TRATAMIENTO DEL ACV ISQUÉMICO

 EPIDEMIOLOGÍA - EEUU
o 3era causa de muerte
o Principal causa de discapacidad
o 500.000 casas nuevos / año y 200.000 casos recurrentes
o Prevalencia en 2000 → 4,7%
 FISIOPATOLOGÍA
o Cascada isquémica
 Reducción flujo cerebral por debajo de ciertos valores producen cambios a nivel
funcional, bioquímico y estructural → muerte neuronal irreversible
 Isquemia focal aguda
 Disminución en producción de
energía
 Falla en las bombas iónicas
 Estimulación persistente de los
receptores de glutamato →
toxicidad sobre neuronas
 La reducción de flujo sanguíneo
→ priva la neurona de O2 y
glucosa
o La Recaptación sináptica
de glutamato depende
de energía → en
isquemia → se produce
acumulación EC de
glutamato → induce a estimulación receptores NMDA, AMPA, KAINATO y
metabotrópico
 Reducción de flujo sanguíneo → reducción de ATP + falla en Recaptación sináptica
de glutamato + estimulación receptores
NMDA y AMPA + ingreso masivo de Na,
agua y Ca que activa las PKC → excesiva
acumulación intraneuronal de Na y Ca →
Na y Cl ingresan al citosol por canales
iónicos monovalentes acompañado de
difusión pasiva de agua (edema citotóxico)
o Aumento de Ca IC activa
fosfolipasas que lesionan la
membrana celular → generan AG
libres, PGs y LKT
o Ca estimula activación de proteasas
que fragmentan el ADN y el
citoesqueleto + activa oxigenasas,
ciclooxigenasas, oxidasa xantinas y
sintetasas de NO que resulta en
acumulación de ROS muy
citotóxicos
 ROS lesionan membrana
mitocondrial interna →
 afecta oxidación de proteínas que median en el transporte de
electrones en la cadena respiratoria + edema mitocondrial y
liberación de citocromo C (generador de apoptosis) al citosol
 Citocromo C se une al Apaf-1 y a la procaspasa 3 →
formando apoptosoma (citocromo C + Apaf-1 + ATP +
procaspasa 9) → activa la caspasa 3 → genera cascada
apoptótica
o Apoptosis se genera mediante una serie de cambios
ordenados y es- trechamente regulados por la
expre- sión de genes que suprimen o promueven la
muerte celular y la actividad de una familia de
proteasas, de- pendientes de la cistei ́na y especi ́ficas
del aspartato (caspasas)
o Caspasas activan factores que destruyen proteínas
clave para la supervivencia celular y activan
maquinaria que degrada el ADN y lo divide en
fragmentos de 180 pares de bases de nitrógeno
(fragmentos internucleosómicos)
o Genes
 Promueven apoptosis → p53 y bax
 Previenen apoptosis → bcl-2
 Se activa la molécula SMAC-diablo que inhibe la a la
proteína inhibidora de la apoptosis
 Isquemia activa leucocitos → producen citoquinas proinflamatorias (TNF-alfa, IL-
IB) → inducen expresión de moléculas de adhesión endotelial (ICAM-1-selectinas
P y E) que permiten adhesión de macrófagos y monocitos al endotelio → cruzan
pared del vaso y llegan al parénquima → liberan mediadores inflamatorios y se
producen ROS → muerte celular (resultado de necrosis y apoptosis)
o Necrosis → centro del infarto
 Se origina por falla energética
 Se acompaña de:
 Edema celular
 Edema del núcleo y la mitocondria
 Lesión del tejido vecino
 Lisis de la membrana celular
 Inflamación y disolución de los organelos
o Apoptosis → área de penumbra isquémica
 Debido a la circulación colateral que reduce el grado de isquemia
→ en esta área hay energía suficiente para permitir la expresión de
proteínas que median la apoptosis → NO se asocia a inflamación ni
daño de tejido vecino
 Se caracteriza por:
 Fragmentación de la cromatina
 Reducción de volumen
 Condensación del citoplasma, agregados de la mitocondria
y ribosoma
 Condensación del núcleo
 Estos fragmentos celulares = “cuerpo apoptótico”
  Definición
 Área de tejido potencialmente viable con compromiso
funcional que rodea el centro del infarto
 La isquemia incluye áreas que se recuperan espontáneamente
(áreas de oligoemia benigna) y áreas que progresan a cambios
irreversibles a menos que un tratamiento eficaz mejore el flujo
sanguíneo rápidamente
 Progresión a infarto depende de:
o Grado de circulación colateral
o Duración de lesión
o Metabolismo celular
Oligoemia benigna
 Asociada a flujo sanguíneo cerebral >17ml/min por 100gr de tejido
 Penumbra
 Asociada a flujo sanguíneo 10-17ml
 Centro del infarto
 Asociada a flujo sanguíneo <10ml
o Edema cerebral
 Isquemia por ROS genera expresión de canales NO selectivos → SUR-1 y NCca-ATP →
permiten el ingreso masivo de Na a la célula → apertura de estos canales se efectúa 2-3
horas después de la lesión isquémica y se desencadena por la disminución del ATP
 K sale de la célula a través de los canales no selectivos para cationes → pero como ahora
el citosol se encuentra con carga negativa generada por macromoléculas y proteínas →
mayor ingreso de Na que genera gradiente osmótico → desplazamiento de agua al
interior de la célula
 Disfunción de capilares por isquemia y la lesión por reperfusión → produce alteración
progresiva en la permeabilidad de la barrera HE → edema iónico, vasogénico y
transformación hemorrágica
 Edema iónico
o Involucra transporte de Na a través de la barrera HE → causa gradiente
eléctrico para Cl y osmótico para el agua
o Na, Cl y agua se desplazan del espacio intravascular al EC en donde han
disminuido previamente por la formación del edema citotóxico
o Durante edema iónico → hay uniones estrechas de los capilares se
preservan y las macromoléculas NO pueden atravesar la barrera HE →
disfunción endotelial conlleva a la formación de edema vasogénico por
alteración de esta barrera → extravasación de proteínas plasmáticas al
espacio EC y macromoléculas como albúmina, IgG y dextrán a las cuales la
barrera era impermeable (en condiciones normales) empiezan a
propagarse a través del endotelio
 Alteración de permeabilidad endotelial → diferentes teorías:
 Degradación de la membrana basal capilar por enzimas que
se expresan en la isquemia → metaloproteinasas de la
matriz, gelatinasa A y B
 Pinocitosis inversa
 Activación de la sintetasa inducible de NO y neuronal
 Polimerización de la actina dependiente de la célula
endotelial con generación de retracción y formación de
 espacios interendoteliales y alteración de las uniones
estrechas
 AYUDAS DX
o TAC
 Técnica más usada
 Escala ASPECTS para trombólisis
 Medir signos tempranos de isquemia en TAC → puntaje para el ACV isquémico de
circulación anterior
 Usa dos cortes axiales → tálamo y núcleos basales + otro inmediatamente superior
en ventrículos laterales, pero sin núcleos basales
 Hipodensidad del parénquima o edema focal en alguna de las áreas resta un punto
en la escala
o 10 → estudio normal
o 0 → compromiso difuso de todo el territorio de la a. cerebral media
 El ASPECTS basal se correlaciona de forma inversa con la gravedad del ACV medido
por la NIHHS + es factor pronóstico del riesgo de hemorragia intracraneal y del
resultado funcional posterior a la trombólisis
 Para pronóstico → S=78% y E=96%
 Puntaje > 7 → 3x mayor probabilidad de ser independientes después de
trombólisis
 Puntaje =<7 → Incremento claro en riesgo de dependencia funcional
 Útil para predecir mortalidad e independencia funcional a los 90 días


 El ECASS
 
 Signos tempranos para predecir el beneficio de la trombólisis IV
 Arteria cerebral media
o RM
 Sensibilidad para detección de sangrado intracraneal = 100%
 Puede reemplazar al TAC en la tamización inicial para hemorragia en pacientes
con sospecha de ACV isquémico
 Permite identificar microhemorragias previas → asociadas a mayor riesgo de sangrado
sintomático posterior a la realización de trombólisis
 Importancia de las imágenes en la selección del tratamiento
o Área de penumbra isquémica (tejido neuronal potencialmente recuperable con el tratamiento)
→ es el objetivo principal de las terapias disponibles
o Pilares
 Tiempo de inicio de síntomas (“ventana terapéutica”
 Severidad de la presentación clínica
 Utilización del TAC sin contraste como método de imagen
o Núcleo del infarto y penumbra isquémica
 Núcleo isquémico → rápidamente desarrolla necrosis irreversible
 Alrededor → área de penumbra y de oligoemia benigna → dependen de la
circulación colateral → sensibles a recuperación
 Se pueden detectar estas áreas mediante la técnica de → desequilibrio entre difusión y
perfusión (diffusional perfusión mismatch) → en ausencia de esto las terapias instauradas
NO son útiles
 TRATAMIENTO
o Objetivo → área de penumbra isquémica
o Trombólisis dirigida a la causa del 80% de los ACV → oclusión de arteria cerebral por un trombo
o La trombó lisis permite reducir en forma significativa la discapacidad por ACV isquémico.
 Pero se asocia a 6% de riesgo de sangrado intracerebral
o La terapia tromboli ́tica administrada en las primeras 6 horas de iniciado el cuadro cli ́nico redujo
significativamente la proporció n de pacientes con muerte o dependencia funcional
 Para los pacientes al cabo de las primeras 3 horas → terapia + efectiva
o NNT con rt-PA en ACV isquémico <3 h = 7
o Uso previo de aspirina NO incrementa riesgo de hemorragia intracraneal sintomática después
de la administración de rt-PA
o RAM → angioedema oro-lingual en 9 pacientes de 176
 Riesgo mayor en los que tomaban IECA
o Subtipo de ACV NO influyen en la respuesta del tratamiento con rt-PA → determinación de
subtipo NO necesaria para la administración
o Límite de tiempo para pronóstico favorable con administación de rt-PA es máximo 4,5h → pero
ventana terapéutica sigue siendo 3h
o EDAD → NO factor independiente pronóstico
o Una quinta pa te de los ACV isquémicos se presentan en el territorio posterior; la oclusión de la
arteria basilar causa el más de- vastador de estos eventos isquémicos. Sin tratamiento, la
mortalidad de esta condició n es de 90% y la probabili- dad de independencia funcional es nula.
 Recanalización → tasa de supervivencia, muerte y dependencia funcional es igual que
trombólisis
o