Problema 2: Antibióticos (ATB)

CLASSIFICAÇÃO
 CLASSIFICAÇÃO QUÍMICA
As substâncias do mesmo grupo apresentam, em geral, 1mecanismo de ação semelhante e partilham, total ou
parcialmente, os microrganismos sobre os quais atuam (2espectro de ação).
Ex.: aminoglicosídeos têm efeito bactericida (bacilos gram-negativos); poliênicos agem sobre fungos (fungicida);
diferentes tetraciclinas são bacteriostáticas; macrolídeos são bacteriostáticos sobre os mesmos germes; cloranfenicol
e tianfenicol são similares quanto ao efeito e espectro de atividade.
Fogem à regra: penicilinas e cefalosporinas, que têm espectro de ação diferente entre os diversos componentes do
grupo, embora todas sejam bactericidas sobre os germes sensíveis, agindo pelo mesmo modo; polimixinas, a
tirotricina, a vancomicina e a bacitracina têm espectro e mecanismos de ação diferentes entre si.
Em alguns grupos existe 3resistência cruzada entre os seus constituintes. Tal fato ocorre entre macrolídeos,
tetraciclinas, cefalosporinas da 1ª geração, cloranfenicol e tianfenicol.
Isso não ocorre em outros antibióticos pq as subst de um mesmo grupo podem apresentar determinados radicais na
fórmula estrutural que modificam o ponto de ação do mecanismo de resistência bacteriana, principalmente quando
de natureza enzimática. Ex.: o estafilococo produtor de penicilinase é resistente à ação da penicilina G, pq a enzima
age sobre o anel beta-lactâmico, transformando a penicilina em ác peniciloico, sem ação antimicrobiana; já a oxacilina
tem ação bactericida sobre o mesmo germe, pq a penicilinase não é capaz de romper o anel.
Conhecer a resistência cruzada é importante para evitar a terapêutica associada de 2 drogas do mesmo grupo químico
ou a substituição, em caso de resistência, de um antibiótico por outro que sofrerá o mesmo mecanismo de resistência.
Ex.: quando estiver indicada a associação, não associar nunca eritromicina à espiramicina ou a outro macrolídeo; no
caso de resistência à sulfadiazina, não adianta substituí-la por outra sulfa. O mesmo ocorrerá entre as tetraciclinas,
em que a resistência a uma delas representa, geralmente, resistência a todo grupo químico.
Num antibiograma de confiança, a sensibilidade mostrada para o cloranfenicol deve ser a mesma que para o
tianfenicol. O mesmo ocorre, em geral, entre os macrolídeos (exceto os modernos, como claritromicina e
azitromicina), as tetraciclinas, as cefalosporinas da 1ª geração e as polimixinas.
Segundo a estrutura química, os antibióticos são divididos em quatro grupos:

 CLASSIFICAÇÃO SEGUNDO O ESPECTRO DE AÇÃO

Os agentes infecciosos pertencem a 6 grandes grupos de seres vivos: vírus, bactérias, fungos, protozoários, algas e
helmintos. Agora, os príons tbm são considerados.
Obs: As drogas p/ infecções por vírus e helmintos são quimioterápicos. Os príons não são sensíveis a medicamentos.
Os antibióticos atuam sobre: bactérias, algas, protozoários e fungos.
As bactérias podem ser divididas em 6 grandes grupos: gram-positivas, gram-negativas, micobactérias, riquétsias,
espiroquetas e atípicos (micoplasmas, legionelas e clamídias).
Os antibióticos podem, então, ser classificados de acordo com a ação predominante sobre cada um destes grupos:

Essa classificação, embora muito usada na prática, é artificial, pois os antibióticos ativos sobre fungos e algas
(anfotericina B) ou sobre bactérias (tetraciclinas) também o são sobre protozoários; antibióticos considerados ativos
especialmente contra bactérias gram-negativas (amicacina, gentamicina) apresentam atividade sobre estafilococos
(gram-positivos); os chamados antibióticos de “amplo” espectro nem sempre são eficazes sobre ↑ nº de germes.
Obs: Mais recentemente, antibióticos com ação anti-helmíntica vêm sendo utilizados: a ivermectina tem atividade na
oncocercose “cegueira dos rios” e outras helmintíases).
Para usar um antibiótico, é necessário conhecer a sensibilidade do germe (saber as possíveis limitações pela resistência
microbiana). Para os que apresentam ↑ variabilidade de resistência, está indicado o antibiograma.

Outros quimioterápicos podem ser utilizados nas infecções bacterianas localizadas no aparelho urinário: ácido
pipemídico, norfloxacino e nitrofurantoína, os quais não têm efeito sistêmico.

 CLASSIFICAÇÃO SEGUNDO O EFEITO SOBRE OS MICRORGANISMOS

São classificados em:
Bactericidas: são aqueles que provocam alterações incompatíveis com a sobrevida bacteriana;
Bacteriostáticos: são os que inibem o crescimento e a reprodução bacteriana sem provocar sua morte imediata, sendo
reversível o efeito, uma vez retirada a droga.
Qualquer antibiótico pode ter um efeito bactericida ou bacteriostático sobre um determinado germe in vitro,
dependendo da sua concentração no meio ser maior ou menor. Ex.: a polimixina B tem efeito bacteriostático sobre
germes gram-negativos na concentração de 1 mcg/ml, enquanto a concentração bactericida sobre os mesmos
microrganismos é em torno de 2 mcg/ml.
Na atividade antibacteriana de um antibiótico, de início, 2 grandes variáveis influenciam no resultado obtido: a
sensibilidade do germe e a concentração atingida pela droga. Daí por que quando se afirma, por exemplo, que a
penicilina tem atividade bactericida, esta afirmativa representa a atividade sobre a maioria de germes que lhe são
sensíveis, dentro de concentrações possíveis de atingir in vivo.
RESUMO DOS MECANISMOS DE AÇÃO DOS ANTIMICROBIANOS

CLASSES
Antibióticos de ação na parede bacteriana:

1. BETA-LACTÂMICOS
 Mecanismo de ação
São caracterizados pela presença de um anel betalactâmico, que inibe a síntese da parede bacteriana de gram-
positivos e gram-negativos.
As bactérias (exceto os micoplasmas) apresentam uma parede celular, que envolve a Mb citoplasmática. É também
denominada Mb externa. Ela é quem dá a forma à bactéria (coco, bacilo, espirilo) e funciona como uma barreira
osmótica. É uma estrutura vital para a sobrevivência das bactérias no meio líquido, pois o meio interno bacteriano é
hipertônico. Bactérias sem parede sofrem lise osmótica.
Obs: As bactérias gram-positivas têm uma pressão osmótica interna 10 a 30 x maior que a da água, enquanto nas
gram-negativas e nos enterococos a pressão osmótica corresponde a 3-5x a do meio exterior líquido.
Bactérias desprovidas de parede celular (formas L de bactérias) só são capazes de sobreviver em meio hipertônico,
sendo então denominadas protoplastos (gram-positivas totalmente sem constituintes da parede celular) ou
esferoplastos (gram-negativas que conservam resíduo da parede celular na superfície externa). Elas eventualmente
são encontradas em infecções, pq conseguem sobreviver devido a ↑osmolaridade do meio em que se situam (p.ex.,
vias urinárias, secreção em bronquiectasias).
A constituição da parede varia conforme a bactéria [gram-positiva (cocos e bacilos) ou gram-negativa]. Todas
apresentam em comum a cápsula e o peptidioglicano (ele vai ser explicado daqui a pouco).
Bactérias gram-positivas: a parede celular é uma estrutura simples, formada por espessa camada do peptidoglicano,
o qual corresponde a cerca de 60% da sua composição e se situa imediatamente por fora da Mb citoplasmática. A
parede celular contém tbm ácidos teicoicos, ribonucleato de magnésio e carboidratos.
Bactérias gram-negativas: a parede celular é mais complexa, constituindo o peptidoglicano somente cerca de 10% da
sua composição, formando uma camada basal sobre a qual se encontra uma camada externa composta por
lipopolissacarídeos, fosfolipídios e proteínas.
Essa variação da parede origina diferenças na permeabilidade às drogas, que devem penetrar na cél para atingir seu
local de ação.

Drogas com ↓lipossolubilidade têm maior dificuldade em agir sobre germes gram-negativos, ricos em lipídios em sua
parede. É o que ocorre com a penicilina G: em ↓concentrações não consegue atravessar as camadas superficiais da
parede celular (aí não atua em seu receptor e não inibe a formação do mucopeptídeo).
Atravessando a estrutura da Mb externa dos bacilos gram-negativos, encontram-se proteínas denominadas porinas,
dispostas de modo a formar túneis ou poros através dos quais moléculas de tamanho apropriado podem passar do
meio exterior para o espaço periplásmico.
Em uma bactéria em atividade biológica (crescendo e se reproduzindo), a parede celular está constantemente sendo
destruída e sintetizada, de modo a permitir que as céls filhas sejam compostas por esta estrutura vital.
A lise celular é produzida por hidrolases. Céls em crescimento normal têm equilíbrio entre síntese e lise. Este equilíbrio
permite a divisão sem destruição celular, pois, quando abrem pertuitos na camada basal da parede, novas subunidades
dissacarídico-peptídicas são formadas e interligadas, preenchendo os espaços formados na parede da cél em divisão.
Se ocorrer inibição da síntese de constituintes da nova parede numa bactéria em reprodução, rompe-se o equilíbrio,
continuando a destruição da parede anterior. Com isso, a parede celular existente torna-se defeituosa, ou mesmo
desaparece, sucedendo a lise osmótica bacteriana, resultante da ↑ pressão osmótica no interior da cél.

O peptidioglicano é o constituinte fundamental da estrutura da parede celular bacteriana. Os açúcares aminados que
o compõem formam longas cadeias com pontes cruzadas que asseguram a rigidez da parede celular. Isso garante a
manutenção da ↑ pressão interna nas bactérias. As substâncias que interferem na síntese do peptidioglicano
certamente causarão um efeito destrutivo sobre a bactéria.
A polimerização (ou transglicosilação), pela qual as moléculas precursoras vão sendo ligadas para formar a longa
cadeia polissacarídica, é catalisada por enzimas transglicosidases, que podem ser inibidas por ATB beta-lactâmicos.
A ação dos BETA-LACTÂMICOS depende de: 1ligação com as PBPs, 2ação das autolisinas e 3chegada do ATB até o local
de ação. Cada um será explicado a seguir.
A transpeptidação (união das cadeias polissacarídicas para completar a biossíntese do peptidioglicano) é catalisada
por transpeptidases. É nesta fase que atuam os antibióticos beta-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas,
carbapenemas, monobactâmicos), ao se ligarem de maneira irreversível ao seu receptor de ação, ao PBPs (do inglês
Penicillin-Binding Proteins - proteínas ligadoras de penicilinas), inibindo sua ação. Elas ficam na face externa da Mb
citoplasmática, têm atividade enzimática e participam da biossíntese das novas moléculas de peptidoglicano. Assim
ocorre a divisão da cél bacteriana, formação de septos entre as bactérias-filhas e seu alongamento.
**A ligação dos antibióticos beta-lactâmicos às PBPs impede a formação do peptidioglicano, ficando a cél em
crescimento defeituosa, rapidamente ocorrendo a lise osmótica.
Lembrar: a ação bactericida dos beta-lactâmicos não depende só de sua união às PBPs, mas tbm do funcionamento
adequado das enzimas autolíticas sobre a parede celular anteriormente presente na bactéria. Essas autolisinas
rompem a parede (peptidoglicano) “velha”, permitindo o acoplamento das novas unidades do peptidoglicano que
formarão o septo entre as céls reprodutivas e o alongamento das células-filhas resultantes da divisão bacteriana.
**Quando o peptidoglicano não é formado (pela ação dos antibióticos), mas as enzimas autolíticas continuam a agir
na bactéria em divisão, formam-se paredes frágeis ou defeituosas, resultando na lise osmótica do germe.
Obs: Em determinadas cepas de bactérias, pode ocorrer deficiência na ação das autolisinas → não ocorre lise do
microrganismo submetido à ação do antibiótico beta-lactâmico, mas o crescimento e a divisão ficam inibidos devido
à ligação do antibiótico em seu receptor. Estes microrganismos são chamados tolerantes.
**A ação dos antibióticos beta-lactâmicos em seus receptores depende não só de sua afinidade pelas PBPs, mas tbm
da possibilidade das drogas chegarem ao seu local de ação.
É necessário que as Mb externas do microrganismo sejam permeáveis aos ATB e que estes cheguem íntegros ao seu
receptor. Muitas bactérias resistentes aos beta-lactâmicos produzem betalactamases que inativam a droga no espaço
periplásmico, fazendo com que ela perca a capacidade de ligação às PBPs.
A permeabilidade da Mb externa é controlada por porinas (proteínas que fazem poros hidrofílicos através dos quais
os ATB beta-lactâmicos passam para o espaço periplásmico). Dependendo do tamanho da molécula da droga e do
diâmetro destes poros, os ATB poderão ou não atravessar do meio externo para atingir o seu receptor.
Impermeabilidade da Mb externa ou a perda de porinas específicas → mecanismos de resistência aos antibióticos
beta-lactâmicos.
Resumo: estes são antibióticos que inibem a síntese normal de peptidoglicano, causando efeito bactericida. Mesmo
atuando em diferentes fases da síntese, o resultado final será o mesmo → *ausência de parede celular, *formação de
uma frágil parede defeituosa ou *ausência de formação dos septos que dividem as céls em multiplicação. Com isso, a
bactéria não consegue sobreviver, pois a hipertonicidade intracelular causa entrada de água do meio externo para o
meio interno, levando a lise bacteriana (exceto quando a bactéria está em meio hipertônico, ex. urina; entretanto, ela
não consegue se reproduzir enquanto durar a ação do ATB).
Obs: lembrar que os gram-negativos têm pressão osmótica interna pequena e menos peptidoglicano na parede.
Portanto, podem não sofrer lise com a ação dos ATB.

 Mecanismos de resistência
Os principais são:
a- Produção de betalactamases;
b- PBP com baixa afinidade pelo ATB;
c- “Porinas” que dificultam ou impedem a passagem do ATB.
A resistência pode ser intrínseca ou adquirida (quando surge a partir de uma mutação de um gene bacteriano).
 Os plasmíneos (fragmentos de DNA extracromossomais) podem ser transferidos de uma bactéria para outra por
conjugação bacteriana (ele passa pelo pilli sexual quando as bactérias entram em contato). Isso pode acontecer tanto
dentro da mesma espécie, como entre espécies diferentes, disseminando gens de resistência antibiótica.
Betalactamases:
São enzimas capazes de inativar um determinado ATB betalactâmico, por hidrolisar seu anel principal. Elas podem
clivar predominantemente as penicilinas (penicilinases), as cefalosporinas (cefalosporinases) ou qualquer uma das 2
(betalactamases). Ex.: a maioria das cepas de Staphilococcus aureus é resistente a todas as penicilinas, exceto as do
grupo da oxacilina. Ela não produz cefalosporinase, sendo sensível à maioria das cefalosporinas.
A produção dessas enzimas é o principal mecanismo de resistência das gram-negativas. Algumas produzem
betalactamases plasmíneo-codificadas → resistentes às penicilinas e cefalosporinas de 1ª geração, mas não às de 2ª,
3ª e 4ª e aos carbapenêmicos.
O uso indiscriminado de cefalosporina nos hospitais têm feito surgir cepas gram-negativas resistentes a todos os
betalactâmicos, com exceção dos carbapenêmicos.
A associação de betalactâmicos com inibidores da betalactamase (clavulanato, sulbactam, tazobactam) tem ampliado
o espectro desses ATB. Entretanto, já existem bactérias resistentes aos inibidores.
PBP com baixa afinidade pelo ATB:
Apesar do ATB não ser clivado por nenhuma betalactamase, ele não consegue inibir a PBP, simplesmente por se ligar
fracamente a ela. Esse é o mecanismo do pneumococo e do Enterococcus fecalis.
Em alguns casos, altas doses podem tornar a bactéria sensível ao ATB.
Porinas:
Dificultam ou impedem a passagem do betalactâmico, que não pode atingir o seu sítio de ação. Esse mecanismo só
pode acontecer em gram-negativas, pois são as que possuem uma Mb externa em sua parede bacteriana.
Penicilina G e oxacilina são ineficazes contra a maioria das gram-negativas, pq não conseguem atravessar as porinas.

 Classificação e espectro antibacteriano

Antes de prosseguir, entenda o que é MIC: é a concentração mínima necessária para um ATB inibir o crescimento
bacteriano in vitro. O ATB é considerado eficaz quando atinge uma concentração plasmática 4x maior que o MIC.
São classificados em: (a) penicilinas, (b) cefalosporinas e (c) carbapenêmicos.

a) Penicilinas
Histórico: Foram descobertas por Alexander Fleming (1928), ao ver que algumas placas de cultura bacteriana
apresentavam falha de crescimento. Isso se deu pela presença do fungo Penicillium sp, que secretava uma substância
com ação antibacteriana. Somente em 1941 é que a penicilina G passou a ser produzida para tratar alguns pacientes.
Foi amplamente usada na 2ª guerra mundial.
A partir dessa descoberta surgiu o conceito de antibiótico: substância produzida por um ser vivo (fungos ou bactérias)
que possuía efeitos bactericidas ou bacteriostáticos.
As penicilinas podem ser divididas quanto ao espectro antibacteriano:
 Penicilina G:
Tbm chamada de benzil-penicilina, é considerada a droga mais eficaz contra determinados 1cocos gram-positivos,
como Streptococcus pyogenes (grupo A), Streptococcus agalactiae (grupo B), Streptococcus do grupo viridans e
Streptococcus pneumoniae (o ‘pneumococo’), 2bacilos gram-positivos, como Listeria monocytogenes, 3cocos gram-
negativos, como Neisseria meningitidis, 4anaeróbios da boca e orofaringe e 5espiroquetas, como Treponema pallidum
e Leptospira interrogans.
Obs: ela geralmente tem efeito bacteriostático contra Enterococcus fecalis.
De uma forma geral, os demais gram-negativos têm resistência natural a penicilina G, pois ela não atravessa as porinas.
Ela é mal absorvida no TGI. Portanto, deve ser administrada por via parenteral. Existem 3 preparos:
 (1) penicilina G cristalina, por via endovenosa (para infecções mais graves, com internação); (2) penicilina G procaína,
por via muscular (infecções de gravidade intermediária); (3) penicilina G benzatina (Benzetacil), preparação de
liberação lenta, por via intramuscular, cujo efeito perdura por 10 dias, é reservada para faringoamigdalite
estreptocócica, impetigo estreptocócico e sífilis sem acometimento do SNC (o Treponema pallidum tem divisão celular
muito lenta).
 Penicilina V
(Pen-ve-oral). Tem uma única vantagem sobre a anterior: tem excelente absorção por via oral. Pode ser usada no tto
ou profilaxia de infecções por bactérias sensíveis à penicilina G.
 Penicilinas Penicilinase-resistentes:
São semi-sintéticas com capacidade de resistir à penicilinase produzida pelo Staphylococcus aureus.
Ex.: oxacilina, metilcilina e naficilina.
A oxacilina é considerada a droga mais eficaz contra o S.aureus.
 Aminopenicilinas:
Eles conseguem atravessar as porinas da Mb externa de alguns gram-negativos (ex. H.influenzae, M.catarrhalis, E.coli,
Salmonella sp e Shigella sp). Tbm são eficazes contra os gram-positivos, porém, não superior a penicilina G.
Elas facilmente hidrolisadas pelas betalactamases produzidas por uma série de bactérias: S.aureus, algumas cepas de
H.influenzae, M.catarrhalis, E.coli, Salmonella sp e Shigella sp
Ex.: ampicilina (absorção pelo TGI imprevisível) e amoxicilina (muito bem absorvida pelo TGI).
 Carboxipenicilinas:
Menos eficazes que a penicilina G contra gram-positivos. Tem o espectro ampliado para alguns gram-negativos.
 Ureidopenicilinas:
São ótimas contra Enterobacteiaceae e P. aeruginosa.
o Farmacocinética:
As vias de adm e absorção já foram faladas.
As penicilinas são amplamente distribuídas nos líquidos corporais, passando para articulações, cavidade pleural e
pericárdica, bile, saliva, placenta, leite. Não sendo lipossolúveis, não penetram nas céls dos mamíferos e não cruzam
a barreira hematoencefálica, exceto quando as meninges estão muito inflamadas.
Eliminação: ocorre rapidamente; via renal.

b) Penicilinas + Inibidores da Betalactamase

Essa combinação aumenta sobremaneira o espectro de ação.
As combinações amoxicilina-clavulanato e ampicilina-sulbactam são excelentes escolhas para tto de infecções
comunitárias polimicrobianas do tipo pneumonia aspirativa, pé diabético infectado, sinusite crônica.
São ineficazes contra P. aeruginosa e algumas cepas de Enterobacteriaceae.
Outras combinações: ticarcilin-clavulanato e piperacilina-tazobactam são excelentes para tto de infecções
nosocomiais, como a pneumonia.

c) Cefalosporinas
Giuseppe Brotzu, em meados de 40, descobriu o efeito antibacteriano do fungo Cephalosporium acremonium.
Obs: nenhuma cefalosporina é eficaz contra o Enterococcus fecalis, exceto o ceftobiprole (5ª geração).
Podem ser divididas da seguinte forma quanto ao espectro antibacteriano:
 Cefalosporinas de 1ª geração:
 Cefazolina e Cefalotina (formas por via parenteral): muito utilizados na profilaxia antibiótica pré-operatória e podem
ser usadas no tto de infecções de pele e tecido subcutâneo.
Cefalexina e Cefadroxil (formas por via oral): são as drogas de escolha para o tto oral de infecções estafilocócicas de
pele e subcutâneo, já que no nosso mercado não há análogos da oxacilina por via oral.
São eficazes contra a maioria dos gram-positivos, mas apenas contra poucos gram-negativos. São ineficazes contra
S.aureus MRSA, S. pneumoniae resistente a penicilina, contra N. meningitidis, N. gonorrhoeae, H. influenzae, etc.
 Cefalosporinas de 2ª geração:
Possuem um espectro mais ampliado para gram-negativos, quando comparados às de 1ª. São subdivididas em:
(1) subgrupo com atividade anti-Haemophilus influenzae, do qual participa o Cefuroxime: muito utilizado nas infecções
respiratórias comunitárias.
(2) subgrupo com atividade anti-Bacteroides fragilis, do qual participa a Cefoxitina: muito usada como ATB profilático
para cirurgias abdominais e pélvicas e como opção de tto de infecções por anaeróbios e gram-negativos (flora mista).
 Cefalosporinas de 3ª geração:
São caracterizadas pela sua estabilidade às betalactamases produzidas pelos gram-negativos entéricos.
Comparando com as de 1ª geração, são menos ativas contra gram-positivos.
Podem ser divididas em: (1) subgrupo sem atividade anti-Pseudomonas (Ceftriaxone, Cefotaxima e Cefodizima),
utilizadas em pneumonia comunitária, meningite bacteriana, e outros; (2) subgrupo com atividade anti-Pseudomonas
(Ceftazidime e Cefoperazona).
 Cefalosporinas de 4ª geração:
Passam com facilidade pelas porinas de P.aeruginosa e têm menor afinidade às betalactamases cromossomo-
codificadas induzíveis produzidas por algumas cepas multirresistentes de gram-negativos entéricos.
São reservadas para os casos de infecção nosocomial por gram-negativos multirresistentes.
 Cefalosporinas de 5ª geração:
↓probabilidade de induzir resistência.
o Farmacocinética:
Cefuroxima e Ceftriaxona atravessam a barreira hematoencefálica.
Eliminação: renal; bile (40%).

d) Carbapenêmicos e Monobactâmicos
Carbapenêmicos (Imipenem e Meropenem): são extremamente resistentes à clivagem pelas betalactamases. Não
dependem das porinas para atravessar a Mb externa. Têm espectro muito amplo. A maioria não é ativa por VO. Causa
êmese e náusea.
Obs: provoca seleção natural das bactérias mais resistentes. É recomendável associar outro ATB para evitar o
fenômeno da resistência induzida.
Monobactâmicos (Aztreonam): atividade apenas contra gram-negativos aeróbios (espectro semelhante ao dos
aminoglicosídeos). Resistente a maioria das betalactamases. Não tem ação sobre gram-positivos ou anaeróbios. Não
causa reação alérgica aos sensíveis a penicilina.

 Efeitos adversos
Efeitos adversos mais comuns das penicilinas: hipersensibilidade (geralmente erupção cutânea), febre
medicamentosa, nefrite intersticial aguda alérgica e anemia hemolítica autoimune (ambos raros), convulsões ou
mioclonia (penicilina G em altas doses), predisposição a hemorragia e sobrecarga sódica (carbenicilina e ticarcilina).
Quando administradas por VO, alteram a flora intestinal.
Efeitos adversos mais comuns das cefalosporinas: hipersensibilidade cutânea, coombs direto positivo, mas anemia
hemolítica é muito rara, diarreia pela toxina do Clostridium difficile, efeito disulfiram-símile com a ingestão de álcool.

2. GLICOPEPTÍDEOS
Vancomicina e Teicoplanina
 Mecanismo de ação
São bactericidas que agem se ligando a pontos específicos da cadeia de peptidoglicanos, bloqueando a síntese desta
macromolécula por impedir a adição de novas subunidades ao polímero.
Sem necessitar da PBP, esses ATB são capazes de inibir a síntese da parede bacteriana, levando à morte do
microrganismo.
A vancomicina é produzida por Streptomyces orientalis.
 Mecanismo de resistência
Troca de um aminoácido da subunidade peptidoglicana que passa a não mais reconhecer o glicopeptídeo (não é assim
que ocorre com os estafilococos → eles têm parede mais espessa, necessitando de ↑concentração para ser inibida).
 Espectro antibacteriano
Não tem absolutamente nenhum efeito sobre os gram-negativos, pois não ultrapassam a Mb externa dessas bactérias.
Os gram-positivos são naturalmente sensíveis. Os glicopetídeos são os únicos ATB confiáveis para o tto de infecções
por S. aureus MRSA e por S. epidermidis nosocomial, muito incriminado na infecção de próteses e cateteres.
A vancomicina deve ser reservada apenas para casos selecionados (pare evitar que a resistência a ela se torne grave
problema de saúde pública). Por VO, é o ATB de 2ª linha no tto da diarreia por Clostridium difficile (a 1ª escolha é o
metronidazol).
 Farmacocinética
Não é absorvida no intestino. Só é administrada VO para tto de infecção do TGI causada pelo C. difficile.
É usada por via intravenosa e possui meia-vida de 8h.
 Efeitos adversos
Febre, rash e flebite no local da injeção. Podem ocorrer ototoxicicidade, neutoxicidade (lesão do VIII par) e
nefrotoxicidade, neutropenia.
A vancomicina oral não tem absorção sistêmica e pode ser usada na gestação. Entretanto, a vanco IV pode causar
toxicidade fetal.
A teicoplanina não deve ser usada na gestação.

3. POLIMIXINA B
É bactericida. Age como um detergente da Mb plasmática externa, atuando exclusivamente em gram-negativos.
É usado como tto tópico em lesões cutâneas, otite externa, etc. Não é absorvida pelo TGI.
O seu uso parenteral é limitado pela toxicidade (irritabilidade, sonolência, ataxia, parestesia, nefrotoxicidade, rubor
facial, distúrbios eletrolíticos, parada respiratória, etc.).

Antibióticos de ação no citoplasma microbiano:

1. MACROLÍDEOS E LINCOSAMIDAS
O termo macrolídeo se correlaciona com a estrutura – um anel de lactona com muitos membros.
Ex: eritromicina (1ª geração), claritromicina e azitromicina (nova geração).
  Mecanismo de ação
São bacteriostáticos (e raramente bactericidas) que agem inibindo a síntese de proteínas do microrganismo, por se
ligar à subunidade 50S do ribossomo bacteriano.
Os ribossomos são estruturas dos ácidos ribonucleicos, formados por duas subunidades que, no caso das bactérias são
a 50S e a 30S. É nos ribossomos que se processa a etapa final da síntese proteica. Ao se ligar a subunidade 50S, esses
ATB impedem o processo de enlogação da cadeia peptídica.
 Mecanismo de resistência
a. Passagem impossibilitada pelas porinas dos gram-negativos da família Enterobacteriaceae, P. aeruginosa e
Acinetobacter sp.
b. Alteração do sítio de ligação do ATB na subunidade 50S.
c. Efluxo ativo da droga pela Mb plasmática bacteriana.
 Espectro antimicrobiano
MACROLÍDEOS
O espectro da eritromicina é muito similar ao das penicilinas (alternativa segura e eficaz para os pctes que tem alergia
a penicilina). É ativa contra a maioria dos gram-positivos, mas não sobre a maioria dos gram-negativos (com algumas
exceções). É muito usada para tratar infecções estreptocócicas, gonocócicas e tropnêmicas em pctes alérgicos à
penicilina. É a droga de escolha para o tto de infecções por Mycoplasma pneumoniae, da colqueluche e da
angiomatose bacilar.
A azitromicina e a claritromicina têm o mesmo espectro da eritromicina, mas com uma eficácia maior contra alguns
gram-negativos. São usadas em associação com o etambutol (outro ATB) para o tto da infecção pelo complexo
Mycobacterium avium e pctes com AIDS.
Obs: H. pylori → associação de claritromicina + amoxicilina + IBP.
Obs: competem com o cloranfenicol e clindamicina, pois todos se ligam à mesma subunidade 50S do ribossomo.
LINCOSAMIDAS
Ex.: clindamicina e lincomicina.
A clindamicina possui atividade contra cocos gram-positivos (semelhante a eritromicina). É um dos mais eficazes
contra Bacteroides fragilis → faz parte do grupo dos ATB anaerobicidas clássicos (junto com o metronidazol). É útil
para tratar infecções estafilocócicas dos ossos e articulações. É usada topicamente em gotas oculares na conjuntivite
estafilocócica. Pode ser usada como terapia alternativa para Toxoplasma gondii em pctes alérgicos a sulfas.
 Farmacocinética
Vantagens dos macrolídeos de nova geração sobre a eritromicina: (1) melhor biodisponibilidade, por resistir ao pH
ácido do estômago, (2) perfil de distribuição tecidual muito superior. A azitromicina concentra-se 100x mais nos
tecidos infectados (aumenta a eficácia) e seu efeito é mantido por 10 dias após a impregnação nos tecidos.
Em geral, são adm por VO e eliminadas na bile. Causam inibição enzimática no CYP450 (pode ↑ a biodisponibilidade
de outras drogas).
 Efeitos adversos
Gestação: os macrolídeos podem ser usados. Não usar claritromicina!
Eritromicina: hipersensibilidade (pele), febre, alterações transitórias da audição, icterícia colestática (rara), alterações
GI, náuseas, vômitos, diarreia, dor abdominal.
Azitromicina e claritromicina: hepatite colestática.
Clindamicina pode causar colite pseudomembranosa (pelo Clostridium difficile). É o mais associado a diarreia (20%).
 2. CLORANFENICOL
 Mecanismo de ação
É bacteriostático (e para alguns microrganismos, bactericida) que age inibindo a síntese de proteínas do
microrganismo, por se ligar a subunidade 50S do ribossomo (semelhante aos macrolídeos).
 Mecanismo de resistência
A maioria das bactérias resistentes produz uma enzima plasmíneo-codificada capaz de acetilar a molécula de
cloranfenicol no citoplasma bacteriano, inativando-a. Outro mecanismo: efluxo ativo da droga pela Mb plasmática da
bactéria.
 Espectro antibacteriano
Tem amplo espectro: gram-negativos, positivos e riquétsias.
É considerado bactericida para a maioria dos agentes causadores de meningite bacteriana, mas foi suplantado pela
ceftriaxona pq é muito tóxico.
É indicado no tto de meningite bacteriana para os alérgicos a penicilina e cefalosporinas, na terapia da febre tifoide
em indivíduos de ↓ renda.
 Farmacocinética
Adm por VO ou parenteral. Amplamente distribuído nos tecidos e líquidos corporais, incluindo LCR. Meia-vida: 2h.
10% é eliminado inalterado na urina e o restante é inativado no fígado.
 Efeitos adversos
Contraindicação: Gestação (teratogênese); Lactação (síndrome do bebê cinzento: distensão abdominal, flacidez,
cianose, colapso respiratório e morte).
Aplasia de medula: ele tem pequena afinidade pelos ribossomos 80S das céls de mamíferos, o que explica sua
toxicidade seletiva para as bactérias. Contudo, a síntese das proteínas das mitocôndrias é similar ao ribossomo 70S, e
sua inibição pelo cloranfenicol é responsável pela toxicidade hematológica, com depressão medular mesmo em doses
utilizadas em terapêutica.
A aplasia pode ser: (1) dose-dependente e transitória (citopenia leve a moderada, anemia com neutro e
trombocitopenia); (2) idiossincrática, rara e irreversível (manifesta-se semanas ou meses após o término da terapia).
Outros: intolerância GI, reações cutâneas (hipersensibilidade), neurite óptica.

3. TETRACICLINAS
 Mecanismo de ação:
São bacteriostáticos que agem inibindo a síntese proteica bacteriana, por se ligar na subunidade ribossômica 30S
(semalhando aos aminoglicosídeos), bloqueando a ligação do aminoacil-RNA transportador no complexo ribossoma-
RNA mensageiro.
A 1ª tetraciclina (oxitetraciclina) é derivada da bactéria Streptomyces rimosus. Os outros do grupo são derivados
semissintéticos desta substância.
 Mecanismo de resistência
São 2 principais: (1) alterações da estrutura ribossomal, ↓ a afinidade do ATB pela subunidade 30S (comum nos gram-
positivos); (2) efluxo ativo da droga pela Mb plasmática (comum nos gram-negativos).
 Espectro
Espectro muito amplo.
Derivados hidrofílicos: tetraciclina e oxitetraciclina; Derivados lipofílicos: doxiciclina e minociclina.
Doxiciclina é a droga de escolha para o tto das ricquetsioses (ex. febre maculosa) e infecções por clamídia.
 Farmacocinética
Adm por VO (geralmente) ou parenteral. A absorção é melhorada na ausência de alimentos.
Elas são quelantes de ions metálicos (cálcio, magnésio, alumio, ferro) e não podem ser ingeridas com leite, alguns
antiácidos e preparações com ferro (senão não absorve).
 Efeitos adversos
Contraindicado na gestação e para crianças < 8 anos (causam descoloração marrom-amarelada nos dentes, com
hipoplasia do esmalte; é irreversível).
Úlceras esofageanas ou gástricas, intolerância GI (irritação direta ou alterações na flora; diarreia é mais comum com
os derivados hidrofílicos), deficiência de vitaminas do complexo B, colite pseudomembranosa (rara, mas fatal), ↑ da
relação ureia-creatinina nos nefropatas, descompensação da uremia, vertigens, hipersensibilidade cutânea.

4. AMINOGLICOSÍDEOS

 Mecanismo de ação
São bactericidas. Ligam-se à superfície da cél bacteriana e passam p/ meio intracelular por transporte ativo. Dentro da
cél, eles ligam-se irreversivelmente à subunidade 30 S do ribossomo e alteram seu funcionamento → passa a formar
proteínas anormais.
As proteínas defeituosas fazem as estruturas essenciais da cél tbm ficarem defeituosas, dificultando a sobrevivência
do germe. Ex.: a formação de proteínas erradas altera o funcionamento da Mb e provoca a saída de sódio, potássio,
aminoácidos e outros constituintes da cél, resultando na morte do microrganismo.
  Mecanismo de resistência
Existem 3 mecanismos:
1) Alteração do receptor da droga (ribossomo): é o menos frequente. Resulta de mutação cromossômica, e ocorrem
modificações nas proteínas das subunidades 30S do ribossomo, de tal modo que o ATB não é mais capaz de se ligar
ao seu local de ação.
2) ↓ da penetração da substância no interior da bactéria: relacionado a mutações cromossômicas que afetam o
transporte ativo dos aminoglicosídeos p/ o interior da cél → bloqueio ou ↓ da penetração do ATB na cél bacteriana,
impedindo sua ação no receptor.
3) Produção de enzimas que modificam e inativam o ATB: mecanismo mais frequente.
 Espectro de ação
São ativos contra bactérias gram-positivas aeróbias da família das enterobactérias, sendo úteis no tto de infecções
causadas por E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Morganella, Serratia, Citrobacter e Providencia.
OBS: a presença de O2 é fundamental p/ o transporte ativo dessas drogas nas céls microbianas, o que explica sua
inatividade contra anaeróbias e a ↓ de sua eficácia contra as bactérias aeróbias facultativas quando situadas em
condições de anaerobiose, tais como as coleções purulentas.
Não são isoladamente efetivos no combate aos estreptococos e enterococos, mas apresentam sinergismo de ação
com as penicilinas contra os estreptococos do grupo viridans e contra os enterococos.
Sua atividade é muito melhor em pH alcalino. Por isso, sua ação ↓ em presença de pus, que é um meio ácido.
 Farmacocinética
Pouco absorvíveis por VO → só são utilizados por esta via para a descontaminação da flora intestinal (neomicina).
Os níveis séricos máx são obtidos após 60 a 90 min, por via IM, ou IV por 30 min.
Sua atividade bactericida está relacionada ao seu pico sérico → quanto ↑ a concentração da droga mais rápida e maior
o efeito bactericida, mostrando ainda importante atividade bacteriostática residual, principalmente quando do uso
concomitante com antimicrobianos ß-lactâmicos.
Distribuem-se bem no líquido extracelular, porém a concentração intracelular é ↓ (necessitam de transporte ativo
para sua absorção). Exceção: céls tubulares renais proximais onde fazem com que a urina atinja concentrações 25 a
100 x a sérica.
A penetração nas secreções pulmonares alcança 20% da concentração sérica, tbm é ↓a penetração em líquor, exceto
em RN. Não sofrem metabolização e são eliminados quase que inalterados por filtração glomerular. Sofrem acúmulo
em pctes com insuficiência renal e devem ter ajustada sua adm de acordo com o grau da insuficiência.
Distribuem-se em alguma extensão no tecido adiposo; por isso, a dose em indivíduos obesos deve ser adaptada de
acordo com o peso do pcte.
 Efeitos adversos
Contraindicado em gestantes.
Estão entre os ATB com maior potencial de toxicidade.
Nefrotoxicidade: inibem a fosforilação oxidativa nas mitocôndrias do córtex renal e a ATP-ase renal → disfunção
celular → degeneração das céls → necrose dos túbulos renais. Além disso, alteram o endotélio capilar do glomérulo,
gerando ↓ da filtração glomerular. Manifestações: poliúria, glicosúria, proteinúria, enzimúria, beta-2-
microglobulinúria, ↑ excreção de sódio e ↓ da osmolaridade urinária.
Ototoxicidade: penetram na endolinfa e na perilinfa lentamente, saem tbm lentamente, e acabam se concentrando
progressivamente nesses líquidos durante sua adm terapêutica prolongada. Lesam as céls auditivas do órgão de Corti
e as céls do vestíbulo. Podem lesar o VIII par craniano → pode afetar a função vestibular e/ou auditiva.
Paralisia muscular: inibem a liberação pré-sináptica da acetilcolina e interferem na ação do cálcio no neurorreceptor.
Risco de depressão respiratória. Alguns pctes estão mais susceptíveis: aqueles que usaram curarizantes (bloqueadores
neuromusculares), pctes com miastenia gravis, hipocalcemia, hiperfosfatemia, botulismo, nos quais os
aminoglicosídeos não devem ser utilizados.
 5. SULFONAMIDAS + TRIMETOPRIM
Ex.: sulfanilamida, sulfisoxazol, sulfacetamida, ácido para-aminobenzóico, sulfadiazina e sulfametoxazol.
 Mecanismo de ação
As sulfas são bacteriostáticas.
O ácido para-amino benzoico é um substrato utilizado pela bactéria na síntese de ácido di-hidrofólico. A sulfa ocupa o
lugar do ácido para-amino benzoico no sítio enzimático (mecanismo competitivo).
Sem ácido di-hidrofólico a bactéria não consegue se proliferar, já que este serve como um cofator essencial na síntese
de DNA. As céls humanas conseguem aproveitar o folato exógeno para o metabolismo, enquanto as bactérias
dependem da produção endógena.
O trimetoprim amplia o efeito da sulfa. As duas drogas juntas são bactericidas.
 Mecanismos de resistência
Existem 2 mecanismos:
1) ↑ produção de ácido para-aminobenzoico
2) Síntese de diidropteróico sintetase (converte o PABA em ác diidropteroico) que apresentam pouca afinidade
pelo antimicrobiano.
 Espectro de ação
No início de seu emprego na clínica, as sulfas tinham atividade sobre ampla gama de bactérias gram-positivas e gram-
negativas (estreptococos, estafilococos, neissérias, hemófilos, brucelas, vibriões, pasteurelas, salmonelas, shigelas e
outras enterobactérias, actinomicetos, clamídias). Com o passar do tempo, este espectro de ação sofreu grande
influência da resistência bacteriana adquirida → hoje muitas bactérias não mais respondem à terapia sulfamídica
(Staphylococcus aureus, a Neisseria meningitidis e a Salmonella typhi).
O Cotrimoxaxol (nome dado ao medicamento que associa sulfametoxazol + trimetoprima) é indicado nas ITU, altas e
baixas, uretrites e prostatites agudas ou crônicas. É utilizado no tto de otite média, sinusite e exacerbação aguda de
bronquite crônica como alternativa para pctes alérgicos aos ß-lactâmicos. Tem sido menos recomendado no tto
empírico das infecções mais graves, devido à frequência cada vez ↑de germes resistentes. Tem excelente atividade
contra Stenotrophonas maltophilia (diversas vezes presente em septicemias, endocardites, pneumonias, meningites,
infecções oculares, mastoidite, sinusite, infecções de ferida cirúrgica, bursite, abscesso hepático e ITU).
A Sulfadiazina é a sulfa mais ativa contra o Toxoplasma gondii. A associação sulfadiazina e pirimetamina é muito usada
no tto das formas agudas graves da toxoplasmose, da encefalite toxoplásmica em pctes com AIDS, da toxoplasmose
congênita, uveíte toxoplásmica e toxoplasmose aguda da gestante quando o feto está infectado. É tbm indicada na
manutenção de pctes com AIDS para evitar a recaída da toxoplasmose cerebral, agindo tbm na prevenção da
pneumonia por P. jiroveci nestes pctes.
A forma tópica da droga é a sulfadiazina prata, indicada comumente na prevenção de infecções em pctes queimados
ou com úlceras.
 Farmacocinética
Absorvidas por VO (exceto a Sulfadiazina de prata → uso tópico) e excretadas por via renal, geralmente por filtração
glomerular. São eliminadas parcialmente pela bile, sofrendo reabsorção intestinal. Difundem-se por todos os tecidos
e líquidos orgânicos, mas sua concentração liquórica e nos humores aquoso e vítreo é variável com o tipo de sulfa.
Atravessam a placenta (potencialidade tóxica para o feto): seu uso durante a gravidez, especialmente no início e no
final da gestação, deve ser reservado para situações definidas de grande benefício. Contraindicação relativa na
amamentação.
 Efeitos adversos
Gestação e amamentação: Potencial de teratogenicidade (risco C). São contra-indicados no 3º trimestre da gestação
e durante a amamentação, pelo risco de indução de kernicterius.
Efeitos dermatológicos: podem surgir exantemas maculares, maculopapulares, vesiculares, bolhosos, eritema
polimorfo, eritema nodoso, reações urticarianas, prurido, dermatite esfoliativa, exantemas purpúricos, síndrome de
Stevens-Johnson, síndrome de Behçet e fotossensibilidade. Tais reações resultam de um processo de vasculite, cuja
origem é a hipersensibilidade a estas drogas.
Distúrbios GI: náuseas, vômitos, dor abdominal, anorexia e sensação de boca amarga. Ocorrem em 1% a 2% dos
enfermos, mas em geral são leves e não impedem a continuação do tto.
Hipopotassemia com altas doses de cotrimoxazol: resulta da ação da trimetoprima no tubo distal, bloqueando a
reabsorção de sódio e impedindo a eliminação do potássio.
Manifestações de intoxicação do SNC: são raras, mas podem ocorrer com uso de doses ↑e principalmente em pctes
com AIDS. As drogas podem causar um quadro de encefalopatia e psicose, com tremor, cefaleia, tonteira, zumbidos,
desorientação, incoordenação motora, distúrbios visuais, polineurite, confusão mental, alucinações, delírios, letargia,
depressão, euforia e desatenção. O quadro regride com a retirada da droga.
Manifestações hematológicas: por ação tóxica direta, pode haver depressão medular, com agranulocitose,
trombocitopenia (reversíveis) e até aplasia medular (geralmente fatal). Muito raras. Mais frequente é a anemia
hemolítica, que pode resultar da ação tóxica direta das sulfas, causando destruição oxidativa da hemoglobina em
indivíduos com deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase, ou de um processo de natureza imunoalérgica em
indivíduos previamente sensibilizados a estes quimioterápicos ou a outras drogas com estrutura química semelhante
(tolbutamida, sulfonilureia e outros). Além disso, anemia megaloblástica, leucopenia e trombocitopenia podem surgir,
principalmente com a utilização de associações de sulfas com drogas antifólicas (pirimetamina, trimetoprima),
sobretudo nos tratamentos prolongados ou utilizando doses elevadas.
Cristalização de sulfas nas vias urinárias: A principal via de excreção das sulfonamidas é o rim e, em geral, estas drogas
e seus metabólitos são pouco solúveis em líquidos com pH ácido, como a urina. Isso propicia que as sulfas possam
sofrer cristalização nas vias urinárias, depositando-se, desde os túbulos renais, até a bexiga. Os cristais depositados
podem obstruir os túbulos. Isso é menos frequente com as modernas sulfas, mais solúveis nos líquidos orgânicos e
utilizadas em ↓quantidade, mas desidratação e ↓diurese são fatores agravantes da cristalização das sulfas nas vias
urinárias. Para evitar, é recomendável ↑o consumo de líquidos.
Interações com outros fármacos: As sulfas têm efeito inibitório sobre o metabolismo hepático, podendo interferir na
metabolização do álcool, ↑ sua concentração e prolongando seu efeito, não sendo recomendável aos pctes em uso
de sulfas a ingestão de bebidas alcoólicas. As sulfas ↑ o efeito dos anticoagulantes orais, da fenitoína, metotrexato,
hipoglicemiantes orais e tiopental. Podem ↓ o efeito dos anticoncepcionais orais e da ciclosporina.

6. FLUOROQUINOLONAS / QUINOLONAS
 Mecanismo de Ação
São bactericidas.
Agem por inibição direta da síntese do DNA bacteriano. Inibe 2 enzimas fundamentais para a replicação do DNA da
bactéria: DNA girasse e topoisomerase IV.
Com isso, o DNA tem suas espirais relaxadas passa a ocupar um espaço maior que o contido nos limites do corpo
bacteriano. Além disso, as extremidades livres do DNA induzem a síntese descontrolada de RNAmensageiro e de
proteínas, a produção de exonucleases e a degradação cromossomial. Todos estes fatores conduzem à morte celular.
OBS: A ação bactericida de algumas quinolonas, como, p.ex., o ácido nalidíxico e o norfloxacino, é abolida por drogas
inibidoras da síntese proteica, como o cloranfenicol, ou inibidores do ARN-mensageiro, como a rifampicina. Essa
interferência antagônica só ocorre parcialmente com o ofloxacino e o ciprofloxacino, o que sugere que estas
quinolonas tenham mecanismos de ação adicionais diferentes das demais. As quinolonas são sinérgicas com a
gentamicina ou a ceftazidima contra Pseudomonas.
EXEMPLOS DE QUINOLONAS:
o “Antigas quinolonas”: ciprofloxacino, ofloxacino, norfloxacino, pefloxacino,
o “Novas quinolonas”: levofloxacino, moxifloxacino, trovafloxacino.
 Mecanismo de resistência
Ocorre principalmente por alteração na enzima DNA girase, que passa a não sofrer ação do antimicrobiano. Pode
ocorrer por mutação cromossômica nos genes que são responsáveis pelas enzimas alvo (DNA girase e topoisomerase
IV) ou por alteração da permeabilidade à droga pela Mb celular bacteriana (porinas).
 Espectro de ação
As “antigas” fluorquinolonas são consideradas as drogas de escolha nas ITU. Entretanto, não cobre o Enterococcus
fecalis, agente causador de alguns raros casos de ITU.
A ciprofloxacina é muito eficaz contra P. aeruginosa.
As “novas” quinolonas são altamente eficazes na pneumonia comunitária grave.
Indicadas para o tto de: diarréia do viajante, shigelose, infeções causadas por C. jejuni, osteomielite, escaras
infectadas, micobactérias.
 Farmacocinética
São bem absorvidas pelo TGI superior. A biodisponibilidade é >50%, o pico sérico é atingido em 1-3 horas após a adm.
O vol de distribuição geralmente é ↑. As concentrações na próstata, fezes, bile, pulmão, neutrófilos e macrófagos
excedem as concentrações séricas. Já as concentrações na saliva, ossos, e líquido cérebro espinhal são < as
plasmáticas.
As novas quinolonas, como a levofloxacina, atingem ↑concentrações séricas, concentração máx de 4mg/L, após
500mg por VO. Meia-vida: 7 a 8 horas, podendo ser administrada tanto por IV, como VO, uma única vez ao dia. A
eliminação é predominantemente renal.
 Efeitos adversos
São drogas relativamente seguras e os efeitos colaterais mais comuns envolvem:
TGI: anorexia, náuseas, vômitos e desconforto abdominal.
SNC: Mais frequentemente cefaleia, tontura, insônia e alterações do humor. Alucinações, delírios e convulsões são
raras. Atenção com pacientes idosos. As convulsões estão associadas ao uso concomitante de quinolonas e teofilinas
ou anti-inflamatórios não hormonais.
Alergias: o rash cutâneo é o mais comum. Fototoxicidade pode ocorrer com exposição à luz ultravioleta.
Leucopenia e eosinofilia ocorrem em < 1% dos casos, assim como ↑dos níveis de transaminases que ocorre em 1 a
3% dos pctes que recebem quinolonas. Raramente a terapia é interrompida devido a estas alterações.
Gestação e amamentação: a segurança das quinolonas durante a gravidez ainda não foi estabelecida, embora nos
casos observados não tenha sido relatado ↑de teratogenicidade e, como são eliminadas pelo leite materno, seu uso
deve ser evitado em pacientes que estejam amamentando.

7. METRONIDAZOL
 Mecanismo de ação
Atividade bactericida e protozoaricida.
Ao entrar no meio intracelular, sofre redução no sistema enzimático oxi-redutor presente na mitocôndria de bactérias
anaeróbias, e após isso consegue se ligar ao DNA, formando complexos que inibem a replicação e inativam o DNA,
dessa forma impedindo as sínteses enzimáticas e causando a morte celular.
Sua ação seletiva sobre microrganismos e parasitas anaeróbios é justamente devida à presença desse sistema de
oxirredução, no qual o metronidazol consegue ser reduzido a produtos intermediários que se ligam ao DNA. O fato de
os germes aeróbios não serem capazes de reduzir a droga explica sua insensibilidade a ela.
 Mecanismo de resistência
A resistência adquirida ao metronidazol é rara entre as bactérias anaeróbias.
  Espectro de ação
Alta potência antimicrobiana contra a maioria dos cocos e bacilos anaeróbios gram-positivos e gram-negativos,
mostrando-se ativo em bactérias dos gêneros Peptococcus, Peptostreptococcus, Veillonella, Clostridium,
Fusobacterium e Bacteroides, incluindo o Bacteroides fragilis e o Clostridium difficile.
É pouco eficaz contra os anaeróbios dos gêneros Eubacterium, Propionibacterium, Lactobacillus e Actinomyces.
Tem ação contra Helicobacter pylori, Gardnerella vaginalis e Campylobacter fetus, mas não atua contra os cocos e
bacilos aeróbios.
Apresenta potente ação contra protozoários anaeróbios, incluídos Entamoeba histolytica, Giardia lamblia,
Trichomonas vaginalis e Balantidium coli.
 Farmacocinética
É rapidamente absorvido por VO, retal e IV. Essa absorção por VO é rápida e quase completa, tendo a
biodisponibilidade de 90% a 95%. Não é alterada pela ingestão de alimentos. A absorção por via retal, sob a forma de
supositórios, tem biodisponibilidade de 60% a 70%. Por via retal, o nível sérico é mais ↓e somente alcançado em 4h.
Distribui-se pelos líquidos e tecidos orgânicos, atingindo concentração terapêutica no LCR e no pus de abscessos,
inclusive do abscesso cerebral.
Sofre metabolização hepática, eliminando-se por via urinária e em parte por via biliar. Seu principal metabólito é o
hidroxi-metronidazol, que mantém a atividade contra bactérias anaeróbias. Em pctes com insuficiência hepática, a
droga sofre acumulação, podendo causar neurotoxicidade, necessitando ajustes no esquema terapêutico.
 Efeitos adversos
Efeitos GI como dor abdominal, anorexia e sensação de gosto metálico desagradável na boca.
Em raros casos, com o uso de doses altas e por tempo prolongado, pode ocorrer neuropatia, com parestesias,
reversíveis com a suspensão da droga.
Em pctes com insuficiência hepática pode haver neurotoxicidade central, com distúrbios mentais.
A urina pode tomar uma coloração vermelho-escura.
Seu uso durante a gravidez deve ser cuidadosamente avaliado → atravessa a barreira placentária e os efeitos sobre a
organogênese fetal humana ainda são desconhecidos. Categoria de risco na gravidez: B.
É eliminado no leite, que fica com gosto desagradável, além de poder modificar a microbiota intestinal do lactente.
Efeito dissulfiram-like: recomenda-se que os pctes se abstenham da ingestão de bebidas alcoólicas enquanto
permanecerem sob tto, pois o metronidazol provoca efeito semelhante ao dissulfiram (Antabuse®) se houver ingestão
de álcool (vômitos intensos, congestão generalizada, cefaleia, confusão mental, estado psicótico e até morte).
Interação medicamentosa com a varfarina, potencializando sua ação anticoagulante.

8. RIFAMICINAS
A rifampicina tem amplo espectro de ação (clamídias, Legionella pneumophila, E. coli, Proteus, Klebsiella, hemófilos,
Chryseobacterium meningosepticum, Brucella e Acinetobacter sp). Tem excelente atividade contra estafilococos, mas
S. aureus desenvolve resistência rapidamente se a rifampicina for utilizada em monoterapia.
É muito ativa contra Mycobacterium tuberculosis e Mycobacterium leprae, fazendo parte de esquemas de 1ª linha no
tratamento de infecções por esses germes.
Só está disponível no Brasil em cápsulas e em solução oral; excelente absorção por VO ou enteral. Boa tolerabilidade.
A rifamicina SV tem espectro mais estreito (pneumococos, estreptococos, estafilococos e Mycobacterium
tuberculosis). É alternativa interessante para o tto da tuberculose quando a VO/enteral não está disponível. Apresenta
má penetração nas meninges e no LCR. Só está disponível para uso IV e tópico (este último não é recomendado →
risco de hipersensibilização e desenvolvimento de resistência).
 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
 Interações na ABSORÇÃO
A absorção por VO de diversos antibióticos sofre ↓ quando adm junto a alimentos (inclusive o leite): eritromicina,
azitromicina, rifampicina, tetraciclinas (exceto a doxiciclina), oxacilina, ampicilina, penicilina V, cefaclor e lincomicina.
Tetraciclinas têm sua absorção ↓ pelo efeito quelante do cálcio, magnésio, alumínio, ferro e zinco, além de
subsalicilato de bismuto, caolim, pectina, bicarbonato de sódio.
Quinolonas e azitromicina sofrem quelação e ↓ em sua absorção por VO quando adm junto a antiácidos contendo
cálcio, alumínio e magnésio. A cimetidina e a ranitidina ↑o período de absorção, mas não ↓a quantidade total de
quinolona absorvida.
A lincomicina e a clindamicina adm por VO junto com preparações contendo ciclamatos, atapulgita, caolim e pectina
têm sua absorção intestinal grandemente ↓.
O caolim, os alcalinos, o carvão ativado ↓também a absorção de quinolonas, sulfamídicos e tetraciclinas.
Por via IM, a absorção da penicilina G é retardada quando adm junto à benzatina, fato que é aproveitado para manter
a circulação do antibiótico por tempo mais prolongado, embora em concentração mais ↓. Isso permite o
↑espaçamento das injeções IM da penicilina. A procaína, por causar vasoconstrição local, também ↑o tempo de
circulação da penicilina G.
 Interações de Antimicrobianos no TRANSPORTE SANGUÍNEO
Alguns circulam livres no sg: aminoglicosídeos, polimixinas, vancomicina, cefalosporinas da 1ª geração, isoniazida,
fluoroquinolonas.
Outros se ligam acentuadamente, > 50%, às proteínas circulantes: penicilinas, ceftriaxona, teicoplanina e
sulfonamidas.
As penicilinas geralmente são deslocadas da ligação proteica (pois se ligam mais fracamente), aumentando sua
concentração sérica e seu efeito. O AAS provoca isso.
As sulfas geralmente deslocam as outras substâncias da ligação proteica, pois sua ligação é mais forte. Sulfa + varfarina
= aumenta a concentração sérica da varfarina = sangramento.
Sulfonamidas podem competir com a bilirrubina na ligação proteica, trazendo o risco de Kernicterus em RN.
 Interações de Antimicrobianos no METABOLISMO HEPÁTICO
ATB eliminados pelos rins sem sofrer metabolização: aminoglicosídeos, polimixinas, algumas penicilinas e
cefalosporinas, aztreonam, tianfenicol, fluoroquinolonas, etambutol.
ATB metabolizados no fígado: cloranfenicol, eritromicina, claritromicina, clindamicina, rifampicina, isoniazida,
pirazinamida, sulfonamidas, nevirapina.
A finalidade do metabolismo dos fármacos é a sua modificação para substâncias menos tóxicas e que sejam mais
hidrossolúveis, possibilitando sua eliminação pelos rins, ou lipossolúveis, facilitando sua excreção pela bile e, em
seguida, pelas fezes.
A biotransformação se faz sobretudo por meio do sistema CYP450, e enzimas que conjugam uma substância com
outra, favorecendo sua eliminação.
O CYP450 é o principal complexo enzimático envolvido no metabolismo de medicamentos e as isoenzimas específicas
deste sistema podem ser inibidas ou induzidas por várias substâncias.
Inibição enzimática: antimicrobianos competem com a metabolização de outros antimicrobianos e outras drogas =>
↓ a biotransformação da substância => provocam a ↑ de sua concentração circulante.
Indução enzimática: ↑ do metabolismo de outras substâncias e a ↓ de sua concentração e ↓ de sua ação
farmacológica.
 Interação de Antimicrobianos INIBIDORES ENZIMÁTICOS
ATB Inibidores: cloranfenicol, isoniazida, macrolídeos, fluoroquinolonas.
Por ser um efeito direto, a inibição ocorre de maneira rápida → em poucos dias ou horas a biotransformação da droga
associada é retardada, ocorrendo seu acúmulo e consequente efeito tóxico em pouco tempo.
Cloranfenicol X Tolbutamida (hipoglicemiante) = hipoglicemia.
Cloranfenicol X Hidroxicumarina = sangramentos.
Macrolídeos: causam ↑ dos níveis séricos da carbamazepina, ciclosporina, bromocriptina, teoflina, astemizol,
cisaprida, triazolam, hipoglicemiantes orais, fenitoína e dos vasoconstritores derivados do esporão do centeio
(ergotamina e outros) = isquemia e necrose de extremidades causadas pelos derivados do ergot.
Macrolídeos X Corticosteroides.
Macrolídeos X Anticoncepcionais orais e combinações de estrogênios e progestogênios = prurido e icterícia, que
regridem com a suspensão das drogas.
Quinolonas X Teofilina (antiasmático) = vômitos, alucinações, psicoses, convulsões, especialmente em idosos.
Vários antimicrobianos são inibidores do metabolismo da varfarina e outros anticoagulantes orais (dicumarol),
causando ↑e prolongamento da ação anticoagulante: sulfonamidas, cloranfenicol, isoniazida, metronidazol,
quinolonas, eritromicina.
Por isso, recomenda-se evitar o uso de anticoagulantes junto com os antimicrobianos; se não for possível, deve-se ↓a
dose da varfarina em 50% ao usá-la concomitantemente com os antimicrobianos citados.
Macrolídeos, isoniazida e fluoroquinolonas podem causar concentrações tóxicas de psicotrópicos (midazolam,
imipramina, carbamazepina, ácido valproico e benzodiazepínicos).
Ácido valproico pode aumentar o nível sérico de antimicrobianos. A carbamazepina pode induzir enzimas, causando
níveis subterapêuticos sg de tetraciclinas.
Claritromicina X Rifabutina (infecções sistêmicas pelo complexo do Mycobacterium avium em pctes infectados pelo
HIV) = interação bidirecional. Isso porque a claritromicina ↑o nível sérico da rifabutina, podendo ↑a frequência de
uveítes; ao contrário, a rifabutina ↓a concentração sérica da claritromicina, ↓sua eficácia contra o microrganismo.
 Interação de Antimicrobianos INDUTORES ENZIMÁTICOS
Ao contrário da inibição enzimática, a indução da produção de enzimas microssomais é um processo lento, que pode
demorar dias, semanas e meses para surgir, pois requer a síntese de proteínas.
Alguns aceleram o metabolismo de substâncias, causando ↓de sua concentração e ↓ou ausência de sua ação
farmacológica.
Principais ATB: rifampicina e rifabutina.
Rifampicina X barbitúricos, drogas psicotrópicas, ciclosporina, cetoconazol, cloranfenicol, digitálicos, metadona,
teofilina, verapamila, propranolol, antidiabéticos orais, corticosteroides.
Rifampicina X contraceptivos orais = mulheres em idade fértil / gravidez indesejada.
Rifampicina X varfarina = provavelmente haverá a necessidade de aumentar a dose da varfarina.
É preciso lembrar que, após a retirada da rifampicina e de outros indutores de enzimas microssomais, existe uma
duração de 2-3 semanas para que o metabolismo de outras drogas atinja o nível do pré-tratamento.
Nos pctes com infecção pelo HIV, a rifampicina e a rifabutina podem comprometer o efeito terapêutico dos inibidores
de proteases, principalmente do ritonavir.
 Interação de Antimicrobianos no Processo de ELIMINAÇÃO
Os ATB são eliminados, em sua maioria, principalmente por via renal.
Alguns têm ↑de sua atividade antimicrobiana em vias urinárias quando se provoca alcalinização do pH urinário
(aminoglicosídeos, sulfonamidas, quinolonas e nitrofurantoína).
A alcalinização da urina melhora a dissolubilidade da sulfadiazina e do sulfametoxazol, evitando sua precipitação nos
túbulos renais.
Por outro lado, a acidificação da urina ↑ a atividade das penicilinas e cefalosporinas.
Os ATB eliminados por secreção tubular competir nesse transporte e manter concentrações circulantes mais
prolongadas e mais ↑.
A alteração da microbiota intestinal causada pelo uso de ATB (particularmente pelas tetraciclinas e os macrolídeos)
pode interferir com a metabolização da digoxina (↑a força de contração cardíaca) pelas bactérias intestinais, causando
↑da concentração sérica e risco de intoxicação pelo digitálico, o que exige acompanhamento médico rigoroso.

INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS
Referem-se às possíveis interferências entre drogas que agem no mesmo local (mesmo receptor ou não).
As interações farmacodinâmicas podem resultar num efeito sinérgico, favorável; num efeito antagônico, desfavorável
para uma das drogas envolvidas; ou prejudicial, quando ocorre somação de efeitos indesejáveis.
Ex.:
Sinérgico: Penicilina + gentamicina = efeito favorável no combate ao enterococos (as 2 drogas agindo em receptores
diferentes do mesmo germe).
Antagônico: Já associação penicilina + tetraciclina resulta em um efeito desfavorável no combate ao pneumococo, pq
o mecanismo de ação de uma (tetraciclina) bloqueia o mecanismo de ação da outra (penicilina).
Prejudicial: Já o uso associado de vancomicina + gentamicina pode ter um efeito deletério potencializado sobre a
função renal, visto que as duas drogas são nefrotóxicas.
Bebidas alcoólicas + antibióticos = o álcool é uma das substâncias que se ligam a receptores intracelulares em diversos
órgãos, principalmente o fígado, estimulando a produção de enzimas que metabolizam várias drogas. A ingestão de
álcool por pctes em uso de penicilinas ou isoniazida provoca a degradação desses antimicrobianos e ↓de sua eficácia.
Outras substâncias interferem na ação da aldeído-desidrogenase e bloqueiam a metabolização do álcool → reação
tipo antabuse. Principais drogas que interferem: isoniazida, metronidazol, cloranfenicol, sulfonamidas, e
cefalosporinas da 3ª geração.

OUTRAS INTERAÇÕES
As tetraciclinas podem ↓o efeito de anticoncepcionais orais, causando a gravidez indesejada. Por outro lado, ↑ o
efeito dos anticoagulantes orais, ↑ o efeito hipoglicemiante dos antidiabéticos orais e ↑ o nível sérico do lítio.

Referências:
BARROS, Elvino et al. Antimicrobianos: consulta rápida. 4. ed. Porto Alegre: Artmed, 2008.
Rang & Dale: farmacologia. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012.
TAVARES, Walter. Antibióticos e quimioterápicos para o clínico. 3. ed. São Paulo: Atheneu, 2014.
http://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/conceitos.htm