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EDUCACIÓN CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLÍNICO

Ed Cont Lab Clín 2006;10:8-12

ANEMIA PERNICIOSA
Mª José Romero Alcántara
Servicio de Análisis Clínicos
Hospital Regional Básico Serranía de Ronda, Málaga

INTRODUCCIÓN

La anemia perniciosa es una enfermedad en la de cianocobalamina son la carne, hígado, riñones,


que existen dos alteraciones, una anemia megalo- glándulas, huevos, queso, leche, pescado y crus-
blástica, por déficit de cianocobalamina (Coα[α(5, táceos. Una dieta normocalórica contiene cantida-
6-dimetilbenzimidamidazolil)]-Coβ-cianocobalami- des suficientes de cianocobalamina para que se
da), también llamada vitamina B12, y una gastritis absorba la vitamina necesaria.
atrófica, que impide la absorción de dicha vitami-
na. Absorción
En la absorción de la cianocobalamina son nece-
El descubrimiento de la cianocobalamina comen- sarias 3 proteínas: cobalofilinas o proteínas R, fac-
zó entre los años 1824 y 1855, cuando Combe y tor intrínseco y receptores celulares. La absorción
Addison publicaron varios casos de una extraña se realiza en una serie de etapas.
enfermedad que consistía en una anemia macro-
1. Primero se libera la cianocobalamina de los
cítica, y, años más tarde, en 1960, Flint asoció esta
alimentos por la acción de enzimas gástricas.
anemia a trastornos digestivos, puesto que estos
Se une a las cobalofilinas secretadas por las
pacientes presentaban una atrofia severa en la
glándulas salivares y a la mucosa gástrica y
mucosa gástrica.
así pasa a duodeno.
En 1872, Biermer describió la anemia perniciosa 2. En el duodeno el complejo cianocobalamina-
como una enfermedad incurable que afectaba a la cobalofilina se rompe por la acción de una
sangre, al sistema digestivo y que en fases avan- proteasa pancreática. Así se libera la ciano-
zadas también afectaba al sistema nervioso, pu- cobalamina que se une al factor intrínseco
diendo causar incluso una demencia irreversible. sintetizado por las células parietales del fun-
dus y cardias gástricos.
En 1929, Castle demostró que los pacientes con 3. El complejo cianocobalamina-factor intrínse-
anemia perniciosa que ingerían carne previamente co se une a receptores específicos situados
tratada con jugo gástrico de sujetos normales, me- en la membrana del epitelio intestinal del ye-
joraban. Debido a esta observación se dedujo que yuno e ileon y por endocitosis se internaliza
debía existir un factor intrínseco que reaccionaría en el citoplasma de las células. En este lugar
con un factor extrínseco o vitamina contenida en la cianocobalamina se une a la transcobala-
los alimentos, formando así un principio antiané- mina II, que es la proteína transportadora de
mico. la cianocobalamina.

En 1948 se aisló la cianocobalamina, la cual mos-


traba propiedades similares a las otras vitaminas FUNCIONES DE LA CIANOCOBALAMINA
del grupo B.
Existen dos procesos metabólicos en los que inter-
viene la vitamina B12:
METABOLISMO DE LA CIANOCOBALAMINA
1- Conversión de la homocisteína en metioni-
Las necesidades diarias de cianocobalamina os- na. Reacción que precisa la metilcobalamina y que
cilan entre 2 y 5 µg, y no existen variaciones con está muy relacionada con el metabolismo del áci-
la edad y el sexo. El contenido total de cianocoba- do fólico, ya que se acopla a la transformación del
lamina en el organismo oscila entre 2 y 5 mg, de metil-tetrahidrofolato en tetrahidrofolato. El déficit
los cuales 1 mg está en el hígado. Esta reserva se de cianocobalamina bloquea esta reacción, por lo
agota en 3 o 4 años si cesa el aporte. Las fuentes que disminuye el tetrahidrofolato y por tanto su for-
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ma activa que es el metilén-tetrahidrofolato, cofac- Se caracterizan por ser de gran tamaño y tener la
tor imprescindible en la síntesis de ADN. cromatina nuclear de aspecto perlado. El déficit de
cianocobalamina no sólo afecta a la serie eritroide,
También hay una disminución de metionina y por sino que las otras dos series pueden verse afecta-
tanto de S-adenosilmetionina, metabolito necesa- das en mayor o menor medida.
rio para la conservación de la mielina, lo cual con-
tribuye a las alteraciones neurológicas. La gastritis crónica atrófica es la causa más fre-
cuente de déficit de cianocobalamina por malab-
2- Conversión de L-metilmalonil CoA en suc- sorción. Se produce una disminución o desapari-
cinil CoA. Reacción que se lleva a cabo a nivel ción de las células parietales, lo que da lugar a una
mitocondrial y que precisa de la 5-desoxiadenosil- aclorhidria. La aclorhidria aumenta la producción
cobalamina. La ausencia de este coenzima activo de gastrina por parte de las células G del antro,
interrumpe este proceso, por lo que el L-metil-Ma- porque se pierde la retroalimentación negativa que
lonil CoA se estanca y se acumula en forma de ejerce el ácido. Esta hipergastrinemia asociada a
metilmalonato. la anemia perniciosa induce la hiperplasia de cé-
lulas neuroendocrinas del fundus gástrico y pue-
de dar lugar a la aparición de tumores carcinoides
ETIOLOGÍA DE LA ANEMIA PERNICIOSA gástricos, que se presentan macroscópicamente
como pólipos pequeños únicos y a veces múlti-
La causa más frecuente es la malabsorción de la ples. Estos tumores se han descrito en un 1-7 %
cianocobalamina por déficit del factor intrínseco, de pacientes con anemia perniciosa. También es
debido a una alteración de la mucosa gástrica co- conocida la predisposición a desarrollar adeno-
nocida como gastritis atrófica. La gastritis atrófica carcinomas gástricos, con una prevalencia entre
es una enfermedad multifactorial, con base autoin- 5-10 % de los casos. Por lo tanto se recomienda
mune y cierta predisposición genética. En principio la vigilancia endoscópica en pacientes con anemia
se creía que era exclusiva de la raza blanca, sobre perniciosa, sobre todo a los menores de 60 años.
todo en escandinavos, pero posteriormente se ha
visto en sujetos del área mediterránea, orientales y En los pacientes con anemia perniciosa se han
africanos. La anemia perniciosa, es por tanto, una aislado una serie de autoanticuerpos contra las
enfermedad que afecta a sujetos de todas las ra- células parietales y el factor intrínseco. Concreta-
zas y con una edad media de 60 años. La gastritis mente se han caracterizado 3 tipos de anticuerpos
atrófica se caracteriza por una disminución del nú- contra las células parietales y 2 tipos contra el fac-
mero de glándulas secretoras de la mucosa gástri- tor intrínseco.
ca, con desaparición del ácido clorhídrico, pepsina
y factor intrínseco. Los anticuerpos contra el factor intrínseco se pue-
den detectar en saliva, jugo gástrico y suero, y son
Existen otras formas de anemia perniciosa como muy específicos de la anemia perniciosa. Pueden
la que afecta a sujetos entre 20 y 30 años que es ser:
la anemia perniciosa juvenil y la anemia perniciosa -Tipo I: bloquea el acoplamiento de la cianoco-
congénita, que es una forma hereditaria de carác- balamina con el factor intrínseco.
ter autosómico recesivo y se caracteriza por la to- -Tipo II: impide la unión del complejo cianoco-
tal ausencia de factor intrínseco y mucosa gástrica balamina - factor intrínseco a los receptores
normal. del ileon terminal.

Se ha visto asociación tanto de la anemia pernicio-


FISIOPATOLOGÍA sa, como de los anticuerpos anticélulas parietales,
con otras enfermedades autoinmunes : tiroiditis de
La anemia megaloblástica que se produce por la Hashimoto, enfermedad de Graves, diabetes me-
falta de la cianocobalamina, se debe a un trastorno llitus tipo 1, enfermedad de Addison, hiperparatiroi-
en la eritropoyesis. El término megaloblástico vie- dismo primario, vitíligo, miastenia gravis, síndrome
ne del griego megalos que significa grande y blasto de Eaton-Lambert, síndrome de Sjögren, lupus eri-
inmaduro. Se produce una disociación madurativa tematoso sistémico, colitis ulcerosa.
entre el núcleo y el citoplasma en los precursores
eritroides. Hay un alargamiento en la fase S, en Parece que existe una predisposición genética a
la cual se debe duplicar el ADN. Esta alteración padecer anemia perniciosa, pues se ha visto en
en la síntesis de ADN se acompaña de una sínte- familiares de enfermos con anemia perniciosa, la
sis normal de la hemoglobina. Estos precursores presencia de atrofia gástrica y anticuerpos anticé-
eritroides anómalos se denominan megaloblastos. lulas parietales, con más frecuencia que en la po-
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blación normal. Además esta enfermedad se aso- 2) Frotis sanguíneo: anisocitosis, poiquilocitosis,
cia a los haplotipos del HLA A2, A3, B7 y B12 y al macrocitosis y ovalocitosis. A veces aparecen
grupo sanguíneo A. inclusiones intraeritrocitarias como puntea-
do basófilo, cuerpos de Howell-Jolly, anillos
Debido a que la infección por Helicobacter pylori es de Cabot. Se pueden observar eritroblastos
la causa más frecuente de gastritis superficial en circulantes. En cuanto a la serie blanca, es
antro y cuerpo, se creyó que esta bacteria estaba característico ver los neutrófilos hiperseg-
involucrada en la fase temprana de la anemia per- mentados o pleocariocitos (más de 4 lóbulos
niciosa, desarrollando posteriormente una atrofia nucleares).
severa en el fundus. Sin embargo, no hay estudios
que hayan demostrado una asociación clara entre 3) Reticulocitos disminuidos.
el Helicobacter pylori y la anemia perniciosa.
4) Bioquímica:
CLÍNICA a. Expresión de la eritropoyesis ineficaz: dismi-
nución de la concentración de la haptoglobi-
Las manifestaciones clínicas se pueden agrupar na, aumento de la actividad de la lactatodes-
en 4 tipos: hidrogenasa y aumento de la concentración
de la bilirrubina indirecta y de la ferritina.
Síndrome anémico: palidez, astenia, palpitacio- b. Concentraciones en suero de cianocobala-
nes, disnea, sudoración, mareo, etc. mina disminuidos (<100 pg/mL) y aumento
de la concentración de ácido fólico >4 ng/
Alteraciones digestivas: anorexia, diarrea, es- mL.
treñimiento, estomatitis angular, úlceras en boca, c. Concentraciones de ácido metilmalónico y
sangrado de encías, lengua lisa y depapilada, do- homocisteína plasmáticos: aumentan en el
lorosa al tacto y de color rojo intenso (glositis de déficit de cianocobalamina de forma precoz,
Hunter). incluso antes de aparecer la anemia.
Alteraciones neurológicas (a veces pueden apa-
5) Serología:
recer sin que exista todavía anemia ni macrocito-
sis): a. Determinación de anticuerpos antifactor
intrínseco: son los más específicos, sobre
a) Degeneración combinada subaguda medu-
todo el tipo I. Su presencia confiere el mayor
lar (mielosis funicular): alteración de los cor-
valor diagnóstico de la gastritis atrófica.
dones posteriores, cuyas manifestaciones
clínicas pueden ser parestesias, ataxia, ten- b. Determinación de anticuerpos anticélulas
dencia a caídas en la oscuridad. El dato en la parietales. Tienen una baja especifidad,
exploración más precoz es la disminución de pues personas sin anemia perniciosa pre-
la sensibilidad profunda en las extremidades sentan concentraciones elevadas de estos
inferiores. anticuerpos.
b) Alteración de la vía piramidal: paresia, espas-
ticidad, hiperreflexia, alteración de los esfínte- 6) Prueba de Schilling o de la absorción de cia-
res, Romberg y reflejo cutáneo plantar positi- nocobalamina. Se realiza en varias etapas:
vos. • Etapa I: consiste en administrar por vía oral
c) Alteraciones mentales: irritabilidad, depre- cianocobalamina (marcada con cobalto 58).
sión, alucinaciones, delirios, incluso demen- Previamente se satura el transportador me-
cia (locura megaloblástica) y coma. diante una inyección intramuscular con cia-
nocobalamina no marcada. Posteriormente
Manifestaciones hemorrágicas por disminución se cuantifica la excreción urinaria de ciano-
en la concentración de plaquetas: hematomas y cobalamina en las siguientes 24 horas, que
sangrado en mucosas. en condiciones normales debe ser superior
al 5 % de la cianocobalamina administrada.
En los pacientes con anemia perniciosa se
DIAGNÓSTICO produce una excreción de 0-2 %.
• Etapa II: los pacientes reciben cianocoba-
1) Hematimetría: concentración de hemoglobina
lamina junto con factor intrínseco, de esta
y hematocrito bajos con volumen corpuscular
medio (VCM) elevado, superior a 100 fL. Pue- manera en los pacientes con anemia perni-
de haber leucopenia y/o trombopenia. ciosa se normaliza la prueba.
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• Etapa III: si la etapa II es anormal se le ad- tropical, tuberculosis, infiltración linfocita-


ministra al paciente antibióticos durante dos ria, inducida por medicamentos (colchicina,
semanas y se repite la etapa II. Si se norma- neomicina, ácido paraaminosalicílico).
liza entonces la prueba, se confirma que el d. Síndrome de Immerslund-Gräsbeck (enfer-
déficit de vitamina B12 se debería al creci- medad congénita que consiste en el déficit
miento anormal de bacterias en el intestino. de receptores para el factor intrínseco).
• Etapa IV: si la etapa III es anormal, enton- e. Déficit de folato: ingesta inadecuada, alco-
ces se le suministra al paciente enzimas holismo, síndromes de malabsorción, fár-
pancreáticas durante tres días y posterior- macos (barbitúricos, etanol...), aumento de
mente cianocobalamina. Si se normaliza la las necesidades (embarazo, lactancia...),
prueba entonces el déficit de vitamina B12 aumento de la excreción (insuficiencia car-
se debería a malabsorción por problemas diaca congestiva, hepatitis aguda).
pancreáticos.

7) Análisis del jugo gástrico: TRATAMIENTO


a. Demostrar aclorhidria resistente a la hista-
mina o pentagastrina. Test positivo en el 100 La administración de la cianocobalamina debe ser
% de los casos. por vía parenteral. Existen varias pautas, una de
b. Medir el contenido de factor intrínseco y ellas consiste en:
comprobar que no aparece dicho factor aun- – cianocobalamina 1000 µg cada 24 horas du-
que se estimule con histamina o pentagas- rante una semana.
trina.
– cianocobalamina 1000 µg cada semana du-
rante tres semanas.
8) Análisis histológico de la mucosa gástrica
mediante la realización de gastroscopia: – cianocobalamina 1000 µg cada dos meses
a. Observación macroscópica de la mucosa: de por vida.
confirmación de las lesiones atróficas.
Con el tratamiento se consigue corregir la anemia
b. Observación microscópica: ausencia de cé- y las posibles alteraciones epiteliales, se reducen
lulas principales y parietales con focos de los trastornos neurológicos o previenen su apa-
infiltración linfocitaria junto con áreas de rición y se normalizan los depósitos hísticos de
mucosa pilórica e intestinal. cianocobalamina. No tiene ningún efecto sobre la
atrofia gástrica, por eso es recomendable realizar
un estudio endoscópico periódicamente para de-
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL tectar de forma precoz la posible aparición de ade-
nocarcinoma gástrico.
Otras causas de déficit de cianocobalamina
El efecto del tratamiento se puede observar a los
1) Malnutrición o dieta pobre en cianocobalami- pocos días con el aumento de reticulocitos cuyo
na (vegetariana). máximo valor se alcanza a los 10 días. La con-
centración de hemoglobina se normalizará en 4 a
2) Déficit de factor intrínseco: 6 semanas y también los leucocitos y plaquetas si
a. Anemia perniciosa congénita estuvieran bajos.
b. Gastrectomía total o parcial
c. Ingestión de sustancias cáusticas que lesio- Algunos autores recomiendan que además de las
nan la mucosa gástrica. inyecciones mensuales se administren suplemen-
tos de cianocobalamina ya que un 1 % se absorbe
3) Malabsorción por alteraciones intestinales: aunque no haya factor intrínseco.
a. Insuficiencia de la actividad proteásica pan-
creática: como en la pancreatitis crónica y
en el síndrome de Zollinger-Ellison.
b. Competencia con la cianocobalamina: como
en la proliferación bacteriana intestinal o pa-
rásitos.
c. Alteración en la mucosa del íleon: reseccio-
nes, enteritis (Crohn), esprue tropical y no
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COMITÉ DE EDUCACIÓN
M.C. Villà (presidenta), D. Balsells, M. Gassó, J.A. Lillo, A. Merino, A. Moreno, M. Rodríguez
ISBN: 84-89975-20-5
Imprenta: Signo Impressió Gràfica, s.a.
Depósito Legal: B-22.318-2006
Noviembre 2006