1. Información general.

Fecha inicial del estudio

Fecha final del estudio

Vigente desde

Emisión Nº

Original

2. Tipo De Estudio.

Acelerado

A largo plazo

3. Parámetros a Evaluar.

Físico – Químicas  Impurezas

 Viscosidad  Cuantificación
 Densidad  pH
 Uniformidad de dosis  Contenido de alcohol

Características Organolépticas
 Sabor  Color
 Olor  Aspecto

Microbiológicas

 Bacterias aerobias mesófilas

 Hongos y levaduras

 E.coli
INTRODUCCIÓN

Los estudios de estabilidad de medicamentos proveen evidencia documentada de las

características físicas, químicas, microbiológicas y biológicas de un medicamento con el
tiempo según las condiciones de temperatura, humedad y luz. Los datos obtenidos se
emplean para establecer duración de almacenaje y las condiciones de almacenamiento
de los productos.

Los estudios de estabilidad son considerados actualmente requisito indispensable para el

registro y venta de medicamento, ya que estos aportan resultados que logran establecer
la vida útil del producto farmacéutico garantizando la integridad de la formulación y la
eficacia. Estos estudios contemplan la conservación de la potencia, pureza,
características organolépticas y su efectividad.

Los estudios de estabilidad que se realizan deben garantizar el cumplimiento de las

normativas exigidas por el Ministerio de Salud para la comercialización de
medicamentos de uso humano, cumpliendo con los artículos del RTCA Productos
Farmacéuticos. Estudios de Estabilidad de Medicamentos de Uso Humano.

OBJETIVO

Establecer las directrices para efectuar los estudios de estabilidad de los medicamentos
con la finalidad de determinar la vida útil, requisito exigido en el proceso de registro
sanitario, renovación y modificaciones posteriores.

ALCANCE

El siguiente protocolo tiene la finalidad de establecer las normas y procedimientos para

la realización de estudios de estabilidad de las formas farmacéuticas que lo ameriten con
el fin de determinar su periodo de vida útil.
RESPONSABILIDAD

El director técnico, en conjunto con el responsable de la calidad son los encargados de

programar las muestras que serán sometidas al estudio de estabilidad.

Los analistas de las áreas, recibirán la programación de los estudios de estabilidad a ser
realizados.

Los analistas de las áreas, junto con la participación del Director técnico y el
Responsable de la Calidad elaboran el protocolo de estudios de estabilidad para su
posterior aprobación.

El Director Técnico es el responsable de la preparación del informe del estudio de

estabilidad.

El Responsable de la Calidad es el encargado de archivar la documentación relacionada

con el estudio de estabilidad.

DEFINICIONES

Condiciones definidas de almacenamiento: condiciones especificas, diferentes a las

condiciones normales de almacenamiento, que rotulan en el envase de los productos
inestables a determinadas temperaturas y humedades o al contacto con la luz.

Condiciones de almacenamiento controlado: almacenamiento a temperatura y

humedad relativa de 30ºC ± 2ºC y 65% ± 5% respectivamente.

Condiciones de almacenamiento extremas: son aquellas condiciones que no cumplen

con las condiciones normales o naturales de almacenamiento.

Estabilidad: es la capacidad que tiene un producto o principio activo de mantener por

determinado tiempo sus propiedades originales dentro de las especificaciones de calidad
establecidas, para la zona climática IV.

Estudios de estabilidad: pruebas que se efectúan para obtener información sobre las
condiciones en las que se deben procesar y almacenar las materias primas o los
productos semielaborados o los productos terminados, según sea el caso. Las pruebas de
estabilidad también se emplean para determinar la vida útil del medicamento en su
envase primario original y en condiciones de almacenamiento especificadas.

Estudios acelerados de estabilidad: estudios diseñados con el fin de aumentar la tasa

de degradación química o física de un medicamento, empleando condiciones extremas
de almacenamiento. Estos estudios tienen como objeto determinar los parámetros
cinéticos de los procesos de degradación o predecir la vida útil del medicamento, en
condiciones normales de almacenamiento. El diseño de estos estudios puede incluir
temperaturas elevadas, altas humedades y exposiciones a la luz intensa. Los resultados
de estudios acelerados de estabilidad deben ser complementados por los estudios
efectuados en condiciones de almacenamiento normales o condiciones definidas de
almacenamiento.

Estudios de estabilidad a largo plazo (tiempo real): son aquellas en que se evalúan
las características físicas, químicas, biológicas o microbiológicas del medicamento
durante el periodo de vencimiento bajo condiciones controladas de almacenamiento.

Estudios de estantería: estudios diseñados para verificar la estabilidad del

medicamento a partir de lotes de producción almacenados, bajo condiciones controladas
de almacenamiento.

Envase/Empaque primario: es todo material que tiene contacto directo con el

producto, con la misión específica de protegerlo de su deterioro, contaminación o
adulteración y facilitar su manipulación.

Envase/Empaque secundario: es todo material que tiene contacto con uno o más
envases primarios, con el objeto de protegerlos y facilitar su comercialización hasta
llegar al consumidor final.

Fecha de expiración: fecha que señala el final del periodo de eficacia del o los
principios activos del medicamento y a partir de la cual no deben administrarse;
basándose en estudios de estabilidad.

Lote: Es una cantidad específica de cualquier material que haya sido manufacturado
bajo la misma condiciones de operación y durante un periodo determinado, que asegura
características y calidad uniforme dentro de ciertos límites especificados y es producido
en un ciclo de manufactura.

Lote piloto: lote producido para fines experimentales, generalmente de menor tamaño
que el lote de producción. Un lote piloto puede elaborarse para destinarlo a estudios de
estabilidad, estudios clínicos. Un lote piloto será el 10% del tamaño del lote de
producción.

Matrixing (Diseño de análisis de matriz): es una técnica estadística que se emplea

para llevar a cabo estudios de estabilidad en los que en cada tiempo de toma de
muestras, solamente se analiza una fracción del total de muestras sometidas a las
condiciones definidas para el estudio, de manera tal que en el siguiente tiempo de
análisis selecciona otro grupo de muestras diferentes y así sucesivamente para el final
del estudio.

Medicamento o producto farmacéutico: es toda sustancia simple o compuesta, natural

o sintética, o mezcla de ellas, con forma farmacéutica definida, destinada al diagnostico,
prevención, tratamiento, alivio o cura de enfermedades o síntomas asociados a ellas en
los seres humanos.

Numero de lote: es cualquier combinación de letras, números o símbolos que sirven

para la identificación de un lote.

Periodo de validez: intervalo de tiempo que se espera que un medicamento, después de

su producción, permanezca dentro de las especificaciones aprobadas. Este periodo es
utilizado para establecer la fecha de expiración individual de cada lote.

Periodo de validez comprobado: es el lapso de tiempo determinado mediante estudios

de estabilidad condiciones controladas de almacenamiento o definidas por el fabricante,
realizados con el producto envasado en su material de empaque/envase primario de
comercialización. El periodo de validez esta sujeto a cambios, que pueden ser
solicitados por el fabricante a las autoridades sanitarias a medida que se generen nuevos
datos comprobatorios de la estabilidad, hasta por un tiempo máximo de cinco (5) años.

Periodo de validez tentativo: es un periodo de validez establecido con carácter

provisional no mayor a dos (2) años, estimado por proyección de datos provenientes de
estudios acelerados de estabilidad, efectuados con el producto envasado en el material
de empaque primario utilizado para su comercialización. Este periodo de validez está
sujeto a comprobación mediante estudios de estabilidad en condiciones controladas de
almacenamiento. El periodo de validez tentativo es aplicable para productos
farmacéuticos de nuevo desarrollo, para aquellos todavía no comercializados en nuestro
país para los cuales no existía el respaldo de estudios de estabilidad en condiciones
controladas de almacenamiento.

Principio o ingrediente activo: toda sustancia natural, sintética o semisintética, que

tenga alguna actividad farmacológica y que se identifica por sus propiedades físicas,
químicas o acciones bilógicas, que no se presente en forma farmacéutica y que reúna
condiciones para ser empleada como medicamento o ingrediente de un medicamento.

Nombre genérico: es la denominación oficialmente aceptada en cada país, que puede

ser o no la Denominación Común Internacional. La DCI es el nombre aprobado por la
organización Mundial de la Salud (OMS) para un determinado principio activo.

Nombre comercial: otorga el derecho de exclusividad en todo el territorio nacional

para identificar a determinado medicamento o principio activo de otros que sean
idénticos o similares

Sinónimo: diferente denominación otorgado con el cual se puede identificar el

medicamento o principio activo

Nombre químico: es el nombre asignado por la nomenclatura IUPAC.

Formula Molecular: es una representación convencional de los elementos que forman

una molécula o compuesto químico.
Peso Molecular: es la suma de los pesos atómicos que entran en la fórmula molecular
de un compuesto.

Formula estructural: es una representación gráfica de la estructura molecular, que

muestra cómo se ordenan o distribuyen espacialmente los átomos.

Características organolépticas: son el conjunto de descripciones de las características

físicas que tiene la materia en general, según las pueden percibir nuestros sentidos

Solubilidad: es una medida de la capacidad de disolverse una

determinada sustancia (soluto) en un determinado medio (solvente)

Materia prima: materia extraída de la naturaleza y que se transforma para elaborar

materiales que más tarde se convertirán en bienes de consumo.

Protocolo de estudio de estabilidad: es un plan detallado que describe las formas

como se generan y analizan los datos de estabilidad para la sustentación de un periodo
de validez. Debe incluir entre otras cosas: especificaciones de principios activos,
excipientes y materiales de empaque, tamaño, tipo y número de los lotes empleados
para el estudio; Métodos de ensayo, métodos analíticos validados (cuando se requiera de
acuerdo con la Norma de Validación de Métodos Analíticos vigente), especificaciones y
criterios de aceptación para el producto terminado, plan de muestreo, condiciones y
formas de almacenamiento. Además incluirá las pautas a seguir para el análisis
estadístico y evaluación de los datos.

Zona climática IV: Cálida/Húmeda. Condiciones de almacenamiento 30 ± 2ºC, 65 ±

5%, humedad relativa.

Diseño de estudio de estabilidad

1. Información técnica del producto

 Nombre comercial del producto
 Forma farmacéutica
 Concentración
 Presentación

2. Parámetros físico químico y microbiológicos

a. Características organolépticas
 Aspecto
 Color
 Sabor
 Olor

b. Características físico químicas

 pH
  Densidad
 Viscosidad
 Contenido de alcohol
 Uniformidad de unidad de dosificación
 Identificación
 Cuantificación
 Impurezas

c. Parámetros microbiológicos
 Limites microbiológicos.
 Potencia.
 Esterilidad.

3. Descripción del empaque primario:

Es todo material que tiene contacto directo con el producto, con la misión
específica de protegerlo de su deterioro, contaminación o adulteración y facilitar
su manipulación.

4. Descripción del empaque secundario:

Es todo material que tiene contacto con uno o más envases primarios, con el
objeto de protegerlos y facilitar su comercialización hasta llegar al consumidor
final.

Descripción de método fisicoquímico para el estudio de estabilidad:

Características organolépticas

La frecuencia de la determinación se evaluara al inicio, 3 y 6 meses

Aspectos

 Tomar una muestra del producto, por cada lote de estudio.

 Depositar la muestra en beacker respectivamente.
 Determinar la inspección visual el aspecto del producto.
 Anotar resultados y comparar con las especificaciones de referencia del
producto.

Especificaciones

Color

 tomar muestras del producto por cada lote en estudio.

 Depositar la muestra en un beacker.
 Determinar la inspección visual el color de la muestra.
 Anotar resultados y comparar con las especificaciones de referencia
del producto

Especificaciones
 Sabor

 Tomar una muestra del producto, por cada lote de en estudio.

 Depositar las muestras en un beacker.
 Determinar el sabor del producto, cuando aplique.

Especificación

Olor

 Tomar muestras del producto por cada lote en estudio.

 Depositar las muestras en un beacker.
 Determinar por medio de la inspección al olfato el olor de la solución,
cuando aplique.

Especificación

Determinación de pH

 Calibrar el equipo.
 Tomar muestra de cada lote.
 Verter en un beacker en la solución.
 Colocar en el beacker el electrodo.
 Determinar el pH.
 Realiza 3 lecturas por cada lote.

Especificación

Determinación de las características físico químicas

 Preparación de la soluciones y reactivos.

 Identificación del analito.
 Cuantificación de analito.
a. Preparación de la curva de calibración para cuantificación.
b. Preparación de la solución estándar.
c. Preparación de la solución muestra.
 Uniformidad de unidad de dosificación.
 Determinación de límites microbiológicos.
 Preparación de la muestra.
 Recuento de microorganismos mesofilos Aerobios
 Recuento de hongos y levaduras
 Identificación de bacterias patógenas

Formula Cuali-Cuantitativa
  Principio activo
 Excipiente

Descripción de los componentes (activos y excipientes)

 Nombre genérico
 Nombre comercial
 Sinónimo
 Nombre químico
 Formula Molecular
 Peso Molecular
 Formula estructural

Características organolépticas y solubilidad de la materia prima

 Descripción
 Solubilidad
 Almacenamiento
 Precauciones
 Tipo de muestreo

Condiciones del estudio de estabilidad:

Se aplica para el registro de un medicamento o modificaciones a las condiciones de
registro; se deben llevar a cabo en tres lotes pilotos o tres lotes de producción o su
combinación con la formulación y el material de empaque / envase primario sometido a
registro.

Condiciones para realizar estudios de estabilidad de los medicamentos que no

requieren ni refrigeración ni congelación

Tiempo 6 meses (180 días)

Condiciones de almacenamiento Frecuencia de análisis
40ºC ± 2º con 75% ± 5% de humedad Inicial
relativa para formas farmacéuticas 90 días
solidas. 180 días
40ºC ± 2º para formas farmacéuticas Inicial
liquidas y semisólidas. 90 días
180 días
También puede recomendarse el almacenamiento a temperaturas más altas, por ejemplo:
3 meses 45ºC-50ºC y 75% de Humedad Relativa para la zona IV.

NOTA: Se acepta para objeto de este Reglamento Técnico, como mínimo tres (3)
intervalos analíticos: inicial, final y uno intermedio de los cuales este último, puede
presentarse a un tiempo menor o mayor de 90 días. Se aceptan también cuatro (4) o mas
intervalos para apoyar el estudio.

condiciones para realizar estudios de estabilidad de los medicamentos que

requieren refrigeración
 condiciones de
periodo mínimo frecuencia de análisis
almacenamiento
25ºc ± 2ºc con 60% ± 5%
no menor de 6 meses inicial, 3 y 6 meses
de humedad relativa

El empaque primario de un medicamento con un principio activo fotosensible debe

proporcionar: protección a la luz y demostrar que el producto es estable. Para esto debe
evaluar un lote conservado bajo condiciones de luz natural o luz artificial que simulen
condiciones normales, durante un tiempo de tres meses con análisis inicial y final. En el
caso que el producto lleve un empaque que lo proteja de la luz, se requerirá únicamente
la presentación de documentación técnica que avale dicha protección.

Si el medicamento en estudio no cumple con los requisitos de tiempo, humedad o

temperatura descritas anteriormente, deben realizar estudios de estabilidad a largo plazo
bajo condiciones particulares y el tiempo en que se propone conservar y/o usar el
producto, presentando resultados a tiempo inicial y tiempo 12 meses.

Cuando en el curso de estudios acelerados se producen cambios significativos se deben

efectuar otras pruebas en condiciones intermedias, por ejemplo 30º C ± 2ºC y 60% ± 5%
de humedad relativa. En este caso, la solicitud inicial de registro farmacéutico incluirá
como mínimo datos de 6meses provenientes de un estudio de un año.

PARAMETROS A EVALUAR

FORMAS FARMACEUTICAS SOLIDAS

Concentración del principio activo, características organolépticas (en el caso de

capsulas se evaluaran tanto las características del contenido como las de la recubierta),
desintegración, disolución y humedad cuando proceda. En las formas de Polvos o
Gránulos también se identificara prueba de Eficacia de conservadores. Otras pruebas
serán necesarias para Supositorios y Óvulos como son Temperatura de Fusión y Tiempo
de Licuefacción.

FORMAS FARMACEUTICAS LIQUIDAS

Concentración del principio activo, características organolépticas, pH, viscosidad y

límites microbianos. Cuando proceda se hará la prueba de eficacia de conservadores y
valoración de los mismos, esterilidad y materia particulada. Para Suspensiones las
pruebas adicionales que se requerirán son Suspendibilidad y Pérdida de peso (envase de
plástico). Todos los estudios deben llevarse a cabo en muestras en contacto con el
empaque primario para determinar si existe alguna reacción, que afecte la estabilidad
del producto.

Disposición general para líquidos

En los estudio de estabilidad las muestras se protegen de la luz, manteniéndose a la

temperatura de la cámara de estabilidad en un rango de temperatura de 40°c ± 2°c, para
ello se monitorea la temperatura diariamente una vez al día. También puede
recomendarse el almacenamiento a temperaturas por 3 meses 45°c, 60°c y 75 % de
humedad relativa para la zona IV.

Tabla detallada la cantidad de muestra a usar por cada lote

Parámetros Cantidad de muestras por lote
Características organolépticas 10 Ml
Ph 3
Densidad relativa 6
Determinación de volumen 10
Uniformidad de unidades de dosificación 10
Determinación cuantitativa 10
Identificación 10

FORMAS FARMACEUTICAS SEMISOLIDAS

Concentración del principio activo, características organolépticas, homogeneidad,

viscosidad, pH y límites microbianos. Cuando proceda se hará la prueba de Eficacia de
conservadores, Valoración de los mismos, Tamaño de Partícula, Pérdida de Peso (envase
plástico) y esterilidad.

FORMAS FARMACEUTICAS GASEOSAS

Concentración del principio activo, dosis de aspersión concentración/acción de la

válvula cuando aplique, características organolépticas, tamaño de la partícula en
suspensiones. Se debe considerar las especificaciones para límite microbiano.

PUNTOS ESPECIALES

PRODUCTOS FARMACEUTICOS

Para medicamentos importados, los datos de estabilidad del fabricante deberán

presentarse en papel membretado de la compañía con la firma del responsable.

Para medicamento que van a ser reconstituido antes de su administración deberán

presentar datos de estabilidad de 3 lotes del producto reconstituido a un tiempo y ben
condiciones iguales a las recomendaciones en la etiqueta para la conservación del
producto.

Para productos que tienen conservadores antimicrobianos, se debe llevar a cabo la

prueba de efectividad de conservadores al inicio y a intervalos razonables a temperatura
ambiente.

Cuando se lleva a cabo una modificación a la fórmula original registrada, se deberá

confirmar la estabilidad con el análisis y un análisis adicional a un tiempo y temperatura
(máximos) que demuestren que el producto cuando menos es tan estable como el
original.

Para los lotes procesados, se deberá tener toda la documentación del proceso firmada
por el responsable y avisar a la Dirección de Farmacia en los casos que se requiera.
Además se deberá confirmar la estabilidad de la manera señalada anteriormente.

De los medicamentos que se encuentran ya en el mercado, los fabricantes deben seguir

la estabilidad de cada formulación, analizando periódicamente los lotes de retención
mantenidos a temperaturas ambiente, debiendo tener cuando menos dos análisis, el
último de los cuales será en la fecha de caducidad cada producto. El estudio puede
complementarse en el análisis de muestras mantenidas en lugares críticos, de
temperatura y humedad del país.

ANEXOS

TAMAÑO, TIPO Y NÚMERO DE LOTES EMPLEADOS PARA ESTUDIO

Numero Numero de Volumen de Tamaño del Tipo

lote llenado (mL) lote
1
2
3

INFORME FINAL DE ESTABILIDAD

Tipo de estudio: Estabilidad Acelerada Estabilidad a largo plazo

Nombre del producto Forma Farmacéutica: Presentación y

Solidas Concentración
Numero de Lote en Estudio Tamaño de Lote Justificación del estudio

Limites TIEMPO DEL ESTUDIO

Especificaciones
Microbiológicos Resultados
0 Meses 3 Meses 6 Meses
Bacterias aerobias
Mesófilas
Hongos y Levadura
Bacterias Patógenas:
Escherichia Coli
TIEMPO DEL ESTUDIO
Propiedades
Especificaciones Resultados
Organolépticas
0 Meses 3 Meses 6 Meses
Aspecto
Color
Sabor
Olor
TIEMPO DEL ESTUDIO
Ensayos Fisicoquímicos
Especificaciones Resultados
0 Meses 3 Meses 6 Meses
Desintegración
Disolución
Humedad
Identificación
Cuantificación
Uniformidad de unidades
de dosificación

INFORME FINAL DE ESTABILIDAD

Tipo de estudio: Estabilidad Acelerada Estabilidad a largo plazo

Nombre del producto Forma Farmacéutica: Presentación y

Liquida Concentración
Numero de Lote en Estudio Tamaño de Lote Justificación del estudio

Limites TIEMPO DEL ESTUDIO

Microbiológicos Resultados
Especificaciones
0 Meses 3 Meses 6 Meses
Bacterias aerobias
Mesófilas
Hongos y Levadura
Bacterias Patógenas:
Escherichia Coli
Propiedades TIEMPO DEL ESTUDIO
Especificaciones Resultados
Organolépticas
0 Meses 3 Meses 6 Meses
Aspecto
Color
Sabor
Olor
TIEMPO DEL ESTUDIO
Propiedades
Especificaciones Resultados
Organolépticas
0 Meses 3 Meses 6 Meses
pH
Viscosidad
Volumen
Densidad
Identificación
Cuantificación
Uniformidad de unidades
de dosificación

INFORME FINAL DE ESTABILIDAD

Tipo de estudio: Estabilidad Acelerada Estabilidad a largo plazo

Nombre del producto Forma Farmacéutica: Presentación y
Semisólidos Concentración
Numero de Lote en Estudio Tamaño de Lote Justificación del estudio

Limites TIEMPO DEL ESTUDIO

Especificaciones Resultados
Microbiológicos
0 Meses 3 Meses 6 Meses
Bacterias aerobias
Mesófilas
Hongos y Levadura
Bacterias Patógenas:
Escherichia Coli
TIEMPO DEL ESTUDIO
Propiedades
Especificaciones Resultados
Organolépticas
0 Meses 3 Meses 6 Meses
Aspecto
Color
Sabor
Olor
TIEMPO DEL ESTUDIO
Propiedades
Especificaciones Resultados
Fisicoquímicas
0 Meses 3 Meses 6 Meses
pH
Viscosidad
Tamaño de partícula
Identificación
Cuantificación
Uniformidad de unidades
de dosificación