Tatalaksana nyeri kanker pada pasien dewasa: Pedomen Praktik Klinis

ESMO

Insidens

Nyeri sering terjadi pada pasien kanker, terutama pada stadium lanjut penyakit ketika
prevalensi diperkirakan lebih dari 70% [1], berkontribusi pada kesehatan fisik dan
emosional yang buruk. Tinjauan sistematis paling komprehensif menunjukkan
prevalensi nyeri mulai dari 33% pada pasien setelah pengobatan kuratif, hingga 59%
pada pasien dengan pengobatan antikanker dan 64% pada pasien dengan penyakit
metastatik, lanjut, atau terminal [2]. Nyeri memiliki prevalensi tinggi lebih dini pada
penyakit tipe tertentu seperti pankreas (44%) dan kanker kepala dan leher (40%) [3].

Meningkatnya kelangsungan hidup dengan pengobatan yang memperpanjang hidup

atau pengobatan kuratif menghasilkan peningkatan jumlah pasien yang mengalami
nyeri persisten akibat pengobatan atau penyakit, atau kombinasi keduanya [4]. Sekitar
5% -10% dari penderita kanker mengalami sakit parah kronis yang mengganggu
secara signifikan dengan fungsi [5].

Meskipun pedoman dan ketersediaan opioid (andalan manajemen nyeri kanker

sedang sampai berat), perawatan yang tidak cukup adalah hal biasa.

Studi Eropa [6] mengkonfirmasi data ini dari Amerika Serikat, menunjukkan bahwa
berbagai jenis nyeri atau sindrom nyeri hadir di semua tahap kanker (Tabel 1) dan
tidak ditangani secara adekuat dalam persentase pasien yang signifikan, mulai dari 56
% hingga 82,3%.

Menurut tinjauan sistematis yang diterbitkan pada tahun 2014 [7] menggunakan
Indeks Manajemen Nyeri (PMI) [8], sekitar sepertiga pasien tidak menerima
analgesia yang tepat sebanding dengan intensitas nyeri mereka (PI).

Prevalensi tinggi juga telah didokumentasikan pada pasien hematologi saat diagnosis,
selama terapi dan pada bulan terakhir kehidupan [9]. Data ini memperkuat
rekomendasi bahwa pasien dengan kanker stadium lanjut atau metastatik memerlukan
tatalaksana dalam sistem terpadu untuk perawatan paliatif [7]. Nyeri terkait kanker
muncul sebagai masalah utama sistem perawatan kesehatan di seluruh dunia: 14,1
juta kasus kanker baru dan 8,2 juta kematian terjadi di seluruh dunia pada 2012,
berdasarkan perkiraan GLOBOCAN [10] dan insidensinya akan >15 juta pada tahun
2020, berdasarkan pada proyeksi [11].

Penilaian

Penilaian awal dan berkelanjutan dari nyeri harus menjadi bagian integral dari
perawatan kanker dan diindikasikan ketika tambahan pengkajian yang komprehensif
diperlukan (Tabel 2). Pelaporan diri PI secara teratur dengan bantuan alat penilaian
yang telah divalidasi adalah langkah pertama menuju pengobatan yang efektif dan
individual. Skala standar yang paling sering digunakan [12] dilaporkan pada Gambar
1 dan merupakan skala analog visual (VAS), skala penilaian verbal (VRS) dan skala
rating numerical (NRS).

Penilaian deskriptor rasa sakit meningkatkan pilihan terapi. Nyeri bisa:

(I) Nosiseptif: disebabkan oleh kerusakan jaringan yang sedang berlangsung, baik
somatik (seperti nyeri tulang) atau visceral (seperti usus atau nyeri hati); atau

(ii) Neuropatik: disebabkan oleh kerusakan atau disfungsi dalam sistem saraf, seperti
pada plexopathy brakialis atau kompresi medulla spinalis oleh tumor [13].

Kebanyakan pasien dengan kanker stadium lanjut memiliki setidaknya dua jenis nyeri
terkait kanker, yang dihasilkan dari berbagai patofisiologi [14].

Penilaian awal nyeri terkait kanker untuk semua pasien harus mencakup:

(i) Tanyakan pertanyaan skrining kunci, yang tidak diparafrasakan dan digunakan
secara konsisten. Pertanyaan itu adalah: 'Berapa rasa sakit terburuk Anda dalam 24
jam terakhir pada skala 0–10?', Di mana 0 tidak sakit dan 10 adalah yang terburuk
yang bisa dibayangkan [15].
(ii) Pantau jika rasa sakitnya <3.

(iii) Pindah ke penilaian yang lebih rinci jika rasa sakit terburuk adalah 3 atau jika
pasien merasa tertekan oleh rasa sakit (seperti Tabel 2). Hal ini juga harus termasuk
rata-rata rasa sakit dan rasa sakit 'sekarang'.

(iv) Berikan analgesik yang sesuai dan evaluasi ulang baik efek samping nyeri dan
analgesik.

(v) Tinjaulah rejimen analgesik jika efek samping terhadap analgesik yang diresepkan
muncul dan / atau nyeri berlanjut.

Rekomendasi:

 Intensitas rasa sakit dan hasil pengobatan harus dinilai secara teratur dan
konsisten menggunakan VAS atau NRS menggunakan pertanyaan: 'Berapa
rasa sakit terburuk Anda dalam 24 jam terakhir?' [V, D].

Pada pasien usia lanjut, keterampilan komunikasi terbatas dan/atau gangguan kognitif
membuat pelaporan rasa sakit lebih sulit, meskipun tidak ada bukti reduksi klinis
dalam penderitaan yang berhubungan dengan nyeri.

Ketika defisit kognitif berat, pengamatan perilaku dan ketidaknyamanan yang

berhubungan dengan rasa sakit (misalnya ekspresi wajah, gerakan tubuh, verbalisasi
atau vokalisasi, perubahan dalam interaksi interpersonal, perubahan dalam aktivitas
rutin) merupakan strategi alternatif untuk menilai adanya rasa sakit (tetapi bukan
intensitasnya) [16]. Skala observasional tersedia [16]; Namun, tidak ada yang
divalidasi dalam bahasa yang berbeda. Sensitivitas terhadap sentuhan ringan dapat
menandakan nyeri neuropatik (NP). Sebuah penilaian rinci dari literatur untuk
penilaian nyeri pada pasien dengan gangguan kognitif berada di luar lingkup
pedoman ini tetapi, mengingat tantangan global dan peningkatan yang diperkiraan
pada demensia, hal ini akan menjadi semakin penting [17].
Penilaian dan manajemen nyeri pada anak-anak tidak dipertimbangkan dalam tulisan
ini, tetapi pedoman telah dikembangkan oleh World Health Organization (WHO)
[18].

Rekomendasi:

 Observasi perilaku dan ketidaknyamanan yang terkait dengan nyeri

diindikasikan pada pasien dengan gangguan kognitif untuk menilai adanya
nyeri [V, C].

Distres psikososial sangat terkait dengan nyeri kanker dan harus dinilai [19]. Tekanan
psikologis dapat memperkuat rasa sakit dan juga, rasa sakit yang tidak terkontrol
dapat menyebabkan penderitaan psikoakologis [20].

Rekomendasi:

• Penilaian semua komponen penderitaan, seperti gangguan psikososial, harus

dipertimbangkan dan dievaluasi [II, B].

Prinsip tatalaksana nyeri

Pasien harus diberitahu tentang kemungkinan timbulnya nyeri pada setiap tahap
penyakit, baik selama/setelah intervensi diagnostik dan sebagai konsekuensi dari
kanker dan/atau perawatan antikanker. Pasien harus diberdayakan dan didorong untuk
berkomunikasi dengan dokter dan/atau perawat tentang penderitaan mereka,
keberhasilan terapi dan efek samping. Edukasi pasien harus mencakup informasi
tentang penggunaan opioid yang tepat; ini harus diatur dengan konteks pendekatan
analgesik dan non-farmakologis lainnya [21]. Keterlibatan pasien dalam manajemen
nyeri meningkatkan komunikasi dan penghilang rasa sakit melalui peningkatan
pemahaman pasien dan penilaian dokter dan peresepan [22, 23].

Penting untuk meresepkan terapi yang dapat dikelola secara simultan oleh pasien dan
keluarga itu sendiri. Rute oral, jika ditoleransi dengan baik, harus dianggap sebagai
rute administrasi yang disukai [24, 25].
Nyeri kanker terusan (BTcP), yang didefinisikan sebagai ‘nyeri transisi yang terjadi
pada saat nyeri baseline yang relatif terkendali dengan baik’, membutuhkan penilaian
yang cermat dan manajemen yang tepat. Episode BTcP khas adalah intensitas sedang
hingga berat, onset cepat (menit) dan durasi yang relatif singkat (median 30 menit)
[26].

Rekomendasi:

 Pasien harus diberitahu tentang nyeri dan tatalaksana nyeri dan harus
didorong untuk mengambil peran aktif dalam tatalaksana nyeri mereka [II, B].
 Onset nyeri harus dicegah dengan cara pemberian sepanjang waktu (ATC),
dengan mempertimbangkan waktu paruh, bioavailabilitas dan durasi kerja
obat yang berbeda [II, B].
 Analgesik untuk nyeri kronis harus diresepkan secara teratur dan bukan pada
jadwal 'saat diperlukan' [V, D].
 Rute oral pemberian obat analgesik harus dianjurkan sebagai pilihan pertama
[IV, C].

Jenis dan dosis obat analgesik dipengaruhi oleh PI dan harus segera disesuaikan
untuk mencapai keseimbangan antara pereda nyeri optimal dan efek samping
minimal. Dosis penyelamatan [sesuai kebutuhan (prn) dosis] harus diresepkan secara
proaktif untuk menghilangkan nyeri BTcP dan untuk mengatasi kegagalan dosis
akhir. Obat penyelamat yang digunakan untuk kegagalan dosis akhir dapat membantu
dengan menghitung titrasi harian dosis reguler.

Rute oral lebih disukai kecuali bila asupan oral tidak memungkinkan karena muntah
hebat, obstruksi usus, disfagia berat atau kebingungan berat, dan dalam kasus kontrol
nyeri yang buruk yang memerlukan eskalasi dosis cepat dan/atau dengan adanya efek
samping terkait opioid oral.

WHO mengusulkan strategi (saat ini sedang ditinjau) untuk pengobatan nyeri kanker
berdasarkan pada tangga analgesik tiga langkah sekuensial, dari non-opioid hingga
opioid yang lemah hingga opioid yang kuat, menurut PI [24]. Tangga WHO
merekomendasikan analgesik non-opioid sebagai pilihan yang memungkinkan pada
semua langkah; namun, hal ini memiliki relevansi yang lebih besar untuk dua langkah
pertama tangga WHO. Dalam istilah praktis, ini berarti parasetamol dan obat anti-
inflamasi non-steroid (NSAID) (langkah 1). Analgesik opioid adalah andalan terapi
analgesik dan diklasifikasikan menurut kemampuan untuk mengontrol nyeri dari
ringan sampai sedang (langkah 2) hingga intensitas sedang hingga berat (langkah 3)
[24-26]. Namun, beberapa penulis menyarankan untuk menghilangkan langkah kedua
tangga analgesik, dengan opioid yang lemah diganti dengan dosis rendah morfin oral
[27, 28].

Obat analgesik hanya satu bagian dari manajemen nyeri kanker, dan pendekatan
terpadu untuk manajemen nyeri kanker harus diadopsi; ini harus memasukkan:

(i) perawatan antitumor utama;

(ii) terapi analgesik intervensional dan

(iii) berbagai teknik non-invasif seperti intervensi psikologis dan rehabilitatif [29].

Terapi nyeri ringan

Parasetamol dan NSAID secara universal diterima sebagai bagian dari pengobatan
nyeri kanker pada tahap manapun dari tangga analgesik WHO. Beberapa tinjauan
sistematis yang relevan tersedia mengenai kemanjuran parasetamol dan NSAID untuk
manajemen nyeri kanker, baik ketika digunakan sendiri atau dalam kombinasi dengan
opioid.

Parasetamol

Parasetamol adalah andalan dari dua langkah pertama dari tangga analgesik WHO di
banyak negara. Namun, ulasan sistematik Cochrane menyoroti kurangnya
pengetahuan tentang efektivitas parasetamol untuk nyeri kanker [30].
NSAID

Pada 2017, Cochrane mengidentifikasi 11 penelitian OAINS oral pada orang dewasa
dengan nyeri kanker [31]. Penelitian ini melibatkan 949 peserta; Namun, tidak ada
penelitian yang meneliti efek NSAID bersama dengan opioid (seperti morfin),
meskipun ini adalah bagaimana keduanya sering digunakan. Semua penelitian
memiliki kelemahan yaitu jumlah sampel yang kecil. Dengan NSAID, nyeri kanker
sedang atau berat berkurang menjadi tidak lebih buruk daripada nyeri ringan pada
26% -51% pasien, setelah 1 atau 2 minggu di 4 dari 11 penelitian.

Berdasarkan tinjauan Cochrane 2017 ini, tidak ada bukti konklusif untuk mendukung
atau menolak penggunaan NSAID sendirian atau dalam kombinasi dengan opioid
untuk pengobatan nyeri kanker ringan. (Ada bukti terbatas bahwa beberapa orang
dengan nyeri kanker yang sedang atau berat dapat memperoleh tingkat manfaat yang
substansial dalam 1 atau 2 minggu.)

Penting untuk memantau dan menilai kembali penggunaan jangka panjang NSAID
atau penghambat selektif siklooksigenase-2 (COX-2) [32] karena toksisitasnya yang
signifikan (misalnya perdarahan gastrointestinal, disfungsi trombosit dan gagal
ginjal). Penghambat selektif COX-2 dapat meningkatkan risiko reaksi buruk
kardiovaskular trombotik [33] dan tidak mengurangi risiko gagal ginjal.

Dipyrone adalah analgesia non-opioid lain yang baru-baru ini disimpulkan oleh
tinjauan sistematik yang dapat digunakan untuk pengobatan nyeri kanker, sendiri atau
dalam kombinasi dengan opioid [34].

Rekomendasi:

 Pengobatan analgesik harus dimulai dengan obat yang diindikasikan oleh

tangga analgesik WHO yang sesuai untuk tingkat keparahan nyeri [II, B].
  Tidak ada bukti yang signifikan untuk mendukung atau menolak penggunaan
parasetamol saja atau dalam kombinasi dengan opioid untuk nyeri ringan
sampai sedang [I, C].
 Tidak ada bukti yang signifikan untuk mendukung atau menolak penggunaan
NSAID saja atau dalam kombinasi dengan opioid untuk nyeri ringan sampai
sedang [I, C].

Terapi nyeri ringan sampai sedang

Ada beberapa pilihan untuk mengobati nyeri kanker ringan hingga sedang sebelum
bergerak ke opioid yang kuat seperti morfin. Tramadol, dihydrocodeine dan kodein
adalah pilihan yang tersedia secara luas.

Tramadol

Ada penggunaan tramadol secara luas dalam perawatan paliatif, meskipun data pada
penggunaannya terbatas dan efek sampingnya bisa parah [27, 35, 36]. Tramadol
memiliki peran potensial pada langkah 2 tangga analgesik, terutama jika obat-obat
tahap 2 lainnya tidak ditoleransi, tetapi penelitian yang memadai membandingkan
tramadol dengan obat-obat tahap 2 lainnya (misalnya kodein atau dihidrokodain)
hilang.

Tramadol dapat memiliki efek samping yang signifikan, seperti pusing, mual,
muntah, dan konstipasi [37]. Tramadol mempengaruhi metabolisme atau availabilitas
serotonin, yang berpotensi menyebabkan toksisitas serotonin, terutama pada orang
tua, dan dapat menurunkan ambang kejang. Tramadol memiliki efek analgesik yang
jauh berkurang pada pasien dengan metabolisme P450 2D6 (CYP2D6) sitokrom yang
buruk.

Dihydrocodeine

Dihydrocodeine juga merupakan substrat untuk CYP2D6; Metabolisme parsialnya

terbatas pada pasien dengan metabolisme buruk dan dihambat oleh inhibitor
CYP2D6. Namun, tidak ada bukti bahwa penghambatan tersebut mengurangi efek
analgesiknya.

Kodein

Codeine tidak memiliki atau sedikit efek analgesik sampai dimetabolisme menjadi
morfin, terutama melalui CYP2D6. Pada pasien dengan metabolisme buruk, oleh
karena itu pada dasarnya tidak efektif, sementara dalam metabolisers ultrarapid, hal
itu berpotensi beracun.

Langkah kedua tangga WHO memiliki beberapa aspek kontroversial. Kritik pertama
menyangkut tidak adanya bukti definitif kemanjuran opioid lemah. Sebuah meta-
analisis data dari uji coba terkontrol secara acak (RCT) menunjukkan tidak ada
perbedaan yang signifikan antara efektivitas analgesik non-opioid sendiri dan non-
opioid dalam kombinasi dengan opioid yang lemah [38]. Studi yang tersedia tidak
menunjukkan perbedaan yang jelas dalam efektivitas obat antara langkah pertama dan
kedua [39]. Tinjauan Cochrane 2014 tentang opioid lemah pada nyeri kanker
termasuk 15 penelitian dengan 721 peserta, meskipun menyediakan data baru, tidak
dapat membantu merumuskan rekomendasi [40].

Bukti yang tersedia menunjukkan bahwa kodein lebih efektif melawan nyeri kanker
pada orang dewasa daripada plasebo, tetapi dengan peningkatan risiko mual, muntah
dan konstipasi [41].

Studi berkembang dalam eksplorasi tempat langkah 2 di tangga tiga langkah WHO.
Pekerjaan historis dengan penelitian yang tidak terkontrol menunjukkan bahwa
efektivitas langkah kedua tangga WHO memiliki batas waktu 30-40 hari untuk
sebagian besar pasien dan bahwa pergeseran ke langkah ketiga terutama disebabkan
oleh tidak cukupnya analgesia, dan 'ceiling effect' dengan opioid yang lemah,
daripada efek samping [42].

Mengingat kurangnya data pada efektivitas tramadol, dihidrocodeine dan kodein pada
nyeri kanker, banyak penulis telah mengusulkan penghapusan langkah kedua dari
tangga analgesik WHO, mendukung penggunaan awal morfin pada dosis rendah,
yang tidak ada dalam pedoman WHO saat ini. Basis bukti berkembang, dengan satu
studi yang mendukung pendekatan morfin dosis rendah sudah dilaporkan dan hasil
dari RCT lain diharapkan segera [27, 28].

Rekomendasi:

 Untuk nyeri ringan sampai sedang, opioid yang lemah seperti tramadol,
dihidrocodeine dan kodein dapat diberikan dalam kombinasi dengan analgesik
non-opioid [III, C].
 Sebagai alternatif untuk opioid yang lemah, opioid kuat dosis rendah bisa
menjadi pilihan, meskipun rekomendasi ini bukan bagian dari pedoman WHO
[II, C].
 Tidak ada bukti peningkatan efek samping dari penggunaan opioid kuat dosis
rendah daripada pendekatan langkah 2 standar dengan opioid lemah [II, C].

Terapi nyeri sedang hingga berat

Opioid kuat

Opioid kuat adalah andalan terapi analgesik dalam mengobati nyeri yang
berhubungan dengan kanker sedang sampai berat. Meskipun berbagai opioid kuat ada
dan tidak ada keunggulan satu sama lain, morfin adalah yang paling banyak tersedia
dan diresepkan.

Terlepas dari kesepakatan global bahwa akses ke opioid sangat penting, akses dan
penggunaan opioid tetap buruk di banyak negara. Berbagai faktor berkontribusi
terhadap akses dan penggunaan yang buruk, yang masih bermasalah di Eropa Timur
dan Selatan Timur [43–47].

Menurut European Society for Medical Oncology - European Association of

Palliative Care (ESMO – EAPC) melaporkan [48], morfin, metadon, oxycodone,
hydromorphone, fentanyl, alfentanil, buprenorphine, diamorphine, levorphanol dan
oxymorphone semuanya digunakan di Eropa. Di beberapa negara, konsumsi
oxycodone dan patch fentanyl dan buprenorphine telah meningkat [49], dan daftar
obat esensial WHO termasuk morfin, metadon dan patch fentanyl untuk pengelolaan
nyeri kanker [36]. Kombinasi baru persiapan opioid sekarang tersedia, mis.
oxycodone/naloxone, yang telah terbukti berpotensi bermanfaat dalam mengurangi
sembelit yang diinduksi opioid (OIC).

Peninjauan sistematis Cochrane terakhir yang diterbitkan pada tahun 2016

menganalisa 62 penelitian dengan 4241 peserta [50] dan mendukung penggunaan
morfin oral sebagai analgesik efektif untuk nyeri kanker, dengan tingkat rendah (6%)
dari efek samping yang tidak dapat ditoleransi. Transdermal fentanyl juga mencapai
tingkat yang sama dari analgesia yang efektif dan juga telah dianjurkan sebagai
analgesik yang efektif dan dapat ditoleransi [51].

Meskipun rute administrasi non-parenteral dianjurkan jika diperlukan, pasien yang

mengalami nyeri berat yang membutuhkan bantuan segera harus diterapi dan dititrasi
dengan opioid paren-teral, biasanya diberikan melalui rute subkutan (s.c.) atau
intravena (i.v.).

Ketika mengkonversi dari morfin oral menjadi parenteral, dosis harus dibagi dua atau
tiga untuk mendapatkan efek equianalgesic yang kasar, tetapi penyesuaian dosis ke
atas atau ke bawah mungkin diperlukan [52].

Secara umum, penyesuaian dosis opioid diperlukan dalam disfungsi ginjal.

Akumulasi metabolit beracun dapat menyebabkan berbagai gejala yang berat dan
mengancam jiwa, termasuk kebingungan, mengantuk, dan halusinasi. Kelompok
gejala yang terakhir, yang dikenal sebagai toksisitas opioid, dapat dikaitkan dengan
penurunan terminal, terutama pada pasien yang lemah. Dosis yang lebih kecil dengan
interval dosis yang lebih luas harus digunakan pada disfungsi ginjal ringan. Opioid
yang lebih disukai untuk pasien dengan disfungsi sedang atau berat atau pada dialisis
adalah buprenorfin atau fentanil, sebagaimana dibahas di bawah ini [53].
Rekomendasi:

 Opioid pilihan pertama untuk nyeri kanker sedang sampai berat adalah morfin
oral [I, A].
 Rasio potensi relatif rata-rata oral ke i.v. morfin adalah antara 1: 2 dan 1: 3 [II,
A].
 Rasio potensi relatif rata-rata oral ke s.c. morfin adalah antara 1: 2 dan 1: 3
[IV, C].

Oxycodone atau hydromorphone, baik dalam formulasi lepas langsung maupun

modifikasi untuk pemberian oral, dan metadon oral adalah alternatif efektif untuk
morfin oral [54].

Transdermal (t.d.) fentanyl dan t.d. buprenorfin paling baik disediakan untuk pasien
dengan kebutuhan opioid stabil; namun, penggunaan kekuatan lebih rendah t.d.
persiapan fentanyl pada pasien dengan persyaratan opioid yang tidak stabil
membutuhkan pemeriksaan. Rute t.d. biasanya dikontraindikasikan selama fase
titrasi, pada pasien opioid-naïve atau untuk mengendalikan BTcP [55]. Fentanyl t.d.
dapat berguna pada pasien dengan mual, muntah, masalah dengan menelan, sembelit
dan kepatuhan yang buruk.

Tinjauan sistematis Cochrane terbaru menunjukkan tidak cukupnya data pembanding

untuk meta-analisis yang akan dilakukan; Namun, bukti menunjukkan penurunan
signifikan dalam konstipasi untuk pasien yang diobati dengan fentanyl t.d
dibandingkan dengan morfin oral [56].

Mengingat heterogenitas dan kompleksitas pasien dengan nyeri kanker, pilihan opioid
penting untuk mencapai keseimbangan optimal antara analgesia dan efek samping
yang tidak diinginkan. Buprenorfin memiliki peran dalam terapi analgesik pada
pasien dengan gangguan ginjal yang menjalani pengobatan hemodialisis [57]; karena
buprenorfin terutama diekskresikan dalam tinja, pengurangan dosis biasanya tidak
diperlukan. Konversi dosis dari opioid lain ke buprenorfin dapat menjadi kompleks;
Oleh karena itu, saran perawatan paliatif dianjurkan.

Ulasan yang luas [58, 59] menunjukkan bahwa metadon oral memiliki potensi untuk
mengendalikan rasa sakit yang tidak merespon morfin atau opioid lainnya, karena
metadon menunjukkan toleransi silang inkomplit yang signifikan dengan analgesik
reseptor agio opioid mu yang lain. Selain itu, dapat bermanfaat (bukan opioid lain)
ketika akumulasi metabolit aktif diduga penyebab efek samping seperti mioklonus,
sedasi, kebingungan, mual dan muntah [60]. Strategi ini disebut opioid switching.
Metadon adalah alternatif yang efektif untuk morfin oral, oxycodone, hydromorphone
dan t.d. fentanyl, tetapi karena perbedaan antarindividu yang ditandai dalam paruh
plasma methadone, perhatian diperlukan ketika menggunakan obat ini dalam
mengobati nyeri kanker kronis. Meskipun morfin dan metadon menunjukkan kira-
kira memiliki potensi analgesik yang sama setelah pemberian dosis tunggal,
pengurangan dosis equianalgesic oleh seperempat hingga satu-dua belas
direkomendasikan ketika beralih dari opioid lain ke metadon [61, 62]. Oleh karena
itu, metadon masih dianggap sebagai obat yang harus dikelola oleh dokter dengan
pengalaman dan keahlian dalam penggunaannya.

Rendahnya biaya metadon membuatnya lebih terjangkau untuk negara-negara

berkembang dan metadon, bersama dengan t.d. fentanil, termasuk dalam daftar obat
esensial WHO [36].

Rekomendasi:

 Fentanil dan buprenorfin (melalui rute t.d. atau i.v.) adalah opioid paling
aman pada pasien dengan penyakit ginjal kronis stadium 4 atau 5 (perkiraan
laju filtrasi glomerulus <30 mL / menit) [III, B].

Setelah memulai opioid awal yang ditentukan, efek klinis dapat menurun secara
bertahap dengan waktu atau bahkan tiba-tiba, yang mengakibatkan kebutuhan untuk
meningkatkan dosis. Dalam beberapa kasus, peningkatan dosis tidak memberikan
analgesia, dan penambahan dosis lebih lanjut tidak efektif. Atau, efek samping yang
sulit dikendalikan dengan terapi simtomatik dapat terjadi [63].

Ketika opioid gagal memberikan analgesia yang adekuat atau menyebabkan efek
merugikan yang tidak dapat diatur, harus dihentikan, dan opioid yang berbeda harus
ditawarkan [64]. Opioid switching (juga dikenal sebagai rotasi opioid) adalah proses
mengganti satu opioid untuk yang lain untuk meningkatkan respon opioid, baik
dengan meningkatkan pereda nyeri atau dengan mengurangi intensitas efek samping
[65].

Tidak ada RCT yang menyelidiki keampuhan opioid switching. Namun, beralih ke
opioid alternatif sering digunakan dalam praktik klinis. Pendekatan ini membutuhkan
familiaritas dengan dosis equianalgesic dari opioid yang berbeda.

Tidak ada bukti bahwa satu regimen lebih baik daripada yang lain. Dengan demikian,
pilihan rasio konversi antar opioid selama peralihan tidak boleh berupa perhitungan
matematis belaka, tetapi bagian dari penilaian terapi opioid yang lebih komprehensif.
Hal ini harus mengevaluasi situasi klinis yang mendasari, nyeri dan intensitas efek
samping, komorbiditas dan obat penyerta dan, di samping itu, mengecualikan
kemungkinan faktor farmakokinetik yang dapat membatasi efektivitas obat tertentu
[66]. Rekomendasi berbasis bukti dari EAPC telah dikembangkan untuk rasio
konversi selama pengalihan opioid [67].

Ketika beralih dari satu obat opioid ke yang lain, rasio dosis konversi dapat
direkomendasikan dengan tingkat kepercayaan yang berbeda (Tabel 3) [61, 62, 68-
84]. Rasio konversi ini spesifik untuk pasien yang analgesia dari opioid pertamanya
memuaskan.

Rasio konversi dari morfin oral menjadi metadon oral dipengaruhi oleh dosis opioid
sebelumnya dan bervariasi dari 1: 5 hingga 1:12 atau lebih [67]. Perhitungan juga
diperumit oleh paruh waktu panjang metadon dan beberapa aspek praktik klinis
(Tabel 3) [67] dan itu harus digunakan hanya oleh para profesional yang
berpengalaman.

Rekomendasi:

 Opioid yang berbeda harus dipertimbangkan tanpa adanya analgesia yang

adekuat (meskipun eskalasi dosis opioid) atau dengan adanya efek samping
opioid yang tidak dapat diterima [III, C].

Untuk pasien yang tidak dapat menelan, mual dan muntah atau pada akhir kehidupan
yang tidak dapat melanjutkan dengan obat oral karena kelemahan atau debilitas,
pemberian opioid parenteral mungkin diperlukan [85]. Dalam beberapa kasus,
penggunaan akses vena yang ada dapat dipertimbangkan.

Sebuah tinjauan pustaka sistematis dari 18 studi yang membandingkan berbagai rute
parenteral pemberian untuk pengendalian nyeri kanker menunjukkan kemanjuran dan
tolerabilitas yang sama dari kedua rute pemberian s.c. dan i.v. dan tidak ada
perbedaan dalam dosis yang digunakan, tetapi pereda nyeri kembali lebih cepat
dengan rute i.v. [85].

Rekomendasi:

 Rute s.c. sederhana dan efektif untuk pemberian morfin, diamorfin dan
hidromorfon dan harus menjadi rute alternatif pilihan pertama untuk pasien
yang tidak dapat menerima opioid secara oral atau rute t.d. [III, B].
 Infus i.v. harus dipertimbangkan ketika pemberian s.c. merupakan
kontraindikasi (edema perifer, gangguan koagulasi, sirkulasi perifer yang
buruk dan kebutuhan volume dan dosis tinggi) [III, B].
 Pemberian i.v. merupakan pilihan untuk titrasi opioid ketika kontrol nyeri
yang cepat diperlukan [III, B].

Penjadwalan dan titrasi. Dosis opioid harus dititrasi untuk berlaku secepat mungkin.
Titrasi adalah proses di mana dosis opioid dimodifikasi dengan cepat untuk mencapai
bantuan nyeri yang memadai tanpa efek samping yang tidak dapat diterima. Praktik
yang mapan dengan segera morfin oral rilis setiap 4 jam hanya didasarkan pada profil
farmakokinetik formulasi ini [tmax (waktu setelah pemberian ketika konsentrasi
plasma maksimum tercapai) <1 jam; t1 / 2b (eliminasi paruh) ¼ 2-3 jam; dur-asi efek
4 jam)] [68]. Formulasi pelepasan segera jauh lebih fleksibel daripada persiapan kerja
panjang. Titrasi individu opioid biasanya harus dimulai pada dosis minimum yang
dianjurkan dan meningkat sampai analgesia optimal tanpa efek samping yang dapat
diterima tercapai [86]. Satu RCT kecil tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan
antara titrasi dengan morfin oral yang direduksi langsung versus yang dimodifikasi
[87].

Pada pasien dengan nyeri berat, titrasi i.v. sangat disarankan (Tabel 4). pemberian i.v.
morfin (misalnya 1,5 mg setiap 10 menit) untuk titrasi cepat dalam kasus nyeri berat
telah terbukti efektif dalam satu jam pada kebanyakan pasien [88]. Rasio potensi
relatif dari oral ke morfin i.v. pada pasien yang menerima pengobatan kronis untuk
nyeri kanker adalah 3:1, dan rasionya serupa untuk oral ke morfin s.c. [89].

Setelah periode titrasi, opioid pelepasan lambat dapat digunakan [86].

Semua pasien harus menerima dosis ATC dengan ketentuan resus atau dosis
terobosan untuk mengelola eksaserbasi nyeri yang berlangsung sementara. Dosis
terobosan biasanya setara dengan 10% -15% dari total dosis harian. Jika lebih dari
empat dosis penyelamatan per hari adalah ne-cessary, pengobatan opioid awal dengan
formulasi slow release harus disesuaikan. Opioid dengan onset analgesia yang cepat
dan durasi pendek lebih disukai sebagai obat penyelamat.

Setelah periode titrasi, opioid pelepasan lambat dapat digunakan [86].

Semua pasien harus menerima dosis ATC dengan pemberian penyelamatan atau dosis
terobosan untuk mengelola eksaserbasi nyeri yang berlangsung sementara. Dosis
terobosan biasanya setara dengan 10% -15% dari total dosis harian. Jika lebih dari
empat dosis penyelamatan per hari diperlukan, pengobatan opioid awal dengan
formulasi slow release harus disesuaikan opioid dengan onset analgesia yang cepat
dan durasi pendek lebih disukai sebagai obat penyelamat.

Rekomendasi:

 Titrasi individual, mis. morfin pelepasan normal diberikan setiap 4 jam

ditambah dosis penyelamatan (hingga per jam) untuk BTcP, dianjurkan dalam
praktek klinis [IV, C].
 Formulasi morfin oral segera dan lambat-release dapat digunakan untuk
mentitrasi dosis. Skema titrasi untuk kedua jenis formulasi harus dilengkapi
dengan opioid oral rilis langsung, yang ditentukan sesuai kebutuhan untuk
BTcP [III, B].
 Dosis opioid slow release yang teratur dapat disesuaikan untuk
memperhitungkan jumlah total morfin penyelamat [IV, C].

Manajemen efek samping opioid. Banyak pasien memiliki efek samping dari terapi
opioid seperti disfungsi usus (misalnya pembengkakan, kembung, evakuasi tidak
lengkap, peningkatan refluks lambung), mual, muntah, pruritus, depresi pernafasan
dan toksisitas sistem saraf pusat (CNS) [mengantuk, kognitif. gangguan,
kebingungan, halusinasi, tersentak mioklonik dan langka, opioid-induced
hyperalgesia (OIH)]. OIH muncul sebagai eskalasi rasa sakit yang signifikan dan
munculnya kepekaan terhadap sentuhan ringan yang dapat digeneralisasikan.

Manajemen efek samping yang diinduksi opioid merupakan aspek manajemen nyeri
yang penting karena setiap efek yang merugikan memerlukan penilaian dan strategi
perawatan yang hati-hati [90]. Namun, ada beberapa penelitian di bidang ini.

Pengurangan dosis opioid dapat mengurangi insiden dan/atau beratnya efek samping.
Untuk mencapai pengurangan opioid, strategi tambahan mungkin diperlukan, seperti
co-analgesik, blok saraf atau radioterapi (RT). Karena beberapa efek samping
mungkin disebabkan oleh akumulasi metabolit opioid beracun, beralih ke agonis
opioid lain dan/atau rute lain dapat meningkatkan efek ad-ayat. Hal ini terutama
berlaku untuk gejala toksisitas CNS seperti OIH / allodynia dan myoclonic jerks [91].

Ada sedikit bukti untuk penggunaan obat methylphenidate atau mirip dalam
pengelolaan sedasi yang diinduksi dan gangguan kognitif [91, 92].

Metoklopramid dan obat antidopaminergik digunakan secara bebas untuk pengobatan

mual/ muntah yang berhubungan dengan opioid. ESMO / Asosiasi Multinasional
Perawatan Suportif dalam Kanker (MASCC) telah menerbitkan pedoman tentang
penggunaan obat-obatan ini [93].

Tidak ada penelitian prospektif acak tentang pengobatan pruritus yang diinduksi
opioid. Antihistamin dan antagonis 5-HT3 (sero-tonin) biasanya direkomendasikan.
Rotasi opioid dapat mewakili pilihan tambahan [64, 89].

Manifestasi disfungsi usus yang paling umum adalah OIC; pengurangan frekuensi
gerakan usus, peningkatan tegang, evakuasi tidak lengkap dan tinja keras [94].
Perawatan lini pertama untuk OIC biasanya melibatkan kombinasi stimulan dan
pencahar yang lebih lembut, peningkatan serat makanan dan asupan cairan, bersama
dengan olahraga. Namun, lebih dari separuh pasien tetap mengalami konstipasi [95].
Kelas agen yang lebih baru yang mencoba mengatasi patofisiologi yang mendasari
OIC disebut sebagai antagonis reseptor opioid opioid periferal (PAMORA), seperti
naloxegol. Naloxegol telah disetujui untuk pengobatan OIC pada pasien dengan nyeri
kanker atau non-kanker di Uni Eropa (UE) [96]. Penelitian lain sedang berlangsung
dengan obat yang serupa, seperti naldeme-dine (S-297995) [97]. Methylnaltrexone
dikelola oleh s.c. injeksi tersedia untuk pengobatan OIC resisten terhadap obat
pencahar tradisional; Namun, data hasil terbatas [95].

Nalokson, antagonis opioid kerja singkat diberikan oleh i.v. untuk membalikkan
gejala overdosis opioid berat yang tidak disengaja (misalnya, depresi spiral ulang,
sedasi yang signifikan) [90]; Namun, ini tidak sesuai untuk manajemen OKI.
Penggunaan formulasi kombinasi jangka panjang (PR) oral oksikodon dan nalokson
sekarang didirikan dalam praktek [98]. Gabungan obat opioid/naloxone telah terbukti
mengurangi risiko OIC melalui berbagai penelitian open label, fase II dan fase III [II,
B] [99].

PR oxycodone / naloxone versus PR oral oxycodone sendiri dilaporkan dalam uji

coba terkontrol plasebo double blind [98] yang mengevaluasi baik analgesia dan
fungsi usus. Dua ratus dua pasien opioid-stabil (terutama non-kanker), mengambil
40-60 mg oxycodone setiap hari, secara acak baik nalokson (10-40 mg setiap hari)
atau pla-cebo. Inventarisasi Fungsi Usus (BFI) digunakan untuk mengkaji ketetapan.
Pasien yang memakai terapi kombinasi oral melaporkan perbaikan signifikan dalam
fungsi usus dibandingkan dengan mereka yang hanya menggunakan PR oral
oxycodone, tanpa kehilangan efisiensi analgesik. Hasil ini telah didukung dalam
review yang lebih baru dari litera-ture uji klinis dan studi observasional ke dalam
bukti untuk PR oxycodone / naloxone mengobati nyeri sedang hingga parah dan
dampak khusus pada disfungsi usus yang diinduksi opioid (OIBD) [99] . Tiga puluh
delapan uji klinis dan studi observasi dilaporkan tujuh yang dilakukan dengan
populasi kanker [100-107]. Penelitian lain melaporkan pada kelompok pasien dengan
relevansi langsung dengan pasien dengan kanker (misalnya mereka dengan NP, nyeri
pada orang tua dan pasien dengan gejala nyeri dan refrakter pencahar) [99]. Meskipun
metode peninjauan tidak eksplisit, kisaran bukti menyajikan PR oxycodone /
naloxone sebagai pengobatan yang efektif untuk nyeri sedang hingga berat dan
manajemen usus OIC yang efektif untuk pasien yang dipilih.

Meskipun penelitian ini menunjukkan badan bukti yang berkembang terutama dalam
kaitannya dengan terapi untuk mengelola OIC, dampak keseluruhan tetap relatif kecil
dalam hal aplikasi untuk praktek klinis, dan studi lebih lanjut diperlukan untuk
mendukung data awal ini. Beberapa hasil studi yang dilaporkan di sini termasuk
populasi kanker lanjut. Elaborasi lebih lanjut dari OIC dapat ditemukan dalam
pedoman ESMO tentang konstipasi [41].

Rekomendasi:
  Obat pencahar harus secara rutin diresepkan untuk kedua profilaksis dan
manajemen OIC [I, A].
 Penggunaan nalokson dalam hubungan dengan oxycodone atau
methylnaltrexone untuk mengontrol OIC dapat dianggap [II, B].
 Naloxegol telah terbukti sangat efektif dalam OIC [II, B], tetapi, sampai saat
ini, tidak ada pengalaman spesifik yang dilaporkan pada populasi kanker.
 Metoklopramid dan obat antidopaminergik harus direkomendasikan untuk
pengobatan mual / muntah yang terkait opioid [III, B].
 Psikostimulan (misalnya methylphenidate) untuk mengobati sedasi opioid
hanya disarankan ketika metode lain untuk mengobati ini telah dicoba
(misalnya merasionalisasi semua obat dengan efek samping obat penenang)
[II, B].
 Antagonis reseptor Mu (misalnya nalokson) harus digunakan segera dalam
pengobatan depresi napas yang diinduksi opioid [I, B].

Ganja medis

Pendekatan berulang digunakan mulai dengan pencarian elektronik dari database

MEDLINE (melalui PubMed). Istilah pencarian [‘neoplasma’ (Mesh) DAN ‘rasa
sakit’ (Mesh) dan ‘Cannabis’ (Mesh)] digunakan. Pelacakan kutipan dan pencarian
untuk semua artikel terkait yang memenuhi syarat di PubMed mengidentifikasi 22
item tanpa RCT yang memenuhi syarat dalam 5 tahun terakhir untuk ganja medis
dalam nyeri kanker.

Dua studi acak sebelumnya, double-blind fase II/III menunjukkan efek analgesik
nabiximols [ekstrak Cannabis sativa yang mengandung dua cannabinoids berpotensi
terapeutik (D9-tetrahydrocannabinol (27 mg / mL) dan cannabidiol (25 mg / mL)]
dalam lanjutan pasien kanker dengan rasa sakit tidak sepenuhnya diringankan oleh
terapi opioid [108-110] Kedua studi mendaftarkan pasien dengan skor dasar 4 pada
rata-rata 0-10 kali rata-rata nyeri NRS, meskipun pengobatan berkelanjutan dengan
opioid, endpoint kemanjuran primer, yaitu 30%. tingkat respons pada rata-rata nyeri
harian NRS, adalah serupa untuk nabiximols dan plasebo (efek pengobatan, P ¼ 0,59)
.Namun, analisis responder kontinyu sekunder dari rata-rata nyeri harian
menunjukkan bahwa proporsi pasien yang melaporkan analgesia lebih besar untuk
nabiximol dibandingkan plasebo secara keseluruhan. (P ¼ 0,035), khususnya pada
kelompok dosis rendah (P ¼ 0,008) dan dosis sedang (P ¼ 0,039) .Dalam kelompok
dosis rendah, hasilnya sama untuk rata-rata nyeri rata-rata (P ¼ 0,006), rata-rata
buruk. rasa sakit (P ¼ 0,011) dan gangguan tidur yang berarti (P ¼ 0,003). Studi
konfirmasi oleh Fallon et al. [111] menggambarkan dua fase III, double-blind, acak,
uji coba terkontrol plasebo pada pasien kanker lanjut dengan nyeri rata-rata skor NRS
4 dan 8 pada garis dasar, meskipun dioptimalkan terapi opioid. Dalam studi 1, pasien
diacak untuk nabiximols atau plasebo, dan kemudian obat penelitian self-titrated
selama periode 2 minggu per efek dan tolerabilitas, diikuti dengan periode perawatan
3 minggu. Dalam Studi 2, semua pasien nabiximol dititrasi sendiri selama periode 2
minggu. Pasien dengan peningkatan 15% dari baseline dalam skor nyeri kemudian
diacak 1: 1 ke nabiximols atau plasebo, diikuti dengan periode perawatan 5 minggu.

Endpoint efikasi primer dalam rata-rata nyeri harian skor NRS tidak terpenuhi di
kedua penelitian. Nabiximols tidak menunjukkan superioritas ke plasebo dalam
mengurangi rasa sakit yang dilaporkan sendiri.

Fase III, double-blind, acak, uji coba terkontrol plasebo pada populasi yang sama
dengan intervensi yang sama, menunjukkan hasil analog dengan nabiximols tidak
superior terhadap plasebo pada endpoint kemanjuran primer [112].

Untuk pasien kanker lanjut dengan nyeri yang tidak sepenuhnya diringankan oleh
terapi opioid, efek aditif nabiximol pada pengobatan opioid yang sedang berlangsung
masih belum jelas. Ada kebutuhan untuk uji klinis terkontrol plasebo double-blind
dengan ukuran sampel besar untuk menetapkan dosis optimal dan kemanjuran terapi
berbasis kanabis yang berbeda [II, D].

BTcP
Tidak ada konsensus bulat mengenai definisi dan karakteristik BTcP. Dua survei
Delphi yang diterbitkan pada tahun 2016 mendefinisikan BTcP sebagai eksaserbasi
nyeri transien yang dapat terjadi pada pasien dengan nyeri latar belakang yang stabil
dan terkontrol secara memadai tidak harus diobati dengan opioid [113]. Namun,
perjanjian saat ini mendefinisikan BTcP sebagai episode rasa sakit yang parah yang
terjadi pada pasien yang menerima rejimen opioid stabil untuk nyeri persisten yang
cukup untuk memberikan setidaknya analgesia ringan berkelanjutan. Ada banyak
penyebab neurobiologis yang mendasari BTcP. Prevalensi BTcP yang dilaporkan
bervariasi secara signifikan menurut tinjauan sistematis baru-baru ini yang mencakup
19 penelitian; keseluruhan prevalensi gabungan adalah 59%, dengan prevalensi
terendah dilaporkan dalam penelitian di klinik rawat jalan (39%) dan prevalensi
tertinggi dilaporkan dalam penelitian yang dilakukan di pengaturan rumah perawatan
(80%) [114]. Kurangnya validasi alat BTcP telah menjadi batasan; Namun, alat
penilaian untuk BTcP telah divalidasi [115]. Algoritma klinis sederhana untuk
diagnosis BTcP, diusulkan oleh Davies et al. [116], terus digunakan secara luas
dalam praktik (Gambar 2).

Penggunaan obat-obatan seperlunya adalah perawatan konvensional BTcP. Ada

kesenjangan besar dalam pengetahuan tentang peran analgesik non-opioid dan
pendekatan non-farmakologis untuk mengelola BTcP.

Opioid oral, terutama morfin oral, telah menjadi pendekatan utama untuk manajemen
BTcP. Namun, profil phar-macokinetik dan farmakodinamik opioid oral (onset
analgesia: 20-30 menit; analgesia puncak: 60-90 menit; durasi efek: 3-6 jam) tidak
cenderung mencerminkan karakteristik temporal dari sebagian besar BTcP episode,
menghasilkan analgesia yang tertunda atau tidak efektif dan dalam efek merugikan
yang berkelanjutan. Formulasi yang berbeda telah dikembangkan untuk memberikan
penghilang rasa sakit cepat dengan fentanyl, disampaikan oleh rute non-invasif: oral,
tablet bukal transmukosa, tablet sublingual, film larut bukal, semprot sublingual dan
intranasal. Beberapa plasebo-terkontrol RCT telah menunjukkan kemanjuran semua
formulasi fentanyl transmucosal yang tersedia untuk BTcP [117, 118]. Produk-
produk ini disebut opioid onset cepat (ROO) memberikan efek yang dapat diamati
secara klinis 10–15 menit setelah pemberian obat. Karena produk-produk ini telah
diuji hanya pada pasien yang toleran terhadap opioid, rekomendasi saat ini hanya
untuk pasien yang menerima dosis morfin oral setara dengan setidaknya 60 mg. Dua
meta-analisis [119, 120] dan beberapa tinjauan sistematis [121, 122] telah
menunjukkan peran klinis untuk semua formulasi fentanyl transmucosal di BTcP,
tetapi tidak ada bukti untuk kesensitifan dari setiap formulasi tertentu.

Rekomendasi dosis telah dikembangkan untuk formulasi transmu-cosal sebagai

kelompok, dan ini berbagi dosis awal rendah diikuti dengan titrasi dosis untuk dosis
yang efektif. Beberapa uji coba non-komparatif menunjukkan bahwa tolerabilitas dan
keamanan dosis awal formulasi transmukosal sebanding dengan dosis opioid awal,
bahkan pada pasien usia lanjut, pasien dalam pengaturan perawatan di rumah dan
pada pasien yang menerima opioid dosis tinggi [123 - 125]. Sebuah penelitian acak,
terkontrol, tidak buta yang dilakukan dalam sampel dari 82 pasien kanker dengan
BTcP yang menerima opioid kuat mendukung tablet fentanyl buccal (FBTs) dalam
dosis yang sebanding dengan dosis opioid awal; Namun, bukti lebih lanjut diperlukan
untuk mengkonfirmasi bahwa pendekatan ini harus secara rutin direkomendasikan.

Konsep menggunakan fentanyl sublingual tablets daripada morfin s.c. dieksplorasi

dalam percobaan double-blind, acak, non-inferioritas [126]. Pada dosis standar kedua
obat yang dipilih, non-inferioritas tidak ditunjukkan.

Rekomendasi:

 Opioid pelepasan segera harus digunakan untuk mengobati BTcP yang

responsif opioid dan yang mana manajemen nyeri kanker latar belakang telah
dioptimalkan [I, A].
  Formulasi fentanyl transmukosal (oral, bukal, sublingual dan intranasal)
memiliki peran dalam BTcP onset yang tidak dapat diramalkan dan cepat [I,
A].
 Ada indikasi untuk opioid oral normal-release standar (misalnya morfin) yang
mencakup BTcP lambat atau pemberian pre-emptive opioid oral 30 menit
sebelum BTcP yang diprediksi dipicu oleh kejadian yang dikenal [II, B].

Nyeri tulang

Perawatan nyeri tulang harus selalu mempertimbangkan penggunaan obat analgesik

(Gambar 3). Selain itu, sinar eksternal RT (EBRT), radioisotop dan terapi yang
ditargetkan diberikan dalam asosiasi dengan analgesik memiliki peran penting dalam
manajemen nyeri tulang (Gambar 4).

EBRT

RT sangat efektif dalam manajemen nyeri tulang metastatik dan kompresi sumsum
tulang belakang metastatik (mSCC) [127]. Banyak percobaan acak, prospektif
menunjukkan perbaikan dalam penghilang rasa sakit pada 60% -80% pasien setelah
RT, dengan respons lengkap (tidak ada rasa sakit dan tidak ada peningkatan
kebutuhan aletris) hingga 30% [128]. American Society for Radiation Oncology
(ASTRO) meninjau acak, menerbitkan uji coba pada RT untuk metastasis tulang yang
menyebabkan nyeri dan menemukan persamaan nyeri untuk rejimen yang berbeda,
termasuk 3 Gy dalam 10 fraksi, 4 Gy dalam 6 fraksi, 4 Gy dalam 5 fraksi dan 8 Gy
dosis tunggal [129]. Data-data ini terdiri dari meta-analisis sekuensial yang gagal
menunjukkan keuntungan untuk dosis yang lebih besar daripada dosis tunggal 8 Gy
untuk menghilangkan rasa sakit. Meskipun tingkat retensi setelah dosis tunggal lebih
tinggi, 20% dibandingkan dengan 8%, data ini tidak sistematik; secara keseluruhan,
dosis tunggal 8 Gy harus dipertimbangkan sebagai rejimen pilihan untuk pasien
dengan metastasis tulang yang menyakitkan, mengoptimalkan pengalaman pasien dan
pengasuh. Dosis tunggal juga lebih hemat biaya, bahkan ketika re-iradiasi disertakan
[130]. Pemulihan nyeri tulang berulang telah dipelajari dalam percobaan acak besar
membandingkan 8 Gy dosis tunggal dengan 20-26 Gy dalam 5 fraksi [131].
Percobaan ini menegaskan efektivitas terapi ulang dengan dosis tunggal dan
menunjukkan tidak ada kerugian; Oleh karena itu, dosis tunggal 8 Gy juga harus
dipertimbangkan jadwal pilihan dalam re-iradiasi.

Stereotactic body RT (SBRT) telah muncul sebagai pilihan pengobatan baru yang
memungkinkan pemberian dosis ablatif yang sangat tinggi - biasanya dalam dosis
tunggal 10-16 Gy, atau jadwal hypofractionated: 27 Gy dalam 3 fraksi atau 40 Gy
dalam 5 fraksi. Teknik ini memungkinkan pengiriman dosis tinggi per fraksi, dengan
aman menghindari dosis tinggi ke jaringan normal yang kritis seperti vertebrae atau
sumsum tulang belakang [132].

Rekomendasi:

 Semua pasien dengan metastasis tulang yang menyebabkan nyeri harus

ditawarkan EBRT dan resep harus 8 Gy dosis tunggal [I, A].
 Pasien dengan nyeri tulang berulang setelah penyinaran sebelumnya harus
ditawarkan re-iradiasi dengan dosis lebih lanjut 8 Gy [I, A].
 SBRT harus dipertimbangkan untuk pasien dengan oligometastasis yang
memiliki status kinerja yang baik dan situs primer yang dikontrol dengan
baik, sebaiknya dalam uji klinis [V, D].

mSCC

Kompresi sumsum tulang belakang adalah keadaan darurat onkologis [133]. Nyeri
menyertai mSCC pada 95% pasien, dan biasanya mendahului diagnosis oleh hari ke
bulan. Nyeri bisa lokal (nyeri punggung atau leher), radikuler atau keduanya. Pasien
dengan defisit neurologis yang menetap memiliki prognosis buruk untuk pemulihan;
dengan demikian, diagnosis dini dikonfirmasi pada pencitraan resonansi magnetik
(MRI) dan terapi cepat sangat penting [134].
Steroid harus diberikan segera ketika diagnosis klinis dan radiologis mSCC
dikonfirmasi. Dexamethasone adalah obat yang paling sering digunakan. Tidak ada
penelitian sampai saat ini yang membandingkan dosis tinggi dengan dexamethasone
dosis moderat; deksametason (16 mg / hari) tetap merupakan resep yang paling sering
digunakan, meskipun dosis mulai dari sedang (8 mg / hari) hingga tingkat ultra-tinggi
(36–96 mg / hari didahului oleh bolus 10-100 mg iv) telah dianjurkan. Steroid
biasanya disesuaikan lebih dari 2 minggu [134].

Pembedahan diindikasikan pada pasien dengan ketidakstabilan tulang belakang,

primer yang tidak diketahui, rekurensi setelah RT sebelumnya dan situs kompresi
soliter, terutama dalam pengaturan oligometastasis pada pasien dengan status kinerja
yang baik dan situs utama yang terkontrol dengan baik. Pascaoperasi RT harus
mengikuti [127, 133].

RT adalah pengobatan lini pertama untuk sebagian besar pasien dengan mSCC; ini
memberikan bantuan nyeri punggung pada 50% -58% kasus. Sekarang ada bukti yang
bagus, termasuk tiga percobaan fase III, yaitu jadwal RT (HFRT) hypofracionated,
mis. 20 Gy dalam 5 fraksi atau 8 Gy dalam 2 fraksi, sama efektifnya dengan jadwal
yang lebih lama [133, 135]. Untuk pasien yang memiliki harapan hidup yang
diperkirakan lebih lama (>6 bulan), jadwal dosis yang lebih tinggi dapat
dipertimbangkan [136]. Kelangsungan hidup rata-rata dalam uji klinis ini adalah 4-6
bulan. Percobaan acak fase III besar baru-baru ini telah menunjukkan bahwa 8 Gy
dalam dosis tunggal sama efektifnya dengan 20 Gy dalam 5 fraksi dalam pengaturan
ini untuk mengontrol rasa sakit, kualitas hidup (kualitas hidup) dan hasil neurologis
[137].

Rekomendasi:

 Diagnosis dini dan terapi cepat adalah prediktor yang kuat dari hasil di mSCC
[I, A].
 Mayoritas pasien dengan mSCC harus menerima RT saja tetapi operasi harus
dipertimbangkan untuk kasus yang dipilih [II, B].
  Rejimen HFRT, termasuk dosis tunggal 8 Gy, dapat dipertimbangkan jadwal
pilihan [I, A] sementara regimen RT yang lebih panjang dapat digunakan pada
pasien mSCC tertentu dengan perkiraan harapan hidup yang lebih lama [I, B].
 Dexamethasone harus diresepkan pada pasien dengan mSCC [II, A] dalam
dosis 8-16 mg setiap hari [III, B].

Terapi target dan nyeri tulang

Radioisotop. Pada pasien tertentu dengan metastasis tulang osteoblastik multipel,

terapi radioisotop dapat sangat efektif dalam meredakan nyeri di beberapa tempat.
Perawatan radioisotop menggunakan strontium, samarium atau renium telah diteliti
dalam tinjauan sys-tematik [138]. Hasil penelitian menunjukkan hanya efek
menguntungkan kecil pada kontrol nyeri dalam jangka pendek dan menengah (1-6
bulan), tanpa modifikasi analgesik yang digunakan tetapi efek samping yang relatif
sering termasuk leukopaenia dan trombositopenia.

Sebuah uji coba secara acak telah mengevaluasi efek radium-223 (sebuah emitor
alpha yang melepaskan radiasi jarak pendek, dengan sedikit toksisitas marquilla
tulang) pada pasien dengan kanker prostat yang resisten. Percobaan ini telah
menunjukkan perbaikan dalam kejadian terkait skeletal (SREs), termasuk rasa sakit
dan kualitas hidup, serta kelangsungan hidup, dan radium-223 sekarang menjadi
pilihan terapi radioisotop untuk kanker prostat [139].

Rekomendasi:

 Pada pasien kanker prostat yang tahan kastrasi, radium-223 efektif dalam
mengurangi SRE, mengurangi rasa sakit dan meningkatkan kelangsungan
hidup [I, A].
 Terapi radioisotop dengan strontium, samarium atau renium dapat efektif
dalam beberapa kasus tetapi dapat menyebabkan toksisitas sumsum tulang [II,
C].
Bifosfonat. Bifosfonat (BPs) membentuk bagian dari terapi standard untuk
hiperkalsemia dan pencegahan SRE pada kanker metastasis. Bukti yang mendukung
keampuhan analgesik BPs lemah pada pasien dengan nyeri tulang karena metastasis
tulang dari tumor padat, terutama payudara dan prostat, dan juga untuk multiple
myeloma, terutama dalam jangka pendek [140]. BP harus selalu digunakan
bersamaan dengan analgesik. Satu uji coba secara acak telah menunjukkan bahwa 4
mg infus i.v. ibandronate memberikan pereda nyeri keseluruhan setara dengan dosis
tunggal RT pada kanker prostat [141]. Tindakan pencegahan gigi untuk mencegah
osteonekrosis rahang (ONJ) diperlukan sebelum memulai perawatan BP [142].
Setelah pertama infus i.v. BP, nyeri flare dapat diamati, membutuhkan penggunaan
analgesik tambahan.

Rekomendasi:

 Nyeri tulang dapat dianggap sebagai bagian dari rejimen terapeutik untuk
pengobatan pasien dengan metastasis tulang pada pasien dengan prognosis
yang baik [II, C].
 Nyeri tulang harus dipertimbangkan terutama ketika rasa sakit tidak lokal atau
RT tidak mudah diakses [II, C].
 Tindakan gigi preventif diperlukan sebelum memulai administrasi BP [III, A].

Denosumab. Denosumab, aktivator reseptor target dari inhibitor faktor nuklir kappa B
ligan (RANKL), adalah pengobatan yang efektif untuk metastase tulang, menunda
SREs. Dua percobaan dalam kanker prostat dan payudara menunjukkan bahwa
denosumab lebih efektif daripada zoledronat, tetapi ini belum dikonfirmasi pada jenis
tumor padat lainnya [143, 144].

Dalam analisis gabungan pada tumor padat, denosumab lebih efektif daripada
zoledronate, menunda kembalinya nyeri sedang atau berat dengan tambahan 3 bulan
[145]. Sebuah tinjauan sistematis telah mengkonfirmasi bahwa efek utama
denosumab dan bifosfonates adalah dalam menunda onset nyeri daripada bertindak
sebagai analgesik untuk nyeri yang menetap [140].
Resep denosumab harus dimulai setelah tindakan pencegahan gigi dilakukan [146].

Rekomendasi:

 Denosumab diindikasikan sebagai alternatif untuk BPs untuk mengobati

pasien dengan penyakit tulang metastatik dari tumor padat dan mieloma [I,
A].
 Denosumab efektif dalam menunda kekambuhan nyeri tulang [II, C].
 Tindakan gigi preventif diperlukan sebelum memulai administrasi denosumab
[III, A].

Nyeri neuropatik terkait kanker (Gambar 5)

Nyeri kanker neuropatik muncul sebagai konsekuensi langsung dari cedera yang
disebabkan oleh kanker pada sistem somatosensori. Jenis nyeri kanker neuropatik
harus dibedakan dari NP lain, misalnya karena perawatan kanker [147]. Fibrosis saraf
setelah RT, kemoterapi (CHT) -induced atau posternik NP adalah contoh yang
menonjol. Dalam tinjauan sistematis, prevalensi keseluruhan mekanisme neuropati
bervariasi dari 19% hingga 39,1% di antara 13.683 pasien dengan nyeri kanker.
Khususnya, proporsi rasa sakit yang disebabkan oleh pengobatan kanker lebih tinggi
di NP dibandingkan dengan semua jenis nyeri kanker [148].

Sebuah NP yang mungkin atau pasti dapat diidentifikasi menggunakan definisi yang
direvisi dan sistem penilaian yang diusulkan oleh Neuropathic Pain Special Interest
Group (NeuPSIG) dari Asosiasi Internasional untuk Studi Nyeri (IASP) [149].

Sistem penilaian NP ini didasarkan pada empat kriteria:

1. Kriteria 1: distribusi nyeri neuroanatomi yang masuk akal;

2. Kriteria 2: riwayat sugestif dari lesi atau penyakit yang relevan;
3. Kriteria 3: tanda sensorik negatif atau positif dalam wilayah lesi persarafan;
dan
4. Kriteria 4: konfirmasi lesi dengan tes diagnostik.
Kemungkinan NP dapat didiagnosis jika kriteria 1, 2 dan 3 atau kriteria 1, 2 dan 4
hadir. NP yang pasti didasarkan pada keberadaan keempat kriteria.

Ketika mengekstrapolasi temuan pengobatan dari penelitian pada pasien dengan NP

untuk pasien dengan NP terkait kanker, ada bukti dari tinjauan sistematis bahwa baik
antidepresan trisiklik (TCA) dan obat antikonvulsan efektif dalam pengelolaan NP.
Jumlah yang diperlukan untuk mengobati (NNT) untuk obat ini adalah 3-7,7 [150,
151].

Pada pasien kanker dengan NP, analgesik non-opioid dan opioid dapat
dikombinasikan dengan TCA atau antikonvulsan. Kemanjuran dan tolerabilitas terapi
harus dipantau dari waktu ke waktu. Sebuah analisis naratif dari delapan penelitian
termasuk lima RCT menyimpulkan, atas dasar 370 dataset pasien lengkap, bahwa
adjuvant meningkatkan kontrol nyeri dalam waktu 4-8 hari ketika ditambahkan ke
opioid untuk NP terkait kanker, dengan bukti terkuat yang mendukung gabapentin
[152] , 153]. Namun, pengurangan nyeri lebih dari 1 poin, pada NRS 0-10, tidak
mungkin untuk jenis terapi kombinasi sementara, sebaliknya, peningkatan efek
samping kemungkinan [154]. Adjuvan lain seperti steroid harus dipertimbangkan
dalam kasus kompresi saraf. Ada rekomendasi kuat terhadap penggunaan
levetiracetam dan mexiletine dalam NP [155].

Rekomendasi:

 NP yang terkait dengan kanker dapat diobati menggunakan terapi kombinasi

opioid dan adjuvan dengan dosis yang teliti, ketika opioid saja memberikan
penghilang rasa sakit yang tidak memadai [II, B].
 Pasien dengan NP harus diberikan TCA atau anticon-vulsant dan dimonitor
untuk efek samping [I, A].
 Gabapentin, pregabalin, duloxetine dan TCA (dosis 75 mg / hari) sangat
direkomendasikan sebagai agen tunggal untuk perawatan lini pertama NP [I,
A].
  Perlakuan intervensional dari NP didasarkan pada bukti yang lemah atau
inkon-clusive dan harus dibatasi untuk pasien dengan sindrom NP selain yang
terkait dengan kanker [II, C].

Ketamin adalah antagonis N-metil-D-aspartat (NMDA) yang telah digunakan sebagai

tambahan dalam menantang nyeri kanker, khususnya di NP. Bukti praklinis
menunjukkan indikasi 'central wind-up' yang dapat diuji di samping tempat tidur.
RCTs dilakukan sampai saat ini pada manfaat ketamin sebagai adjuvan opioid di NP
telah negatif. Bukti memiliki kualitas yang sangat rendah, yang berarti bahwa itu
tidak memberikan indikasi yang dapat diandalkan dari efek yang mungkin terjadi, dan
kemungkinan bahwa pengaruhnya akan sangat berbeda adalah tinggi [156]. Namun,
mungkin ada sub-kelompok pasien dengan kanker terkait NP untuk ketamin yang
dapat membantu, seperti mereka dengan sensitisasi sentral dan 'clinical wind-up',
untuk siapa itu masuk akal untuk berhipotesis target analgesik yang lebih spesifik
untuk ketamin [157].

Rekomendasi:

 Kurangnya bukti untuk mendukung penggunaan rutin ketamine pada kanker

NP [II, D].

Pekerjaan praklinis menunjukkan bahwa pasien dengan sensitisasi sentral, yang

merupakan 'pusat utama', adalah target populasi yang potensial dan penelitian klinis
harus dipusatkan pada kelompok ini. Ini tetap merupakan bidang penelitian dan saat
ini tidak ada rekomendasi klinis yang dapat diberikan untuk penggunaan rutin pada
nyeri kanker [II, D].

Tatalaksana invasif untuk nyeri refrakter

Perawatan kanker bedah atau onkologi dapat efektif dalam mengendalikan nyeri
terkait kanker tetapi juga bisa menjadi penyebab rasa sakit. Sekitar 10% pasien
kanker mengalami nyeri yang sulit ditangani dengan obat analgesik oral atau
parenteral. Teknik intervensional termasuk blok saraf, blok neurolitik (termasuk blok
neurolitik tulang belakang dan kordotomi) dan pemberian obat intratekal (i.t.) (spinal
atau epidural) [158]. Pasien refrakter terhadap semua strategi konvensional dan / atau
dengan efek samping yang membatasi dosis, analgesik dapat mencapai kontrol nyeri
dengan teknik intervensi ketika digunakan sendiri atau, lebih sering, dalam kombinasi
dengan terapi sistemik. Dua uji komparatif prospektif antara morfin oral dan spinal
telah membandingkan analgesik dan tolerabilitas morfin yang diberikan secara oral
atau dengan epidural [159, 160].

Peningkatan kontrol nyeri serta efek samping ditunjukkan dengan beralih dari oral ke
epidural infus morfin [159]. Namun, Kalso dkk. tidak menunjukkan manfaat yang
signifikan, baik dalam keberhasilan atau efek samping, dengan pemberian morfin
melalui rute epidural dibandingkan dengan rute s.c.. Para penulis menyimpulkan
bahwa pemberian bersama agen anestesi lokal, agonis alpha-2-adrenergik atau
antagonis NMDA dapat secara signifikan meningkatkan kualitas analgesia epidural
dibandingkan dengan rute s.c. [159].

Penggunaan obat intratekal

Opioid spinal bekerja dengan mengikat reseptor mu di substantia gelatinosa dan dapat
diberikan secara epidural atau oleh rute i.t. melalui kateter perkutan, kateter teral atau
pompa pro-grammable implan (Gambar 6). Rute i.t. pemberian analgesik
menyebabkan penurunan konsumsi opioid: jika opioid dikirim melalui rute oral dan
epidural, dosisnya adalah 300 [160] dan 24 [161] kali lebih tinggi, masing-masing,
daripada i.t. yang sama. dosis. Umumnya, pengiriman langsung ini ke ruang i.t. dan
dosis yang lebih rendah diperlukan menyebabkan lebih sedikit efek samping sistemik
dan analgesia yang lebih baik. Rute i.t. pemberian opioid harus dipertimbangkan
pada pasien yang mengalami nyeri di berbagai lokasi: kepala dan leher, ekstremitas
atas dan bawah dan badan, meskipun lebih mungkin untuk berguna untuk nyeri di
bawah diafragma. Sistem yang sepenuhnya ditanam menawarkan risiko infeksi yang
lebih kecil dan membutuhkan perawatan yang lebih rendah daripada rute perkutan,
tetapi penempatannya lebih kompleks [158].
Strategi intervensional ini tidak tepat pada pasien dengan infeksi, koagulopati, atau
harapan hidup yang sangat pendek. Banyak penulis [158, 162] mendukung
penggunaan percobaan analgesia intraspinal menggunakan kateter epidural atau
spinal sementara atau bahkan bolus tembakan tunggal untuk menentukan kemanjuran
sebelum implantasi pompa. Jika dibandingkan dengan epidural, penggunaan obat i.t.
memiliki masalah kateter yang lebih sedikit, kebutuhan dosis obat yang lebih kecil
dan efek samping yang lebih sedikit. Selain itu, ia memberikan kontrol rasa sakit
yang lebih baik dan penurunan risiko infeksi. Pemberian i.t. memiliki keuntungan
karena kurang terpengaruh oleh adanya metastasis epidural yang luas dan morfin,
ziconotide dan baclofen adalah obat yang paling sering digunakan, kadang-kadang
dengan anestesi lokal (bupivakain 0,125% -0,25%) [163]. Bukti yang terbatas
mendukung penggunaan dosis ketamin subanaesthetic, antagonis NMDA, dalam rasa
sakit yang tak tertahankan.

Penggunaan obat i.t. atau pemberian opioid epidural mungkin berguna pada pasien
dengan:

i. pereda nyeri yang tidak adekuat meskipun dosis opioid sistemik meningkat
dan analgesia adjuvan yang sesuai;
ii. respons non-efektif untuk mengalihkan opioid atau rute pemberian, serta
ketika efek samping meningkat menjadi penyebab eskalasi dosis; dan
iii. harapan hidup> 6 bulan membenarkan penggunaan pompa implan i.t. tetapi
hanya setelah percobaan menggunakan kateter epidural atau spinal atau bolus
dosis anestetik lokal dan opioid [164].

Blok saraf perifer

Blok saraf periferal atau blok plexus dapat digunakan ketika nyeri terjadi di bidang
satu atau lebih saraf perifer, atau jika nyeri disebabkan oleh komplikasi seperti fraktur
patologis atau oklusi vaskular [164]. Namun, blok saraf perifer sebagai pengobatan
nyeri prinsipal sangat jarang, dan mereka selalu digunakan bersama-sama dengan
analgesia gabungan sistemik dan dalam kombinasi dengan pendekatan multimodal
yang diterapkan untuk semua nyeri kanker. Penggunaan agen neurolitik pada saraf
perifer dapat menyebabkan neuritis; Oleh karena itu, untuk pasien dengan prognosis
yang baik, ini dapat menyebabkan gejala lebih sulit dikendalikan daripada nyeri yang
asli [165].

Blokade neurolitik

Blok neurolitik harus dibatasi untuk pasien dengan harapan hidup pendek karena
mereka biasanya menghasilkan blok yang berlangsung 3-6 bulan. Blok ini dapat
digunakan untuk sistem simpatik serta untuk tujuan neurolitik tulang belakang untuk
nyeri somatik. Untuk sistem simpatis, blok neurolitik harus dipertimbangkan sebagai
adjuvan untuk mengurangi penggunaan analgesik oral dan / atau parenteral karena
mekanisme nyeri viseral kompleks dan berubah dengan perkembangan penyakit.
Teknik ini digunakan untuk blok pleksus hipogastrik superior atau blok impersi
ganglion, ketika nyeri panggul atau nyeri perineum berasal dari viseral hadir, masing-
masing. Blok neurolitik tulang belakang sangat membantu dan sarana 'one-off' yang
tidak mahal untuk membantu rasa sakit yang terlokalisasi pada beberapa dermatom
dan dapat dengan mudah diulang jika efeknya tidak tahan lama [163].

Neurolisis pleksus seliaka

Blok pleksus celiac (CPB) berguna ketika rasa sakit hanya etiologi viseral, dan karena
kanker di perut bagian atas atau pankreas; itu menyebabkan kontrol rasa sakit dan,
sering, untuk penurunan jumlah total obat sistemik dan efek sampingnya [166].
Teknik yang digunakan untuk melakukan CPB (pendekatan anterior atau posterior;
jumlah dan konsentrasi agen neurolitik dan waktu) dapat mempengaruhi hasil dan
durasi efek analgesik. Salah satu cara baru untuk melakukan CPB semacam ini
diwakili oleh panduan echoendoscope, ditempatkan di perut tepat di bawah cardia
[167]. CPB harus dilakukan di hadapan nyeri visceral dan hanya jika kondisi klinis
pasien tidak buruk. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa ketika ada bukti
penyakit di luar pankreas, seperti celiac atau portal adenopathy, atau keduanya,
tingkat keberhasilan blok ini menurun secara signifikan [168].

Rekomendasi:

 CPB tampaknya aman dan efektif untuk mengurangi rasa sakit pada pasien
dengan kanker pankreas, dengan keuntungan yang signifikan dibandingkan
terapi analgesik standar sampai 6 bulan [II, B].

Blok neurolitik tulang belakang

Blok neurolitik tulang belakang sangat membantu untuk nyeri fokus pada sejumlah
kecil dermatom. Sebagai contoh, ini berguna pada pasien dengan nyeri perineum
dengan kanker panggul (misalnya kekambuhan kanker rektum dengan infiltrasi lokal)
atau nyeri dinding dada yang berhubungan dengan metastasis tulang lokal atau nyeri
perut yang disebut dari mesothelioma dalam jumlah terbatas dermatom, terutama jika
rasa sakit satu sisi. Blok neurolitik tulang belakang juga harus dipertimbangkan untuk
nyeri berdiferensiasi, seperti yang terlihat pada infiltrasi saraf perifer dan destruksi
saraf plexus. Teknik neurolitik tulang belakang adalah intervensi nyeri yang sangat
terampil yang telah dijelaskan dalam berbagai buku manajemen nyeri kanker [169].
Blok neurolitik biasanya efektif selama 2–4 bulan dan dapat diulang jika terjadi rasa
sakit berulang. Informed consent, menjelaskan efek samping dari teknik
neuroablative ini termasuk mati rasa atau disestesia, adalah kunci ketika
mempertimbangkan neurolitik tulang belakang atau blok neuroablatif lainnya. Blok
neurolitik epidural telah dijelaskan dalam literatur; Namun, manfaatnya terbatas dan
sulit diprediksi [170]. Ini dapat diterapkan hanya untuk pasien-pasien di tahap
terminal nyeri terkait kanker.

Stimulasi saraf tulang belakang untuk nyeri terkait kanker

Stimulasi sumsum tulang belakang adalah teknik neuromodulasi yang sudah terbukti
untuk NP kronis, misalnya, untuk sindrom operasi punggung yang gagal dan sindrom
nyeri regional kompleks. Perawatan ini direkomendasikan oleh Institut Nasional
Inggris untuk Kesehatan dan Keunggulan Klinis (NICE) [171]. Telah ada
peningkatan yang signifikan dalam teknologi (perangkat keras dan algoritma
pemrograman termasuk bentuk gelombang listrik dan frekuensi) dan sekarang berlaku
untuk mengurangi NP berat dari penyebab ganas atau non-ganas. Untuk nyeri terkait
kanker, terutama jika kanker tumbuh lambat, ada manfaat potensial dari stimulasi
sumsum tulang belakang jika nyeri sulit dikendalikan dengan pilihan farmakologis.
Sekarang dimungkinkan untuk melakukan scan MRI jika diperlukan, karena peralatan
stimulasi sumsum tulang belakang yang kompatibel dengan MRI. Perhatian dengan
stimulasi sumsum tulang belakang pada nyeri terkait kanker terkait dengan
kemungkinan perluasan nyeri ke area lain yang tidak dicakup oleh stimulator dan
kemungkinan defisit neurologis. Ada banyak seri kasus yang diterbitkan yang
menunjukkan manfaat yang signifikan, tetapi tinjauan sistematis Cochrane baru-baru
ini menyarankan perlunya penelitian lebih lanjut berkualitas tinggi di bidang ini
[172].

Cordotomy untuk nyeri terkait kanker

Cordotomy untuk nyeri terkait kanker telah dijelaskan dalam literatur dari awal 1900-
an, awalnya sebagai teknik bedah terbuka, tetapi dari tahun 1960 sebagai teknik
perkutan. Teknik ini semakin disempurnakan dengan evolusi teknologi yang
melibatkan fasilitas pencitraan sinar-X dan mesin frekuensi radio, memungkinkan lesi
panas yang dapat diandalkan dalam saluran spinotalamikus. Cordotomy cervical
tinggi efektif untuk nyeri terkait kanker unilateral di bawah dermatoma C4 (servikal
keempat), yaitu nyeri di bawah bahu. Kerangka mesothelioma yang diterbitkan pada
2007 oleh Departemen Kesehatan Inggris [173] merekomendasikan ketersediaan
cordotomy servikal untuk nyeri dinding dada terkait mesothelioma, jika tidak tidak
terkontrol dengan manajemen medis konvensional. Indikasi lain yang baik adalah
nyeri insiden (nyeri terkait gerakan), misalnya terkait dengan fraktur patologis pada
tulang panjang, rami pubis atau panggul yang terkait dengan penyakit metastatik
lokal. Perawatan bedah sering lebih disukai untuk fraktur ini, tetapi beberapa pasien
telah menjalani perawatan bedah termasuk RT dan masih memiliki rasa sakit yang
terus menerus. Jenis nyeri ini tidak kembali dengan baik ke opioid, karena pasien
memiliki sedikit atau tidak ada rasa sakit saat istirahat. Sebuah tinjauan sistematis
yang diterbitkan pada tahun 2014 menegaskan tingkat keberhasilan yang tinggi (80%)
untuk pasien pada periode pasca operasi awal [174]. Namun, tidak ada RCT
dimasukkan dalam tinjauan sistematis ini. Ulasan ini menyarankan untuk menyiapkan
registri cordotomy nasional yang didirikan pada tahun 2014 dan sekarang memiliki
lebih dari 200 kasus yang secara prospektif tercatat pasca-cordotomy di Inggris.
Registri menunjukkan keamanan dan kemanjuran teknik ini, dan data harus segera
diterbitkan. Ada juga serangkaian kasus prospektif dari 45 pasien yang menjalani
cordotomy di institusi penulis; 80% pasien melaporkan> 75% pereda nyeri pada 4
minggu follow-up [175]. Cordotomy harus ditawarkan dalam pengaturan MDT
dengan tim obat paliatif, onkologi dan obat nyeri untuk mendukung jalur perawatan.
Dalam kasus pasien yang tidak dapat mentolerir cordotomi servikal percutaneous
karena sifat nyeri yang sulit dipecahkan dan ketidakmampuan untuk berbaring
telentang di teater, bedah cordot-omy tetap menjadi pilihan. Ini dilakukan oleh ahli
bedah saraf dan kemungkinan akan membantu [176]. Cordotomy telah sangat jarang
dilaporkan untuk membantu rasa sakit yang tak dapat diatasi yang tidak terkait
dengan kanker pada pasien yang sakit parah [177].

Rekomendasi:

 Cordotomy harus tersedia untuk pasien dengan nyeri terkait kanker yang tidak
dikontrol dengan baik [V, C].

Nyeri akhir kehidupan

Data menunjukkan bahwa 53% -70% pasien dengan nyeri terkait kanker memerlukan
rute alternatif untuk administrasi opioid di bulan dan jam sebelum kematian [71].
Pada beberapa kesempatan, ketika pasien mendekati kematian, rasa sakit dianggap
refrakter. Nyeri sering disertai dengan gejala lain seperti dyspnoea, agitasi, delirium
dan kecemasan, yang mana dapat memperburuk mekanisme nyeri sentral.

Penilaian yang cermat terhadap penderitaan fisik dan non fisik mendasari keputusan
tentang intervensi terapeutik yang paling tepat.

Dalam memutuskan bahwa rasa sakit adalah refrakter, dokter harus, setelah
pemeriksaan yang cermat terhadap rasa sakit fisik dan penderitaan total, merasa
bahwa penerapan lebih lanjut dari intervensi standar (termasuk teknik intervensi
sederhana yang sesuai) seperti yang dijelaskan di atas adalah:

i. tidak mampu memberikan bantuan yang memadai;

ii. berhubungan dengan morbiditas akut atau kronis yang berlebihan dan tidak
tertahankan; atau
iii. tidak mungkin memberikan bantuan.

Dalam situasi ini, sedasi mungkin satu-satunya pilihan terapi yang mampu
memberikan bantuan yang memadai. Pembenaran sedasi, yang seharusnya
merupakan intervensi yang jarang untuk rasa sakit, adalah bahwa itu adalah tujuan
yang sepadan dan proporsional.

Namun, sebelum memberikan obat penenang, semua kemungkinan penyebab

penderitaan harus dinilai dan dievaluasi secara hati-hati dengan menggunakan
pendekatan spesialis multidisipliner yang juga mencakup personel perawatan
kejiwaan, psikologis dan spiritual.

Agen yang umum digunakan termasuk opioid, neuroleptik, benzo-diazepine,

barbiturat dan propofol. Terlepas dari agen atau agen yang dipilih, administrasi
awalnya membutuhkan titrasi dosis untuk mencapai bantuan yang memadai, diikuti
dengan penyediaan terapi berkelanjutan untuk memastikan pemeliharaan efek. Pasien
harus dipantau terus menerus untuk rasa sakit selama proses sedasi. Jika tim sering
menggunakan sedasi untuk menghilangkan rasa sakit, prosedur harus ditinjau untuk
memastikan bahwa semua pilihan lain sedang dipertimbangkan terlebih dahulu. Jika
sedasi sering digunakan oleh tim, maka tim harus meninjau praktik.

Nyeri yang menjadi umum dan / atau meningkat dengan cepat di lokasi yang ada
harus segera diselidiki. Beberapa pasien dengan nyeri akhir-hidup telah salah
didiagnosis dengan mengalami nyeri refrakter atau total, padahal sebenarnya rasa
sakit telah diinduksi oleh opioid, yang dikenal sebagai OIH [178].

OIH dapat dikaitkan dengan sensitivitas umum untuk sentuhan ringan sederhana serta
peningkatan yang ditandai dalam rasa sakit yang sudah ada sebelumnya. Riwayat
pasien dapat mengungkapkan titrasi opioid dan / atau deteriorasi fungsi organ,
terutama fungsi ginjal, dengan akumulasi cepat metabolit toksik opioid. Manajemen
OIH didasarkan pada opioid reduksi dan / atau opi-oid switch dan hidrasi yang tepat
[178].

Metodologi

Pedoman Praktik Klinis ini meninjau data yang dipublikasikan dan menunjukkan
kurangnya RCT berkualitas tinggi dalam pengaturan nyeri terkait kanker. Ini
menyoroti perlunya peningkatan desain studi dan pendekatan konsensus untuk
pelaporan hasil. Peningkatan tersebut harus mengarah pada bukti yang lebih kuat
untuk menentukan tingkat bukti yang sesuai (LoE) dan tingkat rekomendasi (GoR).

Pedoman Praktik Klinis ini dikembangkan sesuai dengan prosedur operasi standar
ESMO untuk pengembangan Pedoman Praktik Klinis. Literatur yang relevan telah
dipilih oleh penulis ahli. Ringkasan rekomendasi diberikan pada Tabel 5. LoE dan
GoR telah diterapkan menggunakan sistem yang ditunjukkan pada Tabel 6.
Pernyataan tanpa penilaian dianggap sebagai praktik klinis standar yang dibenarkan
oleh para ahli dan Fakultas ESMO. Naskah ini telah disubjekkan ke proses
peninjauan sejawat anonim.