FARMACOS ANTIRETROVIRALES

Dpto. Farmacología. UAM.

 www.unaids.org
25 years of AIDS

50 People
1 First cases of unusual immune deficiency are identified
among gay men in USA, and a new deadly disease living 9 In 1991-1993, HIV prevalence in
young pregnant women in Uganda
Million

45 noticed
with and in young men in Thailand
2 Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) is begins to decrease, the first major
defined for the first time HIV 15
16 downturns in the epidemic in
40 3 The Human Immune Deficiency Virus (HIV) is
developing countries
14
identified as the cause of AIDS 10 Highly Active Antiretroviral
Treatment launched
35 4 In Africa, a heterosexual AIDS epidemic is
revealed
5 The first HIV antibody test becomes 11 Scientists develop the first
available treatment regimen to reduce mother-
30 6 Global Network of People living with 13
to-child transmission of HIV
HIV/AIDS (GNP+) (then International
Steering Committee of People Living 11
12 UNAIDS is created
25 with HIV/AIDS) founded Children 13 Brazil becomes the first developing
7 The World Health Organisation
launches the Global Programme on 10 orphaned country to provide antiretroviral
therapy through its public health
AIDS
20 8 The first therapy for AIDS –
by AIDS in system
12
zidovudine, or AZT -- is
approved for use in the USA
9 sub--
sub 14 The UN General Assembly Special
Session on HIV/AIDS. Global Fund
15 Saharan to fight AIDS, Tuberculosis and
Malaria launched
Africa
10 15 WHO and UNAIDS launch the "3 x 5"
7 8
6 initiative with the goal of reaching 3
5 million people in developing world
5 1 2 3 4 with ART by 2005

16 Global Coalition on Women and

0 AIDS launched

1980 1985 1990 1995 2000 2005

Dpto. Farmacología. UAM.
 www.unaids.org

Regional HIV and AIDS statistics and features, 2003 and 2005
Adults (15+) and Adult (15-49) Adult (15+) and
REGION Adults (15+) and children prevalence child deaths due to
children living with HIV newly infected with HIV (%) AIDS
2005 2003 2005 2003 2005 2003 2005 2003
24.5 million 23.5 million 2.7 million 2.6 million 6.1 6.2 2.0 million 1.9 million
Sub-Saharan Africa [21.6‒27.4 [20.8‒26.3 [2.3‒3.1 million] [2.3‒3.0 million] [5.4‒6.8] [5.5‒7.0] [1.7‒2.3 million] [1.7‒2.3 million]
million] million]
North Africa and 440 000 380 000 64 000 54 000 0.2 0.2 37 000 34 000
Middle East [250 000‒720
‒ [220 000‒620
‒ [38 000‒210 000 [31 000‒150 000 [0.1‒0.4] [0.1‒0.3] [20 000‒62 000] [18 000‒57 000]
000] 000]
8.3 million 7.6 million 930 000 860 000 0.4 0.4 600 000 500 000
Asia [5.7‒12.5
‒ million] [5.2‒11.3
‒ million] [620 000‒2.4 [560 000‒2.3 [0.3‒0.6]
‒ [0.2‒0.6]
‒ [400 000‒850
‒ [340 000‒710
‒
million] million] 000] 000]
78 000 66 000 7200 9000 0.3 0.3 3400 2300
Oceania [48 000‒170 000] [41 000‒140 000] [3500‒55 000] [4300-69 000] [0.2‒0.8] [0.2‒0.7] [1900‒5500] [1300‒3600]

1.6 million 1.4 million 140 000 130 000 0.5 0.5 59 000 51 000
Latin America [1.2‒2.4 million] [1.1‒2.0 million] [100 000‒420 [95 000‒310 000] [0.4‒1.2] [0.4‒0.7] [47 000‒76 000] [40 000‒67 000]
000]
330 000 310 000 37 000 34 000 1.6 1.5 27 000 28 000
Caribbean [240 000‒420 [230 000‒400 [26 000‒54 000] [24 000‒47 000] [1.1‒2.2] [1.1‒2.0] [19 000‒36 000] [19 000‒38 000]
000] 000]
Eastern Europe and 1.5 million 1.1 million 220 000 160 000 0.8 0.6 53 000 28 000
Central Asia [1.0‒2.3 million] [790 000‒1.7 [150 000‒650 [110 000‒440 [0.6‒1.4] [0.4‒1.0] [36 000‒75 000] [19 000‒39 000]
North America, million] 000] 000]
2.0 million 1.8 million 65 000 65 000 0.5 0.5 30 000 30 000
Western and Central [1.4‒2.9 million] [1.3‒2.7 million] [52 000‒98 000] [52 000‒98 000] [0.4‒0.7] [0.3‒0.6] [24 000‒45 000] [24 000‒45 000]
Europe
38.6 million 36.2 million 4.1 million 3.9 million 1.0 1.0 2.8 million 2.6 million
TOTAL [33.4‒46.0 [31.4‒42.9 [3.4‒6.2 million] [3.3‒5.8 million] [0.9‒1.2] [0.8‒1.2] [2.4‒3.3 million] [2.2‒3.1 million]
million] million]

Dpto. Farmacología. UAM.

2.3
 www.unaids.org
A global view of HIV infection
38.6 million people [33.4‒46.0 million] living with HIV, 2005

Dpto. Farmacología. UAM.

2.4
 www.unaids.org
Estimated total annual resources available for AIDS,
1996‒
1996 ‒2005

9000
Signing of 8297* Data include:
8000 Declaration of • International donors,
Commitment on domestic spending
7000
HIV/AIDS (including public spending
and out-of-pocket
6000
expenditures)
US$ million

5000 • International Foundations

and Global Fund included
4000 from 2003 onwards,
PEPFAR included from
3000 2004 onwards

2000 * Projections based on previous pledges

1623 and commitments (range of the
estimation: US$7.5 to US$8.5 billion).
1000 292

0
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
Dpto. Farmacología. UAM.
3.8
 Ciclo de replicación del VIH

Dpto. Farmacología. UAM. Goodman-Gilman 9th edition

 ANTI-RETROVIRALES

Inhibidores de la Transcriptasa Inversa.

Nucleósidos.

No Nucleósidos.

Inhibidores de Proteasas.

Inhibidores de proteínas de Fusión.

Dpto. Farmacología. UAM.

 ANTI-RETROVIRALES

Inhibidores de la Transcriptasa Inversa

Análogos Nucleósidos:
AZT Zidovudina
DDI Didanosina
DDC Zalcitabina
3TC Lamivudina
D4T Estavudina
Abacavir

No Nucleósidos
NVP Nevirapina
Delavirdina
Efavirenz

Dpto. Farmacología. UAM.

 ANTI-RETROVIRALES
Inhibidores de la Transcriptasa Inversa
►Análogos
Nucleósidos
►Inhiben la Transcriptasa Inversa, actuando como
falsos Nucleótidos.
►Impiden la Infección de nuevas células.
►Farmacocinética
►Aceptable Biodisponibilidad Oral.
►Escasa penetración en LCR (excepto AZT).
►Eliminación Renal
►Rápido desarrollo de Resistencias Virales
►Tratamiento Combinado.
►Toxicidad
►Mielotóxicos(AZT). Anemia, Trombopenia.
►Neurotóxicos y Pancreatotóxicos (DDI, DDC).
►Meurotóxicos y Mielotóxicos (D4T).

Dpto. Farmacología. UAM.

 Nucleósidos Anti-Retrovirales. Farmacocinética
Parámetro ZIDOVUDINA DIDANOSINA ESTAVUDINA ZALCITABINA
(AZT) (DDI) (D4T) (DDC)
Biodisponibilidad 60 - 70 35 - 45 70 - 86 88
(%)

AUC- Ingesta (%) ↓24 ↓↓50

↓↓ No ↓15
T1/2 Plasm.(h) 0.9 – 1.5 0.6 – 1.5 0.9 – 1.2 1.2 – 3
T1/2 Cel. (h) 3-4 8 - 24 3.5 2–3
Ratio CSF/Plasma 0.3 – 0.5 0.2 0.5 0.2
Unión Prot.(%) 20 - 38 <5 No <4
Metabolismo Glucuronoconjugación Metab. Purinas ¿? ¿?
Excr. Renal. (%) 15 36 - 60 40 75
Ajuste Dosis sí < 10 < 60 < 50 < 40
CLcr (ml/min) Insuf. Hepática
Goodman & Gilman´s. The Pharmacological basis of Therapeutics 9th edition.

Dpto. Farmacología. UAM.

 ANTI-RETROVIRALES
Inhibidores de la Transcriptasa Inversa

No Nucleósidos

Estructura química No Nucleotídica.

Nevirapina = Diazepina.
Inhiben la Transcriptasa Inversa.
No necesitan ser fosforilados.
Espectro más reducido que los Nucleósidos.
No son activos frente al VIH tipo 2.
Menor eficacia frente al VIH-1 Tipo 0.
Rápido desarrollo de Resistencias Virales.
Toxicidad:
Delavirdina: Reacciones exantemáticas.
Efavirenz: Erupciones cutáneas, alt. SNC, alt. Hepáticas.

Dpto. Farmacología. UAM.

 ANTI-RETROVIRALES
Inhibidores de la Transcriptasa Inversa

No Nucleósidos

Nevirapina.
Biodisponibilidad Oral: 90%
T1/2: 40 horas.
Unión a Proteínas: 60%.
Metabolismo Hepático (CYP 450 3A).
Excreción Renal <5%.
Efectos Adversos.
Fiebre, Nauseas, Cefalea, Hepatotoxicidad.

Dpto. Farmacología. UAM.

 ANTI-RETROVIRALES
Inhibidores de la Transcriptasa Inversa

No Nucleósidos

Delavirdina.
Biodisponibilidad Oral: 90-100%.
T1/2: 7-11 horas.
Unión a Proteínas: 98-99%.
Metabolismo Hepático (CYP 450 3A).
Excreción Renal: 50%.
Efectos Adversos.
Rash cutáneo, Trombopenia, Neutropenia, Dolor
Abdominal, Mialgias, Proteinuria, Hepatotoxicidad.

Dpto. Farmacología. UAM.

 ANTI-RETROVIRALES
Inhibidores de la Transcriptasa Inversa

No Nucleósidos

Efavirenz.Autorizado para uso Humano en Nov 1999.

Biodisponibilidad Oral: 40%. Aumenta con Ingesta de
GRASAS..
GRASAS
T1/2: 7 horas.
Unión a Proteínas: 98-99%.
Metabolismo Hepático (CYP 450 3A).
A).
Efectos Adversos.
Hepatotoxicidad, Cefalea, Dolor Abdominal, Toxicidad
sobre el SNC (alucinaciones, estados confusionales, alt
conducta,ataxia), Toxicidad ap. Digestivo (nauseas, vómitos,
diarrea).

Dpto. Farmacología. UAM.

 ANTI-RETROVIRALES
Inhibidores de Proteasas

Saquinavir (SQV)
Ritonavir (RTV)
Indinavir (IDV)
Nelfinavir (NFF)
Lopinavir (LPV)
Amprenavir (APV)

Dpto. Farmacología. UAM.

 ANTI-RETROVIRALES
Inhibidores de Proteasas
Estructura Peptídica.
Inhiben la acción proteolítica de las Proteasas
Virales y por tanto, el ensamblaje de Viriones
Nuevos.
Farmacocinética
Variable Biodisponibilidad Oral, condicionada por la
Ingesta.
Vida Media de Eliminación variable.
Elevada tasa de Unión a Proteínas.
Eliminación Renal y/o Hèpática.
Toxicidad
Menor que los Inhib. de TI. (Alt. Hepáticas, Digestivas,
Neuropatías).
Indicaciones:
Tratamiento de la Infección VIH, combinados con ITI.
Dpto. Farmacología. UAM.
 ANTI-RETROVIRALES
Inhibidores de Proteasas

Saquinavir.
Farmacocinética
Biodisponibilidad Oral: 4% Aumenta con modificaciones
galénicas (3-4 veces) y con la Ingesta.
Vida Media de Eliminación 13 horas.
Elevada tasa de Unión a Proteínas: 98%.
Metabolismo Hepático: 98%.
Excreción Biliar: 80-90%
Toxicidad
Hematológicas: Pancitopenia, Anemia Hemolítica, Trombopenia.
Hipergluccemia y otras alt Metab. Hidratos de Carbono.
Lipodistrofias.
Alt. SNC:Ataxia, Temblor Neuropatías Periféricas, Depresión.
Hepatotoxicidad

Dpto. Farmacología. UAM.

 ANTI-RETROVIRALES
Inhibidores de Proteasas

Indinavir.
Farmacocinética
Biodisponibilidad Oral: 60-70% Disminuye con la Ingesta.
Vida Media de Eliminación 1,5-2 horas.
Unión a Proteínas: 60%.
Metabolismo Hepático: 90%.
Excreción Biliar: 80-90%
Toxicidad
Como Saquinavir y además:
Litiasis Renal, Nefropatía Intersticial, Hepatotoxicidad,
Hiperbilirrubinemia.

Dpto. Farmacología. UAM.

 ANTI-RETROVIRALES
Inhibidores de Proteasas

Ritonavir.
Farmacocinética
Biodisponibilidad Oral
Oral:: 80%
80% Aumenta con la Ingesta.
Ingesta.
Unión a Proteínas:
Proteínas: 98-
98-99%
99%.
Metabolismo Hepático
Hepático:: 90%
90%.
Excreción Biliar: 80-90%.
Aumenta la biodisponibilidad de Saquinavir
Saquinavir..
Toxicidad
Como Saquinavir y además:
Pancreatitis, Anorexia, Al. Digestivas.

Dpto. Farmacología. UAM.

 ANTI-RETROVIRALES
Inhibidores de Proteasas

Lopinavir
Farmacocinética
Biodisponibilidad Oral
Oral:: 70%
70% Aumenta con la Ingesta.
Ingesta.
Unión a Proteínas:
Proteínas: 98-
98-99%
99%.
Metabolismo Hepático
Hepático:: 90%
90% CYP 3A.
Excreción Biliar: 80-90%.
Aumenta la biodisponibilidad de otros IPs
IPs..
Hasta 11 mutaciones descritas (resistencias)
Toxicidad
Diarrea, Nauseas Hipertrigliceridemia, Hipercolesterolemia,
Aumento transaminasas.

Dpto. Farmacología. UAM.

 ANTI-RETROVIRALES
Inhibidores de Proteasas

Nelfinavir
Farmacocinética
Buena Biodisponibilidad Oral, Aumenta con la Ingesta.
Ingesta.
Unión a Proteínas:
Proteínas: 98-
98-99%
99%.
Metabolismo Hepático
Hepático:: 90%
90% CYP 3A.
Excreción Biliar: 80-90%.
Resistencias cruzadascon otros Ips.
Toxicidad
Diarrea, Hipertrigliceridemia, Hipercolesterolemia,Alteraciones
en la distribución grasa (lipodistrofias).

Dpto. Farmacología. UAM.

 ANTI-RETROVIRALES
Inhibidores de Proteasas

Amprenavir
Farmacocinética
Buena Biodisponibilidad Oral, Aumenta con la Ingesta.
Unión a Proteínas: 98-99%.
Metabolismo Hepático: CYP 3A y 2C19..
Toxicidad
Gastrointestinal, Parestesias periorales.

Dpto. Farmacología. UAM.

 ANTI-RETROVIRALES
Inhibidores de las Proteínas de Fusión

Enfuvirtida (T-20).
Mec. De Acción
Bloquea la unión del virus al receptor gp120.
Farmacocinética
Administración
Administración SUBCUTANEA.
Biodisponibilidad 84%
Unión a Proteínas: 90%..
Toxicidad
Local.
Neumonías?

Dpto. Farmacología. UAM.

Dpto. Farmacología. UAM.
Dpto. Farmacología. UAM.
 Estudio VIRADAPT. Relevancia clinica de las
concentraciones plasmaticas

45
Porcentaje de pacientes por

Concentratcion optima
debajo de 200 copias/mL

40
Genotipo
35
30
25
Concentratcion optima
20 Sin Genotipo
15
Concentratcion suboptima
10
Genotipo
5
0 Tipo de cuidado
0 3 6

Durant J, et al. AIDS 2000;14:1333-

2000;14:1333-39
Meses

Dpto. Farmacología. UAM.

Dpto. Farmacología. UAM.
Dpto. Farmacología. UAM.
Dpto. Farmacología. UAM.
Dpto. Farmacología. UAM.
Dpto. Farmacología. UAM.
 INICIO DEL TRATAMIENTO
*INFECCIÓN AGUDA (primoinfección).
 Es sintomática entre 50-70% de los casos.
 En las primeras 3-6 semanas tras el contagio se produce un
síndrome mononucleósido (linfadenopatías, fiebre, mialgias…).
 Diagnóstico: - periodo ventana (no anticuerpos)
- detección Ag P-24
- detección por PCR del RNA viral (carga viral)
INICIO DEL TRATAMIENTO
*INFECCIÓN CRÓNICA:
 Pautas Recomendadas (GESIDA)
www.gesida.seimc.org

• Preferente:
– Efavirenz o Nevirapina + 3TC + (AZT, TDF o ABC).
– Lopinavir/Ritonavir + 3TC + (AZT, TDF,ABC).
• Aternativas:
– Saquinavir/Ritonavir + 2 ITIAN
– Nelfinavir +2 ITIAN
– Indinavir + 2 ITIAN
– ABC +3TC + AZT (si no se pueden usar IPs o ITNN)
• Contraindicadas:
– ABC + 3TC + TDF
– ddI + 3TC + TDF
– Saquinavir CGD no potenciado.

Dpto. Farmacología. UAM.

 Combinaciones de Tratamiento Antirretroviral
Fármacos VENTAJAS INCONVENIENTES

COMPLEJA
MAS EXPERIENCIA INTERACCIONES Pk
2ITIAN +1 / 2 IP
EFICACIA CLINICA TOXICIDAD MEDIO-LARGO PLAZO.
LIMITA FUTUROS TTOS CON Ips

POCOS DATOS EN INMUNOSUPRESION

DIFERIR IP GRAVE
2 ITIAN + 1 ITINN
DOSIFICACION SENCILLA INTERACCIONES Pk.
LIMITA FUTUROS ITINN

PERMITE DIFERIR IP e ITINN POCOS DATOS EN PACIENTES GRAVES

3 ITIAN
DOSIFICACION SENCILLA MENOR EFICACIA.
LIMITA ITIAN.

Dpto. Farmacología. UAM.

¿CUANDO TENDREMOS UNA VACUNA FRENTE AL VIH?

El desarrollo de una vacuna frente al VIH como

enfermedad Maníaco-
Maníaco-Depresiva

Ejemplo de fase depresiva:

El futuro del tratamiento antiretroviral:
¿Qué vamos a hacer sin una vacuna?
Robert T Schooley. CROI San Francisco 2004

Ejemplo de fase maníaca.

El grupo americano afirmó que su descubrimiento
podría permitir la obtención de una vacuna frente
al SIDA. “Esperamos tener una vacuna
preparada en dos años” afirma el Dr. Heckler.
Miami Herald- Tuesday, April 24, 1984
El Dr. Heckler 20 años después (2004)
¿CUANDO TENDREMOS UNA VACUNA FRENTE AL VIH?

¿ES POSIBLE UNA VACUNA

FRENTE AL VIH?

NO LO SABEMOS
UNA VACUNA FRENTE AL VIH

LAS VACUNAS ENTRE DOS MUNDOS

EMPIRISMO ALTA TECNOLOGÍA

UNA VACUNA FRENTE AL VIH

VACUNAS: COMPONENTE MAGICO

- Nada ha salvado más vidas en la historia de la medicina

- Protege frente a enfermedades terribles: polio, rabia

- Una sóla dosis o pocas dosis protegen para siempre

- Altísima eficacia: erradicación de enfermedades

UNA VACUNA FRENTE AL VIH

¿Por qué es tan difícil?

PORQUE ES UN PROBLEMA
COMPLETAMENTE NUEVO
Y DIFERENTE AL DE OTRAS
INFECCIONES VÍRICAS
 DIFICULTADES PARA CONSEGUIR UNA
VACUNA FRENTE AL VIH

• La ausencia de un modelo animal

• La caracterización de determinantes
inmunogénicos mayores
• La definición de los parámetros surrogados de
protección
• Los mecanismos de escape viral
• Respuesta humoral. Alta cantidad, baja calidad
-Envuelta viral
-Proteínas del core
-Proteínas reguladoras

Se ha descrito la potencial
acción de los anticuerpos
•LTNP
•IgA local en sujetos expuestos
y no infectados
•Experimentos de sueroterapia
•Adoptiva
•Primoinfección (?)
 • Respuesta humoral. Alta cantidad, baja calidad
-Envuelta viral
-Proteínas del core
-Proteínas reguladoras

POR LO GENERAL LOS

ANTICUERPOS
NEUTRALIZANTES NO SON
EFECTIVOS
•Estructura de la envuelta viral
•Variabilidad de la envuelta viral
•Modificaciones post-
traduccionales de la envuelta
 • Respuesta celular. Protege de la propagación
-Envuelta viral
-Proteínas del core
-Proteínas reguladoras

Se ha descrito una potente y

eficaz respuesta celular

• Primoinfección
• LTNP
• Interrupciones de tratamiento
• Modelos animales
• Modelos de vacunación
 • Respuesta celular. Protege de la propagación
-Envuelta viral
-Proteínas del core
-Proteínas reguladoras

Pero existe escape viral y

progresión a SIDA

• Senescencia linfocitaria
• Perdida de la capacidad “helper”
• Variabilidad epitópica
• Contexto HLA