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Traitements lourds

Ann Dermatol Venereol

2007;134:935-41

Rétinoïdes par voie générale (acitrétine-isotrétinoïne)

P. BERBIS

Isotrétinoïne

Pharmacocinétique

L’isotrétinoïne circule, liée à 99,9 p. 100 à l’albumine, et n’est pas stockée au sein du tissu adipeux. Après administra- tion orale d’une dose unique, l’absorption digestive est rapide mais avec des variations interindividuelles. Le pic de concen- tration plasmatique s’observe entre 1 et 4 heures. La prise de la molécule au cours d’un repas augmente significativement sa biodisponibilité et réduit la variabilité. Au cours d’une administration quotidienne répétée, la cinétique reste linéai- re, confirmant l’absence d’accumulation dans l’organisme. L’état d’équilibre est atteint en environ 10 jours. L’isotrétinoï- ne se métabolise en 4 oxo-isotrétinoïne (métabolite majoritai- re), en trétinoïne (isomérisation), en 4-oxotrétinoïne. La demi-vie d’élimination de l’isotrétinoïne est de 13 à 22 heures (19 heures en moyenne), celle du 4-oxo-isotrétinoïne de 29 heures en moyenne. L’élimination se fait principalement par voie biliaire.

Mécanisme d’action [1]

Le mécanisme d’action à l’échelon moléculaire est mal con- nu. L’isotrétinoïne se lie aux récepteurs nucléaires à l’acide ré- tinoïque (RAR), ainsi qu’aux récepteurs cytosoliques (CRABP : Cytosolic RetinoicAcid Binding Protein). Cependant, l’isotrétinoïne est 50 fois moins affine que l’acide rétinoïque naturel pour la CRABP. L’isotrétinoïne fait par ailleurs varier les concentrations de CRABP2 au sein du sébocyte, en les augmentant.

Université de la Méditerranée Aix-Marseille II, Service de Dermatologie, Hôpital Nord, Chemin des Bourrely, 13015 Marseille.

Tirés à part : P. BERBIS, à l’adresse ci-dessus. E-mail : philippe.berbis@ap-hm.fr

Le Pr P. Berbis qui a réalisé le chapitre « Rétinoïdes par voie générale (acitrétine- isotrétinoïne) » pour le numéro spécial sur les « Traitements lourds en dermatologie » déclare ce jour avoir des conflits d’intérêts avec le laboratoire Schering-Plough.

L’isotrétinoïne pourrait enfin interférer avec le métabolis- me des rétinoïdes naturels mais ce mécanisme est encore mal connu.

L’effet pharmacologique principal de l’isotrétinoïne, dans son action anti-acnéique, est dirigé sur le sébocyte, cellule exprimant les RAR. On observe sous isotrétinoïne une inhi- bition dose-dépendante de la prolifération et des capacités de synthèse des sébocytes en culture. Des biopsies itératives effectuées chez des patients traités par isotrétinoïne ont montré une atrophie des glandes sébacées de l’ordre de 80

à 90 p. 100 après 12 à 16 semaines de traitement. Cet effet

est réversible à l’arrêt du traitement mais de manière très lente. Le deuxième mécanisme d’action anti-acnéique repose sur des propriétés immunomodulatrices et anti-inflammatoires complexes : freination du chimiotactisme des polynucléaires neutrophiles [2], réduction des radicaux libres oxygénés [3], inhibition de la synthèse des prostaglandines et du leucotriè- ne B4, chimiotactisme.

Indications

L’isotrétinoïne par voie générale est réservée au traitement des acnés sévères (nodulaires, nodulo-kystiques ou congloba-

ta, acnés à fort potentiel de cicatrices majeures), ayant résisté

à un traitement classique d’au moins 3 mois (traitement anti-

biotique en association à des topiques). L’isotrétinoïne est sans effet bénéfique sur les kystes constitués. L’acné fulminans n’est pas une bonne indication de trai- tement par isotrétinoïne en monothérapie. Le traitement recommandé actuellement est la corticothérapie générale (0,5 à 1 mg/kg/j) associée, dès amélioration significative, à l’isotrétinoïne à faible dose, graduellement augmenté alors que la corticothérapie est diminuée progressivement.

Présentation

Ro-Accutane ® (capsules à 5 mg, capsules à 10 mg, capsules à 20 mg), Contracné ® (capsules à 10 mg, capsules à 20 mg, cap- sules à 40 mg), Curacné ® (capsules à 5 mg, capsules à 10 mg, capsules à 20 mg, capsules à 40 mg), Procuta ® (capsules à 5 mg, capsules à 10 mg, capsules à 20 mg, capsules à 40 mg).

P. BERBIS

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Posologie

Les capsules doivent être prises au cours des repas, en une à deux prises quotidiennes. La posologie de départ est de 0,5 mg/kg/jour. Les doses doivent être augmentées progressivement, en fonction de l’efficacité et de la tolérance. La posologie maximale est de 1 mg/kg/jour. La dose totale cumulative optimale recom- mandée par cure (une cure étant la durée pendant laquelle le patient reçoit un traitement continu) est de 120 à 150 mg/kg. Au-dessous de 100 mg/kg, il existe un risque élevé de récidi- ve. Au delà, la poursuite du traitement n’entraînerait aucun bénéfice supplémentaire significatif. La chronologie de l’amélioration est la suivante : réduction de l’hyperséborrhée dès la première semaine, exacerbation transitoire des lésions inflammatoires et pustuleuses à la deuxième semaine, régression des lésions inflammatoires du visage à la quatrième semaine, régression des lésions in- flammatoires du tronc entre la sixième et la huitième semai- ne [1]. Un blanchiment (à l’exception des kystes) est obtenu dans la majorité des cas. La présence de nombreux comédons fer- més est le principal facteur d’échec. Une récidive de l’acné s’observe dans 10 à 40 p. 100 des cas. Les facteurs de récidive sont les suivants : dose cumula- tive insuffisante, jeune âge, sévérité de l’acné, hyperandrogé- nie associée (à rechercher de principe chez la femme en cas de résistance à l’isotrétinoïne [4]). La sensibilité de l’acné à une nouvelle cure d’isotrétinoïne est comparable à celle de la première cure. Il ne semble pas y avoir d’échappement thé- rapeutique. Des aggravations paradoxales très sévères à type d’acné ful- minans peuvent survenir en début de traitement. Les princi- paux facteurs prédisposant sont le sexe (masculin), et surtout l’aspect très rétentionnel de l’acné avec nombreux comédons fermés [5]. La survenue de cet effet nécessite l’arrêt de l’iso- trétinoïne, l’instauration d’une corticothérapie générale jus- qu’à une amélioration très significative. La corticothérapie est ensuite progressivement diminuée, et l’isotrétinoïne pa- rallèlement très progressivement introduite afin d’éviter tout effet rebond à l’arrêt des corticoïdes.

Acitrétine

Pharmacocinétique [6-8]

La biodisponibilité de l’acitrétine après prise orale présente une variabilité interindividuelle significative. La prise d’aci- trétine au cours d’un repas augmente les concentrations plas- matiques maximales d’environ 70 p. 100. L’acitrétine circule, lié à plus de 99 p. 100, principalement à l’albumine. L’acitrétine est le métabolite acide et actif de l’étrétinate. Con- trairement à l’étrétinate, l’acitrétine ne s’accumule pas dans

le tissu adipeux (lipophilie environ 50 fois plus faible). Au cours d’une administration orale répétée, l’état d’équilibre est atteint en 7 à 10 jours. La pharmacocinétique reste sta- tionnaire à posologie constante et linéaire à doses variables (traduisant l’absence d’accumulation au cours du temps de l’acitrétine dans l’organisme). La demi-vie d’élimination est en moyenne de 55 à 60 heures, celle de son métabolite, le 13- cis acitrétine, d’environ 90 heures. Cependant, des études ont montré que l’absorption concomitante d’acitrétine et d’al- cool conduisait à la formation de quantités significatives d’étrétinate [8]. En conséquence, en raison du profil d’élimi- nation très lent de l’étrétinate (120 jours), la durée du main- tien de la contraception après l’arrêt de l’acitrétine chez la femme en période d’activité génitale doit être la même que celle antérieurement recommandée pour l’étrétinate : 2 ans au moins.

Mécanisme d’action [1, 9]

L’acitrétine entraîne une modulation complexe de l’épiderme pathologique, favorisant la différenciation et réduisant la pro- lifération excessive (observée au cours du psoriasis et des ichtyoses). Le mécanisme moléculaire de cette modulation n’est pas connu précisément mais fait très probablement in- tervenir l’action du rétinoïde de synthèse, par l’intermédiaire de sa liaison aux récepteurs nucléaires, sur l’expression et l’activité de gènes impliqués dans les phénomènes de prolifé- ration et de différenciation. À partir de la deuxième semaine de traitement, l’observation d’une substance interkératinocy- taire mucoïde apparaît comme le marqueur de l’action phar- macologique du rétinoïde. Des marqueurs de kératinisation normale (ex : granules de kératohyaline) sont notés dès la troi- sième semaine de traitement.

Indications

L’acitrétine est indiquée dans les formes sévères de psoriasis en monothérapie ou associée à la photothérapie, dans les gé- nodermatoses telles que les ichtyoses, la maladie de Darier, certaines kératodermies palmo-plantaires, et les formes sévè- res de lichen plan.

PSORIASIS

En monothérapie, une amélioration très significative est no- tée dans environ 50 p. 100 des cas [10], mais le pourcentage de rémission est faible, de l’ordre de 30 p. 100. L’acitrétine est particulièrement indiquée dans les formes pustuleuses ou très kératosiques (kératodermies palmo-plantaires particuliè- rement), pour lesquelles des blanchiments peuvent être obte- nus. L’action sur la composante érythémateuse est bien plus discrète, nécessitant le plus fréquemment pour obtenir un blanchiment l’association à des traitements tels que les der- mocorticoïdes, les dérivés de la vitamine D, la photothérapie (PUVA, UVB TLO1) [11].

Rétinoïdes par voie générale (acitrétine-isotrétinoïne)

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L’acitrétine n’est pas indiquée face à des formes peu éten- dues de psoriasis vulgaire, qui répondent en règle générale aux traitements topiques.

TROUBLES DE LA KÉRATINISATION

L’acitrétine est efficace, bien que de manière variable selon les pathologies et les individus, dans la plupart des troubles héréditaires de la kératinisation [1, 12] : ichtyose vulgaire, ichtyose lamellaire, syndrome de Papillon-Lefèvre, syndrome de Sjögren-Larsson, kératodermies palmo-plantaires hérédi- taires, dysplasie ectodermique hidrotique, erythrokeratoder- mia variabilis (Mendes da Costa), hamartome épidermique verruqueux. Dans la prise en charge de l’érythrodermie ichtyosiforme congénitale bulleuse, l’acitrétine devra être uti- lisée à des posologies faibles sous peine de voir s’exacerber le phénomène bulleux. La même prudence posologique sera de mise au cours de la maladie de Darier [13]. Des traitements in- termittents, avec fenêtres thérapeutiques, seront préférés dans la mesure du possible.

LICHEN PLAN

Une amélioration significative sous acitrétine s’observe dans plus de 60 p. 100 des cas dans les formes sévères de lichen plan [14].

Présentation

L’acitrétine se présente sous forme de gélules de 10 mg et de 25 mg (Soriatane ® ).

Posologie

PSORIASIS

Chez l’adulte, une posologie de 30 mg/j permet d’obtenir une amélioration moyenne de plus de 60 p. 100 du PASI (Psoriasis Area and Severity Index) après 6 semaines de traitement [15]. Le traitement devra être débuté à dose faible (10 mg/jour), en une prise quotidienne (idéalement à la fin du petit- déjeuner), progressivement augmenté par paliers de 2 se- maines de manière à obtenir une adaptation progressive aux effets secondaires cutanéo-muqueux dose-dépendants [15]. Des posologies supérieures à 40 mg/j ne sont pas nécessai- res, la stratégie thérapeutique devant alors s’orienter vers des thérapeutiques associées pour obtenir le blanchiment.

TROUBLES DE LA KÉRATINISATION

Chez l’adulte, les posologies sont comparables à celles utili- sées dans le traitement du psoriasis. Chez l’enfant, la posolo- gie moyenne efficace est de 0,5 mg/kg/j [16].

LICHEN PLAN

Des posologies moyennes de 30 mg/jour sont efficaces chez l’adulte [14].

Effets secondaires – Contre-indications – Interactions médicamenteuses

Effets secondaires des rétinoïdes par voie générale

TÉRATOGÉNICITÉ [1]

Les rétinoïdes sont tératogènes, conduisant à des avortements spontanés ou à des malformations majeures : absence de fer- meture du tube neural, fentes palatines, malformations du système nerveux central (hydrocéphalie, microcéphalie), mal- formations cardiaques (transposition des gros vaisseaux, té- tralogie de Fallot), du thymus, cranio-faciales. Les rétinoïdes sont donc formellement contre-indiqués chez la femme en- ceinte et il est impératif de s’assurer, chez la femme en pério- de d’activité génitale, d’une contraception efficace 1 mois au moins avant le début du traitement, pendant la durée du trai- tement et, compte tenu des propriétés pharmacocinétiques de ces deux molécules, pendant 1 mois au moins après l’arrêt du traitement pour l’isotrétinoïne, 2 ans pour l’acitrétine. Il est donc nécessaire de s’assurer d’un test de grossesse négatif le plus récent possible avant de débuter le traitement, puis tous les mois pendant la durée du traitement et la phase post- thérapeutique. Une information la plus précise possible des risques tératogènes et des contraintes en matière de contra- ception obligatoire et de surveillance doit être effectuée, sous forme d’un document écrit, auprès de la patiente, en s’assu- rant que la compréhension ait été obtenue avant d’initier le traitement (brochures explicatives rédigées par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché, signature de la patiente). Le don de sang est contre-indiqué chez les patients traités par rétinoïdes, étendu aux périodes post-thérapeutiques d’élimi- nation des molécules. Les patients devront enfin être claire- ment informés de ne pas donner de gélules à d’autres personnes et de rapporter les gélules non utilisées au pharma- cien à la fin du traitement.

EFFETS SECONDAIRES CLINIQUES

– Cutanéo-muqueux

Ce sont les plus fréquents, véritables témoins de la prise ef- fective du traitement car ils rendent compte de l’imprégna- tion de l’organisme par la molécule. Ils sont clairement dose- dépendants et réversibles plus ou moins lentement à la dimi- nution des doses ou à l’arrêt du traitement. Le tableau I liste ces effets secondaires par ordre de fréquence [17, 18].

baumes

labiaux permet de limiter les effets de xérose. L’acitrétine et l’isotrétinoïne augmentent l’adhésivité de Staphylococcus aureus aux cornéocytes [19] et peuvent de ce fait être responsables d’un portage microbien. Certains effets secondaires apparaissent spécifiques de l’isotrétinoïne : photosensibilisation (contre-indiquant l’utili- sation d’isotrétinoïne pendant les périodes ensoleillées, ou nécessitant des mesures de photoprotection strictes), dermi- te faciale eczématiforme (nécessitant dans la plupart des cas

L’utilisation

systématique

d’émollients

et

de

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Tableau I. – Principaux effets secondaires cutanéo-muqueux des rétinoïdes par voie générale (par ordre de fréquence).

Acitrétine (d’après Geiger et Czarnewtzki [17])

Isotrétinoïne (d’après Shalita [18])

Effets

secondaires

Ordre

de fréquence

Effets

secondaires

Ordre

de fréquence

 

(%)

(%)

Chéilite

82

Chéilite Sècheresse et irritation oculaires Épistaxis Desquamation des extrémités Fragilité cutanée Defluvium

50 à 100

Sècheresse nasale

34

75*

Sècheresse buccale

30

50

Xérose cutanée

30

36

Desquamation cutanée

28

25

Desquamation

26

20

palmo-plantaire

Defluvium

20

Xérose

20

Prurit

16

Desquamation

18

 

palmo-plantaire

Fragilité unguéale

10

Prurit

15

Stomatite

6

Fragilité cutanée

5

Peau collante

2,5

Épistaxis

1,7

Sècheresse oculaire,

1,7

conjonctivite

* Intolérance des lentilles oculaires possible.

l’utilisation de crèmes émollientes), dermatite à type d’eczé- ma craquelé des membres, bourgeons charnus péri- unguéaux ou sur d’anciennes lésions acnéiques. Des chéloï- des peuvent de développer après dermabrasion ou traite- ment par laser si l’arrêt de l’isotrétinoïne est trop précoce (moins de 6 mois). – Ostéoligamentaires :

L’hypervitaminose A est responsable de calcifications ligamentaires, d’une hyperostose périostée, d’une ostéopo- rose et d’une soudure prématurée des cartilages de conju- gaison. Des effets secondaires parfois majeurs ont été rapportés avec des posologies très élevées de rétinoïdes, de l’ordre de 2 mg/kg/j, non utilisées actuellement : calcifications liga- mentaires (ligament vertébral antérieur, membrane interos- seuse des avant-bras, aponévrose plantaire (éperon calcanéen)), ostéophytose vertébrale antérieure supérieure et inférieure. Les études prospectives récentes ont montré un risque faible d’anomalies, radiologiques pour la plupart, chez des patients traités par acitrétine au long cours. Ainsi, des calcifications vertébrales ont été observées chez 5 p. 100 des 241 patients psoriasiques traités par acitrétine pendant 1 à 2 ans [20]. Les risques d’ostéoporose sont diversement appréciés en fonction des études, peu nombreuses et contradictoires, ayant eu pour objet la mesure prospective de la densité miné- rale osseuse sous traitement [21]. Le risque ostéoporotique

doit cependant être envisagé et dépisté sur certains terrains (corticothérapie, ménopause). Chez l’enfant traité par acitrétine au long cours pour des ichtyoses, la surveillance régulière de la croissance et du développement osseux est nécessaire.

– Musculaires :

L’isotrétinoïne principalement peut parfois, surtout en cas d’effort musculaire important associé, entraîner des myal- gies intenses et une élévation parfois très importante des en- zymes musculaires (CPK principalement) [18].

– Effets secondaires cliniques plus rares :

Asthénie, céphalées, dysesthésies, arthralgies, myalgies, nausées, anomalies de la vision crépusculaire ou vision trou- ble (prévenir les conducteurs de véhicules ou les utilisateurs de machines et avis ophtalmologique nécessaire face à un trouble de la vision survenant sous rétinoïde), entéropathies inflammatoires (l’arrêt du rétinoïde, principalement de l’iso-

trétinoïne, doit être immédiat en cas de diarrhée sévère), hy- pertension intracrânienne bénigne (cf. infra). Des syndromes dépressifs peuvent s’observer, avec risque suicidaire, avec l’isotrétinoïne, nécessitant une attention par- ticulière face à la survenue de symptômes débutants.

Des réactions anaphylactiques ont exceptionnellement été rapportées, parfois après application préalable de rétinoïdes topiques, de même que des vascularites allergiques sévères (Dictionnaire Vidal ® ). Un bronchospasme peut s’observer très rarement, en particulier chez des patients asthmatiques.

EFFETS SECONDAIRES BIOLOGIQUES

– Anomalies hépatiques :

Une élévation des transaminases, modérée et réversible à l’arrêt du traitement ou à la diminution des doses, s’observe dans 5 à 10 p. 100 des cas. La persistance de cette élévation malgré la réduction posologique, doit conduire à l’arrêt du traitement. Des réactions idiosyncrasiques pouvant conduire à des hé- patites sévères, ont été (rarement) rapportées [22], nécessi- tant l’assurance de la normalité du bilan hépatique avant traitement, puis une surveillance régulière des transamina- ses et des gammas GT (cf. infra).

– Hyperlipidémies :

Une hypercholestérolémie et/ou une triglycéridémie peu- vent être observées dans 10 à 20 p. 100 des cas [1]. Ces éléva- tions sont généralement modérées et se normalisent après réduction posologique et régime alimentaire. Dans le cas contraire, l’association à un hypolipémiant est justifiée. Des élévations importantes des triglycérides, exposant à un ris- que de pancréatite, ont (rarement) été rapportées. La présen- ce d’une hyperlipidémie est une contre-indication au traitement par rétinoïdes. La surveillance du cholestérol et des triglycérides doit s’effectuer régulièrement (cf. infra).

– Anomalies plus rares :

Un cas de pancréatite aiguë sévère révélée par un coma acido-cétosique a été rapporté chez un patient traité par

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acitrétine [23]. Des cas de diabète sont apparus durant le trai- tement par isotrétinoïne (Dictionnaire Vidal ® ). Des anémies, des leucopénies, des thrombopénies, des thrombocythémies ont été signalées non exceptionnellement.

Contre-indications des rétinoïdes par voie générale

– Grossesse ;

– allaitement ;

– femme en âge de procréer ne remplissant pas toutes

les conditions du programme de prévention de la grossesse

(cf. infra) ;

– hypersensibilité à l’acitrétine ou à l’isotrétinoïne ;

– patients allergiques à l’arachide ou au soja pour les cap- sules d’isotrétinoïne ;

– insuffisance hépatique ;

– hyperlipidémie ;

– hypervitaminose A.

L’isotrétinoïne n’est pas recommandée chez l’enfant de moins de 12 ans (Dictionnaire Vidal ® ).

Interactions médicamenteuses

L’administration concomitante de vitamine A doit naturelle- ment être évitée. L’association de l’acitrétine au méthotrexate doit être évitée dans la prise en charge des psoriasis sévères, en raison du risque d’hépatotoxicité potentialisée entre les deux molécules. Des tableaux d’hypertension intracrânienne bénigne ont été rapportés, principalement avec l’isotrétinoïne, surtout en cas d’association avec les cyclines (association contre-indi- quée aussi bien pour l’acitrétine que l’isotrétinoïne). Les inducteurs enzymatiques seront si possible évités pour ne pas inactiver le contraceptif hormonal le cas échéant. Un cas d’interaction avec une pilule contraceptive progestative ayant été rapporté [24], ce type de contraception est contre- indiqué avec l’acitrétine. L’acitrétine augmente la vitesse de décroissance de la glycémie chez les volontaires sains rece- vant du glibencamide (Dictionnaire Vidal ® ). Une surveillan- ce attentive de la glycémie est donc recommandée chez les patients diabétiques traités par acitrétine.

Bilan pré-thérapeutique – Surveillance du traitement – Programme de prévention de la grossesse

Bilan biologique pré-thérapeutique

– NFS plaquettes (de principe) ;

– bilan lipidique (cholestérol, triglycérides) ;

– bilan hépatique (SGOT, SGPT, γGT) ;

βHCG

plasmatiques

datant

de

moins

(cf. infra).

de

3 jours

Surveillance en cours de traitement

Isotrétinoïne :

– bilan lipidique et hépatique à la fin du premier mois puis tous les 2 à 3 mois (plus rapproché si facteurs de risque (dia- bète, obésité, tabagisme) ; – test de grossesse tous les mois (cf. infra). Acitrétine :

– bilan lipidique et hépatique tous les 15 jours au cours des

2 premiers mois puis tous les 2 mois (plus rapproché si fac- teurs de risque : énolisme, obésité, diabète) ; – test de grossesse tous les mois dans l’idéal (tous les

2 mois selon le dictionnaire Vidal ® ) pendant toute la durée du traitement et tous les 2 ans de la période post-thérapeutique de contraception obligatoire.

Conditions particulières de prescription et de délivrance et de surveillance des rétinoïdes par voie générale chez la femme en période d’activité génitale : programme de prévention de la grossesse

Expliquer précisément à la patiente les risques tératogènes et lui remettre une brochure expliquant la nécessité et les modalités d’une contraception efficace 1 mois au moins avant la prescription, pendant toute la durée du traitement et pendant une période d’élimination de la molécule à l’arrêt du traitement (1 mois au moins pour l’isotrétinoïne, 2 ans au moins pour l’acitrétine) et la nécessité de consulter au plus vite en cas de suspicion de grossesse ou d’oubli du con- traceptif. Les femmes traitées par acitrétine devront consentir à ne pas consommer d’alcool pendant le traitement et pendant les

2 mois qui suivent son arrêt (transformation de l’acitrétine

en étrétinate en cas d’ingestion concomitante d’alcool). S’assurer (par la signature d’un document) de la bonne compréhension de la patiente du risque tératogène, de la né- cessité d’une contraception efficace (au moins une et préfé- rentiellement deux incluant une méthode mécanique) ininterrompue et d’un suivi régulier clinique et biologique. Le premier test de grossesse, pré-thérapeutique, doit être effectué dans les 3 premiers jours du cycle. Dans le suivi sous traitement, les tests de grossesse devront être effectués tous les mois, le jour de la consultation ou dans les 3 jours qui pré- cèdent. La constatation d’un test de grossesse médicalement validé négatif est impérative pour débuter et renouveler le traitement. Concernant l’acitrétine, des tests de grossesse de- vront être effectués régulièrement pendant les 2 ans suivant l’arrêt du traitement. Les consultations de suivi devront avoir lieu tous les 28 jours.

La prescription du rétinoïde est limitée à 30 jours, la déli- vrance du traitement devant avoir lieu dans les 7 jours qui suivent la prescription. La poursuite du traitement nécessite une nouvelle prescription, après s’être assuré de la négativité du test de grossesse.

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La délivrance ne pourra se faire que si toutes les mentions obligatoires figurent sur l’ordonnance (Dictionnaire Vidal ® ) :

– première prescription : signature de l’accord de soins et de contraception, mise en place d’au moins une méthode de contraception efficace depuis au moins un mois, évaluation du niveau de compréhension de la patiente, date du test de grossesse négatif (βhCG plasmatiques) ; – prescriptions de renouvellement : poursuite d’une con- traception efficace, évaluation du niveau de compréhension de la patiente, date du test de grossesse négatif (βhCG plasma- tiques).

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Rétinoïdes par voie générale (acitrétine-isotrétinoïne)

Ann Dermatol Venereol

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FICHE PRATIQUE – RÉTINOÏDES

Contre-indications

Grossesse Allaitement Femme en âge de procréer ne remplissant pas toutes les con- ditions du programme de prévention de la grossesse (cf. infra) Hypersensibilité à l’acitrétine ou à l’isotrétinoïne Patients allergiques à l’arachide ou au soja pour les capsu- les d’isotrétinoïne Insuffisance hépatique Hyperlipidémie Hypervitaminose A

Bilan pré-thérapeutique

S’enquérir des prises médicamenteuses en cours pour évi- ter toute interférence. Effectuer le bilan biologique de départ et s’assurer de sa normalité : NFS Plaquettes, SGOT, SGPT, Gamma GT, cho- lestérol, triglycérides, test de grossesse (βCG plasmatiques) négatif si femme en âge de procréer.

Pour les femmes en âge de procréer, mettre en place le pro- gramme de prévention de grossesse (cf. supra).

Modalités de surveillance

Surveillance clinique dans tous les cas.

Isotrétinoïne :

– Bilan lipidique et hépatique à la fin du premier mois puis tous les 2 à 3 mois (plus rapproché si facteurs de risque (diabète, obésité, tabagisme)

– Test de grossesse tous les mois (cf. programme de préven- tion de la grossesse)

Acitrétine :

– Bilan lipidique et hépatique tous les 15 jours au cours de

2 premiers mois puis tous les 2 mois (plus rapproché si facteurs de risque : énolisme, obésité, diabète) Test de grossesse tous les mois dans l’idéal (tous les 2 mois selon le dictionnaire Vidal ® ) pendant toute la durée du trai- tement et les 2 ans de la période post-thérapeutique de con- traception obligatoire.