TRASTORNOS DE LA GLÁNDULA TIROIDES: HIPERTIROIDISMO -

HIPOTIROIDISMO
La glándula tiroides produce dos hormonas relacionadas, tiroxina (T4) y triyodotironina
(T3). Al actuar por medio de los receptores nucleares α y β, estas hormonas
desempeñan una función fundamental en la diferenciación celular durante el desarrollo
y ayudan a conservar la homeostasis termógena y metabólica en el adulto. Los
trastornos autoinmunitarios de la glándula tiroides pueden estimular la sobreproducción
de hormonas tiroideas (tirotoxicosis) o producir destrucción glandular y deficiencia
hormonal (hipotiroidismo). Además, los nódulos benignos y diversas formas de cáncer
tiroideo son relativamente frecuentes y fáciles de descubrir por medio de la exploración
física.
ANATOMIA Y DESARROLLO
La tiroides (del vocablo griego thyreos, escudo y eidos, forma) tiene dos lóbulos
conectados por un istmo. Está colocada por delante de la tráquea, entre el cartílago
cricoides y la escotadura supraesternal. La glándula tiroides normal tiene un peso de 12
a 20 g, es muy vascularizada y de consistencia blanda. En la región posterior de cada
uno de los cuatro polos de la tiroides se localiza una glándula paratiroidea que produce
hormona paratiroidea. Los nervios laríngeos recurrentes atraviesan los bordes laterales
de la glándula tiroides y deben identificarse durante la cirugía tiroidea a fin de evitar
parálisis de las cuerdas vocales. La glándula se origina del suelo de la faringe primitiva
en la tercera semana de la gestación. En su desarrollo migra a lo largo del conducto
tirogloso hasta llegar a su sitio final en el cuello. Esta característica explica la localización
ectópica de tejido tiroideo en la base de la lengua (tiroides lingual) que se observa en
raras ocasiones, así como la presencia de quistes del conducto tirogloso a lo largo de
este trayecto. La síntesis de hormonas tiroideas comienza alrededor de la semana 11
de gestación.
Los derivados de la cresta neural del ultimo cuerpo branquial dan lugar a las células C
medulares de la tiroides, que producen calcitonina, una hormona hipocalcemiante. Las
células C se encuentran distribuidas por toda la glándula tiroides, aunque su densidad
es mayor en la unión entre el tercio superior y los dos tercios inferiores. La calcitonina
participa poco en la homeostasis del calcio en el ser humano, sin embargo, las células
C son importantes por su participación en el cáncer medular de tiroides. El desarrollo de
la glándula tiroides está controlado por la expresión coordinada de varios factores de
transcripción del desarrollo. Los factores de transcripción de la tiroides (TTF, thyroid
transcription factors) 1 y 2 y las homeosecuencias emparejadas 8 (PAX-8, paired
homeobox-8) se expresan en forma selectiva, pero no exclusiva, en la glándula tiroides.
De forma combinada, dirigen el desarrollo de las células tiroideas y la inducción de
genes específicos de esta glándula, como los que codifican la tiroglobulina (Tg), la
peroxidasa tiroidea (TPO, thyroid peroxidase), el transportador paralelo (simportador)
de sodio/yoduro (Na+/I–, NIS, sodium iodide symporter) y el receptor de la tirotropina
(TSH-R, thyroid-stimulating hormone receptor). Las mutaciones en estos factores de
transcripción de desarrollo o sus genes blancos en dirección 3′ son causas raras de
agenesia tiroidea o dishormonogenesis, aunque se desconocen las causas de muchas
formas de hipotiroidismo congénito. El trastorno congénito se observa en uno de cada
4 000 recién nacidos, razón por la cual en muchos países industrializados se practica el
tamizaje o detección neonatal. Antes de que comience a funcionar la tiroides del feto
hay paso de hormona tiroidea de la madre a través de la placenta, lo que brinda apoyo
parcial al producto con hipotiroidismo congénito. La reposición temprana con hormona
tiroidea en el recién nacido con hipotiroidismo congénito evita la posibilidad de
anomalías graves durante el desarrollo.
La glándula tiroides contiene numerosos folículos esféricos compuestos de células
foliculares tiroideas que rodean un coloide secretado, un líquido proteínico que contiene
grandes cantidades de tiroglobulina, el precursor proteínico de las hormonas tiroideas.
Las células foliculares de la tiroides están polarizadas, es decir, la superficie basolateral
se encuentra en aposición con el torrente sanguíneo, mientras que una superficie apical
mira hacia la luz folicular. El aumento en la demanda de hormona tiroidea, se regula por
la hormona estimulante de la tiroides o tirotropina (TSH, thyroid-stimulating hormone)
que se une a su receptor en la superficie basolateral de las células foliculares. Esta
unión provoca la reabsorción de Tg de la luz folicular y la proteólisis en el interior de la
célula para generar hormonas tiroideas, que serán secretadas al torrente sanguíneo.
REGULACION DEL EJE TIROIDEO
La TSH, secretada por las células tirotropas de la adenohipófisis, desempeña una
función crucial en el control del eje tiroideo y es el mejor marcador fisiológico de la
acción de las hormonas tiroideas. La TSH es una hormona de 31 kDa compuesta de
subunidades α y β; la subunidad α es común a las demás hormonas glucoproteínas
[hormona latinizante, hormona folículo estimulante, gonadotropina coriónica humana
(hCG, human chorionic gonadotropin)], mientras que la subunidad β de la TSH es
especifica de esta hormona. El alcance y la naturaleza de la modificación de los
hidratos de carbono están regulados por la estimulación de la hormona liberadora de
tirotropina (TRH, thyrotropin-releasing hormone) e influyen en la actividad biológica de
la hormona. El eje tiroideo es un ejemplo clásico de un circuito de retroalimentación
endocrino. La TRH hipotalámica estimula la producción hipofisaria de TSH, que, a su
vez, estimula la síntesis y secreción de hormonas tiroideas.
Las hormonas tiroideas actúan principalmente a través del receptor de hormonas
tiroideas β2 (TRβ2), por retroalimentación negativa inhibiendo la producción de TRH y
de TSH. El “punto de ajuste” en este eje lo establece la TSH. La TRH es el regulador
positivo principal de la síntesis y la secreción de TSH. La secreción máxima de TSH
ocurre casi 15 min después de la administración de TRH exógena. La dopamina, los
glucocorticoides y la somatostatina suprimen la TSH, pero no tienen gran importancia
desde el punto de vista fi siologico, excepto cuando estas sustancias se administran
en dosis farmacologicas. La concentracion reducida de hormona tiroidea aumenta la
produccion basal de TSH y potencia la estimulacion de TSH mediada por TRH. Las
concentraciones elevadas de hormonas tiroideas suprimen de forma rapida y directa la
secrecion de expresion del gen de TSH, e inhiben el estimulo de la TSH mediada por
TRH, lo que indica que las hormonas tiroideas son las reguladoras dominantes de la
produccion de TSH. Al igual que otras hormonas hipofi sarias, la TSH se libera de
forma pulsatil y presenta un ritmo diurno; alcanza su nivel maximo por la noche. No
obstante, estas elevaciones de la TSH son moderadas en comparacion con las de
otras hormonas hipofi sarias, en parte porque la TSH tiene una semivida plasmatica
relativamente larga (50 min). En consecuencia, las cuantifi caciones aisladas de la
TSH son adecuadas para valorar la concentracion circulante de esta hormona. La TSH
se determina utilizando analisis radioinmunometricos de gran sensibilidad y especifi
cidad. Estos analisis permiten diferenciar entre las concentraciones de la TSH normal
y la TSH suprimida, por lo que esta hormona puede utilizarse para establecer el
diagnostico de hipertiroidismo (TSH baja) e hipotiroidismo (TSH alta).
SINTESIS, METABOLISMO Y ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
SINTESIS DE HORMONAS TIROIDEAS
Las hormonas tiroideas derivan de la Tg, una glucoproteina yodada de gran
tamano. Una vez que la Tg es secretada a la luz del foliculo tiroideo se produce
la yodacion de residuos de tirosina, que subsiguientemente se acoplan
por medio de un enlace eter. La recaptacion de la Tg al interior de la celula
del foliculo tiroideo permite su proteolisis con la consiguiente liberacion
de T4 y T3.
Metabolismo y transporte del yodo La captacion de yoduro es un primer
paso crucial en la sintesis de las hormonas tiroideas. El yodo ingerido se
une a proteinas sericas, en especial a la albumina y el que permanece libre
se elimina por la orina. La glandula tiroides extrae el yodo de la circulacion
de forma muy efi ciente. Por ejemplo, la glandula tiroides normal capta
10 a 25% de un marcador radiactivo (p. ej., 123I) durante 24 h; este valor
puede elevarse hasta 70 a 90% en la enfermedad de Graves. La captacion
de yoduro esta mediada por el transportador paralelo de Na+/I− (NIS), que
se expresa en la membrana basolateral de las celulas foliculares de la tiroides.
El NIS se expresa con mayor efi cacia en la glandula tiroides, pero tambien
lo hace en niveles bajos en las glandulas salivales, las mamarias
durante la lactancia y la placenta. El mecanismo de transporte del yoduro
esta sometido a una estrecha regulacion, que permite adaptarse a las variaciones
del aporte dietetico. Las bajas concentraciones de yodo aumentan la
cantidad de NIS y estimulan la captacion, mientras que concentraciones
elevadas suprimen la expresion del NIS y la captacion. La expresion selectiva
del NIS en la tiroides permite realizar gammagrafias isotopicas, tratar
el hipertiroidismo y practicar la ablacion del cancer de tiroides con radioisotopos
de yodo sin causar efectos signifi cativos en otros organos. Las
mutaciones del gen que codifi ca el NIS son una causa poco frecuente de
hipotiroidismo congenito, hecho que pone de relieve su importancia en la
sintesis de las hormonas tiroideas. Otro transportador de yodo, la pendrina,
esta localizado sobre las superfi cies apicales de las celulas tiroideas y se
encarga de la salida de yodo hacia la luz. La mutacion del gen pendrinproduce el
síndrome de Pendred, trastorno caracterizado por defectos en la
organifi cacion del yodo, bocio y sordera sensitivoneural.
La defi ciencia de yodo es prevalente en muchas regiones montanosas
y en la zona central de Africa, la zona central de America
del Sur y la zona norte de Asia (fi g. 405-3); esta es minima en
Europa y las encuestas de salud indican que el consumo de yodo ha disminuido
en Estados Unidos y en Australia. Con base en los datos de excrecion
por orina, la OMS calcula que unos 2 000 millones de personas tienen defi
ciencia de yodo. En areas de defi cit relativo de yodo hay aumento de la
prevalencia de bocio y si la escasez es intensa, de hipotiroidismo y cretinismo.
El cretinismo se caracteriza por retraso mental y del crecimiento y se
produce cuando los ninos que viven en zonas con defi cit de yodo no reciben
yodo u hormonas tiroideas para restablecer las concentraciones normales
de las hormonas tiroideas durante las primeras fases de la vida. Estos
ninos a menudo nacen de madres con defi ciencia de yodo, lo que sugiere
que el defi cit materno de hormona tiroidea agrava el trastorno. El defi cit de
selenio concomitante tambien puede contribuir a las manifestaciones neurologicas
del cretinismo. La complementacion con yodo de la sal, el pan y
otros productos alimentarios disminuye de forma notable la prevalencia
del cretinismo. Por desgracia, el defi cit de yodo sigue siendo la causa mas
frecuente de defi ciencia mental prevenible, a menudo por la resistencia a
usar aditivos alimentarios o al costo de la complementacion. Ademas de
cretinismo manifi esto, el defi cit leve de yodo puede producir una reduccion
sutil del cociente intelectual. La ingestion excesiva de yodo por el consumo
de complementos o de alimentos ricos en este elemento (p. ej.,
marisco, algas) se relaciona con un aumento de la incidencia de enfermedades
tiroideas autoinmunitarias. La ingestion diaria media recomendada
en adultos es de 150 a 250 μg/dia, 90 a 120 μg/dia en ninos y 250 μg/dia
para las mujeres embarazadas y en lactancia. La concentracion urinaria de
yodo es >10 μg/100 mL en poblaciones con aporte normal de ese ion.
Organifi cacion, acoplamiento, almacenamiento y liberacion Una vez que el
yoduro penetra en la tiroides, es atrapado y transportado a la membrana
apical de las celulas tiroideas foliculares, donde se oxida en una reaccion de
organifi cacion en la que participan la TPO y el peroxido de hidrogeno producido
por la oxidasa dual (DUOX) y el factor de maduracion DUOX
(DUOXA). El atomo de yodo reactivo se anade a determinados residuos
tirosilo de la Tg, una proteina dimerica de gran peso molecular (660 kDa)
compuesta de 2 769 aminoacidos. Las yodotirosinas en la tiroglobulina se
acoplan por medio de un enlace eter en una reaccion que tambien esta catalizada
por la TPO. En esta reaccion pueden formarse tanto T4 como T3,
dependiendo del numero de atomos de yodo presentes en las yodotirosinas.
Tras el acoplamiento, la Tg es devuelta al interior de la celula tiroidea, donde
es procesada en los lisosomas para liberar T4 y T3. Las monoyodotirosinas y
diyodotirosinas (MIT, monoiodotyrosine; DIT, diiodotyrosine) no acopladas
se desyodan por accion de la enzima deshalogenasa, de forma que se recicla
cualquier yoduro que no se utilizo en la biosintesis de las hormonas tiroideas.
Los trastornos de la sintesis de las hormonas tiroideas son causas poco
frecuentes de hipotiroidismo congenito. La mayoria de estos trastornos se
debe a mutaciones recesivas de los genes que codifi can la TPO o la Tg,
pero tambien se han identifi cado defectos en el TSH-R, NIS, pendrina, la
generacion de peroxido de hidrogeno y en la deshalogenasa. Por el defecto
de la biosintesis, la glandula tiroides no es capaz de sintetizar cantidades
sufi cientes de hormonas, lo que provoca aumento de la TSH y la aparicion
de un gran bocio.
Accion de la TSH La TSH regula la funcion de la glandula tiroides por
medio del TSH-R, un receptor acoplado a la proteina G (GPCR, G protein-
coupled receptor) de siete dominios transmembrana. El TSH-R esta
acoplado a la subunidad α de la proteina G estimuladora (Gsα) que activa
a la adenilil ciclasa, lo que da lugar a incremento de la produccion de
monofosfato de adenosina (AMP, adenosine monophosphate) ciclico. La
TSH tambien estimula el recambio de fosfatidilinositol por medio de la
activacion de la fosfolipasa C. Ciertas mutaciones que se producen en la
naturaleza han puesto de manifi esto la funcion del TSH-R. Las mutaciones
recesivas de perdida de funcion ocasionan hipoplasia tiroidea e hipotiroidismo
congenito. Las mutaciones dominantes de ganancia de funcion causan
hipertiroidismo esporadico o familiar caracterizado por bocio, hiperplasia
de las celulas tiroideas y funcion autonoma. La mayor parte de estas mutaciones
activadoras ocurre en el dominio transmembrana del receptor.
Ellas mimetizan los cambios de conformacion inducidos por la union de
la TSH o las interacciones de las inmunoglobulinas estimulantes de tiroides
(TSI, thyroid-stimulating immunoglobulins) en la enfermedad de Graves.
Las mutaciones activadoras del TSH-R tambien pueden ocurrir como
fenomenos somaticos y provocar una seleccion y expansion clonal de la
celula del foliculo tiroideo afectada y funcionar de manera autonoma en
los nodulos tiroideos (vease adelante).
Otros factores que infl uyen en la sintesis y liberacion de hormonas tiroideas
Aunque la TSH es el regulador hormonal dominante del crecimiento
y la funcion de la glandula tiroides, tambien infl uyen en la sintesis de hormonas
tiroideas diversos factores del crecimiento, casi todos producidos dentro
de esta glandula. Entre ellos se encuentran el factor I de crecimiento similar
a la insulina (IGF-I, insulin-like growth factor I), factor del crecimiento epidermico,
factor transformador del crecimiento β (TGF-β, transforming growth
factor beta), endotelinas y varias citocinas. No se han podido aclarar del
todo las funciones cuantitativas de estos factores, pero tienen importancia en
estados patologicos especifi cos. En la acromegalia, por ejemplo, el incremento
en las concentraciones de la hormona del crecimiento y del IGF-I esta
asociado con bocio y predisposicion al bocio multinodular (MNG, multinodular
goiter). Ciertas citocinas e interleucinas (IL) que se producen en algunas
enfermedades tiroideas autoinmunitarias inducen crecimiento tiroideo,
en tanto que otras provocan apoptosis. La defi ciencia de yodo aumenta el
fl ujo sanguineo tiroideo y produce regulacion ascendente de NIS, con lo que
mejora la captacion. El exceso de yoduro inhibe de manera transitoria la
organifi cacion del yoduro tiroideo, fenomeno conocido como efecto de Wolff
-Chaikoff . En los individuos con tiroides normal, la glandula escapa de
este efecto inhibidor y readopta la organifi cacion del yodo; sin embargo,
en las personas con enfermedades tiroideas autoinmunitarias subyacentes,
la accion supresora de la concentracion elevada de yoduro puede persistir.
TRANSPORTE Y METABOLISMO DE LAS HORMONAS
TIROIDEAS
Proteinas sericas transportadoras La glandula tiroides
secreta al menos 20 veces mas T4 que T3 (cuadro
405-2). Ambas hormonas circulan unidas a
proteinas plasmaticas, como la globulina transportadora
de tiroxina (TBG, thyroxine-binding globulin),
la transtiretina (TTR, anteriormente conocida
como prealbumina transportadora de tiroxina
[TBPA, thyroxine-binding prealbumin]) y la albumina.
Las funciones de las proteinas transportadoras
consisten en aumentar la reserva de hormona circulante,
retrasar la depuracion hormonal y quiza,
regular el suministro de hormonas a determinadas
regiones histicas. La concentracion de TBG es relativamente
baja (1 a 2 mg/100 mL), pero por su elevada
afi nidad por las hormonas tiroideas (T4 >T3)
transporta casi 80% de las hormonas. La albumina
tiene una afi nidad mas o menos baja por las hormonas
tiroideas, pero su elevada concentracion plasmatica
(cerca de 3.5 g/100 mL) transporta hasta
10% de la T4 y 30% de la T3. La TTR tambien transporta
cerca de 10% de T4, pero poca T3.
Cuando se combinan los efectos de las diversas proteinas transportadoras,
casi 99.98% de la T4 y 99.7% de la T3 estan unidas a proteinas. Como
la T3 presenta una union ligeramente menor que la T 4, la fraccion de T3
libre es mayor que la de T4 libre, sin embargo hay menos T3 libre en la
circulacion porque es producida en menores cantidades y se elimina mas
rapido que la T4. Las concentraciones de estas hormonas no unidas a proteinas
o “libres” son de alrededor de 2 × 10–11 M para la T4 y de casi 6 × 10–12
M para la T3, lo que corresponde casi a las constantes de union al receptor
de hormona tiroidea de estas hormonas (vease adelante). Se cree que la
hormona libre se torna biologicamente disponible para los tejidos. Sin embargo,
los mecanismos homeostaticos que regulan el eje tiroideo se orientan
a la conservacion de las concentraciones normales de hormonas libres.
Anomalias de proteinas transportadoras de hormona tiroidea Diversas anomalias
hereditarias y adquiridas afectan a las proteinas transportadoras de hormonas
tiroideas. El defi cit de TBG ligado al cromosoma X se acompana de
concentraciones muy bajas de T4 y T3 totales. No obstante, como las concentraciones
de hormonas libres son normales, los pacientes estan eutiroideos y
la concentracion de TSH es normal. La importancia de identifi car este trastorno
radica en evitar los esfuerzos dirigidos a normalizar las concentraciones
de T4, ya que ello causa tirotoxicosis y es inutil por la rapida depuracion
hormonal en ausencia de TBG. Los estrogenos elevan la concentracion de
TBG por un aumento de la sialilacion y retraso de la depuracion de la TBG.
En consecuencia, en las mujeres embarazadas o en las que toman anticonceptivos
con estrogenos, la elevacion de TBG
aumenta las concentraciones de T4 y T3 totales;
sin embargo, las concentraciones de las formas
libres de estas hormonas son normales. Los
signos anteriores explican en parte por que las
mujeres con hipotiroidismo necesitan mayores
cantidades de l-tiroxina para el tratamiento de
sustitucion cuando en el embarazo o la estrogenoterapia
aumentan las concentraciones de
TBG. Las mutaciones de los genes de la TBG,
TTR y albumina que aumentan la afi nidad de
la union a la T4, a la T3 o a ambas, causan los
trastornos denominados hipertiroxinemia eutiroidea
o hipertiroxinemia disalbuminémica
familiar (FDH, familial dysalbuminemic hyperthyroxinemia)
(cuadro 405-3).
Estos trastornos causan aumento de la T4
total, de la T3 total o de ambas, pero la concentracion
de hormona libre es normal. La naturaleza
familiar de estos trastornos y el hecho
de que las concentraciones de TSH sean normales
en vez de estar suprimidas deben hacer
pensar en este diagnostico. La concentracion
de hormona libre (cuantifi cada idealmente
por medio de dialisis) es normal en la FDH.
En caso necesario, el diagnostico puede confi
rmarse por medio de pruebas que determinen
las afi nidades de union de la hormona
radiomarcada a proteinas transportadoras especifi
cas o por medio de analisis de la secuencia
del DNA de los genes que codifi can la
proteina transportadora anormal.
Ciertos farmacos, como los salicilatos y el salsalato, pueden desplazar
las hormonas tiroideas de las proteinas transportadoras circulantes. Aunque
estos farmacos alteran de forma transitoria el eje tiroideo aumentando
las concentraciones de hormonas tiroideas libres, la TSH se suprime hasta
que se alcanza un nuevo estado de equilibrio, con lo que se restablece el
eutiroidismo. Los factores circulantes relacionados con enfermedades
agudas pueden tambien desplazar a la hormona tiroidea de su union a las
proteinas (vease “Sindrome del eutiroideo enfermo”, mas adelante).
Desyodasas Puede considerarse a la T4 como la precursora de la T3, hormona
de mayor potencia. La T4 se biotransforma en T3 por accion de las
desyodasas (fi g. 405-1). La desyodasa tipo I, que se localiza principalmente
en la glandula tiroides, higado y rinon, tiene una afi nidad mas o menos
baja por la T4. La desyodasa tipo II tiene mayor afi nidad por la T 4 y se
encuentra por lo general en hipofi sis, encefalo, grasa parda y glandula
tiroides. La expresion de desyodasa tipo II permite regular localmente las
concentraciones de T3, una propiedad importante en el contexto de la
reposicion de levotiroxina (T4). La desyodasa tipo II tambien esta regulada
por la hormona tiroidea; el hipotiroidismo induce a la enzima, lo que provoca
un aumento de la biotransformacion de T4 en T3 en tejidos como el
encefalo y la hipofi sis. La biotransformacion de T 4 en T3 puede deteriorarse
por efecto del ayuno, una enfermedad generalizada o traumatismo agudo,
administracion de medio de contraste por via oral y diversos farmacos
(p. ej., propiltiouracilo, propranolol, amiodarona y glucocorticoides). La
desyodasa tipo III inactiva la T4 y la T3 y es la fuente mas importante de T3
inversa (rT3, reverse T3), incluso en el sindrome del eutiroideo enfermo.
Esta enzima se expresa en la placenta humana pero no es activa en individuos
sanos. En el sindrome del eutiroideo enfermo, especialmente en
casos con hipoperfusion, la desyodasa tipo III se activa en musculo e higado.
Los hemangiomas masivos que expresan desyodasa tipo III son una
causa rara de hipotiroidismo en lactantes.
ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
Transporte de hormona tiroidea Las hormonas tiroideas circulantes penetran
en las celulas por difusion pasiva y mediante transportadores especifi -
cos como el transportador de monocarboxilato 8 (MCT8, monocarboxilate
8 transporter), el MCT10 y el polipeptido transportador de aniones organicos
1C1. Las mutaciones en el gen MCT8 se han identifi cado en pacientes
con retraso psicomotor ligado al cromosoma X y anomalias de la funcion
tiroidea (disminucion de la concentracion de T4 y aumento de las concentraciones
de T3 y TSH). Las hormonas tiroideas despues de penetrar en las
celulas actuan de forma predominante a traves de receptores nucleares, respuestas enzimaticas
mitocondriales y pueden actuar directamente sobre
vasos sanguineos y en el corazon a traves de receptores de integrinas.
Receptores nucleares de hormonas tiroideas Las hormonas tiroideas se
unen con gran afi nidad a los receptores de hormona tiroidea (TR, thyroid
hormone receptors) α y β en el nucleo. Tanto el TRα como el TRβ se expresan
en gran parte de los tejidos, pero sus niveles relativos de expresion
varian en los distintos organos; el TRα es en particular abundante en encefalo,
rinon, gonadas, musculo y corazon, mientras que la expresion de TRβ
es en especial elevada en hipofi sis e higado. Ambos receptores experimentan
empalmes variables para originar isoformas unicas. La isoforma TRβ2,
que tiene un extremo amino terminal unico, se expresa selectivamente en
el hipotalamo y la hipofi sis, donde parece desempenar una funcion importante
en el control de retroalimentacion del eje tiroideo (vease antes). La
isoforma TRα2 contiene un extremo carboxilo terminal unico que evita la
union de la hormona tiroidea; puede actuar bloqueando la accion de otras
isoformas de los receptores de TR.
Los TR contienen un dominio central de union al DNA y un dominio
carboxilo terminal de union al ligando. Se unen a secuencias de DNA especifi
cas, denominadas elementos de respuesta tiroidea (TRE, thyroid response
elements), en las regiones promotoras de genes blanco (fi g. 405-4).
Los receptores se unen como homodimeros o con mas frecuencia como
heterodimeros a receptores X de acido retinoico (RXR, retinoic acid X receptors)
(cap. 400e). El receptor activado puede estimular la transcripcion
genica (p. ej., de la cadena pesada α de miosina) o inhibir la transcripcion
(p. ej., gen de la subunidad β de TSH), segun la naturaleza de los elementos
reguladores contenidos en el gen blanco.
Las hormonas tiroideas (T3 y T4) se unen con afi nidad similar a TRα y
TRβ. Sin embargo, diferencias estructurales en los dominios de union a ligando
permiten el desarrollo potencial de agonistas o antagonistas con selectividad
de receptores, que se encuentra en investigacion. La T3 se une
con una afi nidad 10 a 15 veces mayor que T 4, lo cual explica su mayor potencia
hormonal. Aunque se produce mayor cantidad de T 4 que de T3, los
receptores son ocupados principalmente por T 3, lo que refl eja la biotransformacion
de T4 en T3 en los tejidos perifericos, la mayor biodisponibilidad
de la T3 en plasma y la mayor afi nidad de los receptores por T 3. Tras unirse
a los TR, la hormona tiroidea induce cambios de conformacion en los receptores
que modifi can sus interacciones con factores de transcripcion accesorios.
En ausencia de union a hormonas tiroideas, los aporreceptores se
unen a proteinas correpresoras que inhiben la transcripcion genica. La
union a hormonas disocia los correpresores y permite el reclutamiento de
coactivadores que potencian la transcripcion. El descubrimiento de las interacciones
de los TR con los correpresores explica el hecho de que el TR
suprima la expresion genica en ausencia de union hormonal. En consecuencia,
el defi cit hormonal tiene un profundo efecto sobre la expresion
genica, porque causa represion genica ademas de perdida de estimulacion
inducida por la hormona. Este concepto se ha visto corroborado por el hallazgo
de que la delecion dirigida de los genes que codifi can los TR en ratones
tiene un efecto fenotipico menos pronunciado que el defi cit hormonal.
Resistencia a la hormona tiroidea La resistencia a la hormona tiroidea
(RTH, resistance to thyroid hormone) es un trastorno autosomico dominante
caracterizado por una elevacion de las concentraciones de hormona
tiroidea libre y una TSH inadecuadamente normal o elevada. En general,
los sujetos con RTH no tienen los signos y sintomas tipicos del hipotiroidismo,
al parecer porque la resistencia hormonal es parcial y se compensa
con aumento de la concentracion de hormona tiroidea. Las caracteristicas
clinicas de esta alteracion pueden consistir en bocio, defi cit de atencion,
reduccion leve del cociente intelectual, retraso de la maduracion esqueletica,
taquicardia y respuestas metabolicas alteradas a la hormona tiroidea.
Las formas clasicas de TRH se deben a mutaciones del gen que codifi ca
el TRβ, mismas que se localizan en regiones restringidas del dominio de
union al ligando y provocan perdida de la funcion del receptor. No obstante,
como los receptores mutantes conservan la capacidad de dimerizarse
con RXR, unirse al DNA y reclutar proteinas correpresoras, actuan como
antagonistas de los receptores TRβ y TRα normales que quedan. Esta propiedad,
denominada actividad “dominante negativa”, explica el modo de
transmision autosomico dominante. Se sospecha este diagnostico cuando
aumentan las concentraciones de hormona tiroidea libre sin supresion de
la TSH. Es frecuente encontrar anomalias hormonales similares en otros
miembros de la familia, aunque en casi 20% de los pacientes la mutacion
del gen del TRβ surge de novo. El analisis de la secuencia del DNA del gen
TRβ proporciona un diagnostico defi nitivo. La RTH debe diferenciarse de
otras causas de hipertiroxinemia eutiroidea (p. ej., FDH) y de secrecion
inadecuada de TSH por adenomas hipofi sarios secretores de TSH (cap.
403). En la mayoria de los pacientes no esta indicado el tratamiento; la
importancia de establecer el diagnostico radica en poder evitar el tratamiento
inadecuado de un hipertiroidismo erroneamente identifi cado y en
proporcionar asesoramiento genetico.
Una forma distinta de RTH es ocasionada por mutaciones en el gen
TRα. Los pacientes afectados tienen muchas caracteristicas clinicas de hipotiroidismo
congenito, incluyendo retraso del crecimiento, displasia esqueletica
y estrenimiento grave. En cambio con el TRH ocasionado por
mutaciones en TRβ, las pruebas de funcion tiroidea incluyen TSH normal,
T4 disminuida o normal, y concentraciones normales o elevadas de T 3.
Estas caracteristicas clinicas y de laboratorio acentuan distribucion histica
diferente y los roles funcionales de TRβ y TRα. El tratamiento optimo de
pacientes con RTH secundario a mutaciones de TRα no se ha establecido.
HIPOTIROIDISMO
La defi ciencia de yodo sigue siendo la causa mas frecuente de hipotiroidismo
en el mundo entero. En areas en las que hay sufi ciente yodo, son mas
frecuentes la enfermedad autoinmunitaria (tiroiditis de Hashimoto) y las
causas yatrogenas (tratamiento del hipertiroidismo) (cuadro 405-5).
HIPOTIROIDISMO CONGENITO
Prevalencia El hipotiroidismo afecta a casi uno de cada 4 000 recien nacidos.
Puede ser transitorio, en especial si la madre tiene anticuerpos que antagonizan el receptor
de TSH (TSH-R) o ha recibido antitiroideos, pero
en la mayor parte de los casos el hipotiroidismo es permanente. El hipotiroidismo
neonatal se debe a disgenesia de la glandula tiroides en 80 a 85% de
los casos, a errores congenitos de la sintesis de hormona tiroidea en 10 a 15%
y esta regulado por anticuerpos contra TSH-R en 5% de los recien nacidos
afectados. El desarrollo de alteraciones es dos veces mas comun en mujeres.
Cada vez se identifi can con mayor frecuencia mutaciones que causan hipotiroidismo
congenito, pero la mayor parte son idiopaticas (cuadro 405-1).
Manifestaciones clinicas La mayoria de los lactantes parece normal al nacer
y se diagnostica <10% basandose en las caracteristicas clinicas, que consisten
en ictericia prolongada, trastornos de la alimentacion, hipotonia,
macroglosia, retraso de la maduracion osea y hernia umbilical. Es importante
destacar que si el tratamiento se retrasa, se produce dano neurologico
permanente. Tambien pueden aparecer las caracteristicas tipicas del
hipotiroidismo del adulto (cuadro 405-6). En el hipotiroidismo congenito
son cuatro veces mas frecuentes otras malformaciones congenitas, en particular
cardiacas.
Diagnostico y tratamiento Por las graves consecuencias neurologicas del
hipotiroidismo congenito no tratado, se han establecido programas de
deteccion sistematica neonatal. Estos suelen basarse en la cuantifi cacion
de las concentraciones de TSH o de T4 en muestras de sangre obtenidas
por puncion del talon. Cuando se confi rma el diagnostico se administra T 4
en una dosis de 10 a 15 μg/kg/dia y la dosis se ajusta por medio de vigilancia
estrecha de las concentraciones de TSH. Las necesidades de T 4 son
relativamente elevadas durante el primer ano de vida y suele requerirse
una concentracion circulante de T4 elevada para normalizar la TSH. El
tratamiento precoz con T4 preserva el cociente intelectual normal, pero
pueden detectarse sutiles anomalias del desarrollo neurologico en pacientes
con hipotiroidismo mas grave en el momento del diagnostico o en los
casos en los que el tratamiento se retrasa o es suboptimo.
HIPOTIROIDISMO AUTOINMUNITARIO
Clasifi cacion Este puede acompanarse de bocio (tiroiditis de Hashimoto o
tiroiditis bociosa) o en fases mas tardias de la enfermedad cuando hay tejido
tiroideo residual minimo (tiroiditis atrófi ca). Como el trastorno autoinmunitario
reduce gradualmente la funcion tiroidea, existe una fase de
compensacion durante la cual las concentraciones de hormonas tiroideas
se mantienen por medio de una elevacion de la TSH. Aunque algunos
pacientes pueden presentar sintomas leves, esta fase recibe el nombre de
hipotiroidismo subclínico. Mas adelante, las concentraciones de T 4 descienden
y aumentan todavia mas las de TSH; los sintomas se hacen mucho mas
evidentes en esta fase (habitualmente TSH >10 mUI/L), que se denomina
hipotiroidismo clínico (hipotiroidismo manifi esto).
Prevalencia La incidencia anual media de hipotiroidismo autoinmunitario
es de cuatro por 1 000 mujeres y uno por 1 000 varones. Es mas frecuente en
algunas poblaciones, como la japonesa, probablemente como consecuencia
de factores geneticos y la exposicion prolongada a una dieta rica en yodo. El
promedio de edad en el momento del diagnostico es de 60 anos y la prevalencia
del hipotiroidismo manifi esto aumenta con la edad. Se detecta hipotiroidismo
subclinico en 6 a 8% de las mujeres (10% en las >60 anos) y 3%
de los varones. El riesgo anual de padecer hipotiroidismo clinico es de 4%
cuando este se acompana de anticuerpos positivos contra TPO.
Patogenia En la tiroiditis de Hashimoto existe una infi ltracion linfocitica
marcada de la glandula tiroides con formacion de centros germinales, atrofi a
de foliculos tiroideos acompanada de metaplasia oxifi la, ausencia de coloide
y fi brosis leve o moderada. En la tiroiditis atrofi ca, la fi brosis es mucho mas
extensa, la infi ltracion linfocitica es menos pronunciada y los foliculos tiroideos
faltan casi por completo. La tiroiditis atrofi ca probablemente represente
el estadio fi nal de la tiroiditis de Hashimoto, en vez de un trastorno distinto.
Como sucede con la mayor parte de los trastornos autoinmunitarios, la
susceptibilidad a este tipo de hipotiroidismo depende de una combinacion
de factores geneticos y ambientales y el riesgo de hipotiroidismo autoinmunitario
o de enfermedad de Graves esta aumentado entre hermanos. Los
factores de riesgo genetico mejor documentados para esta clase de hipotiroidismo
en sujetos caucasicos son los polimorfi smos del antigeno leucocitico
humano (HLA, human leukocyte antigen)-DR, de manera particular
HLA-DR3, HLA-DR4 y HLA-DR5. Existe tambien una relacion debil entre
los polimorfi smos de CTLA-4, un gen regulador de linfocitos T y el hipotiroidismo
autoinmunitario. Otras enfermedades autoinmunitarias comparten
estas dos relaciones geneticas, lo que podria explicar la relacion de este
trastorno y otros padecimientos de tipo autoinmunitario, en particular diabetes
mellitus tipo 1, enfermedad de Addison, anemia perniciosa y vitiligo.
Los polimorfi smos HLA-DR y CTLA-4 constituyen cerca de la mitad de los
casos de susceptibilidad genetica al hipotiroidismo autoinmunitario. Aun
es necesario identifi car los otros loci contribuyentes. Un gen situado sobre
el cromosoma 21 podria ser el causante de la relacion entre el hipotiroidismo
autoinmunitario y el sindrome de Down. La preponderancia femenina
de la autoinmunidad tiroidea se debe, con mayor probabilidad, a los efectos
de los esteroides sexuales sobre la reaccion inmunitaria, pero es tambien
posible que exista un factor genetico relacionado con el cromosoma X, que
explicaria la gran frecuencia de esta clase de hipotiroidismo en los casos de
sindrome de Turner. En la actualidad aun no se defi nen bien los factores
ambientales de la susceptibilidad. La ingestion elevada de yodo y la menor
exposicion a microorganismos en la infancia incrementa el riesgo de hipotiroidismo
autoinmunitario. Estos factores pueden explicar el incremento
en la prevalencia observada en las dos a tres ultimas decadas.
El infi ltrado linfocitico tiroideo del hipotiroidismo autoinmunitario esta
compuesto por linfocitos T CD4+ y CD8+ activados y por linfocitos B. Se
cree que la destruccion de la celula tiroidea es mediada sobre todo por linfocitos
T CD8+ citotoxicos, que destruyen a sus blancos por medio de perforinas
que causan necrosis celular o a traves de la granzima B, que inducen
apoptosis. Ademas, la produccion de citocinas por linfocitos T locales,
como factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor), IL-1 e interferon
(IFN) gamma, puede volver a las celulas tiroideas mas susceptibles a
la apoptosis mediada por receptores de muerte, como Fas, a los que activan
sus ligandos respectivos en el linfocito T. Ademas, estas citocinas trastornan
directamente la funcion de las celulas tiroideas, e inducen la expresion
de otras moleculas proinfl amatorias por las propias celulas tiroideas, como
citocinas, moleculas de HLA clases I y II, moleculas de adherencia, CD40 y
oxido nitrico. La administracion de concentraciones elevadas de citocinas
con fi nalidades terapeuticas (en particular IFN-α) se acompana de intensifi
cacion de la enfermedad tiroidea autoinmunitaria, tal vez por mecanismos
semejantes a los que participan en la enfermedad esporadica.
Los anticuerpos contra Tg y TPO son marcadores de autoinmunidad tiroidea
con utilidad clinica, pero su efecto patogeno se limita a una funcion
secundaria en la amplifi cacion de una reaccion inmunitaria en desarrollo.
Los anticuerpos contra TPO fi jan complemento y en el hipotiroidismo autoinmunitario
se encuentran en la glandula tiroides complejos de ataque a la
membrana mediados por el complemento. Sin embargo, el paso transplacentario
de anticuerpos contra Tg o TPO carece de efecto sobre la glandula
tiroides del feto, lo que indica que se necesita una lesion mediada por linfocitos
T para iniciar la lesion autoinmunitaria de la glandula.
Hasta 20% de los pacientes con hipotiroidismo autoinmunitario tiene
anticuerpos contra el receptor de TSH (TSH-R) que, a diferencia de la TSI,
no estimulan al receptor pero impiden la fi jacion de TSH. Por tanto, los anticuerpos
antagonistas del TSH-R producen hipotiroidismo y sobre todo en
individuos asiaticos, atrofi a tiroidea. Su paso transplacentario puede provocar
hipotiroidismo neonatal transitorio. Existen unos cuantos pacientes
con una mezcla de anticuerpos antagonistas de TSI-R y TSH-R y en ellos
la funcion tiroidea puede oscilar entre hipertiroidismo e hipotiroidismo
conforme van volviendose dominantes los anticuerpos de uno u otro tipo.
Es dificil predecir la evolucion que seguira la enfermedad en estos individuos,
que requieren vigilancia estrecha de la funcion tiroidea. Pueden emplearse
bioanalisis para comprobar que los anticuerpos bloqueadores del
TSH-R reducen el efecto inductor que tiene el AMP ciclico sobre la produccion
de TSH en celulas cultivadas que expresan TSH-R, pero estos es tudios son dificiles de
efectuar. Las pruebas de TBII (thyrotropin-binding
inhibitory immunoglobulin) que cuantifi can la union de anticuerpos sobre
el receptor por competencia con TSH radiomarcada no permiten distinguir
entre los anticuerpos antagonistas de TSI-R y los antagonistas de
TSH-R, pero el resultado positivo en un paciente con hipotiroidismo espontaneo
es prueba fi rme de la presencia de anticuerpos antagonistas. El
empleo de estos estudios no modifi ca en general el tratamiento de los pacientes,
aunque pueden ser de utilidad para confi rmar la causa del hipotiroidismo
neonatal transitorio.
Manifestaciones clinicas Las principales caracteristicas clinicas del hipotiroidismo
se resumen en el cuadro 405-6. El comienzo suele ser insidioso y
es posible que el paciente se de cuenta de sus sintomas unicamente cuando
se haya restablecido el eutiroidismo. Los pacientes con tiroiditis de Hashimoto
a menudo acuden a consulta por el bocio y no por la presencia de
sintomas de hipotiroidismo. Aunque el bocio no sea grande, suele ser irregular
y de consistencia fi rme. A menudo es posible palpar un lobulo piramidal,
habitualmente un vestigio del conducto tirogloso. Es raro que la
tiroiditis de Hashimoto no complicada se acompane de dolor.
Los pacientes con tiroiditis atrofi ca y los que se encuentran en la fase
tardia de la tiroiditis de Hashimoto, presentan signos y sintomas de hipotiroidismo.
La piel esta seca y existe una disminucion de la sudoracion,
adelgazamiento de la epidermis e hiperqueratosis del estrato corneo. El
aumento del contenido de glucosaminoglucanos en la dermis atrapa agua,
provocando un engrosamiento de la piel sin fovea (mixedema). Las caracteristicas
tipicas son cara hinchada con parpados edematosos y edema
pretibial sin fovea (fi g. 405-6). Existe palidez, a menudo con un tinte amarillento
por la acumulacion de carotenos. Se retrasa el crecimiento de las
unas y el pelo esta seco, quebradizo, dificil de controlar y se cae con facilidad.
Ademas de la alopecia difusa hay adelgazamiento del tercio externo
de las cejas, aunque este no es un signo especifi co de hipotiroidismo.
Otras caracteristicas comunes son estrenimiento y aumento de peso (a
pesar de que el paciente tiene poco apetito). A diferencia de la creencia
popular, el aumento de peso es moderado y se debe principalmente a retencion
de liquidos en los tejidos mixedematosos. La libido esta disminuida
en ambos sexos y puede haber oligomenorrea o amenorrea en la
enfermedad de larga duracion, pero la menorragia tambien es frecuente.
La fertilidad disminuye y la incidencia de abortos espontaneos aumenta.
Las concentraciones de prolactina a menudo presentan una elevacion discreta
(cap. 403) y pueden contribuir a las alteraciones de la libido y la
fertilidad, asi como provocar galactorrea.
La contractilidad miocardica y la frecuencia del pulso estan disminuidas,
lo que causa reduccion del volumen sistolico y bradicardia. El aumento
de la resistencia periferica puede asociarse con hipertension, en especial
de tipo diastolico. El fl ujo sanguineo se desvia de la piel, provocando frialdad
de las extremidades. Un 30% de los pacientes sufre derrames pericardicos
que rara vez alteran la funcion cardiaca. Aunque se han documentado
alteraciones en la expresion de la isoforma de las cadenas pesadas de la
miosina, la miocardiopatia no es frecuente. El liquido puede acumularse
tambien en otras cavidades serosas y en el oido medio, produciendo sordera
de conduccion. La funcion pulmonar suele ser normal, pero puede aparecer
disnea por derrame pleural, deterioro de la funcion de los musculos
respiratorios, reduccion del estimulo ventilatorio o apnea del sueno.
Son frecuentes el sindrome del tunel carpiano y otros sindromes de atrapamiento,
al igual que el deterioro de la funcion muscular, con rigidez, calambres
y dolor. En la exploracion puede observarse lentitud de relajacion de
los refl ejos tendinosos y pseudomiotonia. La memoria y la concentracion
estan deterioradas. De manera experimental, la tomografia por emision de
positrones que valora el metabolismo de glucosa en sujetos hipotiroideos refl
eja menor actividad en la amigdala, hipocampo y en la corteza cingulada
perigenual anterior, entre otras regiones y esta actividad se corrige despues
de la sustitucion con tiroxina. Los problemas neurologicos como ataxia cerebelosa
reversible, demencia, psicosis y coma mixedematoso no son comunes.
La encefalopatía de Hashimoto se ha defi nido como un sindrome que mejora
con corticosteroides e incluye entre sus manifestaciones anticuerpos contra
TPO, mioclono y una actividad electroencefalografi ca de ondas lentas, pero
no se ha defi nido la relacion con la autoinmunidad tiroidea o el hipotiroidismo.
La disfonia y a veces la emision torpe de palabras en el hipotiroidismo
refl ejan acumulacion de liquidos de las cuerdas vocales y la lengua.
Las caracteristicas descritas se deben a defi ciencia de hormona tiroidea.
No obstante, el hipotiroidismo autoinmunitario puede acompanarse de
signos y sintomas de otras enfermedades autoinmunitarias, particularmente
vitiligo, anemia perniciosa, enfermedad de Addison, alopecia areata
y diabetes mellitus tipo 1. Algunas enfermedades que aparecen con
menor frecuencia en asociacion con el hipotiroidismo autoinmunitario
son enfermedad celiaca, dermatitis herpetiforme, hepatitis cronica activa,
artritis reumatoide, lupus eritematoso generalizado (SLE, systemic lupus
erythematosus), miastenia grave y sindrome de Sjogren. La oft almopatia
asociada con enfermedad tiroidea, que suele aparecer en la enfermedad de
Graves (vease adelante), se manifi esta en casi 5% de los pacientes con hipotiroidismo
autoinmunitario.
El hipotiroidismo autoinmunitario es raro en ninos y se relaciona con
crecimiento lento y retraso de la maduracion facial. Tambien se retrasa la
erupcion de los dientes permanentes. La miopatia, con infl amacion muscular
es mas frecuente en ninos que en adultos. En gran parte de los casos
se retrasa la pubertad, aunque en ocasiones existe pubertad precoz. Puede
haber afeccion intelectual si el trastorno se inicia antes de los tres anos de
edad y la defi ciencia hormonal es intensa.
Estudios de laboratorio La fi gura 405-7 resume el protocolo de estudio
destinado a valorar la existencia y la causa del hipotiroidismo. Una concentracion
normal de TSH excluye el hipotiroidismo primario (pero no el
secundario). Si la TSH esta elevada es necesario cuantifi car las concentraciones
de T4 libre para confi rmar la presencia de hipotiroidismo clinico; sin
embargo, la cuantifi cacion de T4 es inferior a la de TSH como metodo para la
deteccion sistematica porque no detecta hipotiroidismo subclinico. Las concentraciones
de T3 libre circulante son normales en casi 25% de los pacientes,
hecho que refl eja las respuestas adaptativas de las desyodasas al hipotiroidismo.
Por tanto, no esta indicado cuantifi car las concentraciones de T 3.
Una vez confi rmado el hipotiroidismo clinico o subclinico es facil establecer
la causa demostrando la presencia de anticuerpos contra TPO, que
se encuentran en >90% de los pacientes con hipotiroidismo autoinmunitario.
En 10 a 20% de los pacientes se encuentran inmunoglobulinas inhibidoras
de la fi jacion de TSH (TBII), pero su cuantifi cacion no siempre es
necesaria. Si existe cualquier duda acerca de la causa de un bocio acompanado
de hipotiroidismo, puede recurrirse a la biopsia por aspiracion con
aguja fi na (FNA, fi ne-needle aspiration) para confi rmar la presencia de tiroiditis
autoinmunitaria. Otros datos alterados en las pruebas de laboratorio
en el hipotiroidismo son aumento de la creatina fosfocinasa, elevacion
del colesterol y trigliceridos y anemia (habitualmente normocitica o macrocitica).
Excepto cuando se acompana de defi ciencia de hierro, la anemia
y otras anomalias se resuelven gradualmente con la sustitucion de tiroxina.
Diagnostico diferencial Un bocio asimetrico en la tiroiditis de Hashimoto
puede confundirse con un bocio multinodular o con un carcinoma de
tiroides, en el cual los anticuerpos tiroideos tambien pueden estar presentes.
La ecografia demuestra la presencia de una lesion solitaria o de un
bocio multinodular, en lugar del aumento de tamano heterogeneo de la
glandula caracteristico de la tiroiditis de Hashimoto. La biopsia por FNA es util en el
estudio de los nodulos focales. A continuacion se comentan
otras causas de hipotiroidismo que rara vez causan problemas de confusion
diagnostica (cuadro 405-5).
OTRAS CAUSAS DE HIPOTIROIDISMO
El hipotiroidismo yatrógeno es una causa frecuente de hipotiroidismo y a
menudo es posible establecer el diagnostico por medio de deteccion sistematica
antes de que se desarrollen los sintomas. En los primeros tres a
cuatro meses de tratamiento con yodo radiactivo puede aparecer hipotiroidismo
transitorio por lesiones reversibles de la radiacion. Cuando el
paciente se recupera puede retirarse el tratamiento con tiroxina en dosis
bajas. Como las concentraciones de TSH estan suprimidas por el hipertiroidismo,
las concentraciones de T4 libre son mejores indicadores de la
funcion tiroidea en los meses siguientes al tratamiento con yodo radiactivo.
El hipotiroidismo leve tras la tiroidectomia subtotal tambien puede
resolverse tras varios meses, a medida que el incremento de la TSH estimula
los restos de la glandula.
La falta de yodo provoca bocio endemico y cretinismo, pero es una causa
poco frecuente de hipotiroidismo del adulto, a menos que el aporte de
yodo sea muy bajo o existan otros factores nocivos, como consumo de tiocianatos
de yuca o defi cit de selenio. Aunque el hipotiroidismo secundario
a defi ciencia de yodo se puede tratar con tiroxina, se deben aplicar medidas
de salud publica encaminadas a mejorar el aporte de yodo con el fi n de resolver
este problema. El uso de sal o pan yodados o la administracion de
una dosis de aceite yodado por via oral o intramuscular han tenido exito.
Resulta paradojico el hecho de que el exceso de yodo tambien pueda
inducir bocio e hipotiroidismo. Los acontecimientos celulares que causan
este efecto no se conocen con exactitud, pero los sujetos con tiroiditis autoinmunitaria
son especialmente vulnerables. El exceso de yodo causa el
hipotiroidismo que aparece hasta en 13% de los pacientes tratados con
amiodarona (vease adelante). Otros farmacos, en especial el litio, tambien
pueden causar hipotiroidismo. El hipotiroidismo transitorio causado por
tiroiditis se revisa mas adelante en este capitulo.
El hipotiroidismo secundario suele diagnosticarse en el contexto de otras
defi ciencias de hormonas hipofi sarias; el defi cit aislado de TSH es muy raro
(cap. 402). Las concentraciones de TSH pueden ser bajas, normales o incluso
estar ligeramente aumentadas en el hipotiroidismo secundario; esto
ultimo se debe a la secrecion de formas inmunoactivas pero bioinactivas de
TSH. El diagnostico se confi rma detectando una baja concentracion de T 4
libre. El objetivo del tratamiento consiste en mantener las concentraciones
de T4 en la mitad superior del intervalo de referencia, ya que las concentraciones
de TSH no se pueden utilizar para vigilar el tratamiento.
TIROTOXICOSIS
La tirotoxicosis se defi ne como el exceso de hormonas tiroideas y no es sinonimo
de hipertiroidismo, que es el resultado de un exceso de funcion
tiroidea. No obstante, las principales causas de la tirotoxicosis son el hipertiroidismo
causado por la enfermedad de Graves, bocio multinodular toxico
y adenomas toxicos. En el cuadro 405-7 se mencionan otras causas.
ENFERMEDAD DE GRAVES
Epidemiologia Este trastorno causa 60 a 80% de las tirotoxicosis. Su prevalencia
varia en las distintas poblaciones, dependiendo principalmente
de factores geneticos y del consumo de yodo (cuando es alto, se asocia con
aumento de la prevalencia de enfermedad de Graves). La enfermedad de
Graves afecta a 2% de las mujeres, mientras que su frecuencia es 10 veces
menor en los varones. Este trastorno rara vez comienza antes de la adolescencia
y ocurre normalmente entre los 20 y 50 anos de edad, aunque tambien
se observa en el anciano. Patogenia Al igual que en el hipotiroidismo autoinmunitario, una
combinacion
de factores ambientales y geneticos, incluyendo polimorfi smos en
HLA-DR, los genes inmunorreguladores CTLA-4, CD25, PTPN22, FCRL3
y CD226, asi como el TSH-R, contribuyen a la susceptibilidad a que surja
enfermedad de Graves. La concordancia para la enfermedad de Graves en
gemelos monocigotos es de 20 a 30%, mientras que en los gemelos dicigotos
es de menos de 5%. Las pruebas indirectas con que se cuenta sugieren
que el estres es un factor ambiental de importancia, que posiblemente opera
a traves de efectos neuroendocrinos sobre el sistema inmunitario. El
tabaquismo es un factor de riesgo menor de enfermedad de Graves y un
factor de riesgo mayor para el desarrollo de oft almopatia. Los incrementos
repentinos de la ingestion de yodo pueden precipitar la enfermedad de
Graves y esta es tres veces mas frecuente durante el posparto. La enfermedad
de Graves puede ocurrir durante la fase de reconstitucion inmunitaria
despues del tratamiento antirretroviral de alta actividad (HAART, highly
active antiretroviral therapy) o con el tratamiento con alemtuzumab.
El hipertiroidismo de la enfermedad de Graves se debe a las TSI que se
sintetizan en la glandula tiroides, en la medula osea y en los ganglios linfaticos.
Estos anticuerpos se pueden identifi car por medio de analisis biologicos
o empleando los analisis de TBII ampliamente disponibles. La presencia
de TBII en un paciente con tirotoxicosis es una prueba indirecta solida de
la existencia de TSI. Estos estudios son de utilidad para vigilar a las pacientes
embarazadas con enfermedad de Graves en las cuales las TSI elevadas
pueden atravesar la placenta y producir tirotoxicosis neonatal. Los pacientes
con enfermedad de Graves sufren otras reacciones autoinmunitarias tiroideas
semejantes a las del hipotiroidismo autoinmunitario (vease antes en
este capitulo). En 80% de los casos se encuentran anticuerpos contra TPO
que son marcadores de autoinmunidad faciles de medir. Como la tiroiditis
coexistente puede afectar tambien la funcion tiroidea, en la enfermedad de
Graves no existe una correlacion directa entre la concentracion de TSI y la
de hormonas tiroideas. A largo plazo, 15% de quienes sufren enfermedad de
Graves desarrolla hipotiroidismo autoinmunitario espontaneo.
Las citocinas parecen desempenar una funcion de gran importancia en
la oft almopatia relacionada con los trastornos tiroideos. Los musculos extraoculares
sufren infi ltracion por linfocitos T activados; la liberacion de
citocinas como IFN-γ, TNF e IL-1 activa a los fi broblastos y aumenta la
sintesis de glucosaminoglucanos que atrapan agua, lo que provoca la tumefaccion
muscular caracteristica. En etapa tardia de la enfermedad surge
fi brosis irreversible de los musculos. Los fi broblastos orbitarios pueden ser
particularmente sensibles a la accion de las citocinas y ello quiza explica la
localizacion anatomica de la respuesta inmunitaria. No se ha dilucidado la
patogenia de la oft almopatia de origen tiroideo, pero hay un numero cada
vez mayor de pruebas de que el TSH-R pudiera ser un autoantigeno compartido,
expresado en la orbita y ello explicaria la intima relacion con la
tiroidopatia autoinmunitaria. La mayor cantidad de grasa es una causa
adicional de expansion de tejido retrobulbar. El incremento de la presion
dentro de la orbita puede originar proptosis, diplopia y afeccion del nervio
optico.
Manifestaciones clinicas Los signos y los sintomas abarcan las caracteristicas
comunes a cualquier causa de tirotoxicosis (cuadro 405-8) y las especifi
cas de la enfermedad de Graves. La presentacion clinica depende de la
gravedad de la tirotoxicosis, la duracion de la enfermedad, la susceptibilidad
individual al exceso de hormona tiroidea y la edad del paciente. En el
anciano, las manifestaciones de la tirotoxicosis pueden ser sutiles o estar
enmascaradas y los sintomas principales son fatiga y perdida de peso, que
conforman la llamada tirotoxicosis apática.
La tirotoxicosis puede causar una perdida inexplicada de peso, a pesar
del aumento en el apetito por el incremento de la tasa metabolica. No obstante,
5% de los pacientes sube de peso por la mayor ingestion de alimentos.
Otras caracteristicas destacadas son hiperactividad, nerviosismo e
irritabilidad, que a la larga provocan en algunos pacientes una sensacion
de fatiga facil. El insomnio y la alteracion de la capacidad de concentracion
son frecuentes; la tirotoxicosis apatica puede confundirse con depresion
en el anciano. Un hallazgo muy frecuente es temblor fi no, que es mas
facil de detectar cuando se pide al paciente que extienda los dedos y coloque
las puntas sobre la palma de la mano del explorador. Las manifestaciones
neurologicas habituales de este trastorno consisten en hiperrefl exia,
atrofi a muscular y miopatia proximal sin fasciculaciones. La corea no es
una caracteristica frecuente. En ocasiones, la tirotoxicosis se relaciona con
una forma de paralisis periodica hipopotasemica; este trastorno es especialmente
comun en los varones asiaticos con tirotoxicosis, sin embargo,
tambien ocurre en otros grupos etnicos.
La manifestacion cardiovascular mas frecuente es la taquicardia sinusal,
a menudo acompanada de palpitaciones; en ocasiones se debe a taquicardia
supraventricular. El alto gasto cardiaco produce pulso salton,
aumento de la presion diferencial y soplo sistolico aortico y puede empeorar
la angina y la insufi ciencia cardiaca en el anciano o en los pacientes con
cardiopatia preexistente. La fi brilacion auricular es mas frecuente en los
pacientes mayores de 50 anos. El tratamiento del estado tirotoxico solo
convierte la fi brilacion auricular en ritmo sinusal en cerca de la mitad de
los enfermos, lo que indica que en el resto existe un problema cardiaco
subyacente.
La piel suele estar caliente y humeda y el paciente se queja de diaforesis
e intolerancia al calor, en especial durante las epocas calurosas. Tambien
puede haber eritema palmar, onicolisis y con menor frecuencia, prurito,
urticaria e hiperpigmentacion difusa. La textura del pelo se vuelve fi na y
en 40% de los pacientes aparece alopecia difusa que persiste meses despues
de restaurado el eutiroidismo. Se reduce el tiempo de transito gastrointestinal,
con lo que aumenta la frecuencia de la defecacion, a menudo con
diarrea y en ocasiones con esteatorrea leve. Es frecuente que las mujeres
presenten oligomenorrea o amenorrea; en los varones puede existir un deterioro
de la funcion sexual y, rara vez, ginecomastia. El efecto directo de
las hormonas tiroideas sobre la reabsorcion osea provoca osteopenia en la
tirotoxicosis prolongada. En 20% de los pacientes aparece hipercalcemia
leve, sin embargo la hipercalciuria es mas comun. Tambien existe un pequeno
aumento de fracturas en pacientes con antecedentes de tirotoxicosis.
En la enfermedad de Graves a menudo existe un aumento de tamano
difuso de la tiroides a dos o tres veces su tamano normal. La consistencia
es fi rme, pero no es nodular. Puede haber fremito o soplo, que se detecta
mejor en los margenes inferolaterales de los lobulos tiroideos, por el aumento
de la vascularizacion de la glandula y la circulacion hiperdinamica.
La retraccion palpebral, que causa “mirada de asombro”, puede aparecer
en cualquier forma de tirotoxicosis y es consecuencia de la hiperactividad
simpatica. No obstante, la enfermedad de Graves se acompana de
signos oculares especifi cos que conforman la oft almopatía de Graves (fi g.
405-8A). Este trastorno tambien recibe el nombre de oft almopatía tiroidea,
ya que en 10% de los pacientes ocurre en ausencia de hipertiroidismo. La
mayoria de quienes la padecen tiene hipotiroidismo autoinmunitario o
anticuerpos antitiroideos. El inicio de la oft almopatia de Graves en 75%
de los pacientes tiene lugar en el ano anterior o siguiente al diagnostico de
tirotoxicosis, pero en ocasiones puede producirse varios anos antes o despues
de la tirotoxicosis, dando cuenta de algunos casos de oft almopatia
eutiroidea.
Algunos pacientes con enfermedad de Graves tienen pocos signos clinicos
de oft almopatia. No obstante, la ecografia o la CT de la orbita permite
detectar en casi todos los pacientes el aumento de tamano de los
musculos extraoculares tipico de esta enfermedad y otras manifestaciones
sutiles. Se encuentran signos unilaterales en 10% de los pacientes. Las primeras
manifestaciones de oft almopatia suelen ser sensacion de arena en
los ojos, molestias oculares y lagrimeo excesivo. Casi un tercio de los pacientes
tiene proptosis, que se detecta mejor visualizando la esclerotica
entre el borde inferior del iris y el parpado inferior, con los ojos en la posicion
primaria y puede medirse con un exoft almometro. En los casos graves,
la proptosis puede provocar exposicion y lesiones corneales, especialmente
si los parpados no se cierran durante el sueno. Tambien son frecuentes
el edema periorbitario, eritema de la esclerotica y quemosis. En 5 a 10% de
los pacientes, la infl amacion muscular es tan intensa que causa diplopia
de forma caracteristica (pero no exclusiva) cuando el paciente mira hacia
arriba y hacia un lado. La manifestacion mas grave de este trastorno es lade papila, defectos
del campo periferico y si no recibe tratamiento, perdida
permanente de la vision.
El siguiente esquema, conocido en ingles como “NO SPECS”, incluye las
distintas clases de cambios oculares:
0 = Sin signos ni sintomas (No signs or symptoms)
1 = Solo signos (retraccion palpebral), sin sintomas
(Only signs)
2 = Afeccion de los tejidos blandos (edema periorbitario)
(Soft tissue involvement)
3 = Proptosis (>22 mm)
4 = Afeccion de los musculos extraoculares (diplopia)
(Extraocular, muscle involvement)
5 = Afeccion corneal (Corneal involvement)
6 = Perdida de vision (Sight loss)
Aunque es util como regla mnemotecnica, el esquema
anterior es insufi ciente para describir la enfermedad
ocular y los pacientes no necesariamente
pasan de una etapa a la siguiente; para objetivos de
seguimiento, se prefi eren sistemas de puntuacion
alternos que evaluen la actividad de la enfermedad.
Cuando la enfermedad ocular de Graves esta activa
y es grave, esta indicado remitir al paciente a
un oft almologo quien debe medir en forma objetiva
la anchura de la hendidura palpebral; se explora
la cornea tenida con fl uoresceina y se valora
la funcion de la musculatura extraocular (p. ej.,
con la grafi ca de Hess), se mide la presion intraocular
y se exploran los campos visuales, la agudeza
visual y la vision cromatica.
La dermopatía tiroidea aparece en menos de 5%
de los pacientes con enfermedad de Graves (fi g.
405-8B), casi siempre en presencia de oft almopatia
moderada o grave. Aunque es mas frecuente
en las caras anterior y laterales de la pierna (de ahi
la denominacion mixedema pretibial), las alteraciones
cutaneas pueden tener otras localizaciones,
en especial despues de un traumatismo. La
lesion tipica es una placa infl amada no indurada
de color rosado o violaceo y aspecto de “piel de
naranja”. La afeccion puede ser nodular y en casos
raros, el trastorno puede extenderse por toda la
pierna y el pie, imitando la elefantiasis. La acropaquia tiroidea es una forma
de dedos en palillo de tambor que se observa en menos de 1% de los
pacientes con enfermedad de Graves (fi g. 405-8C). Presenta una asociacion
tan estrecha con la dermopatia tiroidea que en un paciente con enfermedad
de Graves sin dermopatia ni oft almopatia debe buscarse otra causa
de dedos en palillo de tambor.
Estudios de laboratorio En la fi gura 405-9 se resume el protocolo de estudio
dirigido a valorar la presencia y causa de la tirotoxicosis. En la enfermedad
de Graves, la concentracion de TSH esta suprimida y hay aumento
de las concentraciones de hormonas tiroideas libres y totales. En 2 a 5% de
los pacientes (y mas en areas en las cuales el consumo de yodo se encuentra
al limite), solo esta aumentada la T3 (toxicosis por T3). El estado inverso
de toxicosis por T4, con T4 libre y total elevada y T3 normal, se observa
cuando el hipertiroidismo se debe a exceso de yodo, lo cual proporciona
exceso de sustrato para la sintesis de hormona tiroidea. Cuantifi car los
anticuerpos contra TPO o TRAb puede ser util si el diagnostico es poco
claro en la clinica, pero no se requiere de manera sistematica. Las elevaciones
de bilirrubina, enzimas hepaticas y ferritina son anomalias asociadas,
las cuales pueden producir confusion diagnostica en caso de tirotoxicosis.
Es posible que ocurran anemia microcitica y trombocitopenia.
Diagnostico diferencial El diagnostico de la enfermedad de Graves es facil
en un paciente con tirotoxicosis confi rmada por los datos bioquimicos,
bocio difuso palpable, oft almopatia y con frecuencia antecedentes personales
o familiares de trastornos autoinmunitarios. En el caso de pacientes
con tirotoxicosis en los que faltan estas caracteristicas, el diagnostico
generalmente se establece mediante una gammagrafia tiroidea con radionuclidos
(99mTc, 123I o 131I), que permite diferenciar la captacion difusa y
elevada propia de la enfermedad de Graves, de la tiroiditis destructiva,
tejido tiroideo ectopico y tirotoxicosis facticia. En el hipertiroidismo
secundario por un tumor hipofi sario secretor de TSH existe tambien
bocio difuso. La presencia de una concentracion de TSH no suprimida y el
hallazgo de un tumor hipofi sario en la CT o en las MRI permiten sugerir
el diagnostico.
Las caracteristicas clinicas de la tirotoxicosis pueden imitar ciertos aspectos
de otros trastornos, como crisis de angustia, mania, feocromocitoma
y perdida de peso por neoplasias malignas. El diagnostico de tirotoxicosispuede excluirse
facilmente si las concentraciones de TSH, asi como T 3 y T4
son normales. Una concentracion normal de TSH tambien descarta la enfermedad
de Graves como causa de un bocio difuso.
Evolucion clinica Las caracteristicas clinicas suelen empeorar sin tratamiento;
la mortalidad era de 10 a 30% antes de la introduccion de un tratamiento
satisfactorio. Algunos pacientes con enfermedad de Graves leve
experimentan recidivas y remisiones espontaneas. Rara vez puede haber
fl uctuaciones entre hipotiroidismo e hipertiroidismo por cambios en la
actividad funcional de los anticuerpos contra TSH-R. Casi 15% de los
pacientes que entran en remision despues del tratamiento con farmacos
antitiroideos padecen hipotiroidismo 10 a 15 anos despues a consecuencia
del trastorno autoinmunitario destructivo.
La evolucion clinica de la oft almopatia no sigue el de la enfermedad tiroidea.
La oft almopatia habitualmente empeora durante los primeros tres
a seis meses, seguido de una fase de meseta durante los siguientes 12 a 18
meses, con mejoria espontanea, en especial en las alteraciones de los tejidos
blandos. Sin embargo, tiene un curso fulminante hasta en 5% de los
pacientes, que requieren intervencion en la fase aguda si existe compresion
del nervio optico o ulceras corneales. Puede aparecer diplopia en las
fases tardias de la enfermedad por fi brosis de los musculos extraoculares.
Algunos estudios sugieren que el tratamiento del hipertiroidismo con
yodo radiactivo empeora la enfermedad ocular en una pequena proporcion
de pacientes (en especial en fumadores). Los farmacos antitiroideos o
la cirugia no tienen efectos adversos sobre la evolucion clinica de la oft almopatia.
La dermopatia tiroidea, cuando aparece, suele empezar uno a
dos anos despues del hipertiroidismo de Graves y puede mejorar espontáneamente OTRAS CAUSAS
DE TIROTOXICOSIS
La tiroiditis destructiva (tiroiditis subaguda o asintomatica) se presenta
normalmente con una fase tirotoxica corta por la liberacion de hormonas
tiroideas preformadas y al catabolismo de Tg (vease “Tiroiditis subaguda”,
mas adelante en este capitulo). No existe un hipertiroidismo verdadero,
como lo demuestra la baja captacion de radionuclidos. Las concentraciones
de Tg circulantes suelen estar aumentadas. Otras causas de tirotoxicosis
con captacion baja o ausente de radionuclidos por la tiroides son la
tirotoxicosis facticia, el exceso de yodo y rara vez, el tejido tiroideo ectopico,
especialmente los teratomas de ovario (estruma ovárico), asi como el
carcinoma folicular metastasico funcional. Los estudios con radionuclidos
de todo el cuerpo ponen de manifi esto el tejido tiroideo ectopico y la tirotoxicosis
facticia puede distinguirse de la tiroiditis destructiva por las caracteristicas
clinicas y por las bajas concentraciones de Tg. El tratamiento
con amiodarona se asocia con tirotoxicosis hasta en 10% de los pacientes,
especialmente en regiones de baja captacion de yodo (vease adelante).
El adenoma hipofi sario secretor de TSH es una causa poco frecuente de
tirotoxicosis. Puede identifi carse por la presencia de una concentracion de
TSH inadecuadamente normal o aumentada en un paciente con hipertiroidismo,
bocio difuso y elevacion de las concentraciones de T 4 y T3 (cap.
403). Las concentraciones elevadas de la subunidad α de la TSH liberada
por el adenoma secretor de TSH apoyan este diagnostico que puede confi rmarse
demostrando el tumor hipofi sario por medio de CT o MRI. Puede
ser necesaria una combinacion de cirugia transesfenoidal, radiacion de la
silla turca y octreotido para normalizar la TSH, dado que muchos de estos
tumores son grandes y localmente invasores en el momento del diagnostico.
Para controlar la tirotoxicosis se utilizan yodo radiactivo o antitiroideos.
Mas adelante se comentan la tirotoxicosis causada por bocio multinodular
tóxico y los nódulos solitarios hiperfuncionales.
TIROIDITIS
Una clasifi cacion de utilidad clinica se basa en el inicio y duracion de la
enfermedad (cuadro 405-9).
TIROIDITIS AGUDA
La tiroiditis aguda es poco frecuente y se debe a la infeccion supurativa de la
glandula tiroides. En ninos y adultos jovenes, la causa mas frecuente de este
trastorno es la presencia de un seno piriforme, un vestigio de la cuarta bolsa
branquial que conecta la bucofaringe con la tiroides. Estos senos aparecen
predominantemente en el lado izquierdo. En el anciano son factores
de riesgo el bocio prolongado y la degeneracion en una neoplasia maligna de
la tiroides. Los pacientes acuden a consulta con dolor tiroideo, a menudo
referido a la faringe u oidos y con un bocio pequeno y doloroso a la palpacion
que puede ser asimetrico. Con frecuencia hay fi ebre, disfagia y eritema
sobre la glandula tiroides, al igual que sintomas generalizados de
enfermedad febril y linfadenopatia.
El diagnostico diferencial del dolor tiroideo debe incluir tiroiditis subaguda
o, rara vez, cronica, hemorragia en el interior de un quiste, neoplasias
malignas, incluidos los linfomas y rara vez, la tiroiditis inducida por amiodarona
o amiloidosis. No obstante, la presentacion brusca y las caracteristicas
clinicas de la tiroiditis aguda rara vez causan confusion con otros
trastornos. La tasa de eritrosedimentacion (ESR, erythrocyte sedimentation
rate) y el recuento leucocitico suelen estar aumentados, pero la funcion tiroidea
es normal. La biopsia por aspiracion con aguja fi na (FNA) muestra
infi ltracion por leucocitos polimorfonucleares; el cultivo de la muestra permite
identifi car el microorganismo. Es preciso ser cautos en el caso de los
pacientes inmunodeprimidos, ya que en este contexto puede producirse una
tiroiditis micotica, por micobacterias o por Pneumocystis. El tratamiento
con antibioticos se basa al inicio en la tincion de Gram y mas tarde en los
cultivos del material de biopsia por FNA. Puede ser necesario recurrir a la
cirugia para drenar un absceso, localizado por medio de CT o ecografia. La
tiroiditis aguda puede complicarse con obstruccion traqueal, septicemia,
absceso retrofaringeo, mediastinitis y trombosis venosa yugular, aunque son
poco frecuentes si la antibioticoterapia se administra sin dilacion.
TIROIDITIS SUBAGUDA
Tambien denominada tiroiditis de De Quervain, tiroiditis granulomatosa o
tiroiditis vírica. Se ha relacionado con numerosos virus, entre ellos el virus
de la parotiditis, virus coxsackie, virus de la gripe, adenovirus y virus ECHO,
pero los intentos por identifi car el virus en los pacientes a menudo no
tienen exito y hacerlo no modifi ca el tratamiento. El diagnostico de tiroiditis
subaguda se pasa a menudo por alto porque los sintomas pueden
confundirse con faringitis. La incidencia maxima ocurre entre 30 y 50
anos de edad y las mujeres se ven afectadas por este trastorno con una
frecuencia tres veces superior a los hombres.
Fisiopatologia La glandula tiroides presenta un infi ltrado infl amatorio
caracteristico con alteracion de los foliculos tiroideos y celulas gigantes
multinucleadas en el interior de algunos foliculos. Los cambios foliculares
avanzan a la formacion de granulomas acompanados de fi brosis. Finalmente,
la tiroides recupera su estado normal, habitualmente varios meses
despues del inicio del trastorno. Durante la fase inicial de destruccion folicular
se libera Tg y hormonas tiroideas, conduce al aumento de las concentraciones
de T4 y T3 circulantes y produce supresion de TSH (fi g.
405-10). Durante esta fase destructiva, la captacion de yodo radiactivo es
baja o indetectable. Transcurridas varias semanas se acaba la reserva de
hormonas de la glandula tiroides y aparece una fase de hipotiroidismo,
con T4 libre (y en ocasiones tambien T3) baja y un aumento moderado de
las concentraciones de TSH. La captacion de yodo radiactivo recupera la
normalidad o incluso aumenta a consecuencia de la elevacion de la TSH.
Por ultimo, la hormona tiroidea y las concentraciones de TSH se normalizan
a medida que la enfermedad cede. Manifestaciones clinicas El paciente suele presentar una tiroides
dolorosa
y aumentada de tamano y en ocasiones, fi ebre. Puede haber manifestaciones
de tirotoxicosis o de hipotiroidismo, dependiendo de la fase de la
enfermedad. Varias semanas antes de que aparezcan los sintomas tiroideos
puede haber malestar y sintomas de las vias respiratorias inferiores. En
otros pacientes el comienzo es agudo, grave y sin antecedentes evidentes.
Es tipico que el paciente se queje de dolor de faringe y la exploracion revela
un pequeno bocio doloroso a la palpacion. El dolor suele referirse hacia
el maxilar inferior o el oido. La evolucion habitual de este trastorno es la
resolucion, pero puede desarrollarse un hipotiroidismo permanente de
inicio tardio en 15% de los casos, especialmente en los pacientes que tienen
autoinmunidad tiroidea. En un pequeno porcentaje de sujetos la evolucion
se prolonga durante varios meses, con una o mas recidivas.
Estudios de laboratorio Como se muestra en la fi gura 405-10, las pruebas
de funcion tiroidea por lo comun evolucionan por tres fases bien diferenciadas
durante seis meses: 1) fase tirotoxica, 2) fase hipotiroidea y 3) fase de
recuperacion. En la fase tirotoxica las concentraciones de T 3 y T4 estan
aumentadas, lo que refl eja su liberacion por las celulas tiroideas lesionadas
y la TSH esta suprimida. El indice T4/T3 es mayor que en la enfermedad de
Graves o en la secrecion autonoma de hormonas tiroideas, en la que la T 3 a
menudo esta desproporcionadamente aumentada. El diagnostico se confi rma
con la elevacion de la ESR y la baja captacion de yodo radiactivo (<5%)
o 99mTc pertecnetato (comparado con la concentracion de pertecnetato en
la glandula salival). El recuento de leucocitos puede estar aumentado y los
anticuerpos antitiroideos son negativos. Si se duda del diagnostico, la biopsia
por FNA puede ser de utilidad, en especial para diferenciar la afeccion
unilateral de la hemorragia en el interior de un quiste o de una neoplasia. TIROIDITIS
ASINTOMATICA
La tiroiditis indolora, o tiroiditis “asintomática”, aparece en pacientes con
enfermedad tiroidea autoinmunitaria subyacente y tiene una evolucion
clinica similar a la de la tiroiditis subaguda. Este trastorno ocurre hasta en
5% de las mujeres tres a seis meses despues de un embarazo y recibe entonces
el nombre de tiroiditis puerperal. Por lo general, los pacientes tienen
una breve fase de tirotoxicosis, que dura entre dos y cuatro semanas, seguida
de una fase de hipotiroidismo de cuatro a 12 semanas de duracion,
tras las cuales se produce la resolucion del trastorno; no obstante, a menudo
solo es evidente una fase. El trastorno se acompana de anticuerpos contra
TPO antes del parto y es tres veces mas frecuente en mujeres con
diabetes mellitus tipo 1. Al igual que en la tiroiditis subaguda, la captacion
de 99mTc pertecnetato o yodo radiactivo esta suprimida al inicio. Ademas
del bocio indoloro, la tiroiditis asintomatica puede diferenciarse de la tiroiditis
subaguda por la ESR normal y la presencia de anticuerpos contra
TPO. En la tiroiditis asintomatica no esta indicado el tratamiento con glucocorticoides.
Los sintomas tirotoxicos graves pueden controlarse con un
ciclo breve de propranolol, 20 a 40 mg tres o cuatro veces al dia. La sustitucion
con tiroxina puede ser necesaria en la fase hipotiroidea, pero debe
retirarse a los seis a nueve meses, ya que la recuperacion es la regla. A
partir de entonces se recomienda realizar un seguimiento anual, porque
en parte de estos sujetos se desarrolla un hipotiroidismo permanente. El
padecimiento puede recurrir en embarazos posteriores.
TIROIDITIS INDUCIDA POR FARMACOS
Los sujetos que reciben citocinas como IFN-α o IL-2 pueden presentar
tiroiditis indolora. El IFN-α, que se utiliza para tratar las hepatitis cronicas
B o C y canceres de la sangre y de la piel, origina disfuncion tiroidea hasta
en 5% de pacientes que lo reciben. Se ha asociado con tiroiditis indolora,
hipotiroidismo y enfermedad de Graves y es mas frecuente en mujeres con
anticuerpos contra TPO, presentes desde antes del tratamiento. Respecto
a la amiodarona, consultese el apartado “Efectos de la amiodarona sobre la
funcion tiroidea”, mas adelante en este capitulo.
TIROIDITIS CRONICA
Hay tiroiditis focal en 20 a 40% de los casos en autopsias en individuos eutiroideos
y se asocia con evidencia serologica de respuesta autoinmunitaria,
en particular cuando hay anticuerpos contra TPO. La causa mas comun clinicamente
aparente de tiroiditis cronica es la tiroiditis de Hashimoto, trastorno
autoinmunitario que se manifi esta a menudo como bocio de consistencia
fi rme o dura de tamano variable (vease antes en este capitulo). La tiroiditis de
Riedel es un trastorno raro que ocurre de manera caracteristica en mujeres
de edad madura. Se manifi esta con bocio indoloro de evolucion lenta, con
sintomas locales por compresion de esofago, traquea, venas del cuello o nervios
laringeos recurrentes. La estructura normal de la glandula esta alterada
por fi brosis densa que se puede extender hacia el exterior de la capsula tiroidea.
A pesar de los cambios histologicos extensos, es rara la disfuncion tiroidea.
El bocio es duro, no doloroso a la palpacion y a menudo asimetrico y
fi jo, lo que despierta sospecha de malignidad. El diagnostico requiere biopsia
abierta, puesto que la efectuada por aspiracion con aguja fi na suele ser
insufi ciente. El tratamiento tiene como fi nalidad el alivio quirurgico de los
sintomas de compresion. En estos casos puede ser benefi ciosa la administracion
de tamoxifeno. Existe una asociacion entre la tiroiditis de Riedel y la
enfermedad sistemica relacionada con IgG4 que causa fi brosis idiopatica en
otros sitios (retroperitoneo, mediastino, vias biliares, pulmon y orbita).
SINDROME DEL EUTIROIDEO ENFERMO ENFERMEDAD NO TIROIDEA
Cualquier enfermedad aguda grave puede causar anomalias de las concentraciones
de TSH o de las hormonas tiroideas circulantes en ausencia de una
enfermedad tiroidea subyacente, por lo que estas cuantifi caciones pueden
inducir a error. La principal causa de estos cambios hormonales es la liberacion
de citocinas como IL-6. A menos que existan fundadas sospechas acerca
de la existencia de un trastorno tiroideo, debe evitarse la realizacion sistematica
de pruebas de funcion tiroidea en pacientes con enfermedad aguda.
El patron hormonal mas frecuente en el sindrome del eutiroideo enfermo
(SES, sick euthyroid syndrome) es la reduccion de las concentraciones de T 3
total y libre (sindrome de T3 baja) con concentraciones normales de T4 y
TSH. La magnitud del descenso de la T3 se correlaciona con la gravedad de
la enfermedad. Esta alterada la biotransformacion de T4 a T3 por desyodacion
periferica 5´(anillo externo) y se produce un aumento de la T 3 inversa
(rT3). Como la rT3 se metaboliza por 5´desyodacion, su depuracion tambien
esta reducida. Por tanto, la depuracion disminuida y no la mayor produccion
es la causa principal del incremento de rT3. Ademas, la T4 se metaboliza alternativamente
a sulfato de T3, la forma inactiva. Por lo general se acepta que
este estado de disminucion de las concentraciones de T3 es un mecanismo
de adaptacion, ya que puede inducirse en sujetos normales por medio del
ayuno. Desde un punto de vista teleologico, el descenso de T 3 podria ser una
forma de limitar el catabolismo en casos de inanicion o de enfermedad.
Los pacientes muy enfermos pueden presentar un descenso impresionante
de las concentraciones totales de T4 y T3 (sindrome de T4 baja). Con
la perfusion histica disminuida, la expresion en musculo e higado de la desyodinasa
tipo 3 ocasiona metabolismo acelerado de T 4 y T3. Este estado tiene
mal pronostico. Un factor esencial en el descenso de las concentraciones
de T4 es la alteracion de la union a la TBG. Los analisis de T 4 libre utilizados
con frecuencia, estan sujetos a artefactos cuando las proteinas de union en
suero estan disminuidas y subestiman la concentracion verdadera de T4 libre.
La fl uctuacion de las concentraciones de TSH tambien supone un reto a
la hora de interpretar la funcion tiroidea en los pacientes enfermos. Las concentraciones
de TSH pueden oscilar entre <0.1 mUI/L en pacientes muy
enfermos, en especial con tratamiento con dopamina o glucocorticoides, y
>20 mUI/L durante la fase de recuperacion de SES. Se desconocen los mecanismos
exactos que explican que TSH sea subnormal en 10% de los sujetos
enfermos y el incremento de TSH que se detecta en 5% de los casos, pero
pudieran ser regulados por citocinas como IL-12 e IL-18.
Cualquier enfermedad grave puede inducir cambios en las concentraciones
de las hormonas tiroideas, pero ciertos trastornos presentan un
patron de anomalias especifi co. Las enfermedades hepaticas agudas se asocian con una
elevacion inicial de las concentraciones de T 4 y T3 totales
(pero no libres) por la liberacion de TBG; estas concentraciones se reducen
por debajo de las concentraciones normales al avanzar la insufi ciencia
hepatica. En 5 a 30% de los pacientes psiquiatricos con enfermedad aguda
se observa una elevacion transitoria en las concentraciones de T 4 total y
libre, habitualmente con una concentracion de T 3 normal. En estos enfermos
las concentraciones de TSH pueden ser transitoriamente bajas, normales
o estar elevadas. En las fases iniciales de la infeccion por el virus de
la inmunodefi ciencia humana (VIH), las concentraciones de T 3 y T4 se
elevan, aunque exista perdida de peso. La concentracion de T3 desciende
al desarrollarse sida, pero los valores de TSH suelen permanecer normales.
Las enfermedades renales a menudo se acompanan de bajas concentraciones
de T3, pero con concentraciones normales mas que aumentadas de rT 3
por un factor desconocido que aumenta la captacion de rT3 por el higado.
El diagnostico de SES es complicado. La informacion aportada por la
anamnesis puede ser limitada y a menudo los pacientes presentan multiples
desajustes metabolicos. Pueden ayudar los antecedentes de enfermedad
tiroidea y las pruebas de funcion tiroidea, la valoracion de la gravedad
y el curso temporal de la enfermedad aguda del paciente, la documentacion
de los farmacos que podrian afectar la funcion tiroidea o las concentraciones
de hormonas tiroideas y las cuantifi caciones de rT3 junto con las
hormonas tiroideas libres y la TSH. El diagnostico del SES a menudo es de
presuncion, en funcion del contexto clinico y el patron de los resultados de
laboratorio; solo la correccion de los resultados de las pruebas de laboratorio
con la recuperacion clinica puede establecer claramente el diagnostico.
El tratamiento de SES con hormonas tiroideas (T 4, T3, o ambas) es controversial,
pero la mayoria de los expertos recomienda vigilar las pruebas de
funcion tiroidea del paciente durante la recuperacion, sin administrar
hormona tiroidea, a menos que los datos clinicos o de la anamnesis sugieran
la existencia de hipotiroidismo. No es probable que la realizacion de
estudios clinicos controlados de tamano sufi ciente resuelva esta controversia
terapeutica en un futuro cercano, porque las presentaciones clinicas
y la evolucion son sumamente variables.
EFECTOS DE LA AMIODARONA SOBRE LA FUNCION TIROIDEA
La amiodarona es un antiarritmico de tipo III de uso habitual (cap. 277).
Tiene relacion estructural con la hormona tiroidea y contiene 39% de
yodo por peso. Asi, las dosis habituales de amiodarona (200 mg/dia) estan
asociadas con una ingestion de yodo muy elevada que aumenta 40 veces
las concentraciones plasmaticas y urinarias de yodo.
Ademas, como la amiodarona se almacena en el tejido adiposo, la concentracion
elevada persiste durante mas de seis meses tras la interrupcion
del tratamiento con este farmaco. La amiodarona inhibe la actividad de la
desyodasa y sus metabolitos actuan como antagonistas debiles de la accion
de las hormonas tiroideas. La amiodarona tiene los siguientes efectos sobre
la funcion tiroidea: 1) cambios agudos transitorios de la funcion tiroidea; 2)
hipotiroidismo en pacientes predispuestos a los efectos inhibidores de una
carga elevada de yodo, y 3) tirotoxicosis que puede estar causada por un
efecto Jod-Basedow por la carga de yodo, en casos de bocio multinodular o
enfermedad de Graves incipiente, o por un trastorno similar a la tiroiditis.
El inicio del tratamiento con amiodarona se asocia con reduccion transitoria
de las concentraciones de T4, lo que refl eja el efecto inhibidor del
yodo sobre la liberacion de T4. Poco despues, la mayoria de los sujetos escapa
de la supresion tiroidea dependiente del yodo (efecto de Wolff -Chaikoff
) y predominan los efectos inhibidores sobre la actividad de la
desyodasa y la accion del receptor de hormona tiroidea se vuelve predominante.
Estos acontecimientos conducen al siguiente patron de pruebas de
funcion tiroidea: aumento de T4, reduccion de T3, incremento de rT3 y
aumento transitorio de TSH (hasta 20 mUI/L). Las concentraciones de
TSH se normalizan o estan levemente suprimidas por uno a tres meses.
La incidencia de hipotiroidismo por amiodarona varia segun las regiones
geografi cas, aparentemente correlacionado con la ingestion de yodo.
El hipotiroidismo se produce hasta en 13% de los pacientes tratados con
amiodarona en paises con yodo sufi ciente, como Estados Unidos, pero es
menos frecuente (incidencia menor de 6%) en areas de baja ingestion de
yodo, como Italia o Espana. La patogenia parece estar relacionada con una
incapacidad de la tiroides para escapar del efecto de Wolff -Chaikoff en la
tiroiditis autoinmunitaria. En consecuencia, el hipotiroidismo relacionado
con la amiodarona es mas frecuente en mujeres y varones con anticuerpos
contra TPO. No suele ser necesario interrumpir el tratamiento con
amiodarona por este efecto secundario, ya que puede utilizarse levotiroxina
para normalizar la funcion tiroidea. Deben controlarse las concentraciones
de TSH, ya que los valores de T4 a menudo estan aumentados por
las razones anteriormente explicadas.
El tratamiento de la tirotoxicosis inducida por amiodarona (AIT, amiodarone-
induced thyrotoxicosis) se ve complicado por el hecho de que existen
diversas causas de tirotoxicosis y porque el aumento de las concentraciones
de hormonas tiroideas exacerba las arritmias subyacentes y la coronariopatia.
El tratamiento con amiodarona causa tirotoxicosis en 10% de los pacientes
que viven en regiones con bajo consumo de yodo y en 2% en aquellos
que viven en areas de alta ingestion de yodo. Son dos las formas principales
de AIT, aunque algunas personas que sufren el trastorno tienen caracteristicas
de ambas. La AIT tipo 1 se asocia con una anomalia subyacente de la
tiroides (enfermedad de Graves preclinica o bocio nodular). La sintesis de
hormona tiroidea se vuelve excesiva como consecuencia del aumento de la
exposicion al yodo (fenomeno Jod-Basedow). La AIT tipo 2 se produce en
sujetos sin anomalias tiroideas intrinsecas y es el resultado de la activacion
lisosomica inducida por el farmaco que conduce a una tiroiditis destructiva
con acumulacion de histiocitos en la tiroides; la incidencia aumenta conforme
al incremento acumulativo en la dosis de amiodarona. Las formas leves
de AIT tipo 2 se resuelven espontaneamente y en ocasiones producen hipotiroidismo.
El estudio de la tiroides con Doppler de fl ujo en color muestra
aumento de la vascularizacion en el tipo 1, pero reduccion de la misma en
el tipo 2. Las gammagrafias de tiroides son dificiles de interpretar en este
contexto, ya que las elevadas concentraciones de yodo endogeno reducen la
captacion del marcador. No obstante, la presencia de captacion normal o en
raras ocasiones aumentada favorece el diagnostico de AIT tipo 1.
En la AIT debe interrumpirse (si es posible) el tratamiento con este farmaco,
aunque esto a menudo no resulta practico por la cardiopatia subyacente.
La interrupcion de la amiodarona no tendra un efecto agudo a causa de su
almacenamiento y su prolongada semivida. Pueden utilizarse dosis elevadas
de antitiroideos en la AIT de tipo 1, pero a menudo son inefi caces. En la AIT
tipo 2, los medios de contraste orales como ipodato de sodio (500 mg/dia) o
tiropanoato de sodio (500 mg una o dos veces al dia) reducen con rapidez las
concentraciones de T4 y T3, disminuyen la biotransformacion de la primera
en la segunda y pueden bloquear la captacion histica de hormonas tiroideas.
Se ha utilizado el perclorato de potasio, en dosis de 200 mg c/6 h, para reducir
el contenido de yoduro tiroideo. El tratamiento con perclorato se ha vinculado
con agranulocitosis, aunque el riesgo parece ser relativamente bajo en el
tratamiento a corto plazo. Los glucocorticoides, administrados de la misma
forma que en la tiroiditis subaguda, tienen un efecto leve en la AIT tipo 2. El
litio bloquea la liberacion de hormona tiroidea y puede proporcionar un benefi
cio discreto. La tiroidectomia casi total reduce rapidamente las concentraciones
de hormonas tiroideas y puede ser la solucion mas efi caz a largo
plazo, si es posible someter sin riesgos al paciente a esta intervencion.
FUNCION TIROIDEA EN EL EMBARAZO
Cinco factores alteran la funcion tiroidea en el embarazo: 1) la elevacion
transitoria de la hCG durante el primer trimestre, que estimula el TSH-R;
2) la elevacion de la TBG inducida por los estrogenos durante el primer
trimestre, que se mantiene durante la gestacion; 3) alteraciones en el sistema
inmunitario que producen iniciacion, exacerbacion o mejoria de una
enfermedad tiroidea autoinmunitaria subyacente (vease con anterioridad
en este capitulo); 4) incremento del metabolismo de la hormona tiroidea
por la placenta, y 5) mayor excrecion de yodo por orina, que puede alterar
la produccion de hormona tiroidea en areas geografi cas donde el consumo
de yodo es apenas adecuada. Las mujeres con una ingestion de yodo precaria
(<50 μg/dia) son las que tienen mayor riesgo de presentar bocio durante
el embarazo o dar a luz a un recien nacido con bocio e hipotiroidismo.
La OMS recomienda un consumo diario de yodo de 250 μg durante el
embarazo, y las vitaminas prenatales deben contener 250 μg por tableta.
La elevacion de las concentraciones circulantes de hCG durante el primer
trimestre se acompana de un descenso reciproco de la TSH que persiste
hasta la mitad de la gestacion. Este hecho parece refl ejar la debil union de
la hCG (que esta presente en concentraciones muy elevadas) al TSH-R. En
algunos casos poco frecuentes se han descrito secuencias variantes del
TSH-R que potencian la union de la hCG y la activacion del TSH-R. Los
cambios de la funcion tiroidea inducidos por la hCG provocan hipertiroidismo
transitorio de la gestacion que puede estar asociado con hiperemesis
gravídica, una condicion caracterizada por nausea y vomito intensos y riesgo
de disminucion de volumen circulante. Sin embargo, como el hipertiroidismo
no es causal, los farmacos antitiroideos no estan indicados a menos
que se sospeche enfermedad de Graves concomitante. Mientras se resuelve
el trastorno suele ser sufi ciente la reposicion de liquidos por via parenteral.
Durante el embarazo, el hipotiroidismo subclinico ocurre en casi 2% de
las mujeres, pero el hipotiroidismo manifi esto ocurre en solo uno en 500.
Los estudios prospectivos, con grupo testigo y asignacion al azar no han
demostrado un benefi cio de la deteccion sistematica universal de la tiroides en el embarazo.
Las pruebas dirigidas de TSH para hipotiroidismo se recomiendan
en mujeres que planean embarazarse si tienen una fuerte historia
familiar de enfermedad tiroidea autoinmunitaria, otros trastornos autoinmunitarios
(p. ej., diabetes tipo 1), parto pretermino previo o abortos recurrentes,
o signos o sintomas de enfermedad tiroidea. Durante el embarazo
las necesidades de hormona tiroidea aumentan hasta en 50% en mujeres
hipotiroideas tratadas con levotiroxina (vease antes la seccion “Tratamiento
del hipertiroidismo”).
BOCIO Y ENFERMEDAD TIROIDEA NODULAR
El bocio es el aumento de tamano de la glandula tiroides, que puede deberse
a defectos de biosintesis, defi ciencia de yodo, enfermedad autoinmunitaria y
enfermedades nodulares. Estos trastornos provocan bocio por mecanismos
diferentes. Los defectos de la biosintesis y la defi ciencia de yodo se acompanan
de reduccion de la efi cacia de la sintesis de hormonas tiroideas, lo que
provoca aumento de TSH, que estimula el incremento de tamano de la tiroides
como mecanismo compensador para superar el bloqueo de la sintesis
hormonal. La enfermedad de Graves y la tiroiditis de Hashimoto tambien se
asocian con bocio. En la enfermedad de Graves, el bocio se debe principalmente
a los efectos de las TSI mediados por el TSH-R. La forma bociogena
de la tiroiditis de Hashimoto se produce por defectos adquiridos de la sintesis
hormonal, lo que conduce a una elevacion de las concentraciones de TSH
y sus consiguientes efectos sobre el crecimiento. La infi ltracion linfocitica y
los factores de crecimiento inducidos por el sistema inmunitario tambien
contribuyen al aumento de tamano de la tiroides en la tiroiditis de Hashimoto.
La enfermedad nodular se caracteriza por el crecimiento desordenado de
las celulas tiroideas, a menudo combinado con el desarrollo gradual de fi brosis.
El tratamiento del bocio es diferente en los distintos pacientes dependiendo
de su causa y la deteccion de un aumento de tamano durante la
exploracion fisica requiere la realizacion de estudios para identifi car la causa.
La enfermedad tiroidea nodular es frecuente y se encuentra durante la
exploracion fisica en 3 a 7% de los adultos. Con tecnicas mas sensibles,
como la ecografia, se comprueba que esta presente en mas de 50% de los
adultos, y la mayoria mide <1 cm de diametro. Los nodulos tiroideos pueden
ser solitarios o multiples y funcionales o no funcionales.
BOCIO DIFUSO NO TOXICO SIMPLE
Etiologia y patogenia Cuando se produce un aumento de tamano difuso
de la glandula tiroides en ausencia de nodulos e hipertiroidismo, se denomina
bocio difuso no tóxico. En ocasiones se le denomina bocio simple, por
la ausencia de nodulos o bocio coloide, por la presencia de foliculos uniformes
llenos de coloide. El bocio difuso en todo el mundo se debe con mayor
frecuencia a la defi ciencia de yodo y recibe el nombre de bocio endémico
cuando afecta a >5% de la poblacion. En las regiones no endemicas aparece
el denominado bocio esporádico, cuya causa suele ser desconocida. El
aumento de tamano de la tiroides en los adolescentes en ocasiones se
designa como bocio juvenil. En general, el bocio es mas frecuente en las
mujeres que en los varones, probablemente por la mayor prevalencia de
enfermedad autoinmunitaria subyacente y el aumento de las necesidades
de yodo asociado a la gestacion.
En las regiones con defi ciencia de yodo, el aumento de tamano de la tiroides
refl eja un esfuerzo compensador para atrapar yoduro y producir hormona
sufi ciente en condiciones en las que la sintesis hormonal es relativamente
inefi caz. De forma algo sorprendente, las concentraciones de TSH suelen ser
normales o solo estan ligeramente aumentadas, lo que sugiere que existe un
aumento de la sensibilidad a la TSH o una activacion de otras vias que conducen
al aumento de tamano de la tiroides. El yoduro parece ejercer acciones
directas sobre los vasos tiroideos y puede afectar de forma indirecta al aumento
de tamano por medio de sustancias vasoactivas como las endotelinas
y el oxido nitrico. El bocio endemico tambien es causado por bociógenos ambientales
como la mandioca, que contiene un tiocianato, vegetales cruciferos
(p. ej., coles de Bruselas, repollo y colifl or) y leche de regiones en las que hay
bociogenos en el pasto. Aunque son relativamente poco frecuentes, los defectos
hereditarios de la biosintesis hormonal tambien provocan bocio difuso
no toxico. Se han descrito anomalias de todos los pasos de la sintesis hormonal,
incluidos el transporte de yodo (NIS), la sintesis de Tg, la organifi cacion
y el acoplamiento (TPO) y la regeneracion de yoduro (deshalogenasa).
MANIFESTACIONES CLINICAS Y DIAGNOSTICO
Si la funcion tiroidea esta conservada, la mayor parte de los bocios son asintomaticos.
La exploracion de un bocio difuso revela una glandula con un
aumento de tamano simetrico, no doloroso a la palpacion, generalmente
blanda, sin nodulos palpables. El bocio se defi ne, de forma algo arbitraria,
como un lobulo lateral con un volumen superior al pulgar del sujeto que
esta siendo explorado. Si el agrandamiento de la tiroides es notable, puede
causar compresion traqueal o esofagica, aunque esto es infrecuente si no
existe enfermedad nodular y fi brosis. El bocio retroesternal puede obstruir el
estrecho toracico superior. El signo de Pemberton consiste en sintomas de
desfallecimiento con signos de congestion facial y obstruccion venosa yugular
cuando se elevan los brazos por encima de la cabeza, maniobra que
desplaza la tiroides al estrecho toracico superior. Para valorar el bocio retroesternal
en los pacientes con signos o sintomas obstructivos deben utilizarse
mediciones del fl ujo respiratorio y CT o resonancia magnetica.
Deben realizarse pruebas de funcion tiroidea en todos los pacientes con
bocio para excluir tirotoxicosis o hipotiroidismo. Es frecuente, en especial
en la defi ciencia de yodo, encontrar una T 4 total baja, con T3 y TSH normales,
lo que refl eja el aumento de la biotransformacion de T 4 en T3. La
presencia de una TSH baja con T4 libre y T3 libre, especialmente en el anciano,
sugiere la posibilidad de secrecion autonoma de hormonas tiroideas
o de enfermedad de Graves no diagnosticada y se denomina tirotoxicosis
subclínica. Es poco claro el benefi cio del tratamiento (por lo general con
yodo radiactivo) en la tirotoxicosis subclinica comparado con el seguimiento
y la instauracion del tratamiento si las concentraciones de T 3 libre
y T4 libre son anormales, sin embargo, el tratamiento se esta recomendando
mas en los ancianos para disminuir el riesgo de fi brilacion auricular y
perdida osea. Los anticuerpos contra TPO pueden ser utiles para identifi -
car a los pacientes con mayor riesgo de presentar una enfermedad tiroidea
autoinmunitaria. Las concentraciones urinarias bajas de yodo (<50 μg/100
mL) apoyan el diagnostico de defi cit de yodo. La gammagrafia tiroidea no
suele ser necesaria, pero pone de manifi esto el aumento de la captacion en
el defi cit de yodo y la mayor parte de los casos de dishormonogenesis. La
ecografia no suele estar indicada en la valoracion del bocio difuso, a menos
que en la exploracion fisica se detecte un nodulo palpable. BOCIO MULTINODULAR NO TOXICO
Etiologia y patogenia Segun la poblacion estudiada, el bocio multinodular
(MNG) se produce hasta en 12% de los adultos. El MNG es mas frecuente
en mujeres que en varones y su prevalencia aumenta con la edad. Es mas
comun en las regiones con defi cit de yodo, pero tambien ocurre en regiones
con yodo sufi ciente, lo que refl eja la multiplicidad de infl uencias geneticas,
autoinmunitarias y ambientales que intervienen en su patogenia.
Suele haber gran variacion en el tamano de los nodulos. La histologia
revela un espectro de formas distintas, desde regiones hipercelulares hasta
areas quisticas llenas de coloide. La fi brosis a menudo es extensa y pueden
observarse areas de hemorragia o de infi ltracion linfocitica. Las tecnicas
moleculares indican que la mayor parte de los nodulos del MNG son de
origen policlonal, lo que sugiere una respuesta hiperplasica a factores
de crecimiento y citocinas producidas en forma local. La TSH, que por lo
general no esta elevada, puede desempenar una funcion permisiva o contribuir
al trastorno. Tambien aparecen lesiones monoclonales en el MNG,
que refl ejan la existencia de mutaciones en genes que confi eren una ventaja
de crecimiento selectiva a la celula progenitora.
Manifestaciones clinicas La mayoria de los pacientes con MNG no toxico
se encuentran asintomaticos y eutiroideos. El MNG se desarrolla habitualmente
durante muchos anos y se detecta en la exploracion fisica rutinaria,
cuando el paciente advierte un aumento de tamano en el cuello o como un
hallazgo incidental en estudios de imagen. Si el bocio tiene el tamano sufi -
ciente puede fi nalmente provocar sintomas de compresion como difi cultad
para tragar, difi cultad respiratoria (compresion traqueal) o pletora
(congestion venosa), pero estos sintomas no son frecuentes. Los MNG
sintomaticos suelen ser extraordinariamente grandes o contienen áreas fi brosas que causan
compresion, o ambas situaciones. El dolor repentino
en un MNG a menudo se debe a hemorragia en el interior de un nodulo,
pero debe plantearse la posibilidad de que se trate de una neoplasia maligna.
La disfonia, que refl eja la afeccion del nervio laringeo recurrente, tambien
sugiere la existencia de un proceso maligno.
Diagnostico En la exploracion se observa que la estructura tiroidea esta
alterada y que existen multiples nodulos de diversos tamanos. Como muchos
nodulos se encuentran inmersos en la profundidad del tejido tiroideo o se
localizan en la zona posterior o retroesternal, no es posible palparlos todos.
El signo de Pemberton, caracterizado por congestion facial cuando se
elevan los brazos por encima de la cabeza, sugiere que el bocio ha incrementado
la presion en el estrecho toracico superior. Debe cuantifi carse la TSH
para excluir hipertiroidismo o hipotiroidismo subclinico, pero la funcion
tiroidea suele ser normal. La desviacion de la traquea es frecuente, pero la
compresion habitualmente debe superar 70% del diametro traqueal para
que se produzca una afeccion importante de las vias respiratorias. Se utilizan
las pruebas de funcion pulmonar para valorar los efectos funcionales de la
compresion, que de forma caracteristica causa estridor inspiratorio. Puede
recurrirse a la CT o a la MRI para valorar la anatomia del bocio y el alcance
de la extension retroesternal o el estrechamiento traqueal. El esofagograma
con trago de bario revela la magnitud de la compresion esofagica. El riesgo
de que surja cancer en MNG es semejante al observado en los nodulos solitarios.
Se puede utilizar la ecografia para identifi car los nodulos de los que se
extraera un fragmento para biopsia, basandose en caracteristicas ecografi cas
(vease mas adelante la seccion de Ecografia) y en el tamano. Para nodulos
con imagenes caracteristicas mas sospechosas (p. ej., hipoecogenicidad, microcalcifi
caciones, margenes irregulares) y >1 cm, se recomienda la biopsia. BOCIO MULTINODULAR
TOXICO
La patogenia del MNG toxico parece ser similar a la del MNG no toxico; la
principal diferencia radica en la presencia de autonomia funcional en el
primero. Se desconoce la base molecular de esta produccion autonoma. Al
igual que en los MNG no toxicos, muchos nodulos son policlonales, mientras
que otros son monoclonales y de origenes clonales variables. Las anomalias
geneticas que se sabe confi eren autonomia funcional, como las
mutaciones activadoras del TSH-R o de la Gsα (vease adelante) no suelen
encontrarse en las regiones con produccion autonoma en el MNG toxico.
Ademas de las caracteristicas del bocio, la presentacion clinica del MNG
toxico consiste en hipertiroidismo subclinico o tirotoxicosis leve. El paciente suele ser
anciano y puede acudir a consulta con fi brilacion auricular o palpitaciones,
taquicardia, nerviosismo, temblores o perdida de peso. La exposicion
reciente al yodo en medios de contraste o de otras fuentes puede
desencadenar o exacerbar la tirotoxicosis. El nivel de TSH es bajo. La concentracion
de T4 no combinada puede ser normal o estar minimamente aumentada;
a menudo, la T3 esta mas elevada que la T4. La gammagrafia
tiroidea muestra captacion heterogenea con multiples regiones de captacion
aumentada y reducida; la captacion de yodo radiactivo de 24 h puede no estar
aumentada, pero por lo general se encuentra en el rango superior normal.
Antes del tratamiento defi nitivo del hipertiroidismo, se deben realizar
imagenes de ecografia para valorar la presencia de nodulos aislados que
corresponden a areas de baja captacion (nodulos “frios”). Si se identifi can,
puede estar indicada la FNA basada en caracteristicas ecografi cas y en el
tamano. Los resultados de citologia, si son indeterminados o sospechosos,
pueden dirigir el tratamiento hacia la cirugia. NODULO SOLITARIO HIPERFUNCIONAL
Un nodulo tiroideo solitario de funcionamiento autonomo recibe el nombre
de adenoma tóxico. La patogenia de este trastorno ha quedado aclarada
demostrando los efectos funcionales de las mutaciones que estimulan la
via de senalizacion del TSH-R. La mayoria de los pacientes con nodulos
solitarios hiperfuncionales presenta mutaciones activadoras somaticas adquiridas
en el gen que codifi ca el TSH-R (fi g. 405-11). Estas mutaciones,
localizadas principalmente en el dominio transmembrana del receptor, inducen un acoplamiento
constitutivo del receptor a la Gsα, aumentando
las concentraciones de AMP ciclico y potenciando la proliferacion y la
funcion de las celulas foliculares de la tiroides. Con menor frecuencia, las
mutaciones somaticas se identifi can en el gen de la Gsα. Estas mutaciones,
similares a las observadas en el sindrome de McCune-Albright (cap. 412)
o en un subgrupo de adenomas somatotrofos (cap. 403), alteran la hidrolisis
del GTP, causando tambien activacion constitutiva de la via de senalizacion
del AMP ciclico. En la mayor parte de las series, en mas de 90% de
los pacientes con nodulos solitarios hiperfuncionales se identifi can mutaciones
activadoras en los genes del TSH-R o de la subunidad GSα.
La tirotoxicosis suele ser leve. La presencia del nodulo tiroideo, que suele
ser lo sufi cientemente grande como para ser palpable y la ausencia de
caracteristicas clinicas indicativas de enfermedad de Graves u otras causas
de tirotoxicosis hacen sospechar este trastorno. La gammagrafia tiroidea
proporciona la prueba diagnostica defi nitiva, demostrando la captacion focal
en el nodulo hiperfuncional y la disminucion de la captacion en el resto
de la glandula, ya que la actividad de la tiroides normal esta suprimida.