Curso de Capacitación

Docente en Neurociencias

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Anexos de Anatomía y Fisiología - Neurotransmisores

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Anexos de Anatomía y Fisiología - Neurotransmisores

Un poco de historia:

Los trabajos sobre neurotransmisores se remontan a los años de 1920, con

Otto Lewi, que estudió la estimulación vagal en los corazones de sapo.

Más adelante, Henry Dale describió los mecanismos de transmisión colinérgica y

adrenérgica en el sistema nervioso autónomo.

Como dijimos anteriormente, la mayoría de las neuronas se comunican entre sí

liberando mensajeros químicos denominados neurotransmisores. (Sin
embargo, recordemos que hay sinapsis eléctricas, pero que son ampliamente
menores en número).

Para confirmar que un agente dado es definitivamente un NT, se utilizan ciertos

criterios:

 La sustancia debe estar presente en el interior de la vesícula presináptica.

Esto es absolutamente lógico, dado que una sustancia química para ser
secretada al espacio sináptico debe hallarse necesariamente allí. Por este
motivo, sustancias como el aspartato, glicina y glutamato, que son
necesarios para la síntesis proteica, no son considerados NT.

 La sustancia debe ser liberada en base a la respuesta de la despolarización

de la membrana presináptica, la cual debe ocurrir en forma Ca+
dependiente.

 Se deben presentar receptores específicos para la sustancia en la célula

postsináptica.

 Su administración exógena debe reproducir los efectos obtenidos con la

liberación endógena.

 Debe tener presente un mecanismo especifico de inactivación

La aplicación de estos criterios establece certeramente que una sustancia dada

es utilizada como NT en una sinapsis dada.

Sin embargo, la rigurosidad de estos criterios han impedido categorizar como

NT a varias sustancias, motivo por el cual todavía continúan llamándose
“neurotransmisores putativos”.

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Las características especiales de los NT se aclaran mejor al comparar sus
acciones con otro tipo de señal química, las hormas, secretadas por el sistema
endocrino. En los casos típicos, las hormonas influyen en las células blanco muy
alejadas de la célula que las secreta.

Aunque por lo general la diferencia entre NT y hormonas es clara, hay

sustancias que pueden actuar como NT en el encéfalo (en determinadas áreas),
mientras que sirven como Hormona en otro sitio. Tal es el caso de la
Vasopresina y la Oxitocina, dos hormonas peptídicas liberadas a la circulación
por la hipófisis posterior, al mismo tiempo que funcionan como
neurotransmisores en algunas sinapsis centrales.

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Actualmente se reconocen tres grupos de NT:

 Aminas biógenas
 Aminoácidos
 Neuropéptidos

Las aminas biógenas han sido las más extensamente estudiadas e incluyen la
acetilcolina, noradrenalina, adrenalina, serotonina, histamina y dopamina. Los
aminoácidos son por mucho los neurotransmisores de mayor presencia en el
sistema nervioso central. El glutamato es el transmisor excitatoria por
excelencia, mientras que el GABA es el agente inhibitorio más común. También
en menor medida, se pueden encontrar glicina y taurina.

Los neuropéptidos no son NT por sí mismos, salvo algunas excepciones, sino

que actúan modulando las respuestas de aminas biogenas y aminoácidos, con
los cuales usualmente son coliberados.

Existen otros agentes capaces de modular los fenómenos sinápticos entre las
que se encuentran, poliaminas, benzodiacepinas, glicina y adenosina.

Secuencia de eventos en la neurotransmisión sináptica:

Consiste, siempre, en los siguientes pasos básicos:

La mayoría son sintetizados en la neurona presináptica, luego son almacenadas

(en las vesículas) y, ante la presencia de un estímulo adecuado, son liberados al
medio o espacio sináptico. Interactúan con los receptores postsinápticos. Esto
produce una serie de fenómenos en dicho terminal como puede ser la apertura
o cierre de canales iónicos, o la activación o inactivación de una cascada de
segundos mensajeros químicos. Por último, la acción del neurotransmisor debe
ser terminada.

Sintesis de neurotransmisores:

La mayoría son sintetizados en el terminal presináptico. Esto es especialmente

valido para las aminas biógenas.

La mayoría de ellas pueden ser reutilizadas después de ser liberadas y

recaptadas por el terminal presináptico, dando lugar así a una población
recaptada que se agrega a la recién sintetizada.

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El GABA es sintetizado en el terminal presináptico, mientras que el glutamato es
parte del ciclo de Krebs y, de esta manera, está presente en los circuitos
metabólicos de las neuronas. Los neuropétidos deben sintetizarse en el soma
neuronal, y son empaquetados en vesículas y llevados a los terminales vía
transporte axónico.

Almacenamiento de neurotransmisores:

Para que el NT que permanece en la terminal presináptica no sea degradado

por enzimas citoplasmáticas debe ser almacenado en las vesículas. Para ello es
necesario que existan mecanismos que permitan a los mismos, o a sus
precursores, atravesar la membrana de la vesícula. Puede ser contra un
gradiente de concentración, para lo cual se combina el NT con ATPasas. O un
mecanismo de intercambio iónico.

En algunos casos, la vesícula contiene las enzimas que dan el último paso en la
conversión del precursor al NT activo. Tal el caso de la dopamina que ingresa
como dopamina beta-hidroxilasa y se encuentra con moduladores o
cotransmisores como el ATP y proteínas.

Liberación de Neurotransmisores:

La liberación de NT al espacio sináptico proviene de las vesículas presinápticas.

Esto fue estudiado originalmente en sinapsis colinérgicas, especialmente en las
neuromusculares.

Se llegó a la conclusión de la existencia de potenciales en miniatura en la placa

terminal. Este concepto llevó a los investigadores Fatt y Katz a plantear la
hipótesis de la liberación cuántica de neurotransmisores.

Estos potenciales miniatura son variaciones en el potencial de membrana

postsináptico que ocurren de forma esporádica sin que medie estímulo alguno.
De amplitud constante (0,5 a 1mV).

Se reconoció entonces que se trataba de la liberación espontanea de la mínima

unidad liberable de neurotransmisor, y se la llamó quantum.

También es cierto que no hay acuerdo entre diferentes autores sobre la

cantidad de NT que representa un quantum, ni sobre la cantidad de transmisor
presente en una vesícula sináptica.

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Por otro lado, también se describieron mecanismos de liberación no cuánticos,
o sea de variaciones continuas y no discretas.

Interacción con receptores:

El NT, luego de ser liberado, puede hacer contacto con la membrana

postsináptica, donde existen sitios capaces de reconocer con gran especificidad
a ese compuesto. Estos sitios se denominan receptores y son complejos de
proteínas intrínsecas, propias, de la membrana.

Dada la diversidad de subtipos de receptores para un mismo NT, se puede

encontrar que, por ejemplo, la acetilcolina puede ser estimuladora en algunas
sinapsis e inhibitoria en otras. Es el receptor el que determina el resultado neto
del NT.

Existen 2 tipos de receptores desde el punto de vista funcional, dependiendo de

los mecanismos involucrados en sus acciones.

Los Receptores Ionotrópicos son canales iónicos que al unirse al NT alteran

la permeabilidad de la membrana para un ion específico.

Los Receptores Metabotrópicos involucran la activación de una cascada

intracelular de segundos mensajeros químicos.

 Receptores Ionotrópicos: Son canales iónicos en sí mismos. O están

relacionados a ellos. Su activación por el NT deriva generalmente en un
aumento de la permeabilidad a un ion determinado, generando un cambio
en el potencial de membrana hacia el potencial de equilibrio del ion en
cuestión. Los receptores ionotrópicos más comunes en el SNC son
receptores para el aminoácido excitatorio glutamato y los del GABA. Ellos
son los canales de Na+ y Cl-, respectivamente.

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 Receptores Metabotropicos: Estos actúan por medio de segundos
mensajeros intracelulares. La mayoría de los receptores de las aminas
biogenas, unos pocos aminoácidos y la totalidad de los receptores
peptidérgicos.

Inactivación del neurotransmisor:

Al finalizar el estímulo correspondiente, el NT debe ser removido del espacio

sináptico ya que, de lo contrario, continuaría ejerciendo su efecto sobre la
membrana postsináptica.

Para ello existen tres mecanismos:

 Difusión del espacio sináptico al espacio extracelular. Se observa en casi

todas las sinapsis, pero involucra una pequeña cantidad del NT.

 Recaptación al terminal presináptico. Es el mecanismo más común. Los

terminales que liberan aminoácidos o aminas biógenas tienen
transportadores encargados de recaptar las moléculas al terminal. Estas
moléculas pueden ser reutilizadas o metabolizadas.

 Inactivación enzimática del NT. Los productos de esta degradación pueden

ser reincorporados al terminal, para ser reutilizados en la síntesis de nuevas
moléculas.

Fenómenos postsinápticos:

Las consecuencias de la actividad sináptica en la célula postsináptica dependen

del tipo de receptor involucrado y de los mecanismos asociados a ese receptor
especifico, situación que hemos descripto bajo los nombres de ionotrópicos y
metabotrópicos.

En una próxima entrega estudiaremos en detalle los neurotransmisores más

importantes a nivel del sistema nervioso.

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Bibliografía recomendada:

Bradford H F; Chemichal Neurobiology W H Freeman

Cooper J R, F E Bloom, R H Roth; The Biochemical Basis of Neuropharmacology;
Oxford University Press
Hall Z, An introduction to Molecular Neurobiology; Sinauer Associates
Nicholls D G, Proteins, Transmitters, and Synapses; Boston Blackwell Scientific
Best & Taylor, Bases Fisiologicas de la Clinica Medica, ED. Panamericana
Dale Purves et al; Invitacion a la Neurociencia, ED. Panamericana

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