Genética médica

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 Genética médica

Cuarta edición

Lynn B. Jorde, PhD

Profesora
H. A. y Edna Benning Presidential Chair
Departamento de Genética Humana
University de Utah Health Sciences Center
Salt Lake City, Utah

John C. Carey, MD, MPH

Profesor
División de Genética Médica
Departamento de Pediatría
University of Utah Health Sciences Center
Salt Lake City, Utah

Michael J. Bamshad, MD
Profesor
División de Medicina Genética
Departamento de Pediatría
University of Washington School of Medicine
Seattle Children’s Hospital
Seattle, Washington

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 Edición en español de la cuarta edición de la obra original en inglés Medical genetics.

Copyright © MMX by Mosby, Inc., an imprint of Elsevier Inc.

Traducción
Estela Gutiérrez Torres

Revisión científica
Dr. Rafael Oliva Virgili
Profesor Titular, Coordinador Unidad Genética, Departamento de Ciencias Fisiológicas I, Facultad de Medicina,
Universitat de Barcelona; Consultor, Servicio de Bioquímica y Genética Molecular, Hospital Clínic, Barcelona.

© 2011 Elsevier España, S.L.

Travessera de Gràcia, 17-21 – 08021 Barcelona (España)

Fotocopiar es un delito (Art. 270 C.P.)

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los límites establecidos por la legislación vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en
particular a la reproducción, fotocopia, traducción, grabación o cualquier otro sistema de recuperación de
almacenaje de información.

ISBN edición original: 978-0-323-05373-0

ISBN edición española: 978-84-8086-715-3

Composición y compaginación: Fotoletra, S.A.

Advertencia

La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad
estándar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá
que introducir cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los
lectores que analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar
la dosis recomendada, la vía y duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad
ineludible del médico determinar las dosis y el tratamiento más indicado para cada paciente, en función
de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen
responsabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia
del contenido de esta obra.

El editor

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 A nuestras familias

Debra, Eileen y Alton Jorde

Leslie, Patrick y Andrew Carey
Jerry y Joanne Bamshad

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J. B. S. Haldane tituló una antología de algunos de sus textos
más dispépticos Todo tiene una historia, algo que es claramente
aplicable al campo de la genética médica. Hace más de dos-
cientos años, científicos como Buffon, Lamarck, Goethe y
Kielmeyer reflexionaron sobre el modo en que la historia del
desarrollo de cada organismo estaba relacionada con la his-
toria de la vida en la Tierra. Fundamentándose en estas ideas,
la disciplina de la biología nació en el siglo XVIII en Europa,
disfrutó de la adolescencia como morfología y anatomía com-
parativa en el siglo XIX y llegó a la etapa adulta en el siglo XX en
el campo de la genética. Sin embargo, la definición del siglo
XIX de genética (hereditaria) como la ciencia de la variación (y
sus causas) sigue siendo válida. Así, la genética humana es la
ciencia de la variación humana; la genética médica, la ciencia
de la variación humana anormal, y la genética clínica, la rama
de la medicina que se ocupa del tratamiento o cuidado de los
individuos y familias con una variación anormal de la estruc-
tura y función.
A finales del siglo XIX y principios del XX, la unidad de la
ciencia basada en la morfología fue reemplazada gradualmen-
te por una visión pluralista de la biología que dividió el campo
en numerosas disciplinas diferentes, con frecuencia enfrenta-
das entre sí. No obstante, gracias a la aplicación de novedosos
métodos biológicos moleculares al análisis del desarrollo y a
la comprensión de los materiales de la herencia (esto es, los
genes), las diversas ramas de la biología se están volviendo a
unir. Esta nueva disciplina, denominada morfología molecu-
lar, puede definirse como el estudio de la forma, la formación,
la transformación y la malformación de los organismos vivos.
En realidad, por ignorantes que puedan ser de los métodos
tradicionales de la historiografía, los genetistas han elaborado
sus propios métodos, brillantes y de gran eficacia. En conse-
cuencia, han logrado una perspectiva notablemente más larga
y mejor documentada que la de los historiadores. Esta pers-
pectiva de casi 4.000 millones de años une a los organismos
vivos en una única red de vida relacionándolos entre sí en una
descendencia ininterrumpida hasta un ancestro común. Esto
hace que las perspectivas filogénicas (esto es, las relaciones
genéticas de diferentes especies entre sí) y ontogénicas (esto
es, la base genética para el desarrollo de los organismos indi-
viduales) del desarrollo sean no sólo complementarias, sino
inseparables. Así, ahora es posible explorar eficazmente una
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PRÓLOGO
cuestión clave de la biología de los siglos XIX y XX: ¿cuál es la
relación entre evolución y desarrollo?
En 1945, la University of Utah creó el Laboratory for the
Study of Hereditary and Metabolic Disorders (después llama-
do Laboratory of Human Genetics). Aquí, un grupo excep-
cional de científicos realizó estudios pioneros sobre el labio
leporino y la fisura palatina, la distrofia muscular, el albinis-
mo, la sordera, la poliposis del colon hereditaria (síndrome
de Gardner) y el cáncer de mama familiar. Estos predecesores
estarían enormemente orgullosos de los científicos actuales de
la University of Utah, cuyos éxitos han hecho avanzar el co-
nocimiento en todos los aspectos del campo de la genética.
En el intento por sintetizar la historia de la genética y sus
aplicaciones a la variabilidad humana, la salud y la enferme-
dad, el desarrollo y el cáncer, los autores de este texto han
logrado un éxito admirable. El presente libro, conciso, bien
escrito e ilustrado, editado e indexado cuidadosamente, es
muy recomendable para recién licenciados, estudiantes de
Medicina, estudiantes de Asesoramiento genético, estudiantes
de Enfermería y estudiantes de las ciencias de la salud relacio-
nadas. Además, es también un texto maravilloso para médicos
en ejercicio (médicos de atención primaria y especialistas) que
quieren una introducción fidedigna a la base y los principios
de la genética moderna aplicada a la salud y el desarrollo hu-
manos. Este texto, escrito por científicos y amigos respetados
internacionalmente y apasionados por la enseñanza, es un
placer para la lectura por la manifestación del entusiasmo y
la capacidad de asombro de estos profesionales, que, según
Aristóteles, eran el principio de todo conocimiento.
Einstein dijo una vez: «Lo más incomprensible del mun-
do es que es comprensible». Cuando empecé a trabajar en el
campo de la genética médica, el gen solía considerarse incom-
prensible. En realidad, algunos científicos, como Goldsch-
midt, arrojaron dudas sobre la misma existencia del gen, aun-
que el gran biólogo americano E. B. Wilson había predicho
su naturaleza química más de cien años antes. En este texto,
los genes y su función en la salud y la enfermedad se hacen
comprensibles de una manera que resultará muy atractiva para
todos.
JOHN OPITZ, MD
Salt Lake City, Utah
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La genética médica es un campo que avanza con rapidez. Nin-
gún manual puede mantenerse actual en cuanto a su contenido
durante mucho tiempo, por lo que hemos intentado hacer hin-
capié en los principios centrales de la genética y su aplicación
clínica. En concreto, este manual integra los avances recientes
en genética molecular y genómica con la práctica clínica.
Esta nueva edición mantiene el formato y la presenta-
ción que tan buena acogida recibieron en las tres ediciones
anteriores. Los principios básicos de la biología molecular
se introducen en la primera parte del libro para que puedan
comentarse y aplicarse en los capítulos posteriores. Los capítu-
los sobre los trastornos autosómicos y ligados al cromosoma X
incluyen descripciones actualizadas de temas como la impron-
ta genómica, la anticipación y las expansiones de repeticio-
nes de trinucleótidos. El capítulo sobre citogenética subraya
importantes avances en esta área, incluyendo la hibridación
genómica comparativa y los síndromes de microdeleción des-
critos recientemente. El mapeo y la identificación de genes,
que constituyen un punto de interés central de la genética
médica moderna, se tratan extensamente, y se describen los
recientes avances basados en la finalización del proyecto del
genoma humano. Se incluyen capítulos sobre los campos en
rápido desarrollo de la inmunogenética y la genética del cán-
cer. Se habla extensamente de la genética de enfermedades
adultas habituales como la enfermedad coronaria, la diabetes,
el ictus y la hipertensión. El libro termina con capítulos sobre
el diagnóstico genético (haciendo hincapié en las aproxima-
ciones moleculares actuales como el análisis de micromatrices
o microarrays), la terapia génica, la medicina personalizada, y
la genética clínica y el asesoramiento genético.
Como en las ediciones anteriores, hay disponible un sitio
web para acceder a la información en continua transforma-
ción de genética médica (http://evolve.elsevier.com/Jorde/).
El sitio web incluye versiones descargables de todas las figuras
del manual, numerosas fotografías adicionales de pacientes, y
enlaces a otros sitios relevantes y un conjunto de preguntas y
respuestas de tipo test*.
El libro cuenta con las siguientes ayudas pedagógicas:
• Cuadros con comentarios clínicos que tratan detalladamen-
te las enfermedades genéticas más importantes y ofrecen
ejemplos del manejo clínico moderno.
*Todos los recursos electrónicos acompañan la edición original, por lo que se
encuentran en lengua inglesa.
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PREFACIO
• Breves resúmenes destacados en rojo, en casi cada página,
para ayudar al lector a comprender y sintetizar conceptos
importantes.
• Preguntas de estudio al final de cada capítulo, que ayudan al
lector a revisar y comprender el tema.
• Un glosario detallado al final del libro.
• Palabras clave destacadas en negrita.
• Bibliografía fundamental al final de cada capítulo.
En la presente edición se han incorporado muchas novedades
importantes:
• Todos los capítulos se han actualizado profundamente, con
especial atención a los temas que cambian con rapidez,
como el diagnóstico genético, la terapia génica, la genética
del cáncer y la genética de otras enfermedades comunes.
• Se ha añadido un nuevo capítulo, titulado «Genética y
medicina personalizada».
• Se han añadido o actualizado más de 100 fotografías y
figuras clínicas.
• Para facilitar la elaboración de ilustraciones con propósitos
didácticos, en el sitio web pueden descargarse ahora todas
las imágenes (incluyendo los dibujos lineares del manual).
• Un índice alfabético exhaustivo y ampliado incluye todas
las citas de todas las enfermedades recogidas el texto.
Este manual evolucionó a partir de los cursos que damos a
estudiantes de Medicina, Enfermería y Asesoramiento genéti-
co, y a licenciados y no licenciados de genética humana. Estos
estudiantes son el público primario de este libro, que también
debe ser útil para personal médico, facultativos y otros pro-
fesionales sanitarios que deseen conocer mejor la genética
médica.
AGRADECIMIENTOS
Muchos de nuestros compañeros han donado generosamen-
te su tiempo y conocimientos para leer y comentar partes de
este libro. Damos nuestras sinceras gracias a Diane Bonner,
PhD; Arthur Brothman, PhD; Peter Byers, MD; William Ca-
rroll, MD; Debbie Dubler, MS; Ruth Foltz, MS; Ron Gibson,
MD, PhD; Sandra Hasstedt, PhD; Susan Hodge, PhD; Ra-
jendra Kumar-Singh, PhD; James Kushner, MD; Jean-Marc
Lalouel, MD, DSc; Claire Leonard, MD; Mark Leppert, PhD;
William McMahon, MD; James Metherall, PhD; Dan Miller,
MD, PhD; Sampath Prahalad, MD; Shige Sakonju, PhD;
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 x / PREFACIO
Gary Schoenwolf, PhD; Sarah South, PhD; Carl Thummel,
PhD; Thérèse Tuohy, PhD; Scott Watkins, MS; John Weis,
PhD; H. Joseph Yost, PhD; Maxine J. Sutcliffe, PhD; Leslie R.
Schover, PhD, y Craig Smith, estudiante de Medicina. Ade-
más, varios compañeros han aportado fotos; se lo agradece-
mos individualmente en las leyendas de las figuras. Asimismo,
queremos dar gracias a Peeches Cedarholm, RN; Karin Dent,
MS; Bridget Kramer, RN, y Ann Rutherford, BS, por su ayuda
en la obtención y organización de las fotografías. Los cario-
tipos del capítulo 6 fueron facilitados por Arthur Brothman,
PhD, y Bonnie Issa, BS.
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Nuestros editores de Elsevier, Kate Dimock y Andrew Hall,
nos ofrecieron su generoso apoyo y su comprensión.
Por último, deseamos dar gracias a los miles de estudiantes
con quienes hemos interactuado durante los tres últimos de-
cenios. Enseñar implica una comunicación en ambas direccio-
nes, y sin duda hemos aprendido tanto de nuestros estudiantes
como ellos de nosotros.
LYNN B. JORDE
JOHN C. CAREY
MICHAEL J. BAMSHAD
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 ÍNDICE DE CAPÍTULOS

1 ANTECEDENTES E HISTORIA ................................. 1 9 INMUNOGENÉTICA .............................................. 176

2 BIOLOGÍA CELULAR BÁSICA: 10 GENÉTICA DEL DESARROLLO ......................... 193

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LOS
GENES Y CROMOSOMAS ........................................ 5 11 GENÉTICA DEL CÁNCER .................................... 212

3 VARIACIÓN GENÉTICA: 12 HERENCIA MULTIFACTORIAL Y

SU ORIGEN Y DETECCIÓN .................................... 26 ENFERMEDADES COMUNES ............................ 231

4 HERENCIA AUTOSÓMICA 13 PRUEBAS GENÉTICAS Y TERAPIA

DOMINANTE Y RECESIVA ..................................... 56 GÉNICA.................................................................... 258

5 MODOS DE HERENCIA LIGADOS AL 14 GENÉTICA Y MEDICINA PERSONALIZADA ... 284

SEXO Y NO CLÁSICOS............................................ 76 15 GENÉTICA CLÍNICA Y ASESORAMIENTO
6 CITOGENÉTICA CLÍNICA: LA BASE GENÉTICO............................................................... 292
CROMOSÓMICA DE LA ENFERMEDAD
HUMANA .................................................................. 100 GLOSARIO ...................................................................... 311

7 GENÉTICA BIOQUÍMICA: TRASTORNOS RESPUESTAS A LAS PREGUNTAS

DEL METABOLISMO .............................................. 128 DE ESTUDIO .................................................................. 328
8 MAPEO E IDENTIFICACIÓN DE GENES ............ 150 ÍNDICE ALFABÉTICO ................................................... 339

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