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Vanna Micheli1 *, Marcella Camici2, Maria G. Tozzi2, Piero L. Ipata2, Sylvia Sestini1,
1Dipartimento di Biologia Molecolare, Università di Siena, Via Fiorentina 1, 53100 Siena, Italia;
2Dipartimento di Biologia,
Unità di Biochimica, Via S. Zeno 51, 56127 Pisa, Italia; 3MAGI Association onlus, Laboratorio de
Genética Médica,
Resumen: Purinas y pirimidinas, consideradas durante mucho tiempo solo como bloques de
construcción para la síntesis de ácidos nucleicos y productos intermedios en la transferencia de
energía metabólica, ganó una atención creciente ya que las aberraciones genéticamente
determinadas en su el metabolismo se asoció clínicamente con diversos grados de retraso
mental y / o inesperado y, a menudo devastadordisfunción neurológica. En la mayoría de los
casos, los mecanismos moleculares subyacentes a los síntomas neurológicos permanecen
indefinidos.
Esto sugiere que los nucleótidos y los nucleósidos desempeñan papeles fundamentales pero aún
desconocidos en el desarrollo yfunción de varios órganos, en particular el sistema nervioso
central. Alteraciones del metabolismo de la purina y la pirimidina que afectanla función del
cerebro se extiende a lo largo de la síntesis (PRPS, ADSL, ATIC, HPRT, UMPS, dGK, TK) y las vías
de descomposición(5NT, ADA, PNP, GCH, DPD, DHPA, TP, UP), a veces también involucra el
metabolismo de la piridina. Explicaciones para el
la patogénesis de los trastornos puede incluir daño celular y mitocondrial: p. deficiencia de las
enzimas de rescate de purinasLa hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa la
desoxiguanosina quinasa están asociadas a las patologías más graves,el primero debido a un
efecto adverso inexplicado ejercido sobre el desarrollo y / o diferenciación de
dopaminérgiconeuronas, este último debido al deterioro de las funciones mitocondriales. Esta
revisión reúne el innato conocido actualmenteerrores del metabolismo de la purina y la
pirimidina que manifiestan síndromes neurológicos, informando y comentando el
hipótesis disponible sobre el posible vínculo entre alteraciones enzimáticas específicas y daño
cerebral. Tal conexión es a menudono es obvio, y aunque se investigó durante muchos años, la
base molecular de la mayoría de las disfunciones del sistema nervioso central
1. INTRODUCCIÓN
Figura 1). Diagrama del metabolismo de la purina y la piridina: síntesis de novo y recuperación y vías de
degradación.
1, PRPP sintetasa; 2, Adenilosacinato liasa; 3, transformaylase de ribótido de AICA / IMP ciclohidrolasa;
4, IMP deshidrogenasa; 5, GMP sintetasa;
6, GMP reductasa; 7, AMPS sintetasa; 8, hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa; 9, Adenina
fosforribosiltransferasa;
10, Ado deaminasa; 11, 5'-nucleotidasa; 12, Purina nucleósido fosforilasa; 13, cinasa de Ado; 14, AMP
quinasa; 15, AMP desaminasa; dieciséis,
Nucleósido monofosfato cinasa; 17, dGuo quinasa (mitocondrias); 18, xantina oxidasa; 19, Guanase; 20,
GTP-ciclohidrolasa 1; 21, NA
fosforribosiltransferasa; 22, NAm fosforribosiltransferasa; 23, NAMN-adenililtransferasa; 24, NMN-
adenililtransferasa; 25, Poly-
ADPR polimerasa; 26, ribonucleótido reductasa; 27, dCyt cinasa; 28, glutamina-fosforibosipirofosfato
amidotransferasa; 29, SAH
hidrolasa.
neosa proteína quimérica WldS, que contiene toda la secuencia
de una proteína involucrada en la síntesis de NAD (mononucleótido de nicotinamida)
adenililtransferasa 1: NMNAT1, E.C.2.7.7.1),
se ha demostrado que protege a los axones de la degeneración walleriana
[14]. Por todos estos motivos en el presente documento
también tome nota de las alteraciones conocidas del contenido de NAD o
metabolismo
La mayoría de los neurotransmisores sintetizados en el cerebro derivan de
aminoácidos como tales (neuropéptidos que actúan principalmente en el hipotálamo),
o de aminoácidos transformados en biogénicos
aminas Monooxigenasas involucradas en serotonina, dopamina
(DA) y síntesis de catecolaminas de triptófano, fenilalanina
y tirosina requieren el cofactor tetrahidrobiopterina
(BH4), que se sintetiza a partir de GTP. Nucleótidos de purina
y los nucleósidos son neurotransmisores no aminoacídicos de
notable importancia. La neurotransmisión purinérgica fue
primero definido en 1976 [15] y varios receptores purinérgicos
subtipos han sido identificados y nombrados desde entonces [16]. P2
receptores, activados por purinas o pirimidinas, están ligandrados
canal de iones (P2X) o receptores acoplados a proteína G
(P2Y). Es ampliamente reconocido que la señalización purinérgica es una
sistema primitivo involucrado en muchas neuronales y no neuronales
mecanismos. Los receptores P1 son selectivos para la adenosina
(Ado), que juega un papel clave en la neurotransmisión
modulación con efecto excitador o inhibidor, dependiendo de
la región del cerebro y el tipo de receptor. Cuatro subtipos
son conocidos (A1, A2A, A2B y A3), con diferentes tejidos
expresión y diferentes efectos en CNS [16]. En particular,
Los receptores Ado A están involucrados en la regulación de la liberación DA
a nivel presináptico y de liberación de serotonina en el hipocampo
sinapsis de ratas [17]. Los ejemplos anteriores sugieren que un intrincado
la red conecta purinas y pirimidinas a funcionales
eventos en el cerebro.
1.2. Metabolismo nucleotídico
La absorción de nucleósidos y bases dietéticas por el intestino
y su transporte a los tejidos es principalmente efectivo para
pirimidinas en humanos, mientras que las purinas se degradan fácilmente a
ácido úrico si su grupo es lo suficientemente grande [18]. Ambos nucleótidos P & P
puede ser sintetizado siguiendo rutas de novo o salvamento
Fig. (1), Fig. (2). Las purinas se pueden ensamblar desde simple
precursores por biosíntesis de novo en el hígado y en muchos
tejidos, produciendo en la producción de nucleótidos (IMP). los
pyrimidine de novo pathway primero ensambla el
actividad de fosforilación. La acumulación de dGuo es menos peligrosa para otras células, que
aparentemente expresan fosforilación actividades en menor medida [157]. En dos tercios de La
inmunodeficiencia de pacientes con deficiencia de PNP está asociada con un amplio espectro
de anormalidades neurológicas que pueden preceder a la aparición de infecciones recurrentes
[156,164,165], desde leves retrasos en el desarrollo hasta espasticidad severa y retraso mental
con algunos casos de neurosensorial sordera [157]. El deterioro neurológico progresivo puede
conducir hasta la muerte [166], pero su patogénesis es poco conocida. Función mitocondrial
defectuosa y depleción de GTP en las neuronas se ha hipotetizado que subyace a este aspecto
patológico [162]. En el mouse PNP knockout, utilizado como modelo para estudiando las bases
bioquímicas para inmunología y neurología disfunciones en humanos [161], disminución
intracelular concentración de GTP y la acumulación de dGTP tienen sido descrito. dGTP ha
demostrado acumular preferentemente en las mitocondrias, probablemente porque mitocondrial
dGK, fosforilando dGuo, está altamente expresado durante todo el ciclo celular, mientras que la
dCK citosólica es altamente expresado solo en las celdas que se dividen. Esta observación
llevó a la hipótesis de que el efecto adverso ejercido por dGTP en reparación de ADN
mitocondrial (ADNmt), iniciando apoptosis, podría ser la causa de la linfotoxicidad y la
neurodegeneración [161]. Hallazgos bioquímicos comunes en niños con deficiencia de PNP se
incrementan las concentraciones de Ino, Guo, dIno y dGuo en plasma y orina [160],
disminución de ácido úrico en plasma [161], disminuyó GTP y GDP e incrementó dGDP, dGTP,
Concentraciones de UDP-glucosa y NAD en eritrocitos [40,161,162]. Aunque la concentración
de NAD fue tres veces normal, no se encontraron alteraciones significativas en la actividad de
adenylyltransferases que actúa en NMN y NAMN y líder a la síntesis de NAD [149], pero desde
estas células anucleadas están desprovistos de PARP, posible participación de la
descomposición del NAD la alteración en la neuropatología no puede descartarse Figura 1). Al
menos 20 mutaciones diferentes (mutaciones puntuales, deleciones, alteraciones de empalme,
etc.) han sido descritos, causando la inactivación catalítica de proteína PNP o alteraciones
cinéticas, con graves consecuencias en homocigotos pero no síntomas en heterocigotos [163].
Trasplante de médula ósea y trasplante de células madre de sangre del cordón umbilical
[156,165] se han utilizado como terapias para la deficiencia de PNP. Intenta usar
polietilenglicol- acoplado-PNP presentó muchas más dificultades que PEG-ADA, utilizado con
éxito para el tratamiento de la deficiencia de ADA [160]. Recientes intentos de reemplazo de
enzimas con fusiones de PNP y dominios de transducción de proteínas en experimental los
modelos parecen prometedores [167]. El PNP defectuoso también
un buen candidato para la terapia génica de células madre hematopoyéticas
[163,168]. En un paciente, los problemas neurológicos han sido
informó que mejora después de un tallo hematopoyético exitoso
el trasplante de células [165], que había restaurado el nucleósido purínico
metabolismo en poblaciones de células no neuronales El diagnóstico se basa en marcadores bioquímicos
en plasma y
Orina (aumento de la concentración de Ino, Guo, dIno y dGuo
y disminución del ácido úrico) y en los eritrocitos (disminución del GTP
y GDP e incremento de dGDP, dGTP, UDP-glucosa y
Concentraciones de NAD) y completado por el ensayo de actividad PNP
en lisados de eritrocitos.
9. DEFICIENCIA DE DEOXIGUGOSINA QUINASA
La desoxiguanosina quinasa (dGK; EC 2.7.1.113) es un mitocondrial
enzima que fosforila purina desoxinucleósidos
y sus análogos a los correspondientes nucleósidos de monofosfato
Fig. (1) [169]. dGK se expresa constitutivamente, y
actividades comparables se han encontrado en los tejidos linfoides,
bazo, piel, hígado y cerebro [170]. El gen que codifica dGK
(DGUOK) ha sido asignado al cromosoma 2p13 [171].
La deficiencia de dGK causa una enfermedad rara y grave (llamada "hepatocerebral"
forma ") incluida entre el agotamiento de mtDNA
síndromes (MDS), todos caracterizados por una reducción en
número de copia del mtDNA (Tabla 2) [171]. La mayoría de las personas afectadas
presente con insuficiencia hepática progresiva y neurológica
anomalías poco después del nacimiento, con vómitos persistentes,
falta de crecimiento, hipotonía, hipoglicemia y, a menudo, severa
hiperlactacidemia [172]. La enfermedad del hígado domina
la presentación clínica y, con mayor frecuencia, es la causa de la muerte.
Retraso psicomotor mayor y nistagmo multidireccional
se informaron poco después del inicio de la enfermedad; corteza
la degeneración que evoluciona hacia la atrofia cerebral global ha sido
informó en una forma peculiar de MDS hepatocerebral (progresiva
poliodistrofia infantil) [173]
La notable especificidad de los tejidos
de dGK-MDS podría explicarse por el diferencial
expresión tisular de otros genes que regulan la mitocondria
conjunto dNTP, como dCK, una enzima citosólica que podría
compensar la falta de dGK en muchos tejidos, pero no en
cerebro e hígado donde su actividad es extremadamente baja [174]. UN
un conjunto equilibrado de dNTP se requiere constantemente para la replicación de mtDNA,
que ocurre a lo largo de todo el ciclo celular. Equilibrar
se mantiene mediante la importación de dNDP citosólicos y
dNTPs a través de transportadores dedicados, o mediante síntesis dNTP
logrado a través de rutas de rescate específicas, como dGuo
fosforilación por dGK, ya que las mitocondrias están desprovistas de
la síntesis de nucleótidos de novo [175]. Citosólico de novo
vía es más activa en la fase S del ciclo celular y
disminuye significativamente en células quiescentes o diferenciadas. En
fibroblastos deficientes en dGK cultivados, el contenido de ADNmt fue solo
ligeramente afectado durante el crecimiento exponencial, lo que indica
que durante la fase S la síntesis de novo es suficiente
desoxinucleótidos citosólicos para mantener la síntesis de ADNmt. En
por el contrario, el nivel del ADNmt disminuyó significativamente en inactivo
(sin suero) fibroblastos deficientes en dGK en comparación con
control de celulas Suplementación con dGMP y dAMP o
con sus desoxinucleósidos previno el agotamiento, por lo tanto
plantear la cuestión de un posible enfoque terapéutico de la
MDS hepatocerebral. desequilibrio dNTP resultante de dGK
la deficiencia en tejidos post-mitóticos se ha asociado con
aumento de la tasa de mutación, rotura e inhibición de la reparación de
ADNmt maduro, que conduce a su agotamiento [176]. Terapia oral
con carnitina y bicarbonato se informó que tienen algunos
efecto beneficioso [177]. Sin marcadores bioquímicos de diagnóstico
importancia se han reportado además del agotamiento del ADN mitocondrial
en el músculo
10. DEFICIENCIA GTP-CYCLOHYDROLASE 1
GTP cyclohydrolase-1 (GCH-1, EC 3.5.4.16) es un miembro
de la familia GCH y es la primera enzima limitante de la velocidad
en la biosíntesis de tetrahidrobiopterina (BH4), catalizando
la conversión de GTP en 7,8-dihidroneopterintrifosfato
Figura 1). BH4 es un cofactor esencial requerido por aromáticos
aminoácidos hidroxilasas y por óxido nítrico sintasas
La proteína está codificada por el gen GCH-1, ubicado en el cromosoma
14 (14q22.1-q22.2). Las mutaciones en este gen están asociadas
con hiperfenilalaninemia maligna y respuesta L-DOPA
distonía (DRD). Este último es un autosómico
deficiencia dominante conocida como enfermedad de Segawa, o DYT1,
con dos tipos clínicos, distonía postural y distonía de acción
(AD) [178]. Bajos niveles de ácido homovanílico y marcado
disminución (20-29% de los niveles normales) tanto de biopterina como
neopterin se encontraron en pacientes, cuya actividad de GCH-1 en
las células sanguíneas mononucleares eran 20% de individuos sanos.
En la deficiencia de GCH-1 con AD, TH parece ser preferencialmente
afectado; disminución de la actividad TH es la principal lesión en
la neurona dopaminérgica nigroestriada con la hipofunción consiguiente
del núcleo subtalámico. Receptores DA-D2 y
Los transportadores DA no están involucrados en la fisiopatología de
esta enfermedad. Estos hallazgos podrían ser relevantes para el GTP
teoría del agotamiento que causa disfunción dopaminérgica en LNS,
aunque la limitación de BH4 no se encontró responsable de
la pérdida de DA en pacientes con LNS o en modelos animales de la enfermedad
[119]. Además, los pacientes de Segawa, aunque muestran
notablemente reducido contenido de DA en el cuerpo estriado de los pacientes,
demuestran un consumo bajo normal de [18F] -DOPA por escaneo PET,
y en la mayoría de los casos la administración de L-DOPA alivia
los síntomas completamente, a diferencia de los pacientes con LNS. Anticolinérgico
las drogas pueden tener un efecto marcado y prolongado,
sin alivio completo en pacientes con deficiencia de GCH-1; BH4
la monoterapia no es favorable a menos que además de L-DOPA.
Más de cien mutaciones independientes han sido
identificado en la región de codificación de GCH-1. Una mutación líder
a un codón de parada prematura y la deficiencia de la enzima era
informado en una familia con herencia autosómica dominante de
distonía paroxística inducida por el ejercicio (PED), un ejemplo de
distonía de acción, con un perfil típico de neurotransmisor CSF
(ácido homovanílico bajo, ácido 5-hidroxi-indolacético, biopterina
y neopterin) [179]. Pacientes fácilmente mejorados por
tratamiento con L-DOPA.
Estimación de la actividad de GCH-1 en mononucleares periféricos
células o mediciones de los niveles de neopterina y biopterina en
el CSF proporciona un diagnóstico definitivo y confiable.
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