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1.- ABSORCION
Oral, inhalación, piel, otras
2.- DISTRIBUCION
3.- BIOTRANSFORMACION
(Metabolismo)
4.- ELIMINACION
1 2 3y4
Procesos toxicocinéticos - Definiciones
Importante
Difusión
Mediada por Poros
Pasiva no ionica endocitosis
transportadores acuosos
active passive
ATP
ADP-Pi
Paso de fármacos a través de membranas:
Transporte mediado por un transportador
• Factores determinantes
– tamaño (peso molecular)
– área de absorción
– liposolubilidad (velocidad) : coeficiente de partición
lípido/agua
– ionización (capacidad de paso) : ecuación de Henderson-
Hasselbalch
• concepto de pH y pKa.
• Concepto de atrapamiento iónico
Absorción: Ionización
Fármaco No ionizado AH
pKa = pH + log --------------------------- ACIDOS pKa = pH + log --------------
Fármaco ionizado A-
Ac débil
a pH gástrico difundirá
a pH de la orina no
Bs. no ionizado
Bs débil
a pH gástrico no difundirá
a pH de la orina si
Atrapamiento iónico
Bs. ionizado
Absorción desde el estómago en 1 hora (%dosis)
50
580
40
52
30
20
10 1
• Propiedades de la unión
– Ley de acción de masas (depende
[fco] libre, constante de asociación,
nº sitios de fijación libres, [proteína])
– Reversibilidad, uniones iónicas
débiles
Fármacos ácidos y básicos.
– Saturación
• Consecuencias
– Fracción libre y actividad
farmacológica.
– Interacciones
– Saturación en estados patológicos
Variabilidad en la unión de los fármacos a
las proteínas del plasma
0 Atenolol, litio
20 Gentamicina
30 Digoxina
52 Penicilina G
La fijación a la 60 Teofilina, Fenobarbital
albúmina es la
80 Quinidina
más frecuente e
importante 90 Fenitoina
93 Propranolol
96 Nifedipino
97 Amiodarona
98 Clorpromazina
99 Diazepam
99’5 Warfarina
99’8 Naproxeno
Variabilidad en la unión de los fármacos a
las proteínas del plasma
volumen
intracelular intracelular 12 litros (~16%)
42 litros
+ transcelular (~2%):
LCR, intraocular,
peritoneal, sinovial…
27 litros (~35%)
Distribución de fármacos a tejidos.
• distribución en los tejidos: Paso de capilares a tejidos:
• Características fármaco (liposolubilidad y grado ionización)
• Unión a proteínas
• Flujo sanguíneo del órgano (más irrigados a menos)
• Afinidad tisular excepcional (fcos liposolubles en grasas,
tetraciclinas en huesos, griseofulvina en piel, metales pesados en
huesos y riñón, arsénico en pelos y uñas)
Tóxico
REACCIONES DE FASE I
Fase transformadora
REACCIONES DE FASE II
Fase conjugadora
Metabolito(s)
Polaridad
Reacciones de biotransformación
TOXICO
ACUMULACION
REACCIONES DE FASE I
REACCIONES DE FASE II
ELIMINACION
Reacciones de Fase I
alcohol DH acetaldehído DH
CH3-CH2OH CH3-COH CH3-COOH
Etanol Acetaldehído Ac. acético
Tóxico Metabolito
(Tóxico-O)
O2 molecular H2O
NADPH NADP+
Citocromo P450
NADPH-P450 reductasa
Reacciones de fase II
Ejemplo:
Biotrasformación del ácido acetilsalicílico
Fase 1 Fase 2
Toxicidad de metabolitos
- Atóxico
- Menor toxicidad
• Diferente toxicidad (Ej: metanol ⇒ formaldehído)
- Mayor toxicidad (Ej: paracetamol)
Fase I Fase II
CYP2E1
Fase II N-
acetilbenzoquinonimina
• Enzimas microsomales:
Vías de eliminación:
Renal
Biliar e intestinal
Leche
Saliva, sudor, piel, pulmones
Excreción renal
Eliminación de xenobióticos por vía renal
Secreción
tubular activa
Filtración
glomerular
Reabsorción
tubular pasiva
• Filtración glomerular:
– a través de poros intercelulares pasan todas las moléculas
excepto las de gran tamaño o unidas a proteínas
– depende de la integridad de la membrana y de la presión de
filtración
– elimina alrededor del 20% de la cantidad total de fármaco
• Excreción pulmonar
– para anestésicos volátiles
• Excreción a la leche
– difusión pasiva y algunos transporte activo
– depende de liposolubilidad y unión a proteínas
• pH de leche ácido: ↑concentración fármacos básicos
– depende de unión a proteínas y lípidos de la leche
• Excreción salival
– difusión pasiva (principal): = [fármaco libre] en plasma
• monitorizar niveles de fármaco libre: fenitoína,
carbamazepina.
– transporte activo: litio
– Paso a saliva depende del pH salival: fenobarbital.
Toxicocinética: Absorción, distribución y eliminación de fármacos
Bibliografía
ana.ruiz@uam.es