Fármacos anticonvulsivantes: principais classes e mecanismos de ação

Fármacos anticonvulsivantes
Prof. Dr. Gildomar Lima Valasques Junior

Farmacêutico Clínico-Industrial
Doutor em Biotecnologia
Jequié
2015
• Epilepsia: O segundo mais freqüente distúrbio

neurológico depois do AVE
• Terapia padrão é capaz de controlar o distúrbio,
porém muitos ainda não fazem tratamento
• Causas de convulsões podem variar desde
infecções até lesão na cabeça, ou causas
hereditárias
• Epilepsia é um complexo heterogênio de
sintomas
– Distúrbio crônico caracterizado por convulsões
recorrentes
2
3
• Fármacos para epilepsia

– Pouca especificidade etiológica
– Alguns tipos não respondem a fármacos
específicos
• Crise de ausência é melhor tratada com
etossuximida e valproato de sódio
– Fornecem controle adequado da
convulsão em 66% dos pacientes tratados
4

– Mecanismos
• Aumento da transmissão GABAérgica
(inibitória)
• Diminuição da transmissão excitatória
(glutamaérgica)
• Modificação das condutâncias iônicas
5

– Mecanismos
6
7
8
• Farmacologia básica
– Farmacocinética
• Boa absorção por oral
– 80 a 100% de biodisponibilidade
• Não são altamente ligados à proteínas
plasmáticas
• Diminuição da concentração plasmática lenta
– Meia vida longa
• Muitos são fortes indutores enzimáticos
9
• Fármacos usados nas convulsões parciais e

nas tônico-clônicas generalizadas
– Principais
• Fenitoína
• Carbamazepina
• Valproato de sódio
• Barbitúricos
– Alternativos
• Lamotrigina, levitiracetam, gabapentina,
pregabalina, topiramato, vigabatrina e zonisamida
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– Fenitoína
• Não sedativo
• Altera a condutância de Sódio, potássio e cálcio
• Altera as concentrações de neurotransmissores
• Prolonga o estado inativado do canal de sódio
• Diminui a liberação de glutamato e estimula a
liberação do GABA
11

– Farmacocinética da fenitoína
• Boa biodisponibilidade oral
• Não é indicada por via intramuscular
– Ocorrência de precipitação no músculo
• Alta ligação às proteínas plasmáticas (90%)
• Não forma metabólitos ativos
• Saturação no metabolismo hepático, pode gerar
toxicidade
• Meia vida longa (12 a 36h)
12
• Fármacos usados nas convulsões

parciais e nas tônico-clônicas
generalizadas
– Farmacocinética da fenitoína
• Dosagem de 300mg/dia podendo aumentar
para alcançar níveis terapêuticos mais altos
• Aumentar de 25 a 30mg por vez (risco de
toxicidade)
• Indução de enzimas hepáticas
– Efeito pouco significante
13

generalizadas
– Carbamazepina
• Anéis semelhantes aos ADT
• Mecanismo semelhante ao da fenitoína
– Prolongamento do tempo de fechamento dos
canais de sódio
– Inibem a liberação de neurotransmissores
présinapticamente
14

generalizadas
– Usos clínicos da Carbamazepina
• Perdendo espaço para novos
anticonvulsivantes
• Neuralgia dos trigêmios
• Transtorno bipolar
15

– Farmacocinética da Carbamazepina
• Boa absorção após administração por via oral (via
exclusiva)
• Alimentação retarda a absorção
• Ligação à proteínas plasmáticas de 70%
• Meia vida de 36h
– Terapia contínua cai para 8 a 12h
• Forma metabólitos ativos
16

– Dosagem da carbamazepina
• 1 a 2 gramas diários
• Apresentação de liberação controlada permite 2
administrações diárias
– Interações medicamentosas
• Voltada a atividade indutora de enzimas hepáticas
• Interação a nível de proteínas plasmáticas não foi
observada
17

generalizadas
– Toxicidade da carbamazepina
• Diplopia (visão dupla).
• Ataxia (falta de controle com os movimentos
voluntários)
• Discrasias sanguíneas idiossincrásicas
– Anemia aplásica e agranulocitose
18

– Oxicarbazepina
• Pró-fármaco
• Meia vida curta, porém seu metabólito ativo tem
meia vida de 8 a 12h
• Não causa indução enzimática
• Doses 50% maiores que as da carbamazepina
• As outras características se conservam
semelhantes à carbamazepina
19

generalizadas
– Fenobarbital
• É o mais antigo fármaco anticonvulsivante
• Liga-se ao GABAA a aumenta o tempo de
abertura do canal de cloreto
• Redução da excitação mediada pelo glutamato
20

generalizadas
– Usos clínicos do fenobarbital
• Crises convulsivas de difíceis controle
• Podem agravar crises de ausência, atônicas e
espasmos infantis
• Doses variadas acima de 100mg/unidade
posológica
21

– Primidona
• É convertida em fenobarbital
• Seu mecanismo de ação é semelhante ao da
fenitoína
• Mais ativo que o fenobarbital
• Menos ativos que a carbamazepina e fenitoína
• Sua ação independe de sua conversão em
fenobarbital
22

generalizadas
– Farmacocinética da Primidona
• 30% de ligação às proteínas plasmáticas
• Meia vida de 6 a 8h
• Doses usuais de 10 a 20mg/kg/dia
23

– Vigabatrina
• Inibidor irreversível da GABA aminotransferase
– Enzima responsável por degradar o GABA
• Dose iniciais de 500mg 2 vezes ao dia, chegando
até 2 a 3g diários
• Causam sonolência e ganho de peso
• Defeito no campo visual em 33% dos pacientes
24

– Lamotrigina
• Ação semelhante à fenitoína
• Altera a condutância de Sódio, potássio e cálcio
• Altera as concentrações de neurotransmissores
• Prolonga o estado inativado do canal de sódio
• Diminui a liberação de glutamato e estimula a
liberação do GABA
25

generalizadas
– Lamotrigina
• Amplamente utilizada como monoterapia para
convulsões parciais
• Ativo contra crise de ausência
• Podem causar: tontura, cefaléia,
diplogia,náuseas e sonolência
26

generalizadas
– Farmacocinética da Lamotrigina
• Dosagens de 100 a 300mg por dia
• Valproato aumenta em 2 vezes a meia vida do
fármaco
– Ajuste posológico: 25mg de lamotrigina em dias
alternados
27

– Gabapentina e pregabalina
• Análogos do GABA
• Possuem atividades analgésicas
• Aumentam a concentração cerebral do GABA
• Ligam-se aos canais de cálcio controlados por
voltagem
• Inibem a liberação de glutamato pré-
sinapticamente
28

– Usos clínicos da Gabapentina e pregabalina
• Coadjuvante no tratamento de convulsões parciais
com ou sem generalizações secundárias
• Doses de 2.400mg diários de gabapentina
• Doses de 150 a 600mg diários de pregabalina
• Muito utilizada para dor neuropática
29

generalizadas
– Farmacocinética da Gabapentina e
pregabalina
• Não é metabolizada
• Não induz enzimas hepáticas
• Administração de 2 a 3 vezes ao dia
30

generalizadas
– Topiramato
• Bloqueia o disparo repetitivo de neurônios da
medula espinhal
• Mecanismo envolve o bloqueio do canal de
sódio
• Potencializa a ação do GABA em local
diferente dos benzodiazepínicos e barbitúricos
• Diminui a ação excitatória do glutamato
31

generalizadas
– Usos clínicos do Topiramato
• Dores neuropáticas
• Cefaléias
• Crise de ausência
• Doses de 200 a 600mg/dia
• Alguns casos utiliza-se 50mg/dia e aumenta
letamente
32

generalizadas
– Etossuximida
• Bloqueia correntes de cálcio de baixo limiar
presentes em neurônios talâmicos
– Ação na crise de ausência
• Utilizado estreitamente para crise de ausência
• Completa absorção quando administrado por
via oral
• Não se liga à proteínas plasmáticas
33

generalizadas
– Etossuximida
• Usada nas doses de 750 a 1500mg/dia em até
2 tomadas
– Efeitos gastrointestinais limitam o uso em dose
única diária
• Reações gastrointestinais
– Dor, náuseas e vômitos
34

generalizadas
– Ácido Valpróico e valproato de sódio
• Atuam nos canais de sódio como também
aumentam as níveis cerebrais de GABA
• Muito eficaz na crise de ausência
– Usado quando ela vem acompanhada de crise
tônico-clônica generalizada
• Usados na profilaxia da enxaqueca e no
transtorno bipolar
35

generalizadas
– Ácido Valpróico e valproato de sódio
• Biodisponibilidade maior que 80%
• Utilizados nas doses de 25 a 30mg/kg/dia
• Desloca fenitoína das proteínas plasmáticas
• Inibe o metabolismo do fenobarbital, fenitoína
e carbamazepina
36
• Outros fármacos usados no tratamento

da epilepsia
– Benzodiazepínicos
• Agem no sítio alostérico do gaba
– Aumentam a freqüência de abertura do canal de
cloreto
• Diazepan usado no mal epiléptico tônico-
clônico generalizado
• Lorazepan tem meia vida mais longa
• Clonazepan usado na crise de ausência e
convulsões mielo^clônica
37
• Farmacologia clínica dos

anticonvulsivantes
– Medicamento usado depende da natureza
empírica da convulsão
– Tipos de convulsões
• Parcial
• Generalizada
– Nas convulsões parciais todos os fármacos
são do grupo são úteis
– Nas convulsões generalizada é necessária
escolha baseado no tipo de convulsão
38
• Farmacologia clínica dos anticonvulsivantes

– Convulsões parciais
• Pode verificar um início localizado da crise
• Convulsão parcial simples
– Disseminação mínima da descarga anormal
– A consciência e percepção são preservados
– Paciente consciente descreve a crise
• Convulsão parcial complexa
– Início localizado
– Descarga mais disseminada
– Alteração da consciência e perda do equilíbrio
– Automatismo: estalar de lábios, contorção das mãos
coçar ou andar sem rumo. 39

anticonvulsivantes
– Convulsões generalizadas
• Convulsões tônico-clônicas generalizadas
– Mais drásticas de todas
– Rigidez tônica de todas as extremidades seguida de
15 a 30 segundos de tremor
– Contração clônica evolui para 60 a 120s
– Paciente pode morder a língua a bochecha e
apresentar incontinência urinária
40

anticonvulsivantes
– Crise de ausência
» Início súbito e cessação abrupta
» Duração rápida (10s)
» Consciência alterada
» Podem ocorrer contrações clônicas branda das
pálpebras ou extremidade, mudança de tonus
postural ou automatismo.
41

anticonvulsivantes
– Contração mieloclônica
» Acompanha os outros tipos de convulsões
– Convulsões atônica
» Perda súbita do tonus postural
» Mais comum em crianças
42
43

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