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Compuestos antimicrobianos
Introducción
La disponibilidad de compuestos antimicrobianos es un hecho
relativamente reciente en la lucha contra las enfermedades infecciosas y que
no se extiende más allá de un siglo. La capacidad de los microorganismos para
adaptarse a estas moléculas mediante procesos de mutación, adquisición de
información genética y selección, ha permitido que persistan como agentes
infecciosos y ha obligado a la búsqueda permanente de compuestos
antimicrobianos. Cuando más, la vigencia de estas moléculas se extiende a
unas pocas décadas y muchas veces tienen una corta vida clínicamente útil.
No todos los compuestos considerados en este capítulo se aplican por
igual en la arena clínica y algunos de ellos son mencionados por razones
históricas. En otros casos, decisiones comerciales han hecho que algunos de
ellos no estén presentes por igual en diferentes países incluso dentro de la
misma zona geográfica.
Conceptos básicos
Definimos como antibiótico, a una molécula que existe naturalmente en
el ambiente, sintetizada por organismos vivos y que puede inhibir o destruir otro
microorganismo, habitualmente una bacteria. En contraste, un compuesto
quimioterapéutico, es una molécula sintetizada por el hombre. Ambas tipos de
compuestos son denominados colectivamente antimicrobianos y se debe
entender que incluyen no sólo compuestos contra bacterias, sino que también
dirigidas a parásitos, virus y hongos. Muchas veces en la jerga cotidiana se usa
indistintamente el término antibiótico como denominación genérica para todos
los compuestos antibacterianos, aunque en sí ello es erróneo, ya que algunos
de ellos no son naturales sino que sintéticos (o quimioterapéuticos).
Sitios de acción
Los compuestos antimicrobianos actúan en sitios específicos en una
especie bacteriana y el efecto final puede ser bactericida o bacteriostático. La
diversidad de sitios de acción es amplia. La mayor parte de los compuestos
disponibles actúan ya sea en la inhibición de la síntesis de peptidoglicano o en
la inhibición de la síntesis proteica (Tabla).
Β-lactámicos
Penicilinas
Como en todos los β-lactámicos, las cadenas laterales determinan el
espectro antibacteriano y sus propiedades farmacológicas. El juego central ha
sido la búsqueda de productos estables a las β-lactamasas y el lograr actividad
sobre microorganismos gramnegativos.
Las penicilinas se dividen en clases de acuerdo a su actividad
antibacteriana (Tabla).
Farmacología.
El porcentaje de absorción oral de las penicilinas es variable así como el
efecto de los alimentos sobre ella. El compuesto de mayor absorción es
amoxicilina y sólo amoxicilina y Penicilina V se absorben sin interferencia por
alimentos. La interferencia de los alimentos se explica por la degradación de la
molécula en presencia de un medio ácido. Todas las penicilinas
antiestafilocócicas son degradadas en un medio ácido y deben ser indicadas
sin alimentos.
Efectos adversos.
La reacción adversa más emblemática que ocurre con las penicilinas es
la reacción alérgica, aunque como se ve en la tabla anexa, otras
manifestaciones adversas también ocurren con frecuencia.
Idiopáticas
Rash cutáneo, Fiebre o Urticaria de comienzo 4-8 Aminopenicilinas
tardío (≥72h)
Gastrointestinales
Diarrea o enterocolitis 2-5 Aminopenicilinas
Hematológicas
Anemia hemolítica Rara Penicilina G
Neutropenia 1-4 Penicilina G, otras
Disfunción plaquetaria 3 Carbenicilina,
Ticarcilina
Hepática
Aumento de transaminasas 1-4 Oxacilina, carbenicilina
Electrolítica
Sobrecarga de sodio Variable Ticarcilina
Hipokalemia Variable Ticarcilina
Hiperkalemia aguda Rara Penicilina G
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Neurológica
Convulsiones, conductas bizarras Rara Penicilina G, Procaína
Renal
Nefritis intersticial 1-2 Meticilina
Cistitis hemorrágica Rara Meticilina
Cefalosporinas
Farmacología.
La biodisponibilidad de las cefalosporinas orales es limitada y ello
explica concentraciones plasmáticas mucho más limitadas que las logradas con
las cefalosporinas de uso endovenoso. La mayor parte de las cefalosporinas
tiene sólo una vía de administración, sea oral o endovenosa y la gran
excepción es cefuroxime. Sin embargo para lograr su absorción, la
presentación oral de ésta cefalosporina existe como cefuroxime axetil, molécula
esterificada que luego de su absorción, es separada del éster por esterasas
intestinales dejando la droga activa. Cefpodoxime, cefalosporina de segunda
generación, sigue el mismo principio de una molécula esterificada.
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2ª G
Cefuroxime 1,5 g c/8h ev 100 (1,5g) 1,3 1,1-1,7 35 Renal
Cefuroxime** 500 mg c/12h oral Aumenta 8-9 (0,5g) 1,3 35 Renal
Cefaclor 500 mg c/8h oral Disminuye 13 (0,5g) 0,8 25 Renal
Cefprozil 500 mg c/12h oral Sin efecto 10 (0,5g) 1,2 42 Renal
3ª G
Cefixime 400 mg c/24h oral Sin efecto 3,9 (0,4g) 3,7 67 Renal 50%
Cefpodoxime*** 200 mg c/12h oral Aumenta 2,2 (0,2g) 2,2 40 Renal
Ceftibuteno 400 mg c/24 oral Disminuye 15 (0,4g) 2,5 63 Renal
Cefotaxima 2g c/6-8h ev 130 (2g) 1,0 5,6-44 35 Renal
Ceftriaxona 1-2g c/12h ev 250 (2g) 8,0 1,2-39 83-96 Renal 50% -Biliar 40%
Cefoperazona 2g c/8-12h ev 250 (2g) 2,0 87-93 Biliar 70% - Renal 25%
Ceftazidima 2g c/8h ev 160 (2g) 1,8 0,5-30 17 Renal
4ª G
Cefepime 1-2g c/8-12h ev 130 (2g) 2,1 3,3-5,7 20 Renal
Cefpirome 1-2g c/12h ev 100 (1g) 2,0 1,3-7,5 10 Renal
*:Infecciones graves; **:cefuroxime axetil; ***: cefpodoxime proxetil
Efectos adversos.
Al igual que las penicilinas, las cefalosporinas tienen un buen perfil de
seguridad global y con pocas excepciones, los efectos adversos son similares
para todo el grupo (Tabla). Las cefalosporinas producen dolor al ser
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administradas por vía intramuscular, molestia que puede ser controlada con
lidocaína en la inyección.
Las manifestaciones alérgicas más graves (inmediatas o aceleradas)
mediadas por IgE son muy raras de observar con cefalosporinas y más
infrecuentes que lo detectado con penicilinas. Dentro de las alergias, el rash
con o sin eosinofilia llega a ocupar un 3% de los tratamientos. Habitualmente
ocurre después de los 7 días de tratamiento. A su vez las reacciones alérgicas
cruzadas a cefalosporinas suceden hasta en un 7% de los pacientes con
antecedentes de alergia a penicilinas.
Hematológicas
Neutropenia reversible <1%
Trombocitosis 2-5%
Test de Coombs positivo 1-5%
Anormalidades de la coagulación
Hipoprotrombinemia (asociado a cefoperazona o moxalactam)
Disminución de la agregación plaquetaria (moxalactam)
Gastrointestinales
Alteraciones pruebas hepáticas 1-7%
Diarrea por disbacteriosis o por C. difficile
Barro biliar (asociado a ceftriaxona) 20%
Nefrotoxicidad
Nefritis intersticial Rara
Flebitis 1-5%
Compuestos carbapenémicos
Administración EV EV EV o IM
Neurotoxicidad + Raro +
Inhibidores de beta-lactamasas
Inductor β- Sí No No
lactamasas
Efectos adversos.
Se considera que estas moléculas no tienen efectos adversos propios.
Glicopéptidos
Farmacocinética.
La mala absorción de los glicopéptidos impide su administración por esta
vía, aunque ello permita altas concentraciones intraluminales con bajas dosis,
una propiedad utilizada en el tratamiento de diarrea por Clostridium difficile. La
administración intramuscular de vancomicina se asocia a necrosis muscular y
por ello no puede ser indicada de esta manera y obliga al uso casi
exclusivamente hospitalario de este glicopéptido. En contraste, teicoplanina
puede ser utilizada por esta vía lo que permite un uso ambulatorio.
La penetración de estas moléculas es buena en varios tejidos
extrameníngeos tales como pleura, sinovial y peritoneo. Sin embargo, es
limitada a nivel del tejido pulmonar, en el hueso y en el LCR (Tabla). En el caso
del LCR existe un paso mínimo de droga con meninges inflamadas pero
muchas veces insuficiente para propósitos terapéuticos. En ausencia de
meningitis no hay paso de estas moléculas al LCR. Aunque el porcentaje de
penetración al hueso es baja en ambos preparados, las mayores
concentraciones plasmáticas obtenidas con teicoplanina permiten mayores
concentraciones locales.
Los glicopéptidos se eliminan por vía renal y requieren ajuste de dosis
en falla renal. No se eliminan por hemodiálisis o peritoneo diálisis. No tienen
interacción con el sistema microsomal hepático y por ello no interactúan con
otras drogas.
Indicaciones y dosis.
Las principales indicaciones para el uso de estos compuestos están
resumidas en la tabla adjunta. La utilización de ellos es casi exclusivamente
hospitalaria o en centros de atención diurna.
Aminoglucósidos
Sinergia antimicrobiana.
Un hecho notable de los aminoglucósidos es el aumento de su efecto
bactericida cuando son combinados con agentes activos contra la membrana
celular tales como los β-lactámicos. La razón reside en la mejor penetración de
estas moléculas cuando hay una alteración de la membrana obtenida con el
uso de los β-lactámicos. Esta sinergia ha sido utilizada con varios propósitos en
la arena clínica: asegurar un efecto bactericida, permitir la erradicación
bacteriana y/o acortar la duración del tratamiento. En la siguiente tabla se
presentan algunos ejemplos de esta sinergia.
Farmacocinética.
Estos antibióticos son muy poco liposolubles y atraviesan muy mal las
membranas corporales. Por ello no se absorben por vía gastrointestinal y sólo
pueden ser administrados por vía intramuscular, endovenosa o intratecal. Los
únicos aminoglucósidos indicados por vía oral son la paramomicina para
infecciones parasitarias intestinales y la neomicina para el manejo de la
encefalopatía hepática. La biodisponibilidad de una dosis im. es completa. Por
su alto valor pK, estas moléculas están positivamente cargadas a un pH
fisiológico (aminoglucósidos catiónicos) y su efecto antimicrobiano depende de
esta propiedad ya que permite la unión de la molécula con el lipopolisacárido
de la membrana bacteriana o con estructuras subcelulares. Su efecto
disminuye en medios con pH ácido.
Los aminoglucósidos tienen un bajo porcentaje de unión a proteínas y
por ello una amplia distribución en el espacio vascular y el líquido intersticial de
muchos tejidos. El volumen de distribución aumenta en pacientes con aumento
del volumen extracelular como muchos pacientes críticos, determinando
menores valores de Cmax. El paso por diferentes barreras biológicas es bajo,
excepto hacia el túbulo renal y el oído interno, explicando la toxicidad selectiva
por estos tejidos. La concentración en la orina es 25 a 100 veces superior a la
concentración plasmática y debido a la posterior liberación de droga desde el
túbulo renal, las concentraciones persisten en un rango terapéutico por 2 a 4
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días luego de una dosis. Como es de esperar, las concentraciones son bajas
en la bilis y el LCR. En el líquido sinovial se asemejan a las concentraciones
plasmáticas.
La farmacología de todos los aminoglucósidos usados por vía ev es
similar. No son metabolizados en el organismo y el 99% es excretado por vía
renal. Son filtrados en el glomérulo y un porcentaje es internalizado en las
células del túbulo proximal, para luego ser reciclado hacia el lumen
nuevamente.
Las concentraciones máximas son obtenidas unos 30 minutos después
de terminada la infusión ev. La vida media es de 1,5 a 3,5 horas para pacientes
> 6 meses con función renal normal. La vida media es más prolongada en
neonatos, infantes menores de 6 meses y pacientes con falla renal.
Toxicidad.
Las 3 formas de toxicidad para los compuestos de uso parenteral
incluyen daño vestibular o coclear (ototoxicidad), daño sobre el túbulo proximal
(nefrotoxicidad) y el riesgo de bloqueo neuromuscular.
La nefrotoxicidad ocurre por la necrosis de las células del túbulo
proximal en el riñón. Este fenómeno es secundario a la interacción de
megalina, una proteína aniónica con estos compuestos y su migración posterior
al aparato de Golgi y a los lisozomas. En este último lugar generan los cuerpos
mieloides. El resultado final es una disfunción celular y posteriormente, la
necrosis de estas células. El daño es reversible en la medida que ocurre la
regeneración celular y se expresa habitualmente como insuficiencia renal no
oligúrica de baja cuantía que rara vez requiere el concurso de terapia dialítica.
Los factores de riesgo se señalan en la siguiente tabla. En la práctica clínica es
muy importante identificar los factores de riesgo y tomar las precauciones
necesarias.
Interacciones.
Los aminoglucósidos interactúan in vitro con los β-lactámicos,
inactivándonse mutuamente y por ello no deben ser administrados en forma
conjunta en la misma solución. Esta interacción ocurre también in vivo,
especialmente en pacientes con falla renal y con penicilinas de vida media
larga, determinado una discreta disminución de las concentraciones de
aminoglucósidos respecto a las estimadas.
Quinolonas
Farmacocinética.
Todas las fluoroquinolonas son bien absorbidas, alcanzando un peak
plasmático en 1-2 horas y tienen altos volúmenes de distribución. En contraste,
la biodisponibilidad del ácido nalidíxico es mínima y el compuesto alcanza muy
bajas concentraciones plasmáticas (Tabla). La unión a proteínas en las
fluoroquinolonas es habitualmente < 50% y después de una dosis oral, la
mayor parte de ellas logra concentraciones tisulares apropiadas para obtener
una eficacia clínica en diferentes sitios. (Tabla) Por ejemplo las
concentraciones en el epitelio alveolar son 2 a 3 veces superiores a las
concentraciones plasmáticas y las del parénquima pulmonar 4 a 10 veces
superiores a las del plasma. Sin embargo, estas concentraciones no
necesariamente logran rangos bactericidas ya que se requieren varias
concentraciones sobre la CIM a nivel pulmonar especialmente en el caso de P.
aeruginosa y otros agentes con CIM elevadas.
Las fluoroquinolonas tienen una curva plasmática dosis dependiente de
forma lineal luego de la administración oral o ev. Los alimentos no tienen una
interferencia significativa con su absorción, sin embargo, la alimentación enteral
si la tiene y debe separarse su administración.
La principal vía de eliminación de las fluoroquinolonas es renal,
especialmente en el caso de levofloxacino y por ello requieren ajuste de dosis
en falla renal o en pacientes muy ancianos por la declinación fisiológica de la
función renal con la edad. Ciprofloxacino y norfloxacino sólo requieren ajuste
de dosis si la función renal es inferior a 20-30 mL/min. ya que tienen une menor
excreción renal. Esto se logra fácilmente por disminución de la dosis o aumento
del intervalo. Las fluoroquinolonas son pobremente depuradas por peritoneo
diálisis o hemodiálisis y por lo tanto no requieren refuerzo de dosis.
La biotransformación (metabolismo hepático) de las fuoroquinolonas es
variable según el compuesto y mínima para el caso de levofloxacino, que tiene
casi exclusivamente una eliminación renal (Tabla). Los metabolitos son
eliminados por la orina.
de otros medicamentos que son degradados por esta vía tales como ciertos
antiarrítmicos, anticoagulantes, teofilina, hipoglicemiantes orales, drogas
inmunosupresoras (corticoides y ciclosporina) o antihipertensivas. El efecto
potencial es un aumento de la vida media de estas drogas y su consiguiente
potencial tóxico. En estos casos se deben tomar los resguardos necesarios.
Tercera Adicionalmente:
Neumonía adquirida de la comunidad
Infecciones respiratorias altas de origen bacteriano
Infecciones polimicrobianas que involucran BGN y anaerobios
(moxifloxacino y gatifloxacino)
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Sulfamidas y trimetroprim.
Gastrointestinal Sulfaguanidina*
Sulfataladina
Sulfasuxidina
Sulfasalazina
*: Habitualmente disponibles.
Trimetroprim.
Trimetroprim actúa en el paso metabólico siguiente inhibiendo la síntesis
de ácido fólico, al ser utilizado en conjunto con una sulfa, logran un efecto
bactericida que es de amplia aplicación clínica. Ambos compuestos, por su
mecanismo de acción son considerados antimetabolitos.
El trimetroprim se distribuye ampliamente en los tejidos al igual que las
sulfametoxazol. Las concentraciones en el LCR son un 40% de aquellas
obtenidas en el plasma. Las concentraciones en el riñón, pulmón, y
expectoración son mayores a las concentraciones plasmáticas al igual que lo
que sucede en la próstata.
La droga se excreta en un 60 a 80% por vía renal y el resto es
metabolizado en el hígado y eliminado por orina. Estos metabolitos son
inactivos.
La relación óptima de sulfametozaxol trimetroprim para un efecto
sinérgico y bactericida es 20:1 pero ello rara vez es logrado en los diferentes
tejidos. La presentación oral o ev viene en una relación 5:1.
Indicaciones.
El uso aislado de sulfamidas ha ido disminuyendo debido a los
problemas de resistencia y por ello, su mayor aplicación corresponde a la
combinación sinérgica con trimetroprim. El preparado más conocido es la
combinación de sulfametoxazol con trimetroprim en un relación estándar 5:1
(cotrimoxazol). Las principales indicaciones actuales de estos preparados se
resumen en la siguiente tabla.
Sulfadiazina
Tratamiento de toxoplasmosis cerebral junto a pirimetamina en pacientes inmunosuprimidos
Preparados y dosis.
Cotrimoxazol está disponible como tabletas o comprimidos de 400 mg de
sulfametoxazol y 80 de trimetroprim (formulación simple) o como una
presentación forte de 800 y 160 mg, respectivamente. Las ampollas de
cotrimoxazol suele estar en una presentación de 400/80 mg, equivalentes a la
tableta de formulación simple.
Sulfadiazina está disponible en preparados de 500 mg.
Las dosis para infecciones no bacterianas son más elevadas (ver tabla
adjunta)
Farmacocinética.
Tetraciclina sólo se administra por vía oral, doxiciclina por ambas vías y
tigeciclina sólo por vía ev. La biodisponibilidad de doxiciclina es alta (90-100%)
y los alimentos no tienen interferencia en su absorción. En contraste,
tetraciclina requiere ser indicada sin alimentos y por su vida media más corta
requiere una mayor frecuencia de dosificación diaria.
Los compuestos quelantes como los cationes bivalentes (sulfato ferroso,
calcio, aluminio, magnesio, Zinc) interfieren en la absorción y deben ser
administrados varias horas aparte. Este efecto es universal sobre todas las
tetraciclinas de administración oral. En contraste, los medicamentos que
aumentan el pH gástrico como omeprazol, sólo interfieren con la absorción de
tetraciclina pero no de doxiciclina.
Las tetraciclinas se metabolizan en el hígado y se difunden ampliamente
a todos los tejidos. El porcentaje de unión a proteínas es mayor en el caso de
la doxiciclina (60-95%) que la tetraciclina (20-65%) y las concentraciones en la
expectoración (20% respecto a la concentración plasmática) es suficiente para
inhibir neumococos y H. influenzae siempre y cuando los aislados no sean
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resistentes. Penetran en el sebo y son eliminadas a través del sudor y por ello
se utilizan en el tratamiento del acné.
Las tetraciclinas inhiben el sistema microsomal hepático, aumentando el
efecto anticoagulante de warfarina debido a la acumulación de la droga. A su
vez, los inductores del sistema microsomal hepático, tales como fenitoína,
carbamazepina y los barbitúricos, disminuyen las concentraciones plasmáticas
de las tetraciclinas.
Se eliminan principalmente por el riñón y la vía biliar, se acumulan en
huesos y dientes, pasan la barrera placentaria y se excretan en elevadas
concentraciones en la leche materna. La excreción renal alcanza un 60% en el
caso de tetraciclina y un 42% en el caso de doxiciclina. Por esta diferencia, en
pacientes con falla renal se utiliza doxiciclina y no tetraciclina. Tigeciclina se
elimina principalmente por vía biliar.
Efectos adversos.
Las tetraciclinas son compuestos bien tolerados y de pocos efectos
adversos. Sus efectos más conocidos con los gastrointestinales (nauseas,
vómitos y diarrea) y dosis-dependiente. Estas molestias podrían disminuir con
la ingestión de abundante agua y evitar acostarse por unas 2 horas.
Todas las tetraciclinas producen fotosensibilidad y debe aconsejarse
disminuir la exposición a la luz solar.
La tetraciclina está contraindicada en pacientes con falla renal debido a
que agrava esta insuficiencia y favorece en estas condiciones, el desarrollo de
falla hepática por acumulación de concentraciones altas.
Todo el grupo terapéutico está contraindicado en embarazadas y niños <
8 años por su fijación a los huesos y dientes en desarrollo. Los efectos en estos
casos son descoloración dental, hipoplasia, displasia de encías o deformidades
óseas.
Macrólidos
Farmacología.
Eritromicina está disponible para administración oral como droga base o
como una formulación de estearato, estolato o etilsuccinato. En general, todas
las formas de eritromicina, excepto el estolato, deben ser administradas sin
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Interacciones.
Los macrólidos inhiben en grado variable el sistema citocromal P450
(eritromicina>claritromicina>azitromicina), determinando una menor
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Efectos adversos.
Los macrólidos son en general moléculas seguras en la práctica clínica
pero tienen varios algunos efectos adversos.
Lincosamidas
Farmacología.
La concentración peak de clindamicina es al menos el doble que la
obtenida con lincomicina y ocurre más temprano con un 90% de
biodisponibilidad. Los alimentos no interfieren en forma significativa con su
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absorción. La [peak] con 150 mg es 2,5 µg/mL y con 300 mg de 3,6 µg/mL. Las
concentraciones plasmáticas con una dosis ev de 600 mg llegan a 10 µg/mL y
a 14 µg/mL con una dosis de 1200 mg. Dosis de 600 mg cada 6 horas o de 900
mg cada 8 horas producen una exposición similar.
La penetración de clindamicina es buena excepto en el LCR incluso en
casos de meningitis. Alcanza altas concentraciones en el hueso, en los
neutrófilos y atraviesa la barrera placentaria. También se excreta en la bilis
pero no en casos de obstrucción de la vía biliar. Debido a su excreción por ésta
vía, este antibiótico tiene un gran efecto sobre la microbiota intestinal y ello
explica su propensión a generar diarrea. Una fracción se elimina por vía renal.
La clindamicina se metaboliza en el hígado y algunos metabolitos tienen
actividad antimicrobiana pero no son detectables en el suero sino que en la bilis
o en la orina. En pacientes con falla renal avanzada las concentraciones
aumentan al doble y las dosis deben ser reducidas a la mitad. También ello
ocurre en pacientes con falla hepática. La hemodiálisis y la peritoneo diálisis no
remueven cantidades apreciables de la droga.
Efectos adversos.
La diarrea es el efecto adverso más característico asociado a este
compuesto y ocurre hasta en un 20% de los casos, especialmente ante el uso
oral. En la mayor parte de los casos, este efecto no está asociado a infección
sino que a una disbacteriosis. En otros casos, la diarrea es producida por las
toxinas de Clostridium difficile, cuadro que tiene un amplio rango de
manifestaciones, llegando hasta la colitis pseudomembranosa y el megacolon
tóxico. La diarrea por C. difficile es la principal causa de diarrea infecciosa
nosocomial.
Otras manifestaciones adversas infrecuentes incluyen reacciones
alérgicas (fiebre, rash), hepatotoxicidad (alteraciones de las pruebas hepáticas)
y neutropenia o trombocitopenia reversible. Clindamicina puede potenciar el
bloqueo neuromuscular de otras drogas.
Indicaciones habituales.
El uso más importante de clindamicina está referido a su espectro sobre
microorganismos anaerobios en infecciones polimicrobianas. Es una alternativa
para el manejo de tales infecciones a nivel abdominal, ginecológico, oral o en
piel y tejidos blandos (pié diabético por ejemplo), junto a otros antibióticos que
completan el espectro requerido. Como no tiene penetración en el SNC, no se
aplica a infecciones por anaerobios en este parénquima. No obstante, ha sido
usado con éxito en algunos casos de toxoplasmosis cerebral en pacientes
alérgicos a sulfas, pero con una menor eficacia para prevenir recaídas respecto
al tratamiento estándar con pirimetamina-sulfadiazina.
Clindamicina también como alternativa en infecciones estafilócocicas o
estreptocócicas comunitarias y como terapia adyuvante en infecciones
invasoras por S. pyogenes.
También es una alternativa para pacientes alérgicos a sulfas en el
tratamiento de neumonía por Pneumocytis jiroveci junto a primaquina.
Asimismo, se utiliza en el tratamiento de la malaria por Plasmodium falciparum
en combinación con quinina (Tabla).
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Anfenicoles
Resistencia.
La resistencia a cloranfenicol ha emergido especialmente en los países
subdesarrollados y se explica la mayor parte de las veces por una inactivación
enzimática del compuesto a través de la cloranfenicol acetiltransferasa. Esta
enzima es codificada en plasmidios. Esta resistencia es frecuente en aislados
de Shigella y Salmonella typhi.
Presentaciones, farmacocinética.
La preparación oral está constituida por palmitato de cloromicetina y
viene en cápsulas. Es bien absorbida desde el tracto gastrointestinal y la
molécula es hidrolizada en el intestino para producir cloramfenicol activo. La
presentación endovenosa está constituida por succinato de cloromicetina,
compuesto que es hidrolizado a cloranfenicol. Sin embargo, sólo
aproximadamente un 70% de la droga por vía parenteral logra esta conversión
por hidrólisis incompleta y en consecuencia, los niveles plasmáticos obtenidos
son inferiores a los logrados con la administración oral. La administración
intramuscular del succinato se asocia a menores concentraciones plasmáticas,
por una absorción errática.
El cloranfenicol se metaboliza primariamente en el hígado, donde la
molécula es conjugada y luego excretada en forma inactiva por la orina. La
metabolización es lenta en neonatos y niños menores y ello se asocia a un
aumento de las concentraciones plasmáticas del cloranfenicol y al riesgo de
toxicidad. La metabolización también es lenta en pacientes con falla hepática y
también puede haber manifestaciones tóxicas. Si se cuenta con el recurso, es
deseable la monitorización de los niveles plasmáticos de cloranfenicol en este
tipo de pacientes. Sus valores peak deben ubicarse en el rango de 15 a 30
µg/mL (30 minutos después de finalizar la infusión ev o 90 minutos después de
la administración oral).
Cloranfenicol difunde bien a los tejidos y fluidos corporales alcanzando
niveles en el LCR aproximadamente un 30 a 50% de los valores séricos. Las
concentraciones alcanzadas en el líquido pleural, ascítico y sinovial son
terapéuticas.
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Efectos adversos.
La reacción adversa más frecuente es la mielosupresión, que es dosis
dependiente, se asocia a niveles peak (> 25 µg/mL) y valle (> 10 µg/mL)
elevados y después de 7 días de terapia. Es de carácter moderado y reversible
con la suspensión del tratamiento. Rara vez justifica la suspensión del
tratamiento. Se produce por la inhibición de la síntesis proteica mitocondrial en
el organismo.
Una forma excepcional de mielosupresión es la anemia aplástica
idiosincrática, evento que aparece cada 40.000 a 100.000 tratamientos y que
no es predecible. Estos casos aparecen semanas a meses después del
tratamiento.
Otros efectos adversos. El síndrome del niño gris es una manifestación
tóxica del cloranfenicol por colapso cardiovascular en neonatos debido a una
falla cardiaca. Se asocia a vómitos, distensión abdominal, cianosis, shock y
puede provocar la muerte. Se explica por el lento metabolismo del cloranfenicol
por un hígado inmaduro en el neonato y la acumulación de concentraciones
tóxicas (> 50 µg/mL). La falla cardíaca se explica por una interferencia con la
fosforilación oxidativa en el miocardio. Estos antecedentes desaconsejan el uso
de este antibiótico en el neonato y su contraindicación en madres lactantes. En
este último caso por el riesgo de anemia aplástica idiosincrásica y el desarrollo
del síndrome del niño gris. También se desaconseja su uso en madres en
trabajo de parto o en las últimas semanas de gestación. Ocasionalmente
cloranfenicol se ha asociado a neuritis óptica o colitis pseudomembranosa.
Indicaciones y dosis.
El cloranfenicol es una molécula de amplio espectro con actividad sobre
bacilos gramnegativos, cocáceas grampositivas, espiroquetas, anaerobios,
Chlamydia, Mycoplasma y Rickettsia. Ha sido utilizada por lo tanto, en fiebre
tifoidea, meningitis aguda bacteriana y junto a otros compuestos, en
infecciones intra-abdominales para cubrir microorganismos anaerobios. (Tabla)
En USA no tiene indicaciones como droga de elección en ninguna
patología debido al riesgo excepcional de anemia aplástica y sólo aparece con
indicaciones secundarias. Sin embargo, en países en vías de desarrollo existe
amplia experiencia y tranquilidad con su utilización.
Nitroimidazoles (metronidazol)
Espectro antimicrobiano.
Metronidazol tiene actividad sobre 3 grupos microbianos: bacterias
anaerobias, bacterias microaerófilas y algunos protozoos. En general se
considera que tiene excelente cobertura y actividad sobre casi todas las
bacterias anaerobias de importancia clínica, incluyendo el grupo Bacteroides y
Clostridium. Entre las bacterias microaerófilas, tiene actividad sobre
Helicobacter pylori y entre los protozoos sobre Entamoeba hystolytica, Giardia
lamblia, Tricomonas vaginalis y Balantidium coli.
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Efectos adversos.
En general metronidazol es un compuesto bien tolerado, siendo las
nauseas y la diarrea fenómenos de relativa frecuencia. Otros fenómenos
gastrointestinales como los vómitos, la xerostomía, la estomatitis y la
constipación también han sido observados.
En tratamientos prolongados o a altas dosis existe el riesgo de
polineuropatía sensitiva y neurotoxicidad (ataxia, confusión, depresión o
insomnio).
El metronidazol y el tinidazol pueden provocar un efecto tipo disulfiram si
existe consumo de alcohol concomitante y por el ello el consumo de este
brebaje está contraindicado.
A pesar de que está descrito un efecto mutagénico y carcinogénico en
ensayos de laboratorio, no existe evidencia clínica de tal efecto en numerosos
estudios, incluyendo tratamientos en mujeres embarazadas. Por ahora algunos
desaconsejan su uso en el primer trimestre del embarazo y contraindicar la
lactancia hasta 2 días después de su interrupción.
Metronidazol inhibe el sistema citocromal hepático y por lo tanto altera el
metabolismo de los anticoagulantes orales, aumentando su efecto clínico y el
riesgo de hemorragia. En estos casos, se aconseja aumentar la frecuencia del
seguimiento del valor INR (tiempo de protrombina). También interfiere en el
metabolismo de carbamazepina y ciclosporina, aumentando sus niveles
plasmáticos.
Indicaciones clínicas.
Metronidazol se utiliza para el manejo de infecciones por anaerobios y
para infecciones protozoarias seleccionadas. Debido a su paso por la barrera
hematoencefálica puede ser utilizado en infecciones por anaerobios del SNC,
un aspecto que lo diferencia de clindamicina de menor penetración encefálica.
En el tratamiento de las infecciones por E. hystolytica, las dosis son
mayores que las utilizadas para el tratamiento respectivo de G. lamblia (Tabla).
Nitrofurantoína
Efectos adversos.
Los efectos adversos más frecuentes son los gastrointestinales y son
dosis dependiente y formulación-dependiente. La intolerancia digestiva
(nauseas y vómitos) es más pronunciada con los microcristales que con
microcristales (39% vs. 17%) Un exantema alérgico ha sido reportado en el 1%
de los pacientes y se han registrado casos ocasionales de reacciones
pulmonares (agudas o crónicas) por este fármaco, los que ocurren cada
100.000 tratamientos.
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Polimixinas
Efectos adversos.
La nefrotoxicidad y la neurotoxicidad son las principales reacciones
adversas descritas con este compuesto.
En las primeras décadas de uso (1960-1970), las frecuencias de
nefrotoxicidad superaban el 20%. Luego de la reintroducción del colistin
endovenoso hacia 1995, las cifras de esta complicación oscilan entre 0 y 10%
en general, con numerosas experiencias sin esta adversidad. Las razones de
este cambio son multifactoriales y parecen estar ligadas a un mejor manejo de
los balances hidroelectrolíticos en unidades intensivas, a las precauciones en el
uso de otras drogas nefrotóxicas, y posiblemente a una mejor purificación del
compuesto. En caso de ocurrencia, la nefrotoxicidad por colistin es en la mayor
parte de los casos reversible en un plazo de varias semanas (3 a 9), se
manifiesta principalmente como insuficiencia renal, es de baja magnitud, dosis
dependiente y rara vez requiere apoyo dialítico. El mecanismo de daño esta
asociado a un cambio en la permeabilidad de membrana. La neurotoxicidad,
expresada en forma de parestesias, bloqueo neuromuscular o apneas, fue
considerada como la segunda reacción adversa en orden de importancia. Sin
embargo, no se han reportado casos con este tipo de problemas desde la
reintroducción de colistin, incluso a pesar de una búsqueda activa
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Preparados y dosis.
Colistin está disponible en frascos de polvo liofilizado de 1.000.000 de
UI, equivalentes a 80 mg de colistimetato sódico (Forest Laboratorios, Kent,
Reino Unido). Su procedencia habitual es europea. Para el preparado de origen
europeo, la dosis habitual ev es entre 4 a 6 mg/Kg. de peso. El preparado de
USA se utiliza en dosis algo más bajas (2 a 5 mg/Kg./día).
En caso de falla renal, las dosis deben ser ajustadas de acuerdo al
esquema señalado en la tabla adjunta. También se ha utilizado colistin en
nebulizaciones y en tratamientos intratecales (ver tabla).
Linezolid (oxazolidinonas)
Farmacocinética.
La absorción es completa (100%) y linezolid está disponible en forma
oral y ev, dando flexibilidad a los esquemas de tratamiento. Los alimentos no
alteran en forma significativa la absorción. Con una dosis de 600 mg oral (dosis
habitual), se alcanzan concentraciones peak de 21 µg/mL y valle de 4 µg/mL.
La vida media de linezolid es de 5 horas y la fijación de proteínas plasmáticas
de un 30 a 35%.
El 60% del metabolismo se realiza en el hígado generando metabolitos
inactivos, hay un 30% de eliminación renal y el 10% se elimina por las heces.
Por ello, no se requiere ajustar las dosis en pacientes con falla renal o hepática
moderada. Los datos son desconocidos en falla renal o hepática grave.
Linezolid se dializa y se requiere un refuerzo de dosis postdiálisis.
Este compuesto tiene una amplia difusión a diferentes tejidos,
incluyendo músculo (95%), tejidos blandos, tejido adiposo (37%) y sudor. Tiene
una penetración ósea del 60% y de un 70% en el LCR.
Respecto a la distribución en el tejido pulmonar, la información es
confundente ya que las concentraciones en el fluido epitelial pulmonar han
resultado mayores que las plasmáticas (64 vs. 15 µg/mL), pero las del fluido
alveolar mucho más bajas que las plasmáticas (2,2 µg/mL).
Linezolid no inhibe ni induce el sistema microsomal hepático (P540) y
ello le da una gran ventaja terapéutica en pacientes con polifarmacia ya que no
interactúa con numerosos medicamentos.
Efectos adversos
Linezolid es un compuesto bien tolerado en general. Los efectos
adversos más frecuentes corresponden a intolerancia digestiva (diarrea o
nauseas en un 3 a 4% cada uno) y cefalea (2%). La reacción adversa más
importante es trombocitopenia. Fenómeno que aparece en <3%, especialmente
en aquellos que reciben terapias más allá de 2 semanas. Es reversible con el
retiro del tratamiento.
Linezolid es inhibidor de la monoaminooxidasa y puede aumentar la
concentración de aminas endógenas tales como dopamina, norepinefrina y
serotonina. La infusión concomitante de dopamina o norepinefrina puede
aumentar la respuesta presora al igual que la ingestión dietética de compuestos
ricos en tiramina tales como quesos maduros, vinos y pickles. En teoría podría
ocurrir un síndrome serotoninérgico (hiperpirexia, delirio, temblores y
alteraciones cognitivas) cuando se administra linezolid con inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina (antidepresivos).
No se aconseja su uso en mujeres embarazadas (categoría C) hasta que
no se disponga de mayor información y tampoco en mujeres en lactancia.
Indicaciones y dosis.
Este compuesto está dirigido espacialmente al manejo de infecciones
por cocáceas grampositivos resistentes a otras alternativas, tales como S.
aureus resistente a meticilina y enterococo resistente a vancomicina. Ha sido
ocasionalmente utilizada (con o sin otros antimicrobianos) en el tratamiento de
abscesos cerebrales mono o polimicrobianos, infecciones por Listeria
monocytogenes, e incluso endocarditis infecciosa, aunque en este último caso
con el inconveniente de una droga bacteriostática.
Daptomicina
Farmacocinética
6 mg/Kg
Dosis única 82,0 598 8,06
Dosis múltiple 86,4 747 8,9
8 mg/Kg
Dosis múltiple 116,3 1130 9,0
Datos de Cmax y ABC representan concentración total.
Efectos adversos.
Los efectos adversos más frecuentemente observados corresponden a
náuseas (6%), flebitis (6%), cefalea (5%) y diarrea (5%). Sin embargo, los
efectos adversos graves que obligan a discontinuar el tratamiento ocurren
infrecuentemente durante la terapia con daptomicina (3%).
La miotoxicidad con aumento de CPK es el efecto adverso más emblemático
de la daptomicina. Microscópicamente, se asocia a una leve inflamación pero
no a necrosis ni fibrosis muscular y es reversible. Cuando se conseideran alzas
modelaradas de CPK (> 500 U/L) la frecuencia de este evento es baja (5-6%) y
parece ser explicada por otros factores como el cuadro infeccioso, inyecciones
o cirugía. Alzas superiores a 10.000 U/L son muy infrecuentes y son explicadas
por la daptomicina directamente. El daño no se produce en el tejido cardíaco.
La recomendación es vigilar semanalmente los niveles de CPK durante la
terapia con este compuesto o ante mialgias o paresia. (Jeu) Por lo mismo, se
recomienda suspender transitoriamente el uso de estatinas durante la terapia
con daptomicina, ya que las primeras pueden provocar también alzas de CPK.
La neuropatía ha sido infrecuentemente observada en terapia con daptomicina
pero en una frecuencia similar a los comparadores. (Jeu)
Daptomicina es considerada una droga categoría B en el embarazo, es decir
sin evidencias directas de daño fetal en estudios animales. Puede ser usada
con precaución.
Indicaciones y dosis
Las principales indicaciones de daptomicina están asociadas a infeccciones por
bacterias grampositivas, incluyendo aquellas por microorganismos resistentes
como SAMR y ERV. (Jeu, Pigrau) Debido a su falta de espectro sobre bacilos
gramnegativos y anaerobios gramnegativos, no es una alternativa útil en
infecciones polimicrobianas, salvo que sea complementado su espectro con
otras drogas.
Las infecciones posibles de tratar con daptomicina incluyen infecciones por
bacterias grampositivas en piel y tejidos blandos, bacteriemias, endocarditis,
osteomielitis o artritis séptica.
Referencias Daptomicina.
Bhavnani SM, Prakhya A, Hammel JP, Ambrose PG. Cost-Effectiveness of daptomycin versus
vancomycin and gentamicin for patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus
bacteremia and/or endocarditis.Clin Infect Dis 2009; 45:691-6.
Jeu LA, Fung HB. Daptomycin: a cyclic lipopeptide antimicrobial agent. Clin Ther 2004;
26:1728-57.
Poutsiaka DD, Skiffington S, Miller KB, Hadley S, Snydman DR. Daptomycin in the treatment of
vancomycin-resistant Enterococcus faecium bacteremia in neutropenic patients. J Infect 2006;
doi 10.1016/j.jinf.2006.11.007