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Farmacología de la motilidad del aparato digestivo
J. Flórez y J. V. Esplugues
I. NEUROTRANSMISIÓN
EN EL TRACTO GASTROINTESTINAL
La regulación nerviosa de la función gastrointestinal
se caracteriza por un elevado grado de autonomía. Aun-
que recibe la influencia del sistema nervioso autónomo,
presenta características muy especiales que la separan
claramente de la regulación en otros órganos. Estas ca-
racterísticas son: a) la existencia de un sistema nervioso
entérico (SNE) virtualmente independiente del control
nervioso central; b) la existencia de gran número de neu-
ronas intrínsecas (107 a 108); c) la enorme diversidad de
tipos neuronales y de neurotransmisores, especialmente
neuropéptidos, y d) la frecuencia con que una misma neu-
rona contiene dos o más cotransmisores (v. cap. 12). De
esta manera, este sistema controla la motilidad, las se-
creciones exocrina y endocrina, y la microcirculación del
tubo digestivo, e interviene en la regulación de sus pro-
cesos inmunológicos e inflamatorios.
El SNE mantiene una clara relación y comunicación
con el sistema nervioso central (SNC) a través de las neu-
ronas aferentes y eferentes del sistema simpático y para-
simpático. Así pues, existe una parte del SNC dedicado
a regular y controlar la actividad del SNE, pero buena
parte de la actividad ordinaria del aparato digestivo es
realizada bajo el control casi exclusivo del SNE.
1. Organización funcional del sistema
nervioso entérico
Las neuronas del SNE se agrupan en pequeños ganglios conectados
entre sí por haces de fibras nerviosas que forman el plexo mientérico
de Auerbach y el submucoso de Meissner (fig. 44-1). El plexo mienté-
rico se extiende a todo lo largo del intestino, proporcionando inerva-
ción motora a las capas musculares longitudinal y circular, e inervación
secretomotora a las células de la mucosa, pero también emite sus pro-
yecciones a los ganglios de la submucosa, a los ganglios entéricos de la
vesícula biliar y al páncreas, y a los ganglios simpáticos que se encuen-
tran en el tracto gastrointestinal. Este plexo mientérico se encuentra
también en la porción de músculo estriado del esófago donde inerva la
placa motriz, valiéndose del óxido nítrico (NO) como transmisor inhi-
bidor.
El plexo submucoso presenta su máximo desarrollo en el intestino
delgado donde desempeña un papel importante en el control de la se-
creción. Además de inervar el epitelio glandular, las neuronas inervan
la muscularis mucosae, las células endocrinas intestinales y los vasos de
la submucosa. En la vesícula, conductos cístico y colédoco, y páncreas
existe también un plexo ganglionar similar al submucoso.
En los ganglios se encuentran las células fuertemente adheridas unas
a otras, los nervios y las terminaciones nerviosas aferentes, y abundan-
tes células gliales que se asemejan a los astrocitos del SNC. Las neuro-
nas se han clasificado de diversas maneras, pero básicamente se distin-
guen dos: las de tipo I, que poseen muchos procesos en forma de bastón
y una única prolongación larga y fina, y las de tipo II, que son multipo-
lares y presentan muchas y largas prolongaciones.
Se han descrito más de 20 neurotransmisores en el SNE: aminas,
aminoácidos, purinas, gases (NO) y péptidos. Con frecuencia, dos o más
se encuentran colocalizados en una misma neurona, pero sólo se conoce
con certeza la función de unos pocos; de la misma manera, neuronas
que realizan funciones distintas pueden utilizar el mismo transmisor.
Al igual que en el sistema nervioso somático periférico, se distin-
guen las neuronas aferentes intrínsecas, las interneuronas y las moto-
neuronas. Las aferentes forman el brazo sensorial de todo reflejo mo-
tor y secretor; son de tipo II y se encuentran tanto en el plexo submucoso
como en el mioentérico. Presentan de manera característica una fase
muy visible de posthiperpolarización que inhibe toda posible ulterior
excitación. Todas ellas son de naturaleza colinérgica, con o sin sustan-
cia P (SP). Las interneuronas se encuentran entre la aferente primaria
y la eferente motora o secretora; sus proyecciones se dirigen arriba (pro-
yección ascendente u oral) o abajo (proyección descendente o anal).
Forman redes polisinápticas a lo largo del intestino, constituyendo la
base de la propagación de las ondas peristálticas. Son diversos los neu-
rotransmisores que pueden poseer, pero no siempre se conoce su fun-
ción fisiológica. Las neuronas motoras son de tipo I, de carácter exci-
tador o inhibidor. Las de carácter excitador proyectan localmente u
oralmente al músculo circular, siendo sus principales neurotransmiso-
res la acetilcolina y la SP. Las inhibidoras del músculo circular proyec-
tan caudalmente y contienen polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y
NO. Por último, el SNE contiene neuronas que generan integradamente
patrones motóricos que condicionan toda una amplia variedad de acti-
vidades motoras.
El reflejo peristáltico básico es el resultado de una serie de reflejos
locales, cada uno de los cuales consiste en una primera contracción del
músculo intestinal por encima de un estímulo intraluminal, seguida de
la relajación del músculo por debajo del estímulo. El estímulo de la mu-
cosa o la distensión mecánica de la luz intestinal hace liberar 5-hidro-
xitriptamina (5-HT), la cual dispara la actividad de neuronas aferentes
intrínsecas. Por encima del sitio donde está el estímulo, estas neuronas
activan a interneuronas colinérgicas, las cuales, a su vez, estimulan a
neuronas motoras excitadoras que poseen acetilcolina o SP, provocando
así la contracción de la capa de músculo circular que está por encima
del estímulo. Simultáneamente, por debajo del sitio del estímulo las in-
terneuronas colinérgicas descendentes activan neuronas motoras inhi-
bidoras que contienen NO, VIP o ATP y producen relajación. El re-
sultado de estas fuerzas es la propulsión del contenido intestinal en
dirección anterógrada; conforme el bolo avanza, desencadena sucesi-
vos reflejos.
733
734 Farmacología humana
Fibras
centrípetas
Fibras vagales
aferentes y
eferentes
Fig. 44-1. Inervación intrínseca y extrínseca de la pared del tubo digestivo. (Según Schofield, con autorización.)
2. Relación con el sistema nervioso central
A pesar de su autonomía, el SNE está conectado con el SNC tanto
en sentido aferente como eferente. Existen neuronas aferentes prima-
rias que proyectan a lo largo de los nervios vago (parasimpático) y es-
plácnicos (simpático). Los somas de las fibras vagales se encuentran en
el ganglio nodoso. Las terminaciones vagales que se encuentran en las
capas de músculo liso responden a estímulos de distensión mecánica y
tienen umbral bajo; otras son sensibles a las concentraciones intralu-
minales de nutrientes (glucosa, aminoácidos y ácidos grasos de cadena
larga) o a una gran variedad de estímulos químicos y mecánicos. Algu-
nos de estos estímulos actúan sobre las terminaciones sensoriales va-
gales valiéndose de células endocrinas de la mucosa que liberan sus neu-
rotransmisores; es el caso, por ejemplo, de las células enterocromafines
que contienen 5-HT y que, bajo la influencia de estímulos químicos, li-
beran la 5-HT y ésta, activando un receptor 5-HT3 situado en las ter-
minaciones de las aferentes primarias vagales, emitirá los estímulos que
terminarán en los centros del vómito situados en el tronco cerebral.
Las neuronas aferentes primarias del esplácnico tienen sus termi-
naciones en la pared intestinal y sus somas celulares en los ganglios
raquídeos. Estas neuronas son de carácter nociceptivo, por lo que in-
Mucosa
Mucosa muscular
Plexo submucoso
(Meissner)
Capa muscular
circular
Plexo mientérico
(Auerbach)
Capa muscular
longitudinal
Capa serosa
Fibras simpáticas
posganglionares
Fibras aferentes
espinales
Fibras simpáticas
preganglionares
tervienen para transmitir los estímulos dolorosos del tracto gastroin-
testinal. Son de naturaleza multimodal y responden a los estímulos de
gran intensidad, tanto mecánicos como térmicos o químicos, con capa-
cidad de lesionar el tejido. Muchas de estas neuronas contienen el pép-
tido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), otras contienen
SP u otros péptidos que participan en la nocicepción visceral. Pero las
neuronas aferentes primarias esplácnicas no sólo transfieren la sensa-
ción visceral sino que, en ocasiones, también actúan directamente so-
bre sistemas efectores gastrointestinales próximos, mediante reflejos
axónicos que utilizan vías nerviosas bifurcantes, de forma que la acti-
vación de una rama sensorial aferente del reflejo, en lugar de proyec-
tarse hacia el soma ganglionar, se bifurca hacia la colateral y progresa
ahora en sentido eferente liberando neurotransmisores que ejercerán
localmente su acción. Estos reflejos axónicos son responsables, por
ejemplo, de la vasodilatación submucosa, secreción duodenal de bicar-
bonato y desgranulación de mastocitos.
Las vías eferentes parasimpáticas son fibras del vago, que controlan
las funciones motora y secretora del tracto gastrointestinal alto, y las
del nervio sacro que regulan las funciones del colon distal y del recto.
Las neuronas preganglionares son, evidentemente, colinérgicas y la ace-
tilcolina liberada actúa sobre receptores nicotínicos y muscarínicos. Es-

tas neuronas conectan abundantemente con las del plexo mientérico en
el tracto gastrointestinal superior, colon distal y ano/recto, mientras que
lo hacen sólo sobre pequeños grupos neuronales en el intestino delgado
y el colon proximal. Las fibras simpáticas son posganglionares y sus so-
mas se localizan en los ganglios prevertebrales; inervan neuronas que
contienen VIP, cuya función es estimular células secretoras, termina-
ciones colinérgicas presinápticas, vasos sanguíneos de la submucosa y
esfínteres gastrointestinales. No existen neuronas adrenérgicas en los
plexos entéricos.
3. Sistemas de neurotransmisión
Aceptada la existencia de un esquema organizativo homogéneo, las
redes ganglionares de los plexos difieren en cada localización segmen-
taria por su riqueza neuronal y sináptica y por la distribución propor-
cional de los diversos neuromoduladores.
La transmisión neuroquímica en los cuerpos celulares de las neuro-
nas entéricas se realiza por mecanismos sinápticos rápidos y lentos. Los
potenciales sinápticos rápidos duran menos de 50 mseg mientras que
los lentos duran varios segundos. Estos sucesos sinápticos pueden ser
potenciales excitadores postsinápticos (EPSP) rápidos y lentos, y poten-
ciales inhibidores postsinápticos (IPSP) rápidos y lentos. Además existe
la inhibición presináptica, otra forma de transmisión neuroquímica que
tiene lugar en las sinapsis tanto rápidas como lentas.
3.1. Neuroaminas
La inervación colinérgica es abundante. Además de las aferencias
extrínsecas vagales, el 50 % de las neuronas del plexo submucoso y el
20 % de las del mientérico contienen acetilcolina, a menudo en asocia-
ción con otros cotransmisores (v. cap. 12). La transmisión intraganglio-
nar mediante EPSP rápidos es, en su mayor parte, de carácter nicotínico;
a nivel efector es muscarínico. La transmisión colinérgica es modulada
ampliamente, bien por influencias que llegan al soma de la neurona co-
linérgica, bien por aferencias que contactan presinápticamente en la ter-
minación colinérgica, donde al parecer existen, por lo menos, dos tipos
de receptores: muscarínicos y adrenérgicos (principalmente a2).
La 5-hidroxitriptamina se encuentra en una población de neuronas
mientéricas unipolares (Dogiel de tipo 1); su largo cilindroeje proyecta
aboralmente hacia otras neuronas del plexo mientérico y penetra tam-
bién en el plexo submucoso. Las fibras muestran varicosidades y pue-
den liberar 5-HT en varios elementos ganglionares a lo largo de su re-
corrido, pero la mucosa de la pared entérica contiene, además,
abundantes células ricas en 5-HT, que la segregan tanto a la luz intes-
tinal como sobre células contiguas en la mucosa. Por lo tanto, la 5-HT
puede ejercer múltiples acciones: estimulación de terminaciones sensi-
tivas en la mucosa; activación de células ganglionares mientéricas donde
originan, principalmente, EPSP de carácter lento, y activación de célu-
las efectoras musculares o secretoras. En los plexos conecta con neu-
ronas colinérgicas y no colinérgicas (peptídicas). Los principales re-
ceptores 5-HT localizados a nivel entérico (v. cap. 19) son el 5-HT3 (que
corresponde a la antigua denominación M) y el 5-HT4; están presentes
en somas y terminaciones de las neuronas entéricas, tanto a nivel pre
como postsináptico. Su importancia en la moderna farmacología di-
gestiva es extraordinaria, como se describe más adelante.
La noradrenalina es fundamentalmente de origen extrínseco, se en-
cuentra en fibras que proceden de neuronas de los ganglios simpáticos
paravertebrales y terminan en la periferia de los plexos. Allí ejercen un
control inhibidor que se localiza preferentemente a nivel presináptico
mediante sinapsis axoaxónicas y se ejecuta tanto sobre sinapsis rápidas
como lentas. Por lo tanto, debe actuar sobre neuronas colinérgicas y se-
rotonérgicas. Esta acción inhibidora se realiza preferentemente me-
diante activación de a2-adrenoceptores. Sin embargo, la acción adre-
nérgica es más compleja, dependiendo del segmento gastrointestinal
que se estudie. Basándose en técnicas de aplicación exógena de diver-
sos agonistas y antagonistas adrenérgicos, se admite que se puede pro-
ducir relajación por estímulo de receptores a2 presinápticos y b1 post-
sinápticos, pero a determinadas concentraciones también se consigue
44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 735
contracción por estimulación de receptores a1 y a2 postsinápticos. La
diversa densidad y localización de estos receptores a lo largo de los dis-
tintos tramos, desde el esófago hasta el colon, influye en la variabilidad
de la respuesta.
La acción de la dopamina en el tracto gastrointestinal suscitó inte-
rés porque se pensó inicialmente que la acción procinética de algunos
fármacos se debía al bloqueo de receptores dopaminérgicos; esta visión
está superada. La dopamina exógena produce con frecuencia inhibición
de la motilidad en diversos segmentos del tracto gastrointestinal, pero
no existen neuronas dopaminérgicas en los plexos entéricos.
3.2. Neuropéptidos y otros neurotransmisores
La sustancia P y otros péptidos del mismo grupo de las taquicininas
tienen carácter excitador. Se encuentran en células multipolares (Do-
giel de los tipos 2 y 3) de los ganglios mientéricos y submucosos, con
proyecciones muy cortas y circunscritas prácticamente a su propio gan-
glio o al más próximo. Al parecer son responsables de EPSP lentos tanto
en el plexo mientérico como en el submucoso.
Los péptidos opioides dinorfina, met-encefalina y leu-encefalina
ejercen tres acciones neuromusculares distintas en el intestino. La pri-
mera consiste en la contracción directa de células musculares gástricas
e intestinales de la capa circular. In vivo se traduce en un aumento ini-
cial, breve, de la presión intraluminal. Las otras dos son de carácter neu-
rógeno y consisten en una acción inhibidora del tono general inhibidor
mediado por otras neuronas peptídicas, y en una acción inhibidora so-
bre la liberación de acetilcolina en las terminaciones colinérgicas del
músculo longitudinal. Pueden ser responsables de la aparición de IPSP
lentos.
El péptido intestinal vasoactivo y su péptido homólogo ejercen una
actividad relajadora generalizada sobre el músculo liso circular del in-
testino. Relajan también el estómago, la vesícula biliar y todos los es-
fínteres. Esta acción relajadora al parecer depende de la activación de
la adenililciclasa y de hecho es potenciada por inhibidores de la fosfo-
diesterasa.
La colecistocinina (CCK-8) provoca contracción muscular. En el
músculo liso circular de la vesícula biliar y en el fundus gástrico ejerce
una acción tanto directa como indirecta, por estimulación del sistema
colinérgico; de hecho, su aplicación en las neuronas mientéricas pro-
duce EPSP lentos.
La bombesina, que sólo proyecta a la capa muscular circular, pro-
duce contracción directa e indirecta. La somatostatina, en cambio, ejerce
su acción inhibidora sobre otras neuronas, en especial las colinérgicas.
La motilina es un péptido sintetizado en células de carácter endocrino
en la mucosa del intestino delgado alto; es liberada y ejerce acción en-
docrina al pasar a la sangre y actuar sobre receptores específicos, esti-
mulando la motilidad del esófago, estómago, vesícula biliar, intestino
delgado, íleon y colon.
El óxido nítrico se encuentra representado ampliamente en neuro-
nas eferentes con función motora de carácter inhibidor, que participan
en la relajación refleja del esófago, el estómago, el intestino delgado y
el colon. De hecho, en la especie humana su ausencia se relaciona con
diversas enfermedades: acalasia, estenosis hipertrófica del píloro y en-
fermedad de Hirschsprung.
II. FÁRMACOS PROCINÉTICOS
Son fármacos capaces de mejorar el tránsito del bolo
alimenticio a través del tubo digestivo, aumentando la
motilidad o mejorando la coordinación motora. Además,
el objetivo fundamental de estos fármacos es aliviar los
síntomas digestivos supuestamente debidos a las altera-
ciones de la actividad motora. Estos fármacos no han
demostrado un beneficio selectivo para una alteración
concreta de la motilidad o un síntoma determinado. Sin
736 Farmacología humana

embargo, son útiles en el tratamiento de una gran varie-
dad de trastornos de la motilidad. Estas alteraciones in-
cluyen desde la enfermedad por reflujo gastroesofágico,
hasta la gastroparesia, el estreñimiento asociado al sín-
drome del intestino irritable, procesos de seudoobstruc-
ción intestinal y todo el amplio espectro de las alteracio-
nes de la motilidad digestiva.
A. BENZAMIDAS SUSTITUIDAS
Las benzamidas son fármacos derivados de la O-me-
toxibenzamida y la procainamida, cuya utilización en la
terapéutica procinética y anticinética se inició con la apa-
rición de la metoclopramida. La explicación de sus efec-
tos fundamentales ha ido variando conforme se ha pro-
gresado en el conocimiento de las bases neuroquímicas
de la motilidad gastrointestinal; de este modo se ha evo-
lucionado desde la hipótesis antidopaminérgica hasta la
hipótesis proserotonérgica. Pero cada benzamida posee
su propia singularidad de acción, que exige su explicación
diferenciada. Pueden dividirse en dos grupos: a) con ac-
tividad antidopaminérgica: metoclopramida y cleboprida
y b) sin actividad antidopaminérgica: cisaprida y cinita-
prida (fig. 44-2 y tabla 44-1).
1. Metoclopramida
1.1. Acciones farmacológicas y mecanismo
de acción
La metoclopramida favorece la transmisión colinér-
gica en el músculo liso de la pared gastrointestinal al fa-
cilitar la liberación de acetilcolina en el plexo mientérico.
Como consecuencia, aumenta el tono del esfínter esofá-
gico inferior, así como el tono y la amplitud de las con-
tracciones del estómago, relaja el esfínter pilórico y au-
menta la peristalsis; reduce el tono muscular basal del
duodeno y de ese modo facilita el vaciamiento gástrico
de sólidos y líquidos. Estos efectos son observados tanto
en condiciones normales como en situaciones de gastro-
paresia. La actividad procinética de la metoclopramida
es antagonizada por la atropina, pero no por la vagoto-
mía, lo que demuestra que su acción tiene lugar a la al-
tura del propio plexo mientérico y no a un nivel superior
en el SNC.
El mecanismo de acción de la metoclopramida ha sido
muy debatido. Demostrada su capacidad de antagonizar
los receptores D2 en el SNC y en sistemas periféricos, y a
la vista de la acción inhibidora de la dopamina sobre la
motilidad gastrointestinal, se propuso que la acción pro-
cinética sería consecuencia de la actividad antidopami-
nérgica, pero el papel fisiológico de la dopamina en el
sistema nervioso entérico es muy dudoso y no existe co-
rrelación alguna entre la intensidad de la actividad anti-
D2 y la de la actividad procinética. En cambio, la iden-
tificación de receptores 5-HT y el esclarecimiento de su
papel a nivel gastrointestinal arroja nueva luz. Los re-
ceptores 5-HT4 están situados preferentemente en ter-
minaciones presinápticas y su activación está seguida de
liberación de acetilcolina. Las benzamidas se caracteri-
zan por comportarse como agonistas 5-HT4, existiendo
una buena relación entre actividad procinética y ago-
nismo 5-HT4. En este grupo encaja la acción de la meto-
clopramida, si bien su potencia como agonista 5-HT4 es
inferior a la de otras benzamidas como la cisaprida (ta-
bla 44-1).
En relación con los receptores 5-HT3, están también
presentes en el plexo mientérico, especialmente en ter-
minaciones aferentes del vago y de los plexos, de forma
que su activación provoca fenómenos sensoriales de di-
verso carácter, incluida la sensación dolorosa, reflejos

CH3
N O
O O I
II N CH3 II
CI N CI N
H H I
O
CH3 CH3
H2N O H2N O CH3 I
F
Metoclopramida Cisaprida

H
N
O H
O
O N N
O N
NH NCH2CH2CH2N
N NH N CH3
CH3 N
N CH3
I
CH3

CI
Domperidona Ondansetrón Granisetrón

Fig. 44-2. Fármacos procinéticos y antieméticos.

 44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 737

Tabla 44-1. Perfil farmacológico de fármacos procinéticos forma de acatisia, que aparece poco después de iniciado
y antieméticos el tratamiento y cede al suspender la medicación, pero en
Agonismo Antagonismo Antagonismo
niños son más frecuentes las distonías con trismo, tortí-
Antagonismo 5-HT3 5-HT4 D2 culis, espasmo facial, opistótonos, crisis oculógiras, que ce-
den con anticolinérgicos centrales o con diazepam. El par-
Metoclopramida + + +++ kinsonismo es más frecuente en los ancianos sometidos a
(a dosis altas) tratamientos prolongados: se ha descrito también la apa-
Cleboprida + ++ +++
rición de discinesia tardía. Puede producir hiperprolacti-
(a dosis altas)
Cinitaprida – +++ +
nemia, con galactorrea, ginecomastia y amenorrea. En pa-
Cisaprida + +++ – cientes con feocromocitoma puede desencadenar crisis
Ondansetrón ++ – – hipertensoras. Ocasionalmente puede provocar diarrea.
Granisetrón +++ – – No parece que sea teratógena.
Tropisetrón ++ Antagonista –
1.4. Aplicaciones terapéuticas

motóricos locales y respuestas reflejas complejas, in-
cluido el vómito. La metoclopramida posee también ac-
tividad antagonista 5-HT3 (tabla 44-1), aunque su poten-
cia es inferior a la del ondansetrón y congéneres (v. más
adelante). Si a la acción anti 5-HT3 se suma la acción cen-
tral anti-D2, se explica la actividad antiemética de la me-
toclopramida, objetivable frente a vómitos de origen muy
diverso (v. IV).
La acción anti-D2 en el SNC es limitada, por ello ca-
rece de acción neuroléptica y antipsicótica (v. cap. 31), si
bien es capaz de provocar aumento de la secreción de pro-
lactina en la hipófisis, facilitar la producción de movi-
mientos anormales por bloqueo dopaminérgico en el ne-
ostriado y restringir la activación del centro del vómito
por bloqueo en la zona quimiorreceptora del centro del
vómito (en el área postrema).
1.2. Características farmacocinéticas
La metoclopramida se absorbe casi por completo por
vía oral, con un tmáx de 0,5-2 horas, pero su biodisponibi-
lidad es muy variable, del 32-98 % debido a su metabo-
lismo presistémico. Se distribuye ampliamente con un VD
de 2,2 a 3,4 l/kg, se une a proteínas pobremente (40 %) y
se metaboliza extensamente, siendo excretada por orina
de forma activa en el 20 %. El aclaramiento total plas-
mático es de 4-7 l/kg. La semivida es de 2,5 a 5 horas (me-
dia de 4,5 horas), similar en niños y adultos, pero si existe
insuficiencia renal, aumenta hasta 14 horas. Pasa a la le-
che materna, pero las concentraciones alcanzadas en el
niño al parecer son muy pequeñas.
1.3. Reacciones adversas
Los efectos secundarios que limitan el uso de la meto-
clopramida se deben a sus efectos en el SNC. Estos efec-
tos se presentan en el 10-20 % de los pacientes, su grave-
dad varía desde la leve ansiedad, depresión, nerviosismo
e insomnio hasta síntomas más incapacitantes con mar-
cada ansiedad, confusión, desorientación y alucinaciones.
La acción antidopaminérgica ocasiona manifestacio-
nes extrapiramidales. Las agudas pueden manifestarse en
La dosis por vía oral en el adulto es de 10-20 mg cada
8 horas, administrada antes de las comidas. Por vía pa-
renteral es preferible no rebasar los 10 mg en cada dosis,
que puede repetirse cada 6-8 horas. En los vómitos por
citotóxicos muy emetizantes, las dosis serán mayores. En
los niños, la dosis máxima diaria no debe superar a los
0,5 mg/kg/día; las dosis recomendadas son las siguientes:
hasta 1 año de edad, 1 mg 2 veces al día; 1-3 años, 1 mg
2-3 veces al día; 3-5 años, 2 mg 2-3 veces al día, y 5-9 años,
2,5 mg 3 veces al día.
Por su actividad procinética, la metoclopramida se em-
plea en trastornos de la motilidad del tracto gastrointes-
tinal alto. Facilita el vaciamiento gástrico en la gastropa-
resia diabética cuando se emplea de forma crónica por
vía oral a dosis de 30-60 mg/día (divididas en 3 tomas),
así como en la paresia posvagotomía; la que acompaña al
ataque agudo de migraña puede ser tratada con una do-
sis de 10 mg por vía IV, pues la vía oral suele ser muy poco
útil y lo mismo sucede en la gastroparesia posquirúrgica.
Su acción aguda es útil también cuando hay que hacer
una intervención quirúrgica urgentemente y se sospecha
que hay contenido gástrico, o en el parto cuando la mu-
jer ha estado sometida a tratamiento con opioides. Por
vía IV a dosis de 10 mg (de 1 a 5 mg en niños entre 2-3 y
12 años) facilita el diagnóstico radiológico al acelerar el
tránsito del contraste opaco y relajar la pared duodenal.
El aumento del tono del esfínter esofágico inferior no
siempre es apreciable, especialmente si hay enfermedad
previa, pero la facilitación del vaciamiento gástrico puede
contribuir a reducir el reflujo gastroesofágico.
Síntomas diversos inespecíficos relacionados con tras-
tornos funcionales digestivos (dispepsias) suelen ser tra-
tados con metoclopramida de manera convencional; sin
embargo, los estudios suelen ser poco o mal controlados,
sin que se tenga una opinión convencida de su eficacia.
En cuanto a la utilización en náuseas y vómitos de diversa
etiología, véase la sección de este capítulo.
2. Cleboprida
La cleboprida comparte muchas de las acciones de la
metoclopramida, incluida la acción antidopaminérgica
738 Farmacología humana
central, si bien es más potente que la metoclopramida. Su
semivida es de unas 5 horas. Las aplicaciones terapéuti-
cas y las reacciones adversas son también similares. Por
vía oral, la dosis es de 0,5 mg, 3-4 veces al día en adultos;
en niños, 0,2 mg/kg/día para lactantes y 0,2 mg 3 veces al
día en niños de 6-12 años.
3. Cisaprida
3.1. Acciones farmacológicas y mecanismo
de acción
Es una piperidinilbenzamida (fig. 44-2) que se carac-
teriza por carecer de actividad bloqueante D2 y ejercer
una marcada acción agonista en los receptores 5-HT4 ubi-
cados en el plexo mientérico, tanto en el tracto gastroin-
testinal alto (esófago, estómago y duodeno) como bajo
(intestino delgado y grueso). En consecuencia, muestra
una acción procinética generalizada más potente y más
prolongada que la de la metoclopramida, con la ventaja
de no ejercer efectos centrales derivados del bloqueo D2.
Como su actividad anti-5-HT3 es muy débil, carece de ac-
ción antiemética (tabla 44-1).
La cisaprida acelera el vaciamiento gástrico de sólidos
y líquidos en pacientes con gastroparesia idiopática. Este
efecto, unido al aumento de la presión en el esfínter eso-
fágico inferior y de la peristalsis esofágica, consigue re-
ducir el reflujo gastroesofágico. La mejoría de la motili-
dad antroduodenal y de su coordinación mejora algunos
de los síntomas dispépticos posprandiales en pacientes
con gastroparesia o con seudoobstrucción intestinal cró-
nica. Reduce igualmente el tiempo de tránsito en el in-
testino delgado y grueso en pacientes con trastornos de
la actividad propulsiva, incluidos los que padecen neuro-
patía diabética, tetraplejía y estreñimiento de diverso ca-
rácter. Al no afectar el sistema dopaminérgico central, no
produce reacciones distónicas ni aumenta la liberación de
prolactina.
3.2. Características farmacocinéticas
Se absorbe por vía oral casi completamente, pero su
biodisponibilidad es del 40-50 % debido al metabolismo
presistémico y la rectal es del 20-25 %; el tmáx es de 1-
2 horas. El volumen de distribución es de 2,4 l/kg, se une
a proteínas plasmáticas en el 98 % y su semivida es 7-10
horas en adultos sanos, 13 horas en ancianos y 18 horas
en cirróticos. Pasa muy poco a la leche y no hay datos so-
bre su paso a través de la placenta. Es metabolizada en
el 90 % en el hígado, fundamentalmente por el sistema
P-450 (isoenzima CYP34); por consiguiente, los fárma-
cos que inhiben esta enzima, en especial los compuestos
imidazólicos y macrólidos, aumentan el nivel de cisapri-
da y su riesgo de toxicidad. Es excretada por la orina de
forma intacta sólo en el 0,2 %. No es extraída por el pro-
ceso de hemodiálisis.
3.3. Reacciones adversas e interacciones
Las reacciones adversas más frecuentes se deben al au-
mento de la motilidad intestinal: borborigmos, dolor ab-
dominal, heces blandas y diarrea (4 %) que a veces obliga
a suspender el tratamiento. Ocasionalmente se ha des-
crito cefalea y mareo. Más infrecuente, pero más preo-
cupante, es la aparición de arritmias cardíacas graves e
incluso mortales por presentación de QT prolongado o
de torsades de pointes. Esto ocurre en casos de sobredo-
sificación o por aumento de concentración plasmática
provocada por fármacos inhibidores de su metabolismo,
o en pacientes con arritmias previas o que toman anti-
arrítmicos (amiodarona).
El metabolismo de la cisaprida es inhibido por los fár-
macos imidazólicos ketoconazol, fluconazol, itraconazol
y metronidazol, y por los macrólidos eritromicina y cla-
ritromicina. A su vez, la cisaprida puede inhibir el meta-
bolismo de los anticoagulantes orales acenocumarol y
warfarina, reduciendo la coagulabilidad sanguínea. Por
su capacidad de acelerar el tránsito gástrico, la cisaprida
puede aumentar la velocidad de absorción de los antihis-
tamínicos H2, anticoagulantes orales, morfina y diaze-
pam, reduciendo el tiempo de latencia o aumentando su
acción.
3.4. Aplicaciones terapéuticas
Se utiliza en pacientes que padecen reflujo gastroeso-
fágico, síntomas relacionados con trastornos del vacia-
miento gástrico, alteraciones de la motilidad del tubo di-
gestivo alto y con dispepsia no ulcerosa. La dosis es de
10 mg, administrados 3 veces al día unos 30 min antes
de cada comida. Si hay reflujo nocturno, puede adminis-
trarse una cuarta dosis al acostarse. Si es necesario, se
pueden asociar antisecretores. Cuando el tratamiento
se prolonga durante meses, a veces aparecen recaídas.
Puede ser útil también en pacientes con trastornos de la
motilidad del colon y con estreñimiento crónico (5-10 mg
3 veces al día o 20 mg 2 veces al día), idiopático o provo-
cado por fármacos. En niños con reflujo gastroesofágico,
la dosis es de 0,2-0,3 mg/kg, 3-4 veces al día. En casos de
insuficiencia renal o hepática, se deben reducir las dosis
en el 50 %.
4. Cinitaprida
La cinitaprida es una 5-nitrobenzamida que posee dé-
bil actividad anti-D2 e intensa acción agonista 5-HT4. En
consecuencia, sus efectos procinéticos son parecidos a los
de la cisaprida. Carece de actividad antagonista 5-HT3,
por lo que no es antiemética.
Su biodisponibilidad por vía oral es del 50-60 %, se
metaboliza en más del 90 % y su semivida es de 2-5 ho-
ras. La dosis oral en adultos es de 1 mg 3 veces al día, ad-
ministrado 15 min antes de las comidas. Puede producir

ligera sedación y somnolencia, y a dosis altas puede pro-
vocar reacciones extrapiramidales.
B. FÁRMACOS ANTIDOPAMINÉRGICOS
Se incluyen en este grupo las ortopramidas metoclo-
pramida y cleboprida, ya descritas, y la domperidona.
1. Domperidona
Es un derivado benzoimidazólico relacionado con las
butirofenonas (fig. 44-2), que son fármacos neurolépticos
(v. cap. 31). Su acción fundamental es el bloqueo de re-
ceptores D2, pero, al no pasar la barrera hematoencefá-
lica, esta acción se limita a los tejidos periféricos y a es-
tructuras del SNC que, como el área postrema y la
eminencia media, se encuentran al margen de la barrera
hematoencefálica. Por este motivo destaca su actividad
antiemética y su capacidad de aumentar la secreción de
prolactina en la hipófisis. Carece de actividad agonista
5-HT4, por lo que su acción procinética, aunque demos-
trable, es moderada e inconstante, lo cual se comprende
a la vista de la pobre relación que existe entre bloqueo
D2 y actividad procinética. De hecho, la domperidona no
facilita la liberación de acetilcolina en el plexo mienté-
rico, acción que al parecer depende de la actividad ago-
nista 5-HT4. Sus efectos en el tratamiento del reflujo gas-
troesofágico o de las gastroparesias son moderados.
Aunque la absorción por vía oral es buena, su bio-
disponibilidad es del 15-20 %, debido al intenso me-
tabolismo presistémico. Se une a proteínas plasmáti-
cas (albúmina y lipoproteínas) en el 90-92 % y tiene
una semivida de unas 8 horas. No es excretada por el
riñón.
La dosis oral en adultos es de 10-20 mg cada 8 horas,
tomada 15-20 min antes de las comidas. En los niños,
2,5 mg (1-3 años) o 5 mg (5-7 años) 3 veces al día. Por
vía rectal, 60 mg 2-4 veces al día en adultos; en niños,
30 mg 3 veces al día (4-7 años), 2 veces al día (1-3 años)
y 10 mg 3 veces al día en menores de 1 año.
Las reacciones adversas, cuando se administra por vía
oral, son escasas; ocasionalmente puede aparecer seque-
dad de boca, sed, cefalea, nerviosismo, diarrea y picor. El
aumento de prolactina puede ocasionar galactorrea en
las mujeres y excepcionalmente ginecomastia. Nunca se
debe administrar por vía IV porque puede originar gra-
ves disritmias y convulsiones. No suele producir síntomas
distónicos ni extrapiramidales.
En cuanto a su utilización como fármaco antiemético,
véase la correspondiente sección de este capítulo.
C. AGONISTAS COLINÉRGICOS
Los fármacos colinérgicos remedan los efectos de la acetilcolina, y
se dividen en dos categorías: a) agentes de acción directa, que son aná-
logos estructurales de la acetilcolina capaces de interactuar con sus re-
44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 739
ceptores y b) agentes de acción indirecta. Estos últimos pueden actuar
inhibiendo la colinesterasa, con lo que impiden la metabolización de la
acetilcolina liberada endógenamente, o aumentando la liberación de
acetilcolina en las terminaciones nerviosas. Tanto los colinomiméticos
como los inhibidores de la colinesterasa producen importantes efectos
sistémicos indeseables y en ocasiones deben administrarse por vía pa-
renteral. Ello les hace poco apropiados para tratamientos crónicos de
enfermos ambulatorios.
1. Betanecol
Es un éster de colina con acción directa sobre los receptores mus-
carínicos y, al contrario que otros análogos de la acetilcolina, con es-
caso o ningún efecto sobre los receptores nicotínicos (v. cap. 13). Su ac-
ción es totalmente antagonizada por la atropina y no es degradado por
la colinesterasa. Sus efectos se producen fundamentalmente sobre los
tractos gastrointestinal y urinario, mientras que su acción sobre el sis-
tema cardiovascular es poco importante. En consecuencia, a nivel gas-
trointestinal el betanecol aumenta la peristalsis esofágica, la presión en
reposo del esfínter esofágico inferior y la secreción pancreática y gas-
trointestinal; de hecho aumenta la secreción tanto ácida como alcalina
por lo que, aunque aumente la secreción de jugo gástrico, el pH gás-
trico no disminuye significativamente. A la altura del tracto urinario, el
betanecol contrae el detrusor vesical, reduce la capacidad de la vejiga
y aumenta la peristalsis ureteral.
La absorción por vía oral es escasa, pero no existen datos directos
sobre sus propiedades farmacocinéticas. Tras administración oral, su
efecto aparece hacia los 30 min y alcanza el máximo entre los 60 y los
90 min.
El betanecol es útil en el tratamiento de la enfermedad por reflujo
gastroesofágico al aumentar la presión de reposo del esfínter esofágico
inferior e incrementar la amplitud y velocidad de las contracciones eso-
fágicas, dando lugar a una mejoría del aclaramiento esofágico. Además,
al aumentar la salivación, mejora la capacidad tamponante del ácido.
Puede ser útil también en pacientes con atonía y retención gástrica pos-
vagotomía y en pacientes diabéticos con gastroparesia. La dosis re-
comendada es de 25 mg, 3-4 veces al día, administrándola con las co-
midas.
Sus reacciones adversas lo hacen poco útil para la práctica clínica
diaria. Los más frecuentes derivan de su efecto parasimpático: sialo-
rrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, sensación de tensión
en la vejiga urinaria, sofocación, bradicardia y visión borrosa por difi-
cultad para la acomodación. El fármaco está contraindicado en el em-
barazo.
2. Neostigmina
Es una amina cuaternaria que inhibe la actividad de la acetilcoli-
nesterasa en las terminaciones nerviosas del plexo mientérico. De esta
forma, la neostigmina y otros inhibidores de la colinesterasa, como el
edrofonio, aumentan la actividad motora entérica, acelerando tanto
el vaciamiento gástrico como el tránsito gastrointestinal. A veces llegan
a producir cólicos abdominales.
La inhibición generalizada de la acetilcolinesterasa provoca facili-
tación de la contracción del músculo esquelético, aumento del tono de
la fibra muscular lisa en la pupila y vejiga urinaria, aumento de la se-
creción de las glándulas inervadas por fibras colinérgicas posganglio-
nares (glándulas lacrimales, intestinales y bronquiales), y reducción de
la frecuencia cardíaca (v. cap. 13). De ahí derivan sus principales efec-
tos secundarios que pueden limitar el uso de la neostigmina. Los más
frecuentemente citados son náuseas, vómitos, cólicos abdominales, sa-
livación, lacrimeo, diarrea, sudoración, hipotensión y micción espontá-
nea. Dosis muy altas llegan a producir parálisis de la musculatura es-
quelética.
La neostigmina se absorbe pobremente por vía oral, con una bio-
disponibilidad del 1-2 %; se alcanzan las concentraciones máximas en-
tre 1 y 2 horas después de la administración, o más tarde si se ingie-
re con comida. La semivida plasmática es de alrededor de 1 hora. Los
740 Farmacología humana
efectos aparecen unos 10-30 min tras inyección subcutánea, y 30-60 min
tras administración oral; duran 2-4 horas. Es hidrolizada abundante-
mente por esterasas, pero también es excretada por riñón en su forma
original, de modo que en caso de insuficiencia renal, la semivida au-
menta. No pasa a la leche ni atraviesa las barreras placentaria y hema-
toencefálica.
En el íleo paralítico postoperatorio se emplea a la dosis de 0,5 mg
SC, previo sondaje rectal para facilitar la expulsión de gases. No se debe
administrar si hay obstrucción intestinal o vesical, peritonitis y si la dis-
función intestinal es consecuencia de un proceso inflamatorio.
D. OTROS PROCINÉTICOS
1. Agonistas de la motilina
La motilina es un péptido intestinal involucrado en la regula-
ción de la actividad motora interdigestiva (v. I, 3.2). Sus niveles en
sangre aumentan cíclicamente en relación con el inicio de la fase III
del complejo motor migratorio interdigestivo. Como procinético, la
motilina se ha utilizado de forma experimental. Existen sustancias ca-
paces de provocar la liberación de motilina o de actuar sobre sus re-
ceptores, provocando un importante estímulo de la actividad motora
intestinal.
Desde su inicial utilización como agente antimicrobiano, la eritro-
micina ha estado asociada con efectos secundarios a nivel digestivo del
tipo de náuseas, vómitos, calambres abdominales y diarrea. Inicial-
mente, estos efectos fueron atribuidos a una actividad irritativa local y
a la capacidad antibiótica para producir cambios en la flora intestinal.
Sin embargo, se ha demostrado que la eritromicina tiene un efecto di-
recto sobre la motilidad intestinal. En efecto, la eritromicina y otros ma-
crólidos provocan la aparición precoz de la fase III del complejo motor
migratorio, a dosis insuficientes para producir efecto antibiótico. Hay
datos que indican que la eritromicina actúa como agonista directo de
los receptores de la motilina y no como liberador de motilina, tal y como
se había especulado en un principio. Este efecto es especie-específico
y dosis-dependiente.
La eritromicina, administrada durante el período posprandial in-
mediato a dosis de 200 mg por vía IV, provoca fuertes contracciones
que comienzan en el antro y progresan hasta el íleon terminal, y se acom-
pañan de una mejor coordinación antroduodenal. Esto se traduce en la
aceleración del vaciamiento gástrico. Estos efectos han sido utilizados
con éxito en el tratamiento de alteraciones de la motilidad antroduo-
denal, como la gastroparesia diabética o posquirúrgica. La eritromicina
incrementa también la presión del esfínter esofágico inferior en pa-
cientes con reflujo gastroesofágico; este efecto puede ser debido a un
incremento de la actividad colinérgica. La utilización oral de la eritro-
micina produce taquifilaxis, lo que al parecer no ocurre con la admi-
nistración por vía IV.
Con el desarrollo de nuevos macrólidos con actividad procinética
y sin actividad antibiótica se ha abierto un nuevo campo para el trata-
miento de las alteraciones de la motilidad gastrointestinal. Un deri-
vado de la eritromicina, el EM536, sin actividad antibacteriana, tiene
una actividad de tipo motilina 2.890 veces mayor que la de la eritro-
micina y de magnitud similar a la propia motilina. El derivado
LY267108 además es capaz de incrementar la presión del esfínter eso-
fágico inferior.
2. Antagonistas de la colecistocinina
La CCK, un octapéptido intestinal con funciones neurotransmiso-
ras y hormonales, actúa como potente estimulador de la contracción ve-
sicular y relajador del esfínter de Oddi (v. I, 3.2). La administración exó-
gena de CCK estimula las contracciones fásicas y tónicas del píloro y
suprime las ondas antrales y duodenales, produciendo enlentecimiento
del vaciamiento gástrico en la especie humana. Estos hallazgos han sido
utilizados como base para el estudio de la acción de antagonistas de la
CCK sobre el vaciamiento gástrico. La devazepida, la loxiglumida y el
JO1754, antagonistas específicos de la CCK, actúan sobre los recepto-
res de la CCK del sistema nervioso entérico y de las células musculares
lisas del tubo digestivo. Su efecto en el vaciado gástrico es controver-
tido; este hecho, junto con la predisposición a desarrollar litiasis biliar,
los hacen poco útiles en la práctica clínica.
3. Antagonistas opioides
En los plexos mioentéricos existen numerosas neuronas de natura-
leza opioide. La morfina aumenta la frecuencia y amplitud de las con-
tracciones segmentarias ocasionales. Estas contracciones, no propulsi-
vas, son similares a las que se producen durante la fase III del complejo
motor migratorio. Esto da lugar a una inhibición del vaciamiento gás-
trico y un enlentecimiento del tránsito intestinal que da lugar al estre-
ñimiento.
La naloxona, un antagonista opioide específico con variable afini-
dad por los distintos receptores opioides (v. cap. 25), mejora el estreñi-
miento, tanto cuando está provocado por sustancias opioides como
cuando es idiopático. Aunque la naloxona es pobremente absorbida por
vía oral, la respuesta motora tras administración oral es tan buena como
tras administración parenteral. Esto sugiere que el efecto de la nalo-
xona depende de su efecto local sobre los receptores opioides específi-
cos del plexo mientérico y otras células neuronales y endocrinas de la
pared intestinal. Asimismo, existen datos que indican que la naloxona
puede acelerar el vaciamiento gástrico en pacientes con gastroparesia
idiopática.
Se necesitan más estudios clínicos para determinar la utilidad que la
naloxona y otros antagonistas específicos de los receptores opioides,
como la naltrexona, pueden tener en el tratamiento del estreñimiento
y otras alteraciones específicas de la motilidad intestinal.
4. Trimebutina y fedotozina
Al igual que la motilina y la eritromicina, la trimebutina es capaz de
inducir complejos motores migratorios y se ha mostrado eficaz para me-
jorar los síntomas dispépticos relacionados con el estasis gástrico. La
fedotozina, químicamente relacionada con la trimebutina, ha demos-
trado mayor poder estimulante de la actividad motora gastrointestinal.
En animales produce un potente efecto estimulante a lo largo de todo
el tracto gastrointestinal, con fuertes contracciones en el antro y fases
III de larga duración que se inician en el duodeno y emigran hacia el
yeyuno. Estas acciones, al parecer, están mediadas por los receptores
opioides k localizados en los nervios entéricos.
5. Análogos de la somatostatina
La somatostatina es un polipéptido de 14 aminoácidos ampliamente
distribuido por todo el organismo y especialmente en el tubo digestivo,
donde es segregada por las células d del sistema APUD. Su aplicación
con finalidad terapéutica se ha visto dificultada por su corta semivida
de 90 seg, que obliga a utilizar perfusión continua. Esto ha llevado al
desarrollo de análogos de la somatostatina que, conservando su misma
actividad, presenten mayor supervivencia. Así han aparecido la oc-
treótida, la somatulina y la vapreótida (v. cap. 49). El efecto de estos
fármacos sobre la motilidad gastrointestinal permanece oscuro. Algu-
nos autores encuentran que la somatostatina retarda el vaciamiento gás-
trico. Sin embargo, recientes trabajos realizados con octreótida indican
un efecto estimulante de la motilidad intestinal, tanto en personas sa-
nas en las que es capaz de aumentar la frecuencia de los complejos mo-
tores migratorios, como en pacientes con gastroparesia idiopática o seu-
doobstrucción intestinal, de origen neurógeno, que es capaz de provocar
los complejos migratorios sin aumentar la concentración de motilina en
plasma. La octreótida puede reducir los síntomas de disfunción motora
intestinal al inhibir vías aferentes que median la percepción intestinal.
El papel que esta familia de fármacos puede desempeñar en el control
de la enfermedad motora digestiva deberá ser determinado en los pró-
ximos años.
 44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 741

III. FÁRMACOS ANTICINÉTICOS Tabla 44-2. Fármacos anticolinérgicos y espasmolíticos pre-

sentes en los principales productos farmacéuticos españoles con
fines espasmolíticos y antidiarreicos
1. Antagonistas colinérgicos y espasmolíticos
Fármaco Presente en
Los anticolinérgicos, fármacos capaces de bloquear
la acción de la acetilcolina sobre sus efectores autó- Anticolinérgicos
nomos, pueden dividirse en antagonistas nicotínicos y Atropina Abdominol (+ propifenazona)
muscarínicos. Los antagonistas nicotínicos bloquean la Atropina
neurotransmisión ganglionar tanto simpática como pa- Protector (+ difenoxilato)
rasimpática, por lo que se acompañan de importantes Butilescopolamina, Buscapina
bromuro Buscapina compositum (+ metamizol)
efectos secundarios que los incapacita para la práctica
Buscopax (+ oxazepam)
médica (v. cap. 17). Nolotil compositum (+ metamizol)
La atropina y sus derivados, al bloquear de forma Dicicloverina Bentylol
competitiva los receptores muscarínicos colinérgicos, (diciclomina) Colchimax (+ colchicina)
impiden la acción de la acetilcolina sobre el músculo liso Neocolán
y las glándulas exocrinas (v. cap. 14), por lo que inhiben Metilescopolamina, Psico Blocán (+ clordiazepóxido)
la secreción salival y ácida gástrica. Sobre la motilidad bromuro
gastrointestinal, los anticolinérgicos producen una re- Octatropina, Vapín
ducción significativa del tono muscular y de la frecuen- metilbromuro Vapín complex (+ metamizol)
cia y amplitud de las contracciones, lo que se traduce en Otilonio, bromuro Spasmoctyl
Pimaverio, bromuro Eldicet
un enlentecimiento del tránsito intestinal. El efecto es-
pasmolítico ha sido ampliamente utilizado en el trata- Espasmolíticos
miento de procesos que supuestamente cursan con au- Mebeverina Duspatalín
mento de la contractilidad muscular, como el intestino Pramiverina Monoverín
irritable. Syntaverín (+ metamizol)
Se emplean con frecuencia estos productos en aso- Papaverina Analgilasa (+ cafeína, codeína, para-
cetamol)
ciación con otros (p. ej., el difenoxilato y analgésicos);
Sulmetín-papaverina (rectal: atropi-
provocan los efectos secundarios característicos de los na, Mg, propifenazona IM: + Mg,
anticolinérgicos que pueden hacerlos intolerables. Tam- procainamida)
bién se utilizan otros anticolinérgicos con N cuaterna- Trimebutina Polibutín
rio, con la pretensión de que actúen más selectivamente Proctolog (+ ruscogeninas)
en los plexos ganglionares mientéricos: bromuro de bu-
tilescopolamina (solo o asociado), bromuro de metil-
escopolamina (asociado a clordiazepóxido), la diciclo- papaverina, se indican en la tabla 44-2. Lo más frecuente,
verina, el metilbromuro de octatropina, el otilonio y el sin embargo, es que se encuentren en fórmulas asociadas
pimaverio. La utilidad real de todos estos fármacos en a anticolinérgicos y analgésicos para utilización en dolo-
el tratamiento de las alteraciones motoras digestivas res de tipo cólico, tanto digestivos como de otra localiza-
(cólicos, espasmos o distonías) continúa siendo muy ción. Los anticolinérgicos más utilizados son: atropina,
controvertida. butilescopolamina, metilescopolamina y diciclomina (o
Como espasmolíticos no anticolinérgicos, de acción di- dicicloverina) (tabla 44-2).
recta sobre fibra muscular lisa, se encuentran la papave- Los analgésicos empleados con mayor frecuencia son
rina, la mebeverina, la pramiverina y la trimebutina. Son las pirazolonas metamizol o dipirona, que posee también
fármacos que relajan la fibra muscular lisa de la pared ligera actividad espasmolítica (v. cap. 22), y la propife-
gastrointestinal por un mecanismo directo, es decir, no nazona; la dosis de dipirona utilizada en las asociaciones
mediado por receptores de transmisores actualmente co- farmacéuticas varía mucho según la forma de adminis-
nocidos. Es posible que actúen intracelularmente, inter- tración; en la parenteral puede llegar hasta 2,5 g por am-
firiendo alguno de los procesos moleculares necesarios polla, debiendo tenerse presente las reacciones descritas
para producir la contracción muscular. Por ello, su acti- en el capítulo 22.
vidad inhibidora es amplia, sea cual fuere el estímulo des- Las aplicaciones más frecuentes son los dolores de tipo
encadenante de la contracción o espasmo, y por consi- espástico y cólico: gástrico, intestinal, biliar, renal y ute-
guiente más intensa que la de los fármacos estrictamente rino. Dada la diversidad de asociaciones medicamen-
anticolinérgicos. tosas y la variedad de dosis de cada fármaco en cada
El fármaco prototipo es la papaverina, cuya acción preparado según la vía de administración, es preciso con-
miorrelajante descrita en el capítulo 41 no se limita al tubo siderar cuidadosamente la dosis y el ritmo de adminis-
digestivo, sino que aparece en otros territorios: vías uri- tración. El riesgo de hipotensión será tanto mayor cuanto
narias y vasos sanguíneos. Los principales compuestos es- más elevada sea la dosis y más rápido el modo de admi-
pasmolíticos, relacionados o no estructuralmente con la nistración.
742 Farmacología humana
2. Inhibidores de la discinesia esofágica
Existe un conjunto de cuadros clínicos caracterizados
por alteraciones primarias de la motilidad esofágica. En la
acalasia coincide la ausencia de actividad peristáltica del
cuerpo del esófago con un incremento del tono del esfínter
esofágico que impide su apertura plena al paso del bolo ali-
menticio; en el espasmo esofágico difuso hay aumento en
el número de contracciones no peristálticas, y en otros cua-
dros resumidos en el denominado «síndrome del esófago
irritable». Un síntoma que puede producir preocupación es
el dolor torácico, que exige un diagnóstico diferencial con
los de origen cardíaco; se aprecia un incremento en la in-
tensidad o en la duración de las contracciones esofágicas;
todos estos cuadros hipercinéticos o discinéticos represen-
tan una perturbación, a veces seria, en el paso del alimento
hacia el estómago. La terapéutica puede ser mecánica, qui-
rúrgica o farmacológica, según los casos. Dentro de la te-
rapia farmacológica, se utilizan los siguientes inhibidores:
2.1. Nitratos
El dinitrato de isosorbida, 5 mg por vía sublingual, re-
duce la presión del esfínter esofágico inferior, por lo que
puede ser útil en la acalasia. La nitroglicerina sublingual y
los nitratos de acción mantenida son parcialmente útiles
en el espasmo esofágico difuso que no cursa con reflejo.
2.2. Antagonistas del calcio
Se utilizan el nifedipino y el diltiazem. El nifedipino
sublingual reduce la presión basal del esfínter esofágico
inferior y la amplitud de la onda esofágica tanto la acala-
sia como en otros trastornos distónicos del segmento mus-
cular liso del esófago. Los efectos son de duración breve,
por lo que el nifedipino ha de administrarse 30 min antes
de las comidas, 10-30 mg. El diltiazem reduce también la
peristalsis esofágica, es de acción más prolongada que el
nifedipino y produce nuevos efectos secundarios, pero en
conjunto parece menos eficaz.
2.3. Anticolinérgicos
Aunque la peristalsis esofágica es de origen colinér-
gico, el bloqueo con anticolinérgicos no ha supuesto una
clara mejoría en los cuadros que cursan con hiperactivi-
dad peristáltica.
IV. FARMACOLOGÍA DEL VÓMITO
A. PRINCIPIOS GENERALES
1. Naturaleza y mecanismo del vómito
El vómito es un complejo proceso de naturaleza prefe-
rentemente refleja, en el que intervienen los siguientes
componentes: a) la actividad de los músculos respiratorios
que, al contraerse de manera peculiar, originan cambios de
presión abdominal y torácica esenciales para la expulsión
del contenido gastrointestinal; b) la actividad del tracto gas-
trointestinal, cuya función motora (tono y peristalsis) se
modifica radicalmente, y c) la actividad vegetativa, que con
frecuencia acompaña en forma de sudoración, salivación,
vasoconstricción cutánea, dilatación pupilar, hiposecreción
y cambios en la frecuencia cardíaca.
El vómito surge como respuesta a estímulos de localización y natu-
raleza muy variadas (v. más adelante). Para coordinar esta respuesta
tan compleja se precisa la actuación de un núcleo integrador: el centro
del vómito. Éste se sitúa bilateralmente en la formación reticular del
bulbo raquídeo (fig. 44-3), en posición ventral y lateral respecto al tracto
solitario y próximo a otros núcleos que han de participar en algún mo-
mento de la respuesta emética: centro respiratorio, vasomotor, saliva-
torio, etc. Más que un centro propiamente dicho, es probable que se
trate de un sistema que regule las complejas interacciones existentes
entre la formación reticular parvicelular, el núcleo del tracto solitario
y los núcleos somáticos y vegetativos que coordinan la respuesta emé-
tica.
En el proceso del vómito es preciso distinguir la náusea, la arcada
y el vómito propiamente dicho. La náusea es una sensación subjetiva
intensamente desagradable, a menudo acompañada de hipersaliva-
ción, sudor, palidez, cambios cardiovasculares, mareo y otros signos
de alteración vegetativa. Las arcadas son movimientos no expulsivos
en los que predomina la contracción más o menos rítmica de múscu-
los inspiratorios, tanto los intercostales externos como el diafragma,
por lo general con la glotis cerrada. En consecuencia, se crea una pre-
sión negativa intratorácica que opera como bomba succionante del
contenido intragástrico hacia el compartimiento esofágico; el propio
fundus gástrico es desplazado hacia arriba, llegando a sobrepasar a
veces el hiato diafragmático. El vómito propiamente dicho constituye
la etapa expulsiva en que predomina la contracción intensa y sinér-
gica de los músculos abdominales, responsables del intenso aumento
de la presión intraabdominal; el diafragma permanece contraído aun-
que es empujado hacia arriba. En consecuencia, se ejerce una intensa
presión sobre el contenido gastroesofágico que provoca su expulsión
al exterior.
No es imprescindible que las arcadas precedan al vómito, porque
existen vómitos «en escopeta» en los que la expulsión sobreviene sin
aviso previo. Igualmente, hay náuseas y arcadas que no están seguidas
de vómito.
En la actividad motórica del tubo digestivo hay que destacar, por
una parte, la relajación intensa de la porción fúndica del estómago, bien
visible incluso en la fase de náuseas, y la profunda perturbación de la
secuencia normal de potenciales de acción y contracciones de la pared,
tanto en el antro gástrico como en el duodeno y el yeyuno. Esta per-
turbación se manifiesta en la inversión de la dirección de propagación
de las ondas de despolarización y contracción, que en lugar de ir en di-
rección anal lo hacen en dirección oral. Diversas sustancias emetizan-
tes provocan estos cambios que coinciden con los de la fase de arcadas
y de vómito expulsivo. Así pues, parece apropiado que sea el propio
centro del vómito el que provoque las modificaciones del control mo-
tórico del tubo digestivo, simultáneamente con la inducción de cambios
en la musculatura voluntaria, si bien no se descarta que algunos agen-
tes emetizantes puedan alterar directamente la actividad de los plexos
mientéricos.
2. Influencias emetizantes
Estímulos muy variados desencadenan el vómito (fig. 44-3). Unos,
de carácter químico o mecánico, activan terminaciones sensoria-
les localizadas en diversos órganos, tanto intraabdominales como
extraabdominales: distensión de vísceras, infecciones e inflamaciones,

Estado
emocional Corteza cerebral
Estímulos CENTRO
sensoriales DEL
VÓMITO
Centros nerviosos
Respiratorios
Vasomotor
Salivación Tracto GI
Pares craneales Sistemas
Núcleos vegetativos efectores
CV
A CI
Movimientos de arcada y vómito
Sensación nauseosa
Cambios de tono y motilidad GI
Cambios de funciones vegetativas
TS
Fig. 44-3. Esquema de los mecanismos inductores del vómito y del proceso emetizante. En el recuadro, esquema del centro del
vómito (CV) y sus relaciones con la zona gatillo quimiorreceptora (ZGQ), conjunto de neuronas inspiratorias (CI), centro cuya ex-
citación provoca movimientos de arcada (A) y tracto solitario (TS).
cuadros tóxicos o irritativos, etc. Los impulsos son conducidos por fi-
bras aferentes parasimpáticas (vago) y simpáticas (p. ej., esplácnicos)
y alcanzan en su mayoría el núcleo del tracto solitario; las neuronas
de este núcleo proyectan al bulbo ventrolateral donde se encuentran
los circuitos premotores y motores que son críticos para provocar la
respuesta integrada del vómito, y al núcleo motor dorsal del vago.
Otras fibras llegan al área postrema y de ésta al sistema del vómito,
bien directamente o por las proyecciones de este área al núcleo del
tracto solitario. También los estímulos dolorosos de gran intensidad
pueden provocar vómito.
Dentro del SNC, diversos núcleos y áreas pueden ser estimulados e
influir posteriormente sobre el centro del vómito. Los núcleos vestibu-
lares son activados por movimientos circulares y longitudinales origi-
nando la cinetosis o mareo por movimiento (o del espacio). La enfer-
medad vestibular que cursa con vértigos también puede provocar
vómitos por mecanismos explicados en B, 2. Son también origen de im-
pulsos emetizantes los núcleos cerebelosos, las estructuras subcortica-
les, las áreas corticales relacionadas con órganos de los sentidos (olfato,
gusto y visión) o las de otra naturaleza que contribuyen a condicionar
los factores psicológicos del vómito. La sensibilidad varía según los in-
dividuos e, incluso, en un mismo individuo según múltiples factores
(hormonales, psicológicos, etc.). Existen asimismo factores de condicio-
namiento en relación con experiencias pasadas que pueden facilitar la
producción de náuseas y vómitos; esto se aprecia cada vez con mayor
frecuencia en las tandas de medicación antineoplásica, en las que apare-
cen episodios de vómito horas antes de iniciarse la administración del
antineoplásico.
Numerosas sustancias químicas, incluidos ciertos neurotransmiso-
res y fármacos, producen también vómito. Esta acción emetizante puede
deberse a la estimulación a diversos niveles: a) sobre el propio centro
del vómito; b) por acción directa sobre terminaciones nerviosas vege-
tativas ubicadas mayoritariamente en la mucosa del tubo digestivo; c)
por liberación de neurotransmisores que activan después a dichas
terminaciones, y d) por activación de una región quimiosensible situada
en el tronco cerebral que, a su vez, activa el centro del vómito. La im-
portancia de esta última región es muy alta para explicar la actividad
emetizante y antiemética de muchos fármacos, por lo que su actividad
es analizada a continuación.
44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 743
Centros cerebelosos
y núcleos vestibulares Cinetosis
(H1' muscarínico)
ZONA GATILLO
QUIMIORRECEPTORA
(D2' 5-HT3' otros)
Núcleos del Liberación
tracto solitario de Fármacos y
(muscarínicos) mediadores tóxicos
Aferencias Estímulos
viscerales en tracto GI
(5-HT3)
3. Zona gatillo quimiorreceptora
del área postrema
En la porción lateral de cada área postrema del suelo del IV ven-
trículo se encuentra una zona quimiorreceptora cuya activación indu-
cida por sustancias de naturaleza química muy diversa provoca vómito
(fig. 44-3): por esta razón se le ha denominado zona gatillo quimiorre-
ceptora (ZGQ) (chemoreceptor trigger zone).
El área postrema carece de barrera hematoencefálica (v. cap. 4), por
lo que sus estructuras nerviosas (terminaciones, neuronas y glia) son fá-
cilmente accesibles a muchos compuestos químicos que no difundirían
a través de barreras lipídicas. En las neuronas del área postrema se han
identificado numerosos neurotransmisores situados en terminaciones
y en somas (noradrenalina, acetilcolina, 5-HT, sustancia P, péptidos
opioides). Recibe abundantes aferencias vagales y proyecta en gran
parte al núcleo del tracto solitario que está subyacente a ella, concre-
tamente al subnúcleo gelatinoso, y a los núcleos parabraquiales. Se ha
afirmado que la zona quimiorreceptora es también un elemento inte-
grante de la vía que provoca el cuadro de las cinetosis; incluso se ha pro-
puesto la existencia de un factor endógeno que, liberado en estructuras
nerviosas activadas durante el movimiento, pasaría al LCR y activaría
la zona quimiorreceptora, pero no se ha identificado dicha sustancia y
se ha comprobado que animales con lesión completa del área postrema
continúan respondiendo con vómitos a estímulos cinetósicos.
La identificación de una parte del área postrema como estructura
quimiorreceptora ligada específicamente al centro del vómito deriva de
un doble hecho: a) la aplicación selectiva de ciertas sustancias a dicha
zona provoca el vómito y b) la lesión de la zona suprime el vómito pro-
vocado por estímulos químicos, pero no los causados por otro tipo de
estímulos.
Ocasionan vómito por estimulación de la ZGQ los activadores de
receptores dopaminérgicos: apomorfina, levodopa (al convertirse en
dopamina), bromocriptina y demás derivados ergóticos. Otros fárma-
cos activadores del área postrema son los fármacos opioides, los glu-
cósidos digitálicos, la teofilina, los salicilatos, numerosas toxinas, di-
versos neuropéptidos (angiotensina II, vasopresina, VIP, sustancia P,
TRH, neurotensina, gastrina y péptidos opioides) y la inmensa mayo-
ría de los fármacos antineoplásicos. Finalmente, hay sustancias como
744 Farmacología humana
los alcaloides del Veratrum que activan el centro del vómito por esti-
mulación del ganglio nodoso.
Muchos otros fármacos pueden producir molestias digestivas,
entre las que predominan los cuadros nauseosos e incluso los vó-
mitos; se trata entonces de fenómenos locales por irritación de la
mucosa digestiva. Destacan entre éstos los antiinflamatorios no es-
teroideos.
4. Neurotransmisores implicados en el vómito
Dada la gran variedad de núcleos y vías cuya activa-
ción provoca vómito, es lógico pensar que sean muchos
los neurotransmisores implicados en esta actividad. Al-
gunos lo son con mayor certeza porque: a) fármacos que
activan o bloquean con selectividad determinados recep-
tores, provocan o impiden, respectivamente, la respuesta
emética; b) sustancias que liberan un determinado neu-
rotransmisor, provocan vómitos, bloqueables con un an-
tagonista de ese neurotransmisor, y c) un neurotransmi-
sor aplicado directamente a áreas o vías relacionadas con
el vómito, lo genera.
Los receptores dopaminérgicos D2 están implicados ya
que numerosos fármacos dopaminérgicos que activan re-
ceptores D2 provocan el vómito cuando se administran
por vía sistémica o cuando se aplican directamente a la
ZGQ; asimismo existen receptores D2 en el área pos-
trema cuya activación ocasiona un incremento de la acti-
vidad bioeléctrica de las neuronas en aquel área y los blo-
queantes D2 son buenos antieméticos para vómitos en los
que participa la ZGQ.
Los fármacos opioides provocan con facilidad náuseas
y vómitos (v. cap. 25), principalmente por activar la ZGQ
ya que la lesión de esta zona anula la respuesta emética.
En el área postrema existen neuronas opioides y recep-
tores opioides, por lo que cabe pensar que su activación
participa o contribuye a la respuesta emética. En los
opioides, sin embargo, se distingue una acción proemé-
tica, a la que se crea tolerancia con relativa facilidad, y
una acción antiemética claramente demostrable cuando
se suprime la anterior.
Los receptores 5-HT3 participan en el proceso del vó-
mito a varios niveles, tanto en el sistema nervioso cen-
tral como en el periférico: en el área postrema (ZGQ),
núcleo del tracto solitario, corteza cerebral, termina-
ciones nerviosas de las neuronas aferentes del vago y
de otras terminaciones sensoriales (p. ej., esplácnicos)
localizadas en la mucosa gastrointestinal, y en las ter-
minaciones aferentes del vago en el bulbo. Numerosos
fármacos, entre los que destacan los más emetizantes,
como son los fármacos antineoplásicos (v. caps. 61 y
62) y otras sustancias químicas, como el sulfato de co-
bre, activan los receptores 5-HT3: a) directamente, es-
timulándolos en las terminaciones sensoriales de la
mucosa gastrointestinal y en la ZGQ y b) indirecta-
mente, liberando 5-HT en las células enterocromafines
del tubo digestivo o de las neuronas serotonérgicas de
la mucosa que la contienen, la cual activará sus recep-
tores.
Tanto en el área postrema como en el núcleo del
tracto solitario se han identificado varias decenas de
otros neurotransmisores, pero se desconocen toda-
vía sus implicaciones reales en el proceso de la infor-
mación emetizante y sus posibles consecuencias tera-
péuticas.
B. FÁRMACOS ANTIEMÉTICOS
1. Principales grupos farmacológicos
Pertenecen a los siguientes grupos:
a) Bloqueantes de receptores D2: benzamidas (me-
toclopramida y cleboprida), fenotiazinas (tietilpera-
zina, clorpromazina, perfenazina y triflupromazina) y
butirofenonas (haloperidol, droperidol y domperi-
dona).
b) Bloqueantes de receptores 5-HT3: No benzamidas
(ondansetrón, granisetrón y tropisetrón) y benzamidas (a
dosis altas, metoclopramida y cleboprida).
c) Otros: esteroides corticales (metilprednisolona y
dexametasona), benzodiazepinas (lorazepam) y canna-
binoides sintéticos (nabilona y levonantrodol).
2. Antagonistas dopaminérgicos
2.1. Metoclopramida
Sus propiedades han sido descritas anteriormente
(tabla 44-1). Su actividad antiemética se debe a la ac-
ción procinética y a su capacidad de bloquear el proce-
samiento de estímulos emetizantes mediante el bloqueo
de receptores D2 (dosis convencionales) y receptores
5-HT3 (dosis elevadas). Por ello, vómitos provocados
por la activación de receptores 5-HT3, como es el caso
de los provocados por fármacos citotóxicos o por la ra-
dioterapia, requieren dosis muy elevadas de metoclo-
pramida: 2 mg/kg IV cada 2 horas, o bien una dosis de
carga de 3 mg/kg seguida de infusión IV hasta un total
de 10 mg/kg en 24 horas. Con esta dosis es posible que
aparezcan reacciones adversas en forma de sedación,
diarrea y movimientos extrapiramidales. Para mejorar
la eficacia y reducir la toxicidad, resulta útil asociar
otros antieméticos, como los corticosteroides o las ben-
zodiazepinas.
A dosis más convencionales, la metoclopramida suele
controlar los vómitos del embarazo, los postoperatorios,
los relacionados con diversos procesos digestivos agudos,
los que acompañan a los ataques de migraña, donde pue-
den ser de elección por facilitar el tránsito gástrico, y los
causados por fármacos no citotóxicos (opioides, digitáli-
cos, teofilina, etc.), siempre y cuando no sean agonistas
dopaminérgicos (bromocriptina, etc.) porque en este caso
antagonizarían su efecto.
 44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 745

Tabla 44-3. Propiedades farmacocinéticas de los antieméticos

Fármaco F (%) VD (l/kg) t1/2 (h) CL (l/h) Elimina Observaciones

Antagonistas dopaminérgicos
Metoclopramida 32-98 2,2-3,4 2,5-5 30-42 R t1/2 aumenta en insuficiencia renal
Domperidona 15 6 7,5 H
Proclorperazina ? < 10 20 7 166 H
Haloperidol 60 10-20 15-25 33-40 H

Antagonistas 5-HT3
Ondansetrón 60 2,3 3 42 H t1/2 aumenta en pacientes con cáncer
Granisetrón ? 2-3 3-12 15-34 H t1/2 aumenta en pacientes con cáncer
Tropisetrón 50-65 7,9 7-8 rápidos 57 H
30-40 lentos 11

Corticosteroides
Dexametasona 70-80 0,75-1 3 15 H
Metilprednisolona 90 1,5 2 29 H

Benzodiazepinas
Diazepam 60 2 40 1,6 H t1/2 aumenta en insuficiencia hepática
Lorazepam 50 1,5 20 3,5 H, R? t1/2 aumenta en niños

Cannabinoides
Nabilona 80 23 2,9 H
Tomado de Campbell y Bateman (1992).
F = Biodisponibilidad oral; VD = volumen aparente de distribución; t1/2 = semivida de eliminación; CL = aclaramiento total; H = Hígado; R = Riñón.

2.2. Domperidona hipotensión. La proclorperazina oral tiene baja biodis-

ponibilidad, su semivida es de unas 7 horas. Las dosis con-
Posee exclusivamente actividad anti-D2 y limitada al vencionales son de 5-10 mg por vía oral cada 6-8 horas o
área postrema ya que no atraviesa la barrera hematoen- 25 mg por vía rectal cada 12 horas. Por vía parenteral, 5-
cefálica. Por este motivo tiene la ventaja de no producir 10 mg IM cada 12 horas (dosis máxima: 40 mg/día); para
sedación ni movimientos involuntarios; además, puede vómitos provocados por citotóxicos se ha llegado a ad-
administrarse a pacientes en los que no convenga blo- ministrar 100-120 mg/día, con el consiguiente riesgo. La
quear los receptores D2 centrales, bien porque están metopimazina se administra a la dosis de 10-20 mg por
siendo sometidos a medicación dopaminérgica (p. ej., an- vía parenteral, o 15-20 mg cada 8-12 horas por vía oral o
tiparkinsonianos, v. cap. 30) o porque están siendo trata- rectal. La tietilperazina se utiliza especialmente en vó-
dos con neurolépticos y no conviene aumentar el bloqueo mitos de origen vertiginoso y citotóxico, a la dosis de 5-
D2 o en personas con mayor riesgo de desencadenar mo-
vimientos discinéticos (niños, jóvenes y ancianos).
Sus principales indicaciones son los vómitos debidos Tabla 44-4. Dosificación de fármacos antieméticos
a uremia, migraña, pancreatitis, dismenorrea, síndrome
posgastrectomía o dispepsias. En los vómitos por citotó- Parenteral Oral o rectal
(mg) (mg)
xicos su eficacia es similar a la de la metoclopramida. Su
farmacocinética y la dosificación convencional se expo- Metoclopramida 10-20a 5-30/6-8 h
nen en las tablas 44-3 y 44-4. Cleboprida 0,5-1
Alizaprida 50-100 50-100/6 h
Domperidona 10-20 20/8 h
2.3. Neurolépticos Metopimazina 10-20 15-20/8-12 h
Tietilperazina 5-10 10/8 h
La actividad antiemética de las fenotiazinas (v. cap. 31) Perfenazina 5-10
se debe a su capacidad de bloquear, en grado variable, los Proclorperazina 5-10 10/4 h
receptores D2, H1 (de ahí su eficacia en los procesos que Haloperidol 2,5-5
cursan con vértigo, v. más adelante) y colinérgicos mus- Prometazina 25-50 25-50/8 h
carínicos. Su eficacia e indicaciones son similares a las de Ondansetrón Véase texto
la metoclopramida en los diversos tipos de vómitos, si Granisetrón Véase texto
bien es mayor el riesgo de producir sedación y movi- a
En los vómitos producidos por antineoplásicos intensamente emetizantes
mientos anormales del tipo de las distonías y acatisia, e véase el texto.
746 Farmacología humana
10 mg por vía parenteral y de 10 mg cada 8 horas por vía
oral y rectal.
El haloperidol es una butirofenona (v. cap. 31), neu-
roléptico potente que bloquea receptores D2, pero no los
H1 ni los muscarínicos. Su semivida es de 15-25 horas. A
dosis elevadas (3 mg IV cada 2 por un total de 5 dosis) es
tan eficaz como la metoclopramida a dosis altas en los vó-
mitos por el citotóxico cisplatino. El droperidol es otra
butirofenona que se emplea habitualmente en la neuro-
leptoanestesia (v. cap. 28) y contribuye probablemente a
controlar los vómitos postoperatorios y los causados por
la medicación opioide.
3. Antagonistas 5-HT3
Fueron presentados en el capítulo 19, con una estruc-
tura indólica relacionada con la de la 5-HT (fig. 44-2). En
España se utilizan el ondansetrón, el granisetrón y el tro-
pisetrón.
3.1. Acciones farmacológicas y mecanismo
de acción
Destaca su actividad antiemética. Se comportan
como bloqueantes selectivos de receptores 5-HT3 (v.
cap. 19), sin afectar para nada los D2, ni los muscaríni-
cos ni los histamínicos, de ahí que su eficacia antiemé-
tica se muestre en situaciones en que el mecanismo res-
ponsable del vómito implica a la transmisión mediada
por 5-HT. Destacan los vómitos provocados por fár-
macos citotóxicos y otros muchos fármacos, pero tam-
bién los vómitos graves del embarazo (hiperemesis gra-
vídica), los vómitos postoperatorios, los causados por
radioterapia, la uremia y ciertos traumatismos neuro-
lógicos.
Dada la abundancia de receptores 5-HT3 en el tubo
digestivo y su posible participación en reflejos locales,
los antagonistas pueden causar otros efectos gastroin-
testinales, si bien no se ha constatado su utilidad prác-
tica de una manera constante. Pueden mejorar diversos
síntomas del síndrome carcinoide (náuseas, vómitos, dia-
rrea y episodios de calor sofocante), del síndrome de in-
testino irritable que cursa con diarrea, de la gastropare-
sia y diarrea asociada a la diabetes que resisten a otros
fármacos.
También pueden mejorar el prurito generalizado, por
ejemplo, el de origen colestásico (que resiste a la colesti-
ramina, v. cap. 55) o urémico, o el provocado por opioi-
des cuando se aplican por vía espinal. Mucho más incierto
es su posible efecto en el tratamiento del abuso del alco-
hol, el vértigo, la psicosis o la ansiedad.
3.2. Características farmacocinéticas
La biodisponibilidad es de alrededor del 60 % (ta-
bla 44-3); se eliminan principalmente por metaboliza-
ción hepática, siendo la t1/2b del ondansetrón y el grani-
setrón de 3-4 horas; en el caso del tropisetrón, que es
metabolizado en el hígado por el sistema enzimático
P-450 2DG, se distinguen los metabolizadores rápidos,
cuya semivida es de 7-8 horas, y los lentos con semivida
de 30-40 horas. Además, el aclaramiento disminuye en
la insuficiencia hepática. El aclaramiento renal es muy
pequeño.
No parece que sea necesario ajustar la dosis en niños,
ancianos o pacientes con insuficiencia renal, pero es ne-
cesario hacerlo en caso de insuficiencia hepática.
3.3. Reacciones adversas
Las más frecuentes son las cefaleas (hasta el 15 %), el
mareo y vértigo, el estreñimiento, y la sensación de fatiga
o el aturdimiento; aunque, dadas las situaciones en que
se emplean, es difícil relacionar algunos de estos sínto-
mas con los fármacos. No producen, en cambio, distonías.
Ocasionalmente se ha descrito algún caso de convulsio-
nes, alguna reacción extrapiramidal y reacciones anafi-
lácticas.
3.4. Aplicaciones terapéuticas
La utilización fundamental es en la prevención de vó-
mitos y náuseas causados por la medicación citotóxica,
dentro de la cual el cisplatino constituye el fármaco de re-
ferencia por su violenta capacidad emetizante. Tanto el
ondansetrón como el tropisetrón y el granisetrón con-
trolan eficazmente la fase aguda de la respuesta emética.
Para fármacos muy emetizantes, se utilizan por vía IV el
ondansetrón (8-32 mg), el granisetrón (3 mg) y el tropi-
setrón (5-40 mg) en dosis única administrada en forma de
corta infusión, unos 15 min antes de aplicar la medicación
antineoplásica. Si la actividad emetizante es más mode-
rada, las dosis IV pueden estar en la parte más baja del
intervalo; si se utiliza la vía oral, las dosis son: para el on-
dansetrón, 8 mg 1-2 horas antes del inicio de administra-
ción del fármaco, seguidos de 8 mg cada 12 horas; para
el tropisetrón, 5 mg/día, y para el granisetrón 1 mg cada
12 horas.
La administración de los antieméticos en el mismo
día en que se administra la quimioterapia antineoplá-
sica no previene la aparición de la fase de vómitos
diferidos, particularmente rebeldes a la terapia antie-
mética y cuyo mecanismo permanece oscuro todavía.
Los anti 5-HT3 se utilizan por vía oral durante 5-6 días,
solos o combinados con corticosteroides; sin duda al-
guna, los más rebeldes son los provocados por cispla-
tino.
Para prevenir vómitos postoperatorios, se administra
ondansetrón de forma preventiva 4 mg IV, y después de
la operación 4 mg por vía oral cada 12 horas. Dosis algo
mayores pueden servir para tratar las náuseas y vómitos
provocadas por dosis tóxicas de fármacos (teofilina, col-
chicina, paracetamol y baclofeno) o en la uremia. Para el

prurito de origen colestásico se recomienda la dosis de 4-
8 mg por vía oral cada 12 horas.
4. Otros antieméticos
Los glucocorticoides a dosis altas se emplean como
coadyuvantes de los neurolépticos y las benzamidas en
los vómitos provocados por antineoplásicos, aunque su
acción no es conocida. También la vitamina B6 parece que
aumenta la eficacia antiemética.
Los cannabinoides D-9-tetrahidrocannabinol o dro-
nabinol, nabilona y levonantrodol son eficaces en vómi-
tos producidos por fármacos antineoplásicos, en los que
muestran una eficacia superior a la de la proclorperazina,
pero no mayor o incluso inferior a la de las benzamidas,
si se emplean éstas con el ritmo adecuado. Su mayor in-
conveniente reside en las reacciones adversas, que se
aprecian más en ancianos: somnolencia, hipotensión or-
tostática y sequedad de boca; algunos pacientes notan
vértigo, dificultad para andar y desorientación. Dosis al-
tas pueden producir ansiedad, nerviosismo, taquicardia,
paranoia o alucinaciones visuales.
La dosis de dronabinol más recomendada es de 10-
15 mg/m2 cada 3 horas por vía oral; la de nabilona, 1-2 mg
cada 8 horas por vía oral y la de levonantrodol, 1-1,5 mg
cada 4 horas por vía oral o parenteral.
El lorazepam, una benzodiazepina, se ha mostrado
como eficaz coadyuvante en vómitos provocados por
agentes antineoplásicos, a la dosis de 3 mg.
C. FÁRMACOS ANTICINETÓSICOS
Y ANTIVERTIGINOSOS
1. Concepto y clasificación
Son fármacos cuya principal eficacia se centra en su
capacidad para prevenir, en mayor o menor grado, los
síntomas derivados de la anormal estimulación del la-
berinto, sea por causa del movimiento o por otras cau-
sas patológicas. Los fármacos más útiles pertenecen a va-
rios grupos:
a) Antihistamínicos: difenhidramina y su derivado
dimenhidrinato; cinarizina y flunarizina, que además
poseen acción vasodilatadora y antagonista del calcio;
meclizina y prometazina (es una fenotiazina no neuro-
léptica). Algunos de estos fármacos poseen también ac-
tividad anticolinérgica.
b) Anticolinérgicos: atropina, escopolamina y ho-
matropina.
c) De acción mixta: algunas fenotiazinas que, además
de bloquear receptores dopaminérgicos, antagonizan re-
ceptores histamínicos y muscarínicos: proclorperazina y
tietilperazina.
d) Adrenérgicos: anfetamina y efedrina.
44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 747
e) Benzodiazepinas: diazepam, lorazepam y clona-
zepam.
2. Eficacia y mecanismo de acción
La eficacia es variable, dependiendo de la situación
patológica individual y de la intensidad del estímulo
causante de la sintomatología. En las cinetosis existe un
marcado componente personal que vuelve al individuo
particularmente sensible o resistente al estímulo creado
por el movimiento. Diversas circunstancias agravan o
reducen, a su vez, la aparición del cuadro. En las cine-
tosis de intensidad moderada o media, debidas a movi-
mientos de vehículos habituales, suelen ser suficientes
dosis moderadas de antihistamínicos, que casi siempre
producen cierto grado de sedación. En las cinetosis de
los viajes espaciales pueden ser necesarias dosis altas
de anticolinérgicos, asociadas a fármacos adrenérgicos
centrales.
En los síndromes vertiginosos es preciso detectar pri-
mero los factores etiológicos, ya que los fármacos son de
utilidad estrictamente sintomática; se utilizan principal-
mente la flunarizina, la proclorperazina y la tietilperazina,
aunque también puede ser útil la escopolamina, sobre
todo si se consigue una acción más prolongada por el sis-
tema transcutáneo (parche).
El mecanismo de acción de estos fármacos no está
resuelto todavía, pero puede obedecer a una acción com-
pleja sobre las vías de transmisión de los reflejos vesti-
bulares. De los múltiples neurotransmisores que inter-
vienen en el arco de tres neuronas entre las células ciliares
vestibulares y los núcleos oculomotores, arco que pone
en marcha el reflejo vestibuloocular, destacan tres sinap-
sis: muscarínica, monoamatérgica y glutamatérgica. El
glutamato es el principal neurotransmisor de carácter ex-
citador en las fibras del nervio vestibular. Junto a ellas,
hay abundancia de sinapsis de histamina y de receptores
H1 y H2 en las neuronas vestibulares, situados pre y post-
sinápticamente, pero además de estas sinapsis, se reco-
noce la importancia de la transmisión inhibidora GABA
entre la segunda neurona vestibular y la neurona oculo-
motora.
Se sabe que los fármacos antimuscarínicos no blo-
quean la actividad de la primera sinapsis derivada de
las aferencias de los canales semicirculares, por lo que
el agente antimuscarínico posiblemente interfiera en
la transmisión sináptica colinérgica dentro del núcleo,
así como en otras aferencias colinérgicas que provie-
nen de la formación reticular. La anfetamina quizás
actúe incrementando la influencia noradrenérgica que
llega a partir de algunas vías de la formación reticular
y de otros núcleos superiores y que posee carácter in-
hibidor.
La acción antivertiginosa de la cinarizina y la fluna-
rizina se aprecia por la depresión de la intensidad de
las respuestas en diversas pruebas funcionales. Su me-
canismo no es conocido. Aunque se pretendió relacionar
748 Farmacología humana
la acción antivértigo con una acción vasodilatadora de la
microcirculación en el aparato vestibular, es más proba-
ble que se deba a modificaciones generadas por el blo-
queo del canal de Ca2+ en las propias células sensoriales
del laberinto o a la propia acción antihistamínica en la
transmisión del arco vestibular. Su acción, en cualquier
caso, aparece como meramente sintomática, sin modifi-
car el curso de la enfermedad causante de la sintomato-
logía vertiginosa. En la enfermedad de Ménière, su efi-
cacia es variable, según la etapa y la evolución de la
enfermedad. Reducen inicialmente la intensidad y la du-
ración del vértigo del acufeno, en grado superior a como
lo hace el placebo, pero sin especiales diferencias con la
proclorperazina, a excepción de algunas reacciones ad-
versas. No alteran la evolución ni afectan la sordera que
acompaña a la enfermedad de Ménière y, a la larga, su
eficacia disminuye. En el vértigo debido a insuficiencia
vertebrobasilar pueden ocasionar alguna mejoría obje-
tiva y subjetiva, pero los resultados no son constantes ni
permanentes.
3. Dosificación
Se detalla en la tabla 44-5, tanto para el tratamiento de
las cinetosis como del vértigo de la enfermedad de Mé-
nière. Dependiendo de los casos, puede ser conveniente
aumentar las dosis al acostarse para reducir la incidencia
de la sedación. En el caso de la flunarizina, cuya semivida
es prolongada, puede bastar una dosis única de mante-
nimiento (10 mg), si bien es recomendable empezar con
2 dosis de 10 mg al día para conseguir un efecto más
rápido.
Tras la ingestión oral de escopolamina, el efecto dura
unas 4 horas. La escopolamina transdérmica es una for-
mulación que trata de alargar la duración de acción (hasta
72 horas en algunos casos) y reducir la incidencia de reac-
ciones adversas periféricas y centrales. Lo primero se ha
conseguido, pero el número de efectos secundarios es to-
davía abundante, aunque menor que por vía sistémica; en
conjunto, el índice beneficio/riesgo probablemente ha
mejorado.
Tabla 44-5. Dosificación en la cinetosis y los vértigos laberín-
ticos
Parenteral Oral o rectal
(mg) (mg)
Difenhidramina 25-50 25-50/4-6 h
Dimenhidrinato 25-50 50-100/4-6 h
Escopolamina 0,2-0,6
Meclizina — 25-50/8 h
Cinarizina — 15-30/8 h
Flunarizina — 10-25/12-24 h
Proclorperazina — 5-10/8 h
Tietilperazina — 10/8 h
Prometazina 25/12 h 25-50/24 h
D. FÁRMACOS EMETIZANTES
Son fármacos cuya acción fundamental es provocar
el vómito y cuya utilización principal es la expulsión de
sustancias tóxicas ingeridas de manera casual o volun-
taria.
1. Apomorfina
Es un derivado de la morfina con menores propie-
dades analgésicas. Por ser un activador específico de re-
ceptores dopaminérgicos, estimula la zona quimio-
rreceptora del área postrema y provoca el vómito en
pocos minutos. Produce otros efectos depresores cen-
trales antagonizables con naloxona. La dosis habitual es
de 0,15 mg/kg SC. Se produce fácilmente tolerancia a la
acción emetizante.
2. Ipecacuana (jarabe)
Se obtiene de la raíz y rizoma desecados de Cephaelis
ipecacuanha o Cephaelis acuminata, siendo sus princi-
pios activos los alcaloides cefaelina y emetina. Actúan
tanto por irritación local como por estimulación de la
zona gatillo del área postrema. A dosis altas, los alcaloi-
des son cardiotóxicos. El jarabe debe contener 0,12-
0,16 g de alcaloides totales por 100 ml. Tras la adminis-
tración de una dosis, el vómito suele aparecer al cabo de
unos 20 min; la administración conjunta de 200-300 ml
de líquido favorece el vómito al distender la pared gás-
trica.
Se administra preferentemente en niños; las dosis son
de 10 ml en niños menores de 12 meses, 15 ml para los de
1-12 años, y 30 ml en mayores de 12 años. La toxicidad es
escasa y sólo aparece en caso de sobredosificación (arrit-
mias cardíacas, dolor cólico, diarrea y colapso). No se
debe administrar si el paciente está inconsciente, em-
briagado, en shock, sin reflejo deglutorio o en embara-
zadas.
V. FARMACOLOGÍA DE LOS SÍNDROMES
DIARREICOS
A. PRINCIPIOS GENERALES
Durante décadas, la terapéutica farmacológica de la
diarrea ha estado dirigida primariamente a inhibir lo que
se pensaba que era su elemento esencial: la hipermoti-
lidad intestinal; pero, en la actualidad, el síndrome dia-
rreico se considera el resultado de una alteración que con-
cierne sobre todo a los procesos de secreción y absorción
intestinales y sólo secundariamente a la motilidad refleja
del intestino. En consecuencia, el objetivo prioritario del
tratamiento de la diarrea es restablecer la secreción y ab-
sorción, y aliviar o tratar con dieta adecuada las conse-

cuencias hidroelectrolíticas y nutritivas que se derivan de
la diarrea, sea aguda o crónica. Sólo en segundo lugar, y
si la situación particular del paciente lo aconseja, se re-
currirá a deprimir farmacológicamente la motilidad in-
testinal.
Ha sido también una conducta muy extendida aplicar
un agente quimioterápico o antibiótico a toda diarrea
de origen supuestamente infeccioso. Sin embargo, se
sabe que determinados episodios diarreicos agudos, aun
siendo de etiología infecciosa, son autolimitantes y no re-
quieren fármacos antiinfecciosos sino una terapéutica
dietética y sintomática. Como se especificará más ade-
lante, sólo en algunos cuadros etiológicos estarán indica-
dos los fármacos antiinfecciosos específicos.
1. Procesos de secreción y absorción,
y sistemas reguladores
En términos comunes, diarrea significa un tránsito de heces dema-
siado frecuente o demasiado rápido, que origina defecaciones con he-
ces poco formadas. En términos fisiopatológicos, la diarrea se debe a
heces que contienen demasiada agua. Diariamente ingresan al duo-
deno 7-8 l de líquido desde el estómago; en el intestino delgado se ab-
sorben 6-6,5 l y en el colon, el resto, hasta que quedan 100-200 ml. El
yeyuno, pues, es el segmento donde se realiza el mayor grado de ab-
sorción de agua, la cual acompaña pasivamente la absorción de so-
lutos, principalmente electrólitos, azúcares, aminoácidos y ácidos
grasos.
Pero la gravedad de un accidente diarreico se debe en gran medida
a la capacidad secretora del tracto intestinal, la cual supera la de cual-
quier otro sistema. Todos los segmentos, desde el duodeno hasta el
recto, segregan agua y electrólitos. El resultado final será la diferencia
entre la cantidad segregada y la cantidad absorbida. Es evidente que en
condiciones patológicas, los procesos de secreción superan con mucho
a los de absorción; estos últimos pueden ser normales, pero no llegan a
equilibrar el exceso de secreción, o a su vez pueden estar inhibidos como
consecuencia de la acción patológica.
En el tracto intestinal, la secreción ocurre sobre todo en las célu-
las de las criptas de las vellosidades, mientras que la absorción es re-
alizada en las células más superficiales. Ambos procesos son el re-
sultado de las permeabilidades selectivas de los iones a la altura de
las membranas luminal y basolateral de las células que recubren el
intestino, de forma que el agua es transferida en razón de los gra-
dientes osmóticos generados localmente. En las denominadas dia-
rreas secretoras, la secreción neta se ve a menudo ampliada por la
estimulación de la secreción en las células de las criptas y por la in-
hibición de la reabsorción del líquido segregado en las células más
superficiales. Ambos procesos de absorción y secreción están influi-
dos por mediadores muy diversos: hormonas, neurotransmisores,
enterotoxinas; en la diarrea, el resultado final es un aumento neto de
la secreción.
La secreción intestinal se debe a la secreción activa final de dos anio-
nes, Cl – y HCO3–. Cada uno de estos procesos tiene, a su vez, varios com-
ponentes. La secreción activa neta de Cl – es el resultado de varios sis-
temas de transporte en ambos lados de la membrana (luminal y
basolateral) en los que intervienen la bomba de intercambio activo
Na+/K+, un sistema de cotransporte de Na+, K+ y Cl–, canales selectivos
de Cl– y K+ y una vía paracelular de Na+. Los canales de Cl– se abren
bajo la influencia del AMPc y el Ca2+. En la secreción de HCO3– inter-
vienen procesos de intercambio Na+/H+ y Cl–/HCO3– en el yeyuno y el
íleon.
La absorción de Na+ se produce en la membrana luminal de los en-
terocitos de todo el intestino, merced a la bomba de Na+ que se en-
cuentra en la membrana basolateral, mientras que el Cl – es absorbido
sólo en el íleon y el colon, no en el yeyuno. Esta entrada de Na+ se en-
44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 749
cuentra asociada a un intercambio con H+, principalmente en el yeyuno,
el íleon y el colon proximal. Además, el Na+ es cotransportado en el in-
testino delgado con varios nutrientes: glucosa, galactosa y aminoácidos,
habiéndose clonado un transportador de azúcar y Na+. Existe un aco-
plamiento entre la absorción de Cl – y la secreción de HCO3–, aunque
ambos iones se encuentran también asociados a otros sistemas de trans-
porte.
El estado funcional de los canales iónicos y la activación de enzimas
asociadas a sistemas de transporte dependen de los mediadores intra-
celulares: AMPc, GMPc, Ca2+, calmodulina, diversas proteínas G y me-
tabolitos del fosfatidilinositol. Su formación depende de la activación
de receptores correspondientes a muy diversos neurotransmisores; los
mediadores, a través de los mecanismos descritos en otros capítulos,
influyen sobre el estado de los canales iónicos y sistemas enzimáticos
asociados a mecanismos de transporte. Así, por ejemplo, sistemas de-
pendientes de AMPc, GMPc y Ca2+ inhiben la reabsorción de Na+ por
interferencia en el intercambio Na+/H+ en el intestino delgado. La ade-
nililciclasa se encuentra en la membrana basolateral de los enterocitos.
La enterotoxina de Escherichia coli es capaz de activar la guanililci-
clasa.
La regulación de estos sistemas depende de la influencia de un gran
número de hormonas circulantes y de neurotransmisores y mediadores
liberados y producidos localmente en la mucosa (v. I, 3). Son antisecre-
toras la aldosterona, que incrementa la absorción de Na+ en el colon au-
mentando su conductancia en la membrana luminal, y los glucocorti-
coides, que favorecen también la absorción de Na+ y la del Cl– asociada
al N+, y facilitan la bomba de Na+/K+. Son secretoras o antiabsortivas
las cininas, mediante la liberación de eicosanoides cuya síntesis esti-
mulan, la vasopresina y el factor natriurético auricular (este último ac-
tiva la guanililciclasa).
La actividad diarreica de numerosos microorganismos se debe a: a)
la secreción de toxinas de diversa naturaleza, capaces de fijarse a las cé-
lulas epiteliales del intestino y favorecer la producción de mediadores
con capacidad secretora (AMPc, GMPc, eicosanoides, etc.); b) la in-
vasión y destrucción selectiva de células absortivas; c) mecanismos
mixtos (enteroinvasivos y toxicógenos), y d) inducción de respuesta
inflamatoria de la mucosa con la implicación de células mesenquima-
tosas de la lámina propia.
En las diarreas asociadas a procesos inflamatorios y alérgicos intes-
tinales intervienen numerosos mediadores, dependiendo del origen y
la patogenia de la afección: eicosanoides diversos (prostaglandinas, leu-
cotrienos, etc.), histamina, interleucinas, PAF, bradicinina, etc. Algu-
nas diarreas se deben a la existencia de tumores que segregan hormo-
nas con capacidad de estimular la secreción intestinal: el VIP (en
neoplasias de islotes pancreáticos, ganglioneuromas, feocromocitomas
y carcinomas bronquiales), la calcitonina (carcinoma tiroideo medular
y feocromocitomas), la 5-HT, la bradicinina, la sustancia P y prosta-
glandinas de los carcinoides malignos.
2. Objetivos de la terapéutica antidiarreica
Desde el punto de vista fisiopatológico, las diarreas
se pueden clasificar en osmótica, secretora o motora,
según cuál sea el mecanismo que más contribuye a su
producción, si bien pueden coincidir varios mecanismos
en un mismo paciente. Desde un punto de vista tera-
péutico resulta útil diferenciar las diarreas en agudas y
crónicas, pues aunque los mecanismos puedan ser si-
milares, la etiología y la gravedad clínica pueden ser dis-
tintas.
En la diarrea aguda puede haber una causa infecciosa;
en sus formas más graves, las alteraciones hidroelectro-
líticas adquieren particular protagonismo que deberá ser
tratado. El tratamiento está dirigido a aliviar los sínto-
mas y a corregir las complicaciones. Reposición de lí-
quidos y electrólitos, tratamiento antiinfeccioso cuando
750 Farmacología humana
esté indicado y alivio sintomático con reposo intestinal
y antidiarreicos son los objetivos fundamentales de la te-
rapéutica.
En la diarrea crónica existen causas muy diversas, con
frecuencia de naturaleza motórica, de etiología con fre-
cuencia mal definida. Al desconocerse la causa, es im-
posible el tratamiento etiológico. El objetivo consiste en
administrar fármacos que corrijan los mecanismos fisio-
patológicos y alivien así los síntomas. Dentro de la dia-
rrea crónica se encuadra la denominada enfermedad in-
flamatoria crónica intestinal idiopática, de la que la
colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn son sus enti-
dades clínicas más representativas. La farmacología de
esta entidad será expuesta de forma especial en el capí-
tulo siguiente.
Como fármacos antidiarreicos propiamente dichos, y
en función de sus mecanismos fundamentales, se clasifi-
can los siguientes:
a) Modificadores del transporte electrolítico inhibi-
dores de la síntesis de eicosanoides (ácido 5-aminosalicí-
lico y derivados), glucocorticoides y a2-adrenérgicos.
b) Inhibidores de la motilidad gastrointestinal: opioi-
des y anticolinérgicos.
c) Antibacterianos específicos.
d) Inhibidores de liberación de hormonas prosecre-
toras: octreótida y somatostatina.
e) Adsorbentes y astringentes.
B. REHIDRATACIÓN ORAL
Es evidente que la rehidratación oral no suprime o in-
terrumpe la diarrea, pero constituye el elemento tera-
péutico más importante en el tratamiento de las diarreas
agudas, incluidas aquellas en que existen lesiones de la
pared intestinal. Se basa en el principio de que el Na+ es
absorbido en buena parte en cotransporte con la glucosa
u otras moléculas orgánicas pequeñas. El mayor grado de
captación de electrólitos y agua se produce cuando la re-
lación carbohidrato/sodio es de alrededor de 1 (1,4-2);
con el fin de que la reposición sea más completa, se aña-
den potasio, cloro y base (bicarbonato sódico y citrato só-
dico). La mezcla recomendada por la OMS/UNICEF con-
tiene, por litro, 20 g de glucosa, 3,5 g de ClNa, 1,5 g de
ClK y 2,9 g de citrato trisódico (o 2,5 g de bicarbonato
sódico). Como preparación casera, puede disolverse me-
dia cucharadita de sal (3,5 g) y 8 cucharaditas de azúcar
(40 g) en 1 l de agua. Convendría añadir algo de K+ y de
bicarbonato.
Recientemente se han preparado soluciones isotóni-
cas e hipotónicas que contienen polisacáridos y poli-
péptidos, las cuales reducen la pérdida de líquidos; de
forma sencilla, pueden prepararse extractos de arroz,
trigo o maíz. Estas soluciones poliméricas permiten
suministrar glucosa y aminoácidos con bajo coste os-
mótico.
C. MODIFICADORES DEL TRANSPORTE
ELECTROLÍTICO
La sulfasalazina (fig. 44-3), el ácido 5-aminosalicílico
y sus derivados, y los glucocorticoides son fármacos de
elección en la terapéutica de la enfermedad inflamatoria
crónica idiopática (v. cap. 45).
Los opioides son considerados principalmente por su
acción anticinética; sin embargo, parece que son capaces
de estimular directamente la absorción o de reducir la se-
creción de agua y electrólitos en el tracto gastrointesti-
nal, con independencia de que, al enlentecer la propul-
sión, aumenten el tiempo de contacto del contenido
intestinal con la superficie de la mucosa. En su efecto fi-
nal, sin embargo, predomina la acción sobre la motilidad.
El subsalicilato de bismuto tiene una eficacia anti-
diarreica inferior a la de los opioides, pero es útil en el
tratamiento y la prevención de la diarrea del viajero.
Reduce el número de deposiciones y alivia sintomática-
mente las náuseas y el dolor abdominal. Es posible que
actúe el salicilato como antiinflamatorio y el bismuto
como ligeramente bactericida. La dosis es de 0,5 g que
se puede repetir hasta 8 veces al día. Deben vigilarse
sus posibles efectos secundarios: reacciones alérgicas y
hemorragias gastrointestinales del subsalicilato y neu-
rotoxicidad del bismuto. Es preferible no utilizarlo en
niños.
D. INHIBIDORES DE LA MOTILIDAD
Si se considera la diarrea un factor fisiológico protec-
tor para limpiar el intestino de los agentes patógenos, los
fármacos inhibidores de la motilidad deberían estar con-
traindicados en el tratamiento de la diarrea. De hecho,
no se deben utilizar en las diarreas autolimitantes agudas
(que son la mayoría), en particular en los niños peque-
ños, no sólo porque impiden la limpieza de la flora pató-
gena sino porque pueden empeorar el cuadro deshidra-
tante y tóxico, con lo cual llegan a agravar el cuadro
diarreico. Hay situaciones, sin embargo, en que su em-
pleo juicioso puede resultar beneficioso.
1. Opioides
1.1. Mecanismo y sitio de acción
La acción inhibidora se manifiesta a todo lo largo del
tubo digestivo. A nivel gastroduodenal, aumentan el tono
y reducen la motilidad en la porción antral y pilórica del
estómago, y aumentan el tono de la primera porción del
duodeno; en consecuencia, provocan un retraso en el va-
ciamiento gástrico. En el intestino delgado y el colon, au-
mentan el tono y las contracciones no propulsivas y dis-
minuyen la peristalsis propulsiva. Al dificultar el avance
de la masa fecal, aumenta el tiempo de contacto con la
mucosa y la reabsorción de agua, lo que endurece el con-

tenido y dificulta su avance. En las vías biliares, algunos
opioides aumentan el tono y la presión y producen un es-
pasmo del esfínter de Oddi.
La acción gastrointestinal de los opioides se ejerce
a varios niveles. De manera preferente actúan sobre la
propia pared digestiva, de acuerdo con los mecanismos
expuestos en I, 3.2 sobre la acción de los péptidos opioi-
des en los plexos intrínsecos, pero además actúan sobre
el SNC, tanto a nivel supraspinal (p. ej., en la sustan-
cia gris periacueductal) como a nivel espinal. La inten-
sidad con que cada opioide actúa sobre uno u otro sitio
dependerá de su capacidad de atravesar la barrera he-
matoencefálica y del tipo de receptores opioides a los
que active. La acción gastrointestinal es consecuen-
cia de la activación preferente de receptores opioides m
y d; los activadores k, en cambio, producen escasa ac-
ción inhibidora del tránsito intestinal y no elevan la pre-
sión en las vías biliares, lo que debe tenerse en cuenta
en la terapia analgésica de enfermos con enfermedad
biliar. La acción antidiarreica de los opioides se consi-
gue con dosis que no llegan a producir analgesia y es
más intensa cuando se administran por vía oral. La ac-
ción opioide es completamente antagonizada por nalo-
xona.
CH2OH CH2OH
O I
HO H
H H
O O
OH H OH
H H
H OH H CH2OH
Lactulosa
CI
C2H5
O
OH
C–OCH2CH–(CH2)3 CH3
CH2
CH–SO3Na
C–OCH2CH–(CH2)3 CH3
O
C2H5
Docusato sódico N
Fig. 44-4. Fármacos laxantes y antidiarreicos.
44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 751
No se debe olvidar que los opioides también al pare-
cer facilitan la absorción de agua y electrólitos en el in-
testino, impiden la liberación de prostaglandinas e inhi-
ben la secreción provocada por toxina colérica; todos
estos hechos pueden contribuir a su acción antidiarreica.
1.2. Principales opioides antidiarreicos
a) Codeína. Aunque su aplicación más frecuente es
como antitusígeno (v. cap. 43) y como analgésico menor
(v. cap. 25), tiene una potente acción antidiarreica que
es utilizable en la clínica. Su presencia explica el estreñi-
miento producido por muchos preparados anticatarrales
y analgésicos. La dosis puede llegar hasta 60 mg, 3 veces
al día. No se debe administrar en casos de diverticulosis
o de síndrome de colon irritable por su tendencia a
aumentar la presión intraluminal y las contracciones
musculares. Como efectos secundarios pueden aparecer
náuseas, mareos y otros síntomas centrales. Debe usarse
con precaución en los niños.
b) Loperamida. Es un derivado estructural de la pe-
tidina (fig. 44-4), que atraviesa mal la barrera hematoen-
cefálica; por ello es capaz de actuar intensamente a nivel
gastrointestinal sin producir efectos en el SNC. En niños
CH3OCO OCOCH3
H
C
HO
N
Bisacodilo
CH3
N–CH2CH2 –C–CON
CH3
Loperamida
COOH
NHSO2 N=N OH
Sulfasalazina
752 Farmacología humana
pequeños, sin embargo, dosis terapéuticas pueden pro-
vocar efectos centrales, siendo preferible no utilizarla.
Junto a la acción antipropulsora muestra un efecto an-
tisecretor muy intenso, inhibiendo la liberación de pros-
taglandinas y la respuesta a la toxina colérica. Alguno de
estos efectos no es antagonizable por naloxona, por lo
que puede deberse a acciones extraopiáceas; en este sen-
tido, se ha destacado su relación estructural con el vera-
pamilo, fármaco que con frecuencia ocasiona también es-
treñimiento. Incrementa, además, el tono del esfínter anal
y mejora la continencia fecal en pacientes con diarrea. La
loperamida se absorbe por vía oral, con un tmáx de 4 ho-
ras, y se concentra especialmente en el tubo digestivo y
en el hígado. Su semivida es de 7-15 horas, por lo que su
acción es bastante prolongada. La eliminación urinaria es
escasa.
En la diarrea aguda, la dosis inicial es de 4 mg, seguida
de 2 mg cada vez que ha habido defecación hasta un má-
ximo de 16 mg/día. En la crónica, la dosis es de 2 mg,
3 veces al día; puede aumentarse hasta reducir la fre-
cuencia a 1-2 defecaciones diarias. En los niños mayores
de 8 años, la dosis es la mitad de la del adulto; en los me-
nores de 8 años, 0,08 mg/kg/día. En niños muy pequeños
no se debe usar.
Las reacciones adversas más frecuentes son dolor ab-
dominal de origen difuso y estreñimiento marcado. En
adultos, sus efectos centrales son mínimos, pero en niños
pequeños ha provocado frecuentes cuadros de intoxi-
cación central con reacciones distónicas, desorientación,
estereotipias, etc.
c) Difenoxilato. Es otro opioide derivado de la me-
petidina, que a dosis bajas (2,5-5 mg) sólo presenta acción
periférica antidiarreica, mientras que a dosis altas (40-
60 mg) produce efectos centrales (euforia, dependencia
física, etc.). Se administra en asociación con la atropina
(tabla 44-2). La dosis inicial es de 10 mg, seguida de 5 mg
cada 6 horas. Como efectos secundarios pueden aparecer
signos atropínicos (en particular en niños) y de depresión
central.
d) Tintura de opio. Su acción se debe a la débil do-
sis de morfina que posee, incapaz de producir analgesia.
1.3. Indicaciones principales
Los opioides constituyen una forma de tratamiento ex-
clusivamente sintomático de la diarrea; son, por lo tanto,
meros coadyuvantes que no deben suplantar al trata-
miento de fondo de la enfermedad causal: infecciosa, in-
flamatoria, neoplásica, malabsortiva, etc. Como ya se ha
explicado, en los casos de diarrea aguda de origen tó-
xico-infeccioso el tratamiento debe ir dirigido preferen-
temente a reponer las pérdidas hidroelectrolíticas. En
principio, los opioides no están indicados porque, al in-
hibir la peristalsis, favorecen la persistencia del agente
patógeno y prolongan la situación de portador. Sólo en
casos extremos, si las circunstancias personales lo acon-
sejan, está indicado su uso moderado.
1.4. Contraindicaciones
En la colitis ulcerosa y en la enfermedad de Crohn, su
uso ha de quedar restringido a la fase de diarrea crónica.
Están contraindicados en las exacerbaciones agudas de
estas afecciones, porque pueden precipitar la instaura-
ción de un íleo y una dilatación aguda intestinal provo-
cando una crisis tóxica.
2. Fármacos anticolinérgicos
Unos son de carácter exclusivamente antimuscarínico (en general,
aminas terciarias) y otros ejercen también cierto bloqueo nicotínico gan-
glionar (compuestos cuaternarios). En la tabla 14-2 se expone una lista
de estos fármacos. Inhiben la actividad motora de estómago, duodeno,
yeyuno, íleon y colon, reduciendo tanto el tono como la amplitud y la
frecuencia de las contracciones peristálticas. Su acción inhibidora se ob-
serva sobre la actividad basal dependiente de la inervación colinérgica
extrínseca e intrínseca del tubo digestivo o sobre la hiperactividad pro-
vocada por factores que actúen a través de dichas inervaciones. No in-
hiben, en cambio, la hipermotilidad provocada por factores estimulan-
tes que no utilicen la inervación colinérgica o los receptores colinérgicos,
como es el caso de la hipermotilidad por toxinas y mediadores celulares;
de ahí que su acción en determinadas diarreas sea muy limitada. Las re-
acciones adversas son las características de los fármacos anticolinérgi-
cos (v. cap. 14).
Se pueden emplear solos, pero es más frecuente su asociación con
espasmolíticos miótropos, analgésicos menores (dipirona, propifena-
zona, etc.) y ansiolíticos (tabla 44-2).
3. Inhibidores de la liberación de hormonas
prosecretoras: octreótida
Es un análogo de la somatostatina (v. cap. 49) que inhibe podero-
samente la liberación de la GH y la TSH hipofisarias, así como la de
péptidos del sistema endocrino gastroenteropancreático. A diferencia
de la somatostatina, puede administrarse por vía parenteral, su acción
se prolonga durante varias horas y no provoca hipersecreción de rebote.
Controla muchos de los síntomas hipersecretores que ocurren en el
síndrome carcinoide, en tumores con VIP, glucagonomas e insulinomas,
gastrinomas y en fístulas gastrointestinales y pancreáticas que cursan con
diarrea de carácter secretor. La dosis comienza con 50 mg, 2 veces al día
entre comidas, que se aumenta paulatinamente hasta alcanzar los 100-
450 mg/día repartidos en 2-3 dosis; a veces se alcanzan los 1.500 mg/día.
Puede producir dolor en el sitio de inyección, calambres abdomina-
les, náuseas, flatulencia, diarrea y esteatorrea; estos síntomas ceden con
el tiempo; en cuanto a los de carácter gastrointestinal, pueden mejorar
si se evita su administración con las comidas. Puesto que suprime la se-
creción de insulina y glucagón, puede aparecer hiperglucemia o hipo-
glucemia, según los casos.
4. Otros fármacos
La lidamidina presenta una triple acción: ejerce un efecto antise-
cretor por activación de a2-adrenoceptores, un efecto espasmolítico di-
recto sobre el músculo liso intestinal y favorece la absorción de sodio y
cloro.
La dosis es de 30 mg/día. Pese al inicial optimismo, no se aprecian
claras ventajas en su uso clínico.
La berberina es un alcaloide obtenido de la planta Berberis anistata,
de estructura benziltetrahidroxiquinolona. Inhibe las diarreas secreto-
ras inducidas por la toxina colérica y las toxinas de E. coli. Clínicamente
se emplea a la dosis de 400 mg, mostrando mayor eficacia en las dia-
rreas por E. coli que en las del cólera.
La clorpromazina y otras fenotiazinas reducen la pérdida de líqui-
dos provocada por las enterotoxinas, quizá por interferir en los meca-
 44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 753

nismos Ca2+/calmodulina-dependientes, pero las dosis han de ser altas, F. AGENTES ADSORBENTES
por lo que aparecen complicaciones. Puede utilizarse en las copiosas
diarreas provocadas por Vibrio cholerae.
Los adsorbentes son sustancias con una pretendida ca-
pacidad de adsorber sustancias tóxicas e impedir que ac-
túen sobre la mucosa. Entre ellas se encuentran el caolín
E. AGENTES ANTIINFECCIOSOS (silicato de aluminio hidratado), el yeso, la pectina, pero
su eficacia es nula. El carbón activado se utiliza princi-
El tratamiento de las diarreas bacterianas con agentes palmente para evitar la absorción de productos tóxicos,
antiinfecciosos debe quedar limitado exclusivamente a incluidos algunos fármacos; se debe instilar en el estó-
las situaciones clínicas graves en las que se sospeche la mago, 5-10 g en 100 ml de agua, o administrar hasta un
existencia de una infección sistémica. En la tabla 44-6 se máximo de 50 g por vía oral.
indican los antibióticos de elección y la dosificación re- Las resinas de intercambio iónico del tipo de la coles-
comendada para cada situación; el tratamiento se debe tiramina sirven para fijar sales biliares y evitar su acción
prolongar 5-7 días. En las diarreas por Clostridium diffi- irritante en el colon; por ejemplo, en el síndrome posva-
cile (colitis seudomembranosa) que son consecuencia de gotomía o tras la resección del íleon. Sus propiedades se
la antibioterapia previa, suele bastar la suspensión de los explican en el capítulo 55.
antibióticos, pero en situaciones graves se emplea la van- Los adsorbentes de agua son sustancias que actúan en
comicina. la diarrea reteniendo el agua; son los laxantes que forman
En los portadores asintomáticos de Salmonella se debe masa (v. VI, 2) y que se utilizan en el síndrome del colon
prolongar la administración de amoxicilina 2-3 meses y irritable, en el que puede alternar la diarrea con el estre-
efectuar controles bacteriológicos periódicos. ñimiento. Se emplean también para controlar la consis-
tencia de las heces en pacientes con ileostomía.
Tabla 44-6. Utilización de agentes antiinfecciosos en las dia-
rreas bacterianas VI. FARMACOLOGÍA
DEL ESTREÑIMIENTO
A. Antibióticos de elección
Germen Antibiótico
1. Objetivos fundamentales
1. Escherichia colia Cotrimoxazol
«Diarrea de los viajeros» Furazolidona El término estreñimiento puede ser difícil de definir
2. Shigella Cotrimoxazol o de cuantificar, ya que depende en buena parte de los
Ampicilina hábitos dietético y cultural de una persona. Suele acep-
3. Salmonella Ampicilina tarse como estreñimiento la situación en que hay menos
(gastroenteritis) Cotrimoxazol de 3-5 defecaciones por semana con una dieta rica en re-
Cloranfenicol siduos, siendo el peso de la defecación inferior a 35 g
En portadores asintomáticos Amoxicilina por término medio. La terapéutica del estreñimiento
4. Campylobacter Eritromicina debe dirigirse a regular y facilitar la defecación. Su ob-
Tetraciclina jetivo inmediato debe ser determinar la causa origina-
5. Yersinia Tetraciclina
ria, si la hay.
Cotrimoxazol
6. Vibrio cholerae Tetraciclina El tratamiento farmacológico es sólo un complemento
Cotrimoxazol que actúa, por lo general, de manera sintomática. Los
7. Staphylococcus aureus Vancomicina fármacos utilizados en el tratamiento del estreñimiento
8. Clostridium difficile Vancomicina se denominan laxantes o catárticos; al estimular la pe-
ristalsis de grandes segmentos del intestino delgado y/o
B. Dosificación de los antibióticos grueso, favorecen la defecación. La diferencia entre la-
Niños Adultos Dosis total xante y catártico es simplemente de grado. Pero cuando
(mg/kg/día) (mg/kg/día) dividida en en el estreñimiento existe un fondo hipertónico, como
Amoxicilina 30-50 30-50 3 tomas
ocurre, por ejemplo, en el colon irritable, puede ser ne-
Ampicilina 50-100 50-100 4 tomas cesario conjuntar la acción suavemente laxante con los
Cloranfenicol 15-30 15-30 4 tomas fármacos antiespásticos o relajantes, que se estudian en
Cotrimoxazol 5-25 5-25 2 tomas II, D.
Eritromicina 30-50 20-30 4 tomas En razón de su mecanismo de acción, los compuestos
Furazolidona 5 5 3 tomas laxantes se pueden clasificar en:
Tetraciclina — 150-300 4 tomas
Vancomicina 0,5-1 g/día 0,5-1 g/día 4 tomas a) Sustancias incrementadoras de la masa intestinal.
a
Aunque E. coli es el germen que se encuentra en más del 35 % de los casos,
b) Agentes suavizantes o lubrificantes del contenido
también pueden ser responsables Shigella, Salmonella, Campylobacter y otros. fecal.
754 Farmacología humana
c) Agentes osmóticos.
d) Sustancias estimulantes de la mucosa intestinal.
e) Fármacos que contrarrestan la acción de otros fár-
macos responsables de un estreñimiento yatrógeno.
2. Formadores de masa
Son sustancias que incrementan, en razón de su pro-
pia masa, el volumen del contenido intestinal, lo que
estimula la actividad motora. Muchas de ellas son com-
puestos hidrófilos que actúan absorbiendo agua; al hin-
charse, incrementan su masa y estimulan los reflejos
fecales. Las principales sustancias son: el salvado, los pro-
ductos ricos en celulosa, la metilcelulosa, cutículas y el
mucílago de Plantago ovata (ispagula) y preparados de
Psyllium.
Se administran por vía oral, pero no actúan de modo
inmediato; pueden hacerlo a las 12-24 horas, si bien
su efecto completo se observa después de varios días.
Para actuar de manera suave, se emplean para conse-
guir la normalización del hábito intestinal en pacien-
tes con estreñimiento crónico; son especialmente útiles
en pacientes con estreñimiento simple (p. ej., sin que
exista enfermedad asociada del colon) o con estreñi-
miento asociado a enfermedad diverticular, al síndrome
del colon irritable o al embarazo y en pacientes que ne-
cesitan que sus heces sean blandas para evitar esfuer-
zos. Están también indicadas en algunas formas de dia-
rrea (v. V, F).
Como inconvenientes pueden producir obstrucción
intestinal en caso de que existan enfermedades intesti-
nales (adherencias, estenosis, ulceraciones, escleroder-
mia y neuropatía autónoma). A veces producen flatu-
lencia.
3. Suavizantes o lubrificantes
Son aceites vegetales y minerales que lubrifican y
ablandan la masa fecal, favoreciendo su humidificación
y cambio de consistencia. Las principales sustancias son:
glicerol, que se da en forma de supositorio y actúa como
lubrificante; dioctilsulfosuccinato o docusato sódico (fi-
gura 44-4), agente tensioactivo aniónico que sirve para
humedecer y emulsionar las heces, cuya latencia es de
24-48 horas. Se administra a la dosis de 30-l00 mg, pero
como inhibe la secreción de bilis y puede lesionar la mu-
cosa gástrica produciendo náuseas, anorexia y vómitos,
es mejor administrarlo por vía rectal. El aceite de para-
fina, que se empleó mucho en el pasado, pero es mejor
no hacerlo para evitar sus complicaciones: malabsorción
de vitaminas liposolubles A, D y K, neumonía lípida por
aspiración e incontinencia con salida del aceite por el
ano.
Estas sustancias se emplean en casos en que estarían
indicados los formadores de masa si no fuera por la en-
fermedad intestinal asociada, antes señalada y también
en pacientes con fisura anal o con hemorroides, en los que
el miedo al dolor de la defecación les provoca estreñi-
miento.
4. Laxantes osmóticos
Son compuestos que se absorben pobremente en el in-
testino y actúan de forma osmótica atrayendo agua hacia
la luz intestinal. El aumento del volumen facilita la esti-
mulación intestinal y el alto contenido en agua favorece
su avance y rápida eliminación.
4.1. Sales de magnesio y de sodio
Fosfatos, citratos, carbonatos, sulfatos, hidróxidos; al-
gunas de estas sales son efervescentes. Por vía oral actúan
en el intestino delgado; su acción es rápida e intensa a
todo lo largo del intestino, provocando una rápida peris-
talsis; por ello suelen reservarse algunos de estos pro-
ductos para uso exclusivamente rectal.
4.2. Derivados de azúcares
La lactulosa, disacárido de galactosa y fructosa (figu-
ra 44-4), el lactitiol, disacárido de galactosa y sorbitol, y
el sorbitol, polialcohol de sorbosa, son productos que no
se absorben en el intestino delgado y llegan al colon donde
son metabolizados por las bacterias, originando los áci-
dos grasos de cadena corta, CO2 e hidrógeno. La acumu-
lación de estos metabolitos produce una reducción del
pH que estimula la pared intestinal y la existencia de áci-
dos incrementa el poder osmótico, actuando como la-
xantes osmóticos.
En contraste con los purgantes salinos, tardan varios
días en actuar. La dosis laxante por vía oral de lactulosa
es de 10-20 g/día (15-30 ml), y del lactitiol 35 g en 250 ml
de agua. Pasados 2-3 días, se puede reducir la dosis. La
lactulosa también puede ser utilizada en forma de ene-
mas para pacientes con impactación fecal o encefalopa-
tía hepática. Pueden producir flatulencia, dolor cólico,
molestias abdominales y, además elevadas, náuseas, vó-
mitos y diarrea.
5. Estimulantes por contacto
Reciben esta denominación por creer que su acción
laxante se debía a la irritación directa de la mucosa o a la
estimulación de plexos nerviosos. Actúan fundamental-
mente por inhibición de la absorción de electrólitos y agua
desde la luz intestinal; de esta manera, aumentan el con-
tenido de líquido intestinal y estimulan intensamente la
peristalsis.
a) Derivados antraquinónicos: ruibarbo, sen, cáscara
sagrada, dantrona; actúan en el colon y tardan 6-8 horas
en ejercer su efecto.
b) Derivados del difenilmetano: los más conocidos
son el bisacodilo, el picosulfato sódico y la fenolftaleína

(fig. 44-4). El bisacodilo por vía oral se absorbe en escasa
cantidad que se elimina por orina y bilis, pero la mayor
parte actúa localmente en el intestino grueso provocando
acumulación de agua; a la dosis oral de 5-10 mg tarda unas
10-12 horas en actuar. Por vía rectal muestra actividad en
1 hora. El picosulfato sódico, un derivado del bisacodilo,
es hidrolizado en el colon por hidrolasas bacterianas. Por
vía oral (5-15 mg) tarda 10-14 horas en actuar. La fenolf-
taleína se encuentra incorporada a muchos preparados
farmacéuticos que contienen otros varios productos. Se
absorbe en el 15 % y entra en la circulación enterohepá-
tica, por lo que su acción se puede prolongar varios días.
Además de su actividad purgante, provoca algunas reac-
ciones alérgicas de localización dérmica; en ocasiones
provoca albuminuria y hemoglobinuria.
c) Aceite de ricino (ácido ricinoleico): actúa en el in-
testino delgado con una latencia de 1-3 horas.
Son los más activos de todos los grupos, siendo su
efecto proporcional a la dosis; la sensibilidad individual
es muy variable, pudiendo producir fuertes molestias de
carácter cólico y otras alteraciones (v. 7).
Se utilizan cuando es necesaria una evacuación in-
testinal rápida: preparación quirúrgica o exploratoria y
fases iniciales después del tratamiento del impacto fecal
producido por un estreñimiento crónico intenso.
6. Otros fármacos
Cuando el estreñimiento está producido por la ad-
ministración de fármacos con actividad anticolinérgica o
existe un íleo paralítico (p. ej., postoperatorio), puede ser
necesaria la administración de fármacos colinérgicos,
como los inhibidores de la colinesterasa (v. II, c); la neos-
tigmina puede ser útil a la dosis de 1-2 mg. Si se debe a
una acción intensa de opioides, el antagonista naloxona
puede corregir el estreñimiento de forma inmediata, pero
en estos casos es mejor prevenir el estreñimiento me-
diante la administración reglada de laxantes suaves.
7. Reacciones adversas generales de los laxantes
La principal es la formación de un hábito que con-
duce al abuso. Ciertas personas desarrollan manía por
la acción laxante y crean una injustificada preocupación
por la evacuación diaria. Para ello recurren a la inges-
tión indiscriminada de laxantes que termina por consti-
tuir un hábito. El desarrollo de este hábito se ve favo-
recido por la atonía del colon que sobreviene después
de haber sido estimulado por el catártico, lo que obliga
a utilizar nuevamente el laxante para conseguir la eva-
cuación.
Otros peligros son las molestias gastrointestinales,
en forma de colitis espásticas, y las alteraciones hidro-
electrolíticas, como pérdida de potasio, depleción sódica,
deshidratación, aldosteronismo secundario y cuadros de
malabsorción.
44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 755
8. Principales indicaciones y formas
de utilización
Los laxantes están indicados en las siguientes situa-
ciones:
a) En enfermos encamados o que hacen poco ejer-
cicio.
b) En enfermos que deben evitar la realización de
fuertes esfuerzos defecatorios (coronarios y cerebrovas-
culares), o en los que la defecación aumenta un dolor que,
con frecuencia, se convierte en causante del estreñi-
miento (síndromes radiculares, fisuras anales, etc.) o en
enfermos con hemorroides.
c) Como preparación de intervenciones quirúrgicas
y de exploraciones digestivas, que requieren que el tubo
digestivo esté limpio de contenido.
d) En enfermos ancianos o con alteraciones men-
tales, que descuidan su hábito defecatorio y pueden de-
sarrollar impactos fecales de muy difícil eliminación.
e) En enfermos sometidos a tratamientos con fár-
macos reductores de la peristalsis o incrementadores del
tono: opioides utilizados en el dolor crónico, anticoli-
nérgicos pertenecientes a familias farmacológicas diver-
sas (antihistamínicos, neurolépticos y antidepresivos tri-
cíclicos).
Cuando el estreñimiento es de origen alto, es decir, que
predominan causas del tracto gastrointestinal superior
relacionadas con una pobre ingesta, por causas orgánicas
o funcionales, debe recurrirse a modificar el hábito ali-
mentario, con alimentos ricos en fibra y en contenido lí-
quido. En ocasiones, esto puede ser difícil porque exis-
ten restricciones orgánicas que impiden una correcta
alimentación.
En las formas que cursan con hipertonía de la pared in-
testinal, especialmente del intestino grueso (p. ej., colon
irritable), tiene particular indicación la dieta rica en fi-
bra: pan integral, frutas (peras, uvas pasas, ciruelas, hi-
gos, manzanas, moras, etc.), verduras (ensaladas, berza,
repollo, borraja, acelga, etc.); la adición de salvado a ali-
mentos como leche, yogurt, ensaladas de verduras o fru-
tas, etc., es una medida muy útil, empezando con 6-
10 cucharaditas al día y aumentando gradualmente. No
es infrecuente la necesidad de añadir un anticolinérgico
o espasmolítico. Si estas medidas no bastan, será preciso
ablandar las heces recurriendo, por ejemplo, a la lactu-
losa.
En el estreñimiento hipotónico, las causas son nu-
merosas, a menudo debidas a otras enfermedades:
trastornos neuromusculares primarios y secundarios, pa-
rálisis cerebral, esclerosis múltiple, diabetes, hipoti-
roidismo, amiloidosis, etc. También se aprecia en el em-
barazo. Es importante asegurar inicialmente la ingestión
de alimentos adecuados; si no basta, será preciso recu-
rrir a la lactulosa y, por último, a otros agentes osmóti-
756 Farmacología humana
cos o a estimuladores del tipo de bisacodilo o picosulfato
sódico.
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