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1 INTRODUCCIÓN

La evolución del músculo contráctil proporcionó a los organismos superiores del reino animal
la capacidad de moverse en su entorno. Hay tres tipos de músculo: esquelético, cardíaco y liso.
Los miocitos son la unidad celular de la estructura muscular y contienen altas concentraciones
de proteínas especializadas que utilizan energía química para generar fuerza mecánica en
forma de contracción celular. El músculo esquelético y cardíaco se conoce como músculo
estriado debido a la organización visible de unidades repetitivas de filamentos contráctiles,
conocidos como sarcomas, en haces cilíndricos llamados miofibrillas. En las fibras musculares
maduras (miocitos musculares estriados), la mayor parte del volumen celular está ocupado por
miofibril, dejando poco espacio para los núcleos y el sistema Golgi asociado, las mitocondrias,
el retículo sarcoplásmico (SR), el retículo endoplásmico especializado del músculo estriado, los
gránulos de glucógeno y otros orgánulos/estructuras. En contraste, los músculos lisos tienen
grandes cantidades de filamentos de actina y miosina que no están organizados en sarcomas.
A diferencia de las células musculares estriadas, que son postmitosas, las células del músculo
liso pueden proliferar en condiciones fisiológicas y patológicas. Los músculos estriados son
regulados por el Ca2+, que es liberado por la TS y se une a la troponina (Tn) en el filamento de
actina. Este evento libera la tropomiosina (Tm) de su posición, la cual bloquea la interacción de
las cabezas de miosina con la actina. Sin embargo, el músculo liso no contiene Tn y, en cambio,
la contracción está regulada por el nivel de fosforilación de la cadena ligera reguladora de la
miosina (CLR).

2 EL SARCOMA DE MÚSCULOS ESTRIADOS

En la Figura 1 se muestra el sarcoma, que es la unidad contráctil básica del músculo estriado.
Los sarcomas se organizan en series para formar una miofibrilla. El sarcoma se define como
que abarca desde la línea Z hasta la línea Z (descrita en detalle más adelante), de sólo unos
pocos micrómetros de longitud, y consiste en una banda A que contiene filamentos de miosina
("gruesos"), flanqueada por dos medias bandas en I formadas por filamentos de actina
("delgados"). Esta banda A es la región central del sarcoma, compuesta principalmente de
filamentos de miosina, la proteína motora generadora de fuerza del músculo esquelético,
cardíaco y liso (revisada por Sweeney y Holzbaur 2016). La miosina muscular, ahora conocida
como miosina II o miosina convencional, fue el primero de muchos miembros descubiertos en
la superfamilia de miosina de las proteínas motoras (Odronitz y Kollmar 2007). Una forma
adicional no muscular de miosina II contribuye a la citoquinesis y a la locomoción celular de
amebas, hongos y células animales (Bresnick 1999) y podría desempeñar un papel importante
en las células del músculo liso. Las miofibrillas de los músculos estriados (esqueléticos y
cardíacos) están compuestas de sarcomas en serie. Ambos extremos están demarcados por
líneas Z (también conocidas como bandas Z o discos Z), discos delgados que se distinguen por
una alta densidad de proteínas, un alto índice de refracción y una alta densidad de electrones.
Una serie de bandas - mitad banda I, mitad banda A, mitad banda I, que muestran propiedades
ópticas diferenciales de luz y electrón basadas en sus componentes estructurales - residen
entre las líneas Z (que dividen en dos las bandas I continuas).
La banda A en el centro del sarcoma es anisotrópica (homónimo de la banda A; muestra
birrefringencia) y densa en electrones como resultado de la presencia de filamentos gruesos
alineados paralelamente, compuestos principalmente de miosina (Craig 2004). A ambos lados
de la banda A y dividida por la línea Z se encuentra la banda I, que es débilmente
birrefringente (casi isotrópica) como resultado de estar compuesta en gran parte de actina y
sus proteínas asociadas (filamentos finos). Estos filamentos de actina son más delgados, más
flexibles y menos alineados que los filamentos de miosina que ocupan la banda A (Craig 2004)
y se extienden desde la línea Z hasta el borde de la banda H (ver abajo) de la banda Aband. Así,
las regiones exteriores de la banda A son más densas que las regiones centrales, incluida la
banda H, debido a la superposición de actina y filamentos finos y gruesos. En configuración
tridimensional, los filamentos finos y gruesos del sarcoma están dispuestos en una matriz
doble hexagonal, donde, en vista transversal de las regiones superpuestas, los filamentos
gruesos residen en las esquinas de los hexágonos perfectos, y seis filamentos finos rodean
cada filamento grueso, formando una segunda matriz hexagonal. Este arreglo resulta en cada
filamento delgado que es equidistante de los tres filamentos gruesos adyacentes con los cuales
interactúa. La banda H (también conocida como zona H; Fig. 1) es un área de la banda A en la
que los filamentos gruesos son los únicos elementos longitudinales; sin embargo, hay tres
segmentos distintos en esta región. La banda M es la región densa, muy central de la banda H
que contiene enlaces cruzados que conectan los filamentos gruesos en una red.
Inmediatamente a los lados de la banda M se encuentran unas bandas más ligeras y estrechas
llamadas zonas L (también conocidas como zonas libres de puentes), que, además de la banda
M, es una región en la que ningún puente cruzado de miosina sobresale del grueso filamento.
El resto de la banda H es más densa que la zona L debido a los puentes cruzados de miosina
que irradian desde la superficie de los filamentos gruesos. La reducción del sarcoma implica el
deslizamiento de filamentos finos más allá de los filamentos gruesos hacia la banda A, de tal
manera que las bandas I y H se acortan, mientras que los anchos de la línea Z, la banda A, la
línea M y la zona L permanecen inalterados. Esto fue descrito detalladamente por primera vez
por Huxley y Niedergerke y Huxley y Hanson en la década de 1950 (Huxley y Niedergerke 1954;
Huxley y Hanson 1954), formando la base para la "teoría del filamento deslizante" de la
contracción muscular. Además de la espina dorsal de actina, los filamentos delgados del
músculo esquelético y cardíaco contienen las dos proteínas principales Tm y Tn que, juntas,
confieren regulación de Ca2+ al sistema contráctil. Juntos, el complejo Tn-Tm bloquea
estéricamente las interacciones actina-miosina en las células musculares en reposo. El Ca2+
liberado de la TS causa cambios conformacionales en el complejo Tn, permitiendo que la
miosina se una a la actina. Esta regulación mediada por Tn-Tm de la interacción actina-miosina
se conoce como regulación de filamentos finos (explicada en detalle más adelante).

Otro componente importante del sarcoma es la titina proteica gigante (también conocida
como connectin; 3-3.7 MDa). La titina se ancla en la línea Z en su terminal de aminoácidos, se
extiende a través de la mitad de la banda I, interactúa con el filamento grueso en el borde de
la banda A, y se encuentra a lo largo de la superficie del filamento grueso, con su terminal de
carboxilo en la línea M. Al menos seis moléculas de titina están asociadas con cada filamento
grueso, tres a cada lado de la línea M. La región de la banda I de titin es una región elástica
responsable de la elasticidad del músculo en reposo. Esta elasticidad mantiene la banda A
centrada en el sarcoma durante la contracción y el estiramiento (Horowits y Podolsky 1987) y
puede afinarse mediante variantes de empalme que contienen regiones de expansión de la
banda I de longitud diferencial (Granzier y Labeit 2002).

3 FILAMENTOS DILUYENTES Los monómeros de actina (G-actin) se polimerizan en filamentos

largos (F-actin) a la fuerza iónica fisiológica y en presencia de Mg2+ y K+, formando una hélice
firmemente enrollada con un paso de 5,9 nm (revisado por Pollard 2016). El ATP se hidroliza en
ADP durante este proceso, pero no es esencial para la polimerización en sí. Aunque la longitud
de los filamentos de actina no está fijada o ni siquiera es estable en ausencia de otros
reguladores, la estabilización de la longitud puede lograrse mediante la adición de proteínas de
recubrimiento que bloquean la pérdida de monómeros o la adición en los extremos de los
filamentos. Una característica importante de la formación de filamentos de actina es la
polaridad estructural y funcional intrínseca causada por la orientación uniforme de los
monómeros de actina en el filamento y en los dominios no idénticos que comprenden los
monómeros, dando así a cada extremo propiedades diferentes. Evidencia directa de esta
polaridad fue mostrada al decorar completamente los filamentos de actina con cabezas de
miosina, resultando en filamentos aparentemente cubiertos con "puntas de flecha". Estas
puntas de flecha apuntan hacia fuera de la línea Z y, por lo tanto, son consistentes con la
existencia de una direccionalidad de la interacción miosina-actin para el deslizamiento de los
filamentos durante el acortamiento muscular. Dentro del sarcoma, los filamentos de actina se
polimerizan desde los bordes de la línea Z, con sus extremos "con púas" hacia el extremo de la
línea Z. La proteína Cap Z (la isoforma muscular de la proteína de tapado; también conocida
como b-actinina) bloquea los extremos con púas de los filamentos de actina en la línea Z y
podría contribuir a iniciar su polimerización (Casella et al. 1989; Maruyama 2002), mientras
que los miembros de la familia de proteínas formina regulan el ensamblaje y mantenimiento
de la actina (Taniguchi et al. 2009). Los extremos puntiagudos de los filamentos delgados están
recubiertos por tropomodulina y Tm en el sarcoma (ver Fig. 2) (Gregorio et al. 1995; Almenar-
Queralt et al. 1999; Rao et al. 2014). Además, como la longitud de los filamentos puede ser
bien especificada en diferentes músculos, también es necesaria una "vara de medir" antes del
tapado, que se cree que es una función cumplida por la nebulina que actúa en conjunción con
la tropomodulina. Curiosamente, las fibras musculares vivas, especialmente las sometidas a
períodos prolongados de actividad contráctil, contienen una población de filamentos más
cortos, lo que sugiere que la longitud de los filamentos finos es dinámica, posiblemente como
resultado de la aparición cíclica de la rotura y regeneración de los filamentos finos en la
contracción muscular (Littlefield et al. 2001).

4 LA REGULACIÓN DE LA CONTRACCIÓN DE LOS MÚSCULOS ESTRIADOS RESIDE EN EL

FILAMENTO FINO

Las proteínas de filamento fino Tm y Tn responden al Ca2+ para regular la contracción

muscular estriada, como se muestra esquemáticamente en la Figura 2. Tm es una molécula de
bobina helicoidal larga, delgada y de dos filamentos. Las hebras se asocian de extremo a
extremo para formar hebras continuas que ocupan las dos ranuras de la hélice de actina en el
filamento fino nativo. Cada molécula de Tm abarca siete subunidades de actina. En contraste,
el Tn es un complejo de tres subunidades: TnT, TnI y TnC, un complejo unido a cada molécula
de Tm. La TnTmolécula alargada une el complejo Tn a Tm, mientras que las otras dos
subunidades son globulares y unen la TnT a la actina. La repetición Tm -Tn es más larga que el
tono de la hélice de actina y, por lo tanto, la posición de Tn no tiene relación con la orientación
azimutal de los monómeros de actina en relación con los filamentos gruesos. A bajos niveles
de Ca2+ libre, Tn limita la posición de Tm en el filamento de actina, y el complejo Tn-Tm
bloquea estereofónicamente las interacciones actina-miosina (Xu et al. 1999). La capacidad del
Ca2+ para activar la contracción (es decir, permitir la interacción actina-miosina) cuando se
libera de la TS está mediada por la unión al sitio(s) de unión de Ca2+ de la terminal amínica de
baja afinidad del TnC dentro del complejo Tn. Nótese que hay dos isoformas de TnC en la TnC
estriada de músculo-rápida con dos sitios de unión funcionales de amino terminal de Ca2+ y
TnC lenta/cardíaca con un sitio funcional, lo que resulta en diferentes sensibilidades a Ca2+. La
unión del Ca2+ a los sitios de unión de baja afinidad del TnC libera al Tm de su posición de
bloqueo estérico, permitiendo que la miosina interactúe con la actina y genere fuerza. Este
cambio es mediado a través de cambios conformacionales en TnI, que son transmitidos a Tm
por TnT. Una vez que se permite que Tm se mueva a su posición preferida en el filamento fino
donde no bloquea la unión de la miosina a la actina, la fuerte unión de los puentes cruzados de
miosina a la actina tiene un efecto sinérgico. Ayudan a alejar a Tm del sitio de unión de la
miosina, creando así cooperatividad en la activación del filamento fino (Weber y Murray 1973).
En el caso de los cardiomiocitos, las modificaciones postraduccionales de una isoforma
específica de TnI (cTnI) modifican la regulación de los filamentos finos. Por ejemplo, la
fosforilación de cTnI en Ser23/24 por proteínas cinasas PKA, PKG, PKCb/d, o PKD1 reduce la
sensibilidad al Ca2+ (Layland et al. 2005; Solaro et al. 2013), aumentando así simultáneamente
la activación y disminuyendo el umbral de relajación del sarcoma. Aunque existen otros sitios
de fosforilación cTnI, las consecuencias de su fosforilación siguen siendo ambiguas; sin
embargo, podrían estar implicados en cardiomiopatías (Solaro et al. 2013).

5 FILAMENTOS GRUESOS

La miosina muscular II es una proteína hexamérica que consiste en cuatro cadenas ligeras y
dos cadenas pesadas (para una revisión del diseño motor de la miosina, ver Sweeney y
Holzbaur 2016). Las cadenas pesadas contienen dos regiones distintas: la "cabeza" y la
"varilla". La varilla es una estructura de bobina helicoidal de 1500 A˚ de largo y 20 A˚ de
diámetro (Huxley 1963) que se conecta a las dos cabezas globulares a través de una bisagra
flexible (Slayter y Lowey 1967). Las interacciones entre las varillas de miosina son necesarias
para el ensamblaje de las moléculas de miosina en filamentos gruesos. La primera estructura
cristalina de alta resolución de la cabeza de miosina (Rayment et al. 1993) reveló el sitio activo
para la hidrólisis de ATP, uniendo dos cadenas ligeras a una hélice extendida justo antes del
dominio de la cola y el sitio de unión para los filamentos de actina. Las regiones de la cadena
pesada de la miosina involucradas en la unión de nucleótidos, actinas y cadenas ligeras fueron
identificadas por primera vez a través de estudios bioquímicos. Como se muestra en la Figura
3, la molécula de miosina puede dividirse en fragmentos individuales de meromiosina pesada
(HMM) y de meromiosina ligera (LMM) mediante digestión tríptica o quimiotríptica limitada,
en la que la porción HMM del principal complejo de histocompatibilidad (MHC) (150 kDa)
contiene la cabeza enzimáticamente funcional (S1) y la porción amino-terminal (S2) de la
varilla. Los fragmentos proteolíticos HMM y S1 de todos los tipos de miosina muscular se han
utilizado ampliamente para la delineación de la actina-miosina cinética en solución, ya que no
se agregan a las bajas fuerzas iónicas utilizadas en dichos ensayos. Cada una de las dos cabezas
de miosina está asociada con dos cadenas ligeras de miosina, una de 18 kDa y la otra en el
rango de 16.5-24 kDa, haciendo un total de cuatro cadenas ligeras por molécula de miosina
(Lowey y Risby 1971; Frank y Weeds 1974). Estas cadenas ligeras de miosina se conocen como
la cadena ligera esencial (ELC), inmediatamente distal a la cabeza de la miosina, y la RLC,
inmediatamente anterior a la bobina de miosina (Fig. 3). El RLC puede ser fosforilado en
Thr18/Ser19 (en humanos) (Perrie et al. 1973), y esta fosforilación regula la actividad de la
miosina lisa y no muscular (de ahí su nombre). En el músculo estriado, esta fosforilación puede
modular el ciclo de la ATPasa, pero no activar o desactivar la interacción actina-miosina. La
miosina II del músculo esquelético, cardíaco y liso se polimeriza bajo condiciones iónicas
fisiológicas para formar filamentos gruesos bipolares de 1,6 mm de longitud en todos los
músculos esqueléticos vertebrados, independientemente del músculo o especie de origen. La
región LMM de las colas forma el núcleo de los filamentos, solapándose en direcciones
opuestas en la zona desnuda en el centro del filamento. Lateral a la zona desnuda, las regiones
HMM, que consisten en la región S2 de la cola y las dos cabezas S1, giran hacia fuera en la
superficie del filamento, permitiendo que las cabezas formen puentes cruzados con los
filamentos finos. En ausencia de fosforilación RLC, los cabezales se compactan contra la espina
dorsal del filamento grueso de una manera que da lugar a una rotación extremadamente baja
de ATP, conocida como el estado "superrelajado". En el estado "relajado" (es decir,
fosforilación RLC), las dos cabezas de cada molécula de miosina o bien permanecen muy cerca
una de la otra o bien asumen posiciones parcialmente independientes, con la región S2
formando un enlace móvil entre las dos cabezas.

6 ISOFORMAS MIOSÍNICAS DEL MÚSCULO

La miosina II es el motor molecular que potencia la contracción del músculo esquelético,

cardíaco y liso. Su estructura y función han sido revisadas recientemente (Sweeney y Holzbaur
2016). Como es particularmente evidente en el músculo esquelético, la expresión diferencial
de las isoformas de la miosina entre los miocitos, e incluso la coexpresión de múltiples
isoformas de la miosina dentro de un miocito, proporciona un medio para dotar a los miocitos
de una gama de propiedades contráctiles. Los miocitos de mamíferos expresan principalmente
cuatro familias de genes de las cadenas pesadas de la miosina II, incluyendo el esqueleto
rápido, el esqueleto cardíaco/lento, el esqueleto liso y el no muscular. Con menos frecuencia,
los miocitos estriados expresan tres genes adicionales de la cadena pesada de la miosina
sarcomérica denominados "superrápido", "tónico lento" y "lento extraocular" (Desjardins et al.
2002; Rossi et al. 2010). El locus genético de la miosina esquelética rápida (en el cromosoma
17p13 en humanos) comprende seis genes de cadena pesada distintos: embrionario, perinatal
(o neonatal), de tipo rápido IIa, de tipo rápido IIx (o IId), de tipo rápido IIb y extraocular
(Mahdavi et al. 1986; Weiss et al. 1999). La isoforma IIb es abundante en los músculos de los
mamíferos más pequeños, en particular los roedores, pero no es expresada por los miocitos
humanos. Como la nomenclatura original de los tipos I, IIa y IIb se derivó de la caracterización
histoquímica (Brooke y Kaiser 1970), no estaba claro que las fibras humanas denotadas como
IIb realmente expresaran la isoforma que más tarde se denominó IIx (DeNardi et al. 1993). Las
isoformas embrionarias y perinatales se expresan durante el desarrollo muscular y se
reexpresan en el adulto durante la regeneración muscular por lesión (Mahdavi et al. 1986). Las
otras cadenas pesadas se expresan en los músculos adultos, con el orden antes mencionado
reflejando el aumento de la velocidad (velocidad del acortamiento y actividad ATPasa activada
por la actina) de las miosinas que forman. En los mamíferos, una cadena adicional de miosina
pesada llamada "superrápida" está altamente expresada en los músculos de la mandíbula de la
mayoría de los mamíferos, pero no en los humanos, en los que este gen no codifica la proteína
funcional debido a una deleción/desplazamiento de cuadro de dos bases (Stedman et al.
2004). Los músculos esqueléticos de cambio lento (fibra tipo I) expresan la misma isoforma de
miosina del músculo b-cardíaco que las células cardíacas. La expresión de la cadena pesada de
miosina a-cardíaca es mucho menos frecuente en el músculo esquelético, y sólo se ha
mostrado en los músculos de la cabeza y el cuello.

7 TÍTULO

La titina es una proteína gigante y estirable que se extiende desde la línea Z, a través de la
mitad de la banda I, sobre el filamento grueso, y termina en la línea M. La extensibilidad de la
molécula de titina y, por lo tanto, la tensión pasiva intrínseca de miofibras y cardiomiocitos, se
atribuye a la región que abarca la banda I. En el músculo esquelético, esta región consiste de
(del amino terminus) un dominio de inmunoglobulina proximal (Ig), un número variable de
dominios Ig, un segmento N2-A, un dominio PEVK, y una serie distal de dominios Ig antes de
alcanzar el borde de la banda A. El músculo cardíaco contiene un segmento N2-B rígido entre
las regiones proximal y distal de los dominios Ig, y podría o no tener un segmento N2-A
complementario, más compatible. Por lo tanto, las isoformas de titina cardiaca se denominan
"N2-B" (ausencia de N2-A) o "N2-BA" (contiene N2-A). Las cualidades de resorte de la región
de la banda I tienen dos fases: Las fuerzas de estiramiento bajas enderezan la cadena irregular
de dominios Ig, y las fuerzas más altas estiran el dominio PEVK, que además interactúa con el
filamento fino (Linke y Kruger 2010). El empalme diferencial de los 363 exones (humanos)
notablemente numerosos del gen de titina simple (TTN) produce isoformas de titina de
diferentes longitudes (Labeit y Kolmerer 1995; Bang et al. 2001). La mayor parte del empalme
variable está dentro de la región de titina localizada en la banda I. Las isoformas largas son más
compatibles que las cortas. Por ejemplo, el cumplimiento del músculo cardíaco depende de la
relación N2-BA:N2-B, en la cual una mayor prevalencia de N2-A equivale a una menor
resistencia al estiramiento. La ablación genética de una subunidad de proteínas responsable
del empalme de titina resulta en grandes moléculas de titina increíblemente compatibles tanto
en el corazón como en el músculo esquelético (Methawasin et al. 2014). Las modificaciones
postraduccionales, como la fosforilación y la oxidación, también pueden afectar el
cumplimiento de la titina, haciendo posibles las modificaciones inmediatas del rendimiento de
la titina (Grutzner et al. 2009; Linke y Kruger 2010).

INTERACCIONES ACTINA-MIOSINA DENTRO DEL SARCOMA

El estado funcional del músculo determina el posicionamiento del puente cruzado y, por lo
tanto, la estructura fina de los filamentos gruesos y de toda la banda A. En la condición
muscular relajada, que requiere la presencia de MgATP y niveles muy bajos de Ca2+, las
cabezas de miosina se encuentran muy cerca de la superficie del filamento grueso,
compactadas con bastante fuerza alrededor de la superficie del eje del filamento grueso en
una configuración que se ha llamado el estado superrelajado. Las dos cabezas de cada
molécula tienen posiciones ligeramente diferentes e interactúan específicamente entre sí
(Woodhead et al. 2005). Las cabezas describen una trayectoria helicoidal alrededor de la
espina dorsal del filamento grueso. En el músculo esquelético, tres hélices paralelas giran
alrededor del filamento. La distancia entre niveles adyacentes que contienen puentes
transversales es de 14,3 nm, y la repetición de la hélice es de 43 nm. Esta periodicidad
helicoidal es prominente en la superficie de los filamentos gruesos de los sarcomas fijados por
congelación rápida, lo que preserva la disposición del puente cruzado. Esta característica
también es aparente en filamentos gruesos aislados, con contraste realzado por manchas
negativas o por sombras de platino. En las micrografías electrónicas de secciones más gruesas
de sarcomas relajados, la banda A muestra 11 líneas transversales visibles a intervalos de
repetición de 43 nm. Estas líneas surgen como resultado de la superposición de los perfiles de
puentes transversales y las proteínas accesorias C y H (Craig 2004). Durante la contracción
muscular, las cabezas de miosina interactúan con el filamento delgado en un concierto
asíncrono, en el que parecen caminar hacia el extremo con púas del filamento. Esto se debe al
rápido ciclo de puente cruzado (revisado por Sweeney y Holzbaur 2016), en el que la liberación
de ADP + Pi después del golpe de fuerza permite una rápida unión de ATP, la disociación de la
cabeza de miosina de la actina y una nueva unión con el filamento delgado más hacia el
extremo de la espina (en la hidrólisis de ATP). Este ciclo que ocurre asincrónicamente entre las
cabezas de la miosina de cada filamento grueso da lugar a las líneas de Z que son tiradas hacia
uno a y así da lugar al acortamiento del músculo.

9 FUNCIÓN DE LAS LÍNEAS Z Y M COMO REGIONES DE ENLACE CRUZ Las líneas Z comprenden
una densa red de proteínas que entrecruzan los delgados filamentos de actina y transmiten
fuerza a lo largo de las miofibrillas del músculo esquelético y cardíaco. Los filamentos de actina
se mantienen en una disposición ortogonal precisa dentro de las líneas Z, que es muy diferente
de la matriz hexagonal de la región de superposición de la banda A. La transición entre las
disposiciones ortogonales y hexagonales es gradual en longitudes de sarcoma más largas (es
decir, en reposo); sin embargo, se vuelve cada vez más abrupta en longitudes más cortas, e
incluso problemática cuando el sarcoma se acorta de manera que los bordes de la banda A
están muy cerca de las líneas Z por hipercontracción. Dentro de la línea Z, el extremo con púas
de cada filamento de actina (cada uno cubierto por el casquillo Z) está conectado a los
extremos con púas de los cuatro filamentos finos más cercanos del sarcoma adyacente
mediante enlaces cruzados de la mayoría de la a-actinina, un componente principal de las
líneas Z, que puede generar un patrón de zigzag visible en líneas Z simples. El grosor de la línea
Z varía de especie a especie, dependiendo de la longitud y disposición de los eslabones de
conexión. En los peces, por ejemplo, la línea Z es muy estrecha, con los eslabones formando un
patrón simple, tejido en secciones transversales. Las ranas, en contraste, tienen eslabones de
conexión más largos que toman dos configuraciones diferentes en la sección transversal,
dependiendo del estado sarcomérico, resultando en una línea Z más ancha. Las líneas Z en el
músculo mamífero son gruesas debido a la superposición longitudinal de filamentos finos de
dos sarcomas adyacentes con dos o más niveles de eslabones cruzados dispuestos
periódicamente que los conectan. Típicamente, las fibras que mantienen una actividad
contráctil prolongada, como el músculo cardíaco, tienen líneas Z de mayor ancho, con más
niveles de conexión entre los filamentos finos. La línea M es un complejo denso de proteínas
que se encuentran en el centro de la banda A que une los filamentos gruesos dentro de la zona
libre de puentes cruzados y estabiliza la matriz hexagonal. En su forma más completa, la línea
M tiene tres niveles de puntales que conectan directamente los filamentos gruesos entre sí.
Algunos componentes de la línea M probablemente se envuelven fuertemente alrededor de la
superficie de los filamentos gruesos, ya que los filamentos gruesos son más anchos en la línea
M que en las zonas L adyacentes. Al igual que la línea Z, la línea M tiene una composición
compleja que incluye proteína M, miomesina y creatina cinasa. La miomesina, en particular, es
importante como enlazante estructural entre los filamentos gruesos y, por lo tanto, sirve como
la principal proteína de enlace cruzado de la línea M (Lange et al. 2005). La extensión de la
reticulación de filamentos gruesos por la banda M depende del tipo de fibra, ya que es más
extensa en las fibras de cambio rápido, algo incompleta en las fibras de cambio lento y ausente
en las fibras tónicas lentas de todos los vertebrados. Además, algunos músculos extraoculares
de mamíferos carecen completamente de una línea M. Más cerca del sarcolema, las líneas M y
Z de las miofibrillas están asociadas periféricamente con la oscurina y la anquirina, que median
la interacción entre las miofibrillas y el citoesqueleto.

10 TRANSMISIÓN DE FUERZA

La contracción muscular implica el deslizamiento de los filamentos finos más allá de los
filamentos gruesos, resultando en el acortamiento del sarcoma y, por lo tanto, de todo el
miocito. La fuerza longitudinal resultante se transmite a través de la matriz extracelular (MEC)
al hueso a través del tendón. Como los miocitos individuales rara vez recorren toda la longitud
del músculo y no están rígidamente conectados entre sí, la transmisión efectiva de fuerza de
los miofilamentos al ECM es crucial para la función de todo el músculo. Los puentes
transversales también generan fuerzas radiales durante la contracción que comprimen la red
de miofilamento (Maughan y Godt 1981). Estas fuerzas radiales resultan de la conexión rígida
de los filamentos finos a la línea Z. Como la tensión puede cambiar la conformación de la línea
Z, el grado de compresión es mayor durante las contracciones excéntricas (alargamiento) que
durante las isométricas. Así, los miocitos tienen elementos estructurales que soportan y
transmiten eficazmente las fuerzas longitudinales y radiales. Las moléculas de refuerzo,
incluyendo el complejo glicoproteico de la distrofina (DGC) y complejos de integrina,
proporcionan enlaces mecánicos desde los miofilamentos hasta el ECM. La distrofina, un
elemento vital de transmisión de fuerza, es una proteína grande con un dominio de unión a la
actina en el extremo del amino, 24 repeticiones de espectrina, y una región carboxi-terminal
que se asocia con un complejo de glicoproteínas transmembrana, que comprenden el
complejo disroglicano - sarcoglican. Fuera de la célula, el b-distroglicano se une a la laminina
en la lámina basal que rodea la célula. Estas interacciones moleculares proporcionan una
conexión directa entre los filamentos de actina y el ECM, permitiendo la transmisión de la
fuerza desarrollada por la contracción muscular, tanto longitudinal como radial, al ECM. Se
cree que la proteína desmina del filamento intermedio une la línea Z a la distrofina,
permitiendo esta distribución de tensión. La importancia de este enlace citoesquelético -ECM
es resaltada por la severa degeneración muscular que ocurre en la distrofia muscular
Duchenne (DMD), en la cual el gen que codifica la distrofina es mutado y una proteína
funcional no es expresada para proveer este enlace esencial. Incluso con la distrofina presente,
la fuerza generada por la contracción muscular puede lesionar los miocitos. La magnitud de
este daño está correlacionada tanto con la magnitud como con la duración de la generación de
fuerza y es especialmente prevalente en las contracciones de alargamiento (excéntricas),
debido a que las fuerzas máximas exceden la fuerza isométrica máxima del músculo/miocito.
Sin embargo, el daño inducido por la contracción puede ser un estímulo para la hipertrofia de
los miocitos, que puede comenzar con la entrada de Ca2+ en las células a través de las
membranas dañadas. Dada la naturaleza crucial de los vínculos mecánicos entre los
miofilamentos y la MEC, se necesita un sistema de comunicación para regular el crecimiento,
la diferenciación y la apoptosis de los miocitos (muerte celular programada). Un número de
proteínas transmembrana, incluyendo miembros de la familia de la integrina, median en esta
regulación mecano/ECM-céntrica. Los receptores de integrina son dímeros con dominios
extracelulares que se unen a la MEC (específicamente a las secuencias de colágeno, laminina o
RGD), dominios de transmembrana única y dominios citoplasmáticos que se unen al
citoesqueleto de actina y a las proteínas asociadas, como la vinculina, el talín y la a-actinina.
Las integrinas utilizan la proteína no receptora tirosina quinasa (PTKs) para transducir la
información de la MEC al núcleo, permitiendo así que la célula se adapte de acuerdo a la
estimulación mecánica extracelularmente derivada. La adhesión quinasa focal (FAK) es un
ejemplo de un PTK que juega un papel central en la señalización de la integrina y ha sido
implicado en la regulación del crecimiento de la miofibra (Fluck et al. 1999).

11 FUNCIONES DE SEÑALIZACIÓN DEL SARCOMA

Además de las funciones estructurales y de producción de fuerza, los sarcomas participan en

procesos de señalización que proporcionan retroalimentación celular en respuesta a estímulos
basados en la contracción. Como transmisor de la fuerza generada por la interacción actina-
miosina, la línea Z es una ubicación ideal para los mecanismos de detección de fuerza que
permiten que el miocito se adapte a los requisitos de carga. De hecho, las proteínas
estructurales de la línea Z con potencial de señalización incluyen miembros de las familias de
las proteínas miotilina, FATZ y enigma (von Nandelstadh et al. 2009). La familia de la miotilina
incluye la miotilina, la paladina y la miopaladina, todas las cuales contienen dominios Ig y se
unen a la a-actinina, la filamina y la FATZ. La familia FATZ incluye tres formas de FATZ (también
conocidas como casarcina y miozenina), con FATZ-1 y FATZ-3 expresadas en músculo de
cambio rápido, y FATZ-2 en músculo de cambio lento y cardiaco. Los compañeros de unión de
la familia FATZ incluyen miotilina, filamina, telethonina, a-actinina y cifrado. Las proteínas de la
familia de los enigmas contienen un dominio PDZ amino-terminal y dominios 0-3 LIM en el
terminal carboxilo. Cypher (también conocido como ZASP u oráculo) es el miembro enigma
más estudiado (Faulkner et al. 1999; Passier et al. 2000; Zhou et al. 2001) y podría servir como
puntal de unión al unirse a la a-actinina a través de su dominio PDZ y podría estar involucrado
en la señalización como socio vinculante de la proteína quinasa C a través de sus dominios LIM.
Cypher es esencial para mantener la estructura de la banda Z y la integridad muscular (Zhou et
al. 2001), y las mutaciones en Cypher conducen a cardiomiopatías dilatadas y miopatías
musculares esqueléticas que se denominan "zaspopatías". La titina es otro importante
regulador de la señalización del sarcoma. Además de tener su propia actividad enzimática
intrínseca en el dominio de la mecanosensing titina-quinasa cerca de la línea M, la titina
contiene muchos sitios de unión para los reguladores clave de la mecanosensing, la hipertrofia
de miocitos y la renovación de proteínas. Estos ligandos de titina incluyen la proteína LIM
(MLP) del músculo tándem mecanosensor y la telethonin en el dominio Z1/Z2 (localizado en la
línea Z); proteasas de calpain y proteínas de repetición de anquirrina muscular (MARPs), que
están involucradas en la modificación del rendimiento de la titina y la regulación
transcripcional, en la región de la banda I; y las ligasasas de ubiquitina E3, MuRFs, que median
la atrofia, hacia la línea M. Aunque el papel preciso de cada miembro no se comprende del
todo, el hecho de tener estos sistemas reguladores integrados en esta proteína gigante y
elástica probablemente proporcione la respuesta más rápida a los estímulos mecánicos
experimentados por el sarcoma.

12 DIFERENCIAS ENTRE MÚSCULO CARDÍACO Y ESQUELÉTICO Aunque los miocitos cardíacos

están estriados con sarcomas de composición muy similar a los del músculo esquelético,
existen importantes diferencias estructurales y funcionales entre los dos tipos de músculo. La
diferencia más obvia es el tamaño de las células. Mientras que las células del músculo
esquelético son gigantes multinucleados, los cardiomiocitos son cilindros ramificados,
típicamente de 100-300 mm de longitud y 20 -30 mm de diámetro, aunque pueden sufrir
hipertrofia de hasta 150-200 mm de diámetro, con uno, dos o tres núcleos (la mayoría están
binucleados). Las células musculares cardíacas y esqueléticas también difieren en sus
propiedades eléctricas. Las células del músculo esquelético están aisladas eléctricamente entre
sí, mientras que todas las células del corazón forman un sincitio eléctrico. Las células cardíacas
están unidas eléctricamente por uniones huecas localizadas adyacentes a conexiones
mecánicas especializadas en los extremos de las células llamadas discos intercalados. Aunque
el potencial de acción de las células musculares esqueléticas es similar al de las células
nerviosas, tanto en el curso del tiempo como en el mecanismo, el potencial de acción cardíaca
es de larga duración (200-300 mseg) y complejo en el mecanismo. El influjo de Ca2+ es un
componente del potencial de acción cardíaca. Por lo tanto, las células musculares esqueléticas
dependen totalmente de la RS como fuente de iones activadores de Ca2+, mientras que las
células cardíacas derivan iones activadores de Ca2+ tanto de la RS como de las piscinas
extracelulares. Además, la afluencia de Ca2+ extracelular a través de canales de Ca2+ por
tensión desencadena la liberación de Ca2+ del SR en corazones de mamíferos, un proceso
conocido como liberación de calcio inducida por el calcio (CICR) (Bers 2002). Las células del
músculo cardíaco vertebrado expresan dos isoformas diferentes de la cadena pesada de la
miosina. Estos dos genes de la cadena pesada de la miosina cardíaca (a y b) se encuentran en
tándem en el cromosoma humano 14q12 correspondiente a los genes Myh6 y Myh7 (Mahdavi
et al. 1984). En humanos adultos, la isoforma primaria es b, mientras que en ratones es a
(Lompre et al. 1981). En el músculo cardíaco, la coexpresión de las dos cadenas pesadas
conduce a tres formas de miosina, conocidas como V1, V2 y V3 (enumeradas en orden de
actividad enzimática decreciente), en las que V1 es un a-a homodimer, V3 es un b-b
homodimer, y V2 es un heterodimer entre a y b. La forma a tiene una actividad de ATPasa más
alta que la b (Pope et al. 1980), y se expresa principalmente en humanos como un gen fetal o
en condiciones patológicas (aunque lo opuesto es cierto en roedores). Las células del músculo
cardíaco comparten una serie de isoformas de proteínas contráctiles con músculo esquelético
lento, incluyendo una isoforma de miosina del músculo cardíaco B. Al igual que en el músculo
esquelético, la unión del Ca2+ al Tn C regula la interacción actina-miosina en el músculo
cardíaco. Sin embargo, los cardiomiocitos han desarrollado mecanismos para alterar la
regulación de los filamentos finos y adaptar las propiedades de contractilidad rápidamente en
respuesta a estímulos inmediatos. Esto es importante porque cada célula cardíaca se contrae
con cada latido del corazón, por lo que cualquier cambio en la fuerza producida por el corazón
debe lograrse modificando la salida de fuerza de las células individuales. El corazón tiene la
capacidad de cambiar su producción, y la velocidad a la que realiza el trabajo en una base de
latido a latido. Además, en respuesta a condiciones crónicamente alteradas, como
hipertensión o daño debido a la oclusión coronaria, o estímulos agudos repetidos, como en el
entrenamiento con ejercicios, el corazón se adapta durante muchos días remodelando sus
componentes celulares. Existen dos clases principales de estos mecanismos de regulación de
filamentos delgados, que permiten a las células del músculo cardíaco alterar su respuesta de
fuerza a una determinada concentración de Ca2+ citosólica: la dependencia de la longitud de la
concentración de Ca2+ y el control neuroendocrino. La dependencia de la longitud de la
sensibilidad al calcio, como se muestra con las células cardíacas permeabilizadas, implica un
aumento de la generación de fuerza mediante la estimulación submaximal de Ca2+ con el
aumento de la longitud de los sarcomeros (Kentish et al. 1986). Aunque la fuerza máxima
activada por Ca2+ no cambia, la concentración umbral para la activación sí cambia, alterando
la relación entre la fuerza y la concentración de Ca2+. La base del mecanismo es ambigua, ya
que un cambio dependiente de la longitud en la unión del Ca2+ al Tn C no depende de la
isoforma cardiaca del Tn C (Moss et al. 1991), aunque alguna evidencia sugiere que la titina
está involucrada en este fenómeno (Le Guennec et al. 2000). Este mecanismo debe contribuir
a las relaciones longitud-tensión (nivel celular) o presión-volumen (nivel ventricular). El sistema
neuroendocrino también afecta el control de los filamentos finos, permitiendo un cambio en
las propiedades contráctiles en respuesta al Ca2+. Específicamente, la activación del receptor
b-adrenérgico por norepinefrina (sistema nervioso simpático) o epinefrina (sistema endocrino)
resulta en la elevación del AMP cíclico (cAMP) por medio de la adenilciclasa y la subsiguiente
activación de la proteína Ser/Tr-cinasa PKA. La isoforma cardiaca específica de TnI (cTnI) es un
objetivo de fosforilación de la PKA, y por lo tanto la estimulación b-adrenérgica resulta en la
fosforilación reversible de cTnI. La fosforilación del cTnI disminuye la afinidad del TnC por el
Ca2+, resultando en una disociación más rápida del Ca2+. Esto aumenta la tasa de relajación
del músculo y, por lo tanto, se necesita una mayor concentración de Ca2+ (hasta cinco veces
más) para producir una determinada fuerza inducida por Ca2+. La consecuencia fisiológica de
la disminución de la sensibilidad al Ca2+ durante la estimulación b-adrenérgica es una
característica importante de la fisiología cardiaca. La estimulación b-adrenérgica aumenta la
frecuencia cardiaca, y la relajación más rápida de los ventrículos les permite más tiempo para
llenarse. Por lo tanto, la manipulación de Tn contribuye al aumento del gasto cardiaco inducido
por b-adrenérgicos.

La estimulación b-adrenérgica del corazón y la activación de la PKA también resulta en la

fosforilación de fosfolamban, una subunidad de la bomba SR Ca2+ SERCA. El fosfolamban
fosforilado no inhibe la bomba, lo que permite una extracción más rápida del Ca2+ del citosol
al SR (Wegener et al. 1989). Esto acelera la relajación, pero también resulta en la carga de la TS
con más Ca2+, por lo tanto, más Ca2+ está disponible para su liberación a pesar de la
disminución del intervalo sistólico. La fosforilación del RLC también afecta la contracción del
músculo cardíaco. La fosforilación RLC aumenta tanto la cantidad de fuerza producida a una
determinada concentración submaximal de Ca2+ como la velocidad a la que los puentes
cruzados producen fuerza (Davis et al. 2001). Ambas alteraciones son el resultado de los
puentes cruzados de miosina fosforilada que entran en los estados de producción de fuerza
más rápidamente que los puentes cruzados desfosforilados. La cascada de eventos que
conducen a la fosforilación de la miosina es la misma que en el músculo liso: Ca2+ se une a la
calmodulina, que activa la miosina cinasa de cadena ligera (MLCK). La miosina de cadena ligera
fosfatasa desfosforila el RLC, pero su regulación en el músculo estriado no se comprende bien.
Por último, tenga en cuenta que el término "contractilidad" se utiliza para definir la capacidad
del músculo cardíaco para desarrollar fuerza a una longitud fija (o presión a un volumen
ventricular fijo). Sin embargo, una variedad de parámetros fisiológicos correlativos basados en
las propiedades del músculo (es decir, la tasa de aumento de la fuerza, la velocidad máxima de
acortamiento) también se utilizan para definir la contractilidad y son objeto de acalorados
debates. Los factores que influyen en la contractilidad se denominan agentes "inotrópicos".
Así, el aumento de la frecuencia de contracción y la estimulación simpática son factores
"inotrópicos positivos". "Los factores"inotrópicos negativos" incluyen ciertas enfermedades
que llevan a la insuficiencia cardíaca y algunos medicamentos (por ejemplo, barbitúricos) que
disminuyen la fuerza del corazón. "Lucitropía" se refiere al aumento del ritmo de relajación
cardíaca.

13 DIFERENCIAS ENTRE MÚSCULO ESTRUCTURADO Y LISO El requisito funcional más notable

de la musculatura esquelética es la capacidad de proporcionar ráfagas rápidas de generación
de fuerza y/o movimiento bajo el control del sistema nervioso. No sólo el movimiento en sí
debe ser rápido, sino que la actividad contráctil debe activarse y desactivarse con la misma
rapidez. El músculo cardíaco requiere circunstancias similares para mantener una circulación
sanguínea y una perfusión adecuadas en función de las necesidades energéticas del
organismo. Por el contrario, los músculos lisos, en cambio, subservir las funciones en el cuerpo
que son más o menos continuamente en curso, con frecuencia involucrando (como en el caso
de la vasoconstricción para mantener la presión arterial o el flujo sanguíneo directo) muy poco
movimiento, pero, en cambio, el mantenimiento de las fuerzas tónicas constantes. En aquellos
músculos lisos en los que el movimiento es importante para la función (por ejemplo,
peristaltismo intestinal), los movimientos pueden ser bastante grandes con respecto al tamaño
del músculo, pero son típicamente varios cientos de veces más lentos que en los músculos
esqueléticos. Para cumplir con estos distintos roles funcionales, los músculos estriados y lisos
han desarrollado distintos perfiles estructurales, fisiológicos y bioquímicos. Las células del
músculo liso están dispuestas en capas alrededor de órganos tubulares y huecos. Para la
vasculatura, el músculo liso está dispuesto en dos capas individuales: una capa circular interna
de músculo liso y una capa longitudinal externa de músculo liso. Para las arterias, la capa
circular es mucho más gruesa que la longitudinal, debido a que la arteria debe contraerse para
aumentar la resistencia vascular contra la presión arterial. Para el tejido venoso, la capa
circular está menos desarrollada ya que la presión venosa es mucho menor. En el caso de los
órganos huecos, como la vejiga urinaria, que deben someterse a grandes cambios de volumen,
las capas de músculo liso se organizan en láminas irregulares para que, durante la contracción,
el órgano disminuya de tamaño, como si se tratara de dejar salir aire de un globo. Para el
sistema gastrointestinal, la capa longitudinal externa del músculo liso está más desarrollada
para propulsar un bolo alimentario a través del canal alimentario. Una de las diferencias
inmediatamente evidentes entre las células del músculo esquelético/cardíaco y las células del
músculo liso es su tamaño y apariencia general. Las células del músculo liso se encuentran
entre las células más pequeñas del cuerpo, típicamente fibras en forma de husillo de 50 a 200
mm de largo, con un diámetro máximo de 2 a 8 mm. La ausencia de estrías (y, por lo tanto, el
nombre) se debe a la ausencia del alto grado de orden que caracteriza la red de filamentos
contráctiles del músculo esquelético/cardíaco. Mientras que las células del músculo liso
contienen el 75% de la cantidad total de proteína contráctil (actina más miosina más Tm) como
otros tejidos musculares, la distribución de los tipos de proteínas es sorprendentemente
diferente, como se muestra en la Figura 4. La actina del músculo liso comprende la red de
filamentos finos, que puede tener hasta el doble de concentración en el músculo liso en
comparación con la actina del músculo esquelético en el músculo esquelético, en relación con
el contenido de miosina (Gabella 1984). Los filamentos finos se dispersan ricamente a través
de la célula, orientados generalmente paralelos al eje longitudinal de la célula, apareciendo a
veces agrupados. La longitud de los filamentos finos es en promedio más larga que la que se
encuentra en el músculo esquelético. Algunos de los filamentos de actina están anclados a
"bandas densas" en la membrana plasmática, y otros terminan en "cuerpos densos"
citoplasmáticos (Fig. 4). Una red de filamentos intermedios compuesta de desmina (a veces
reemplazada por vimentina en algunas células del músculo liso) interconecta la membrana y
los cuerpos densos citoplasmáticos (Stromer y Bendayan 1988) y refuerza el sistema de
filamentos finos. Ambos tipos de cuerpos densos de músculo liso contienen a-actinina. Estas
similitudes en el contenido de proteínas y en la función apoyan la noción de que la red de
filamentos intermedios/cuerpo denso es esencialmente una línea Z dispersa o, más
probablemente, líneas Z surgió como un agregado de cuerpos densos durante la evolución del
músculo estriado. Tm está presente en el músculo liso en aproximadamente la misma
proporción de actina que en el músculo esquelético, y se asocia de manera similar con los
filamentos de actina. El músculo liso, sin embargo, carece de proteínas Tn, que son necesarias
para conferir una regulación de filamentos finos en el músculo esquelético y cardíaco. En
cambio, los filamentos delgados del músculo liso pueden contener caldesmon o calponina, que
parecen competir por la ocupación de filamentos delgados (Makuch et al. 1991). Aunque aún
no se han establecido las funciones fisiológicas exactas de estas dos proteínas en el músculo
liso, parecen desempeñar funciones moduladoras en el ajuste fino de las características
contráctiles del músculo liso. La molécula de miosina del músculo liso es morfológicamente
idéntica a la miosina del músculo esquelético, pero bioquímicamente muy diferente,
especialmente en lo que se refiere a la regulación de la actividad de la ATPasa activada por la
actina. El contenido de miosina del músculo liso es muy bajo, siendo sólo alrededor del 20% en
relación con el del músculo esquelético. La miosina lisa forma grandes filamentos laterales-
polares, que parecen estar formados por conjuntos de mini-filamentos bipolares. Una fracción
del contenido de miosina del músculo liso puede, en cualquier momento, ser despolimerizada,
en lugar de ensamblada en un filamento grueso. Esta mayor labilidad de los filamentos de
miosina del músculo liso podría jugar un papel en los procesos fisiológicos normales y permitir
una rápida reestructuración del aparato contráctil, lo que no ocurre en los sarcomas de los
músculos estriados. El menor contenido de miosina y la polimerización incompleta de la
miosina conduce a una densidad mucho menor de filamentos gruesos del músculo liso que en
el músculo esquelético y cardíaco. Los filamentos gruesos del músculo liso se dispersan de
forma más o menos uniforme por toda la célula, aproximadamente paralelos al eje
longitudinal. El elevado contenido de actina conduce a una proporción final de filamentos
gruesos a finos de aproximadamente 1:15 en el músculo liso, en comparación con 1:2 en el
músculo esquelético y cardíaco (Gabella 1984). Aunque el músculo liso carece de la estructura
sarcomérica organizada del músculo esquelético y cardíaco, está organizado en dominios de
filamentos contráctiles, conteniendo el cuerpo denso y las redes de filamentos intermedios.
Las fuerzas generadas por la interacción entre la actina y la miosina se transmiten hacia y a
través de la membrana celular, y las unidades contráctiles en las células adyacentes están
unidas entre las placas de fijación de la membrana para transmitir la fuerza de contracción a
través de las células. Debido a filamentos más largos y delgados y a la organización menos
restringida de las unidades contráctiles, las células individuales pueden acortarse en un 0,70%
de su longitud en reposo. La interacción entre los filamentos finos y gruesos puede
denominarse "plástico", ya que los filamentos finos individuales no están unidos por un
sarcoma para asociarse sólo con un único filamento grueso. Esta plasticidad tiene
implicaciones importantes para la relación fuerza-longitud, discutida en más detalle a
continuación. El mecanismo de la miosina activada por actina ATPasa del músculo liso es el
mismo que el de la miosina del músculo estriado, o para cualquier miosina (discutido
anteriormente, y revisado por Sweeney y Holzbaur 2016). El ATP se hidroliza mientras que la
actina y la miosina se desprenden una de la otra. Los puentes cruzados de miosina se unen a la
actina y luego convierten la energía química de la hidrólisis de ATP en energía mecánica
durante la liberación secuencial de los productos de hidrólisis - fosfato y ADP. El Ca2+ regula la
contracción de los músculos estriados y lisos, pero los mecanismos son diferentes. En lugar de
la unión de bronceado a Tn en filamentos delgados en el músculo estriado, el Ca2+ en el
músculo liso conduce a la fosforilación de la miosina RLC. La miosina del músculo estriado es
esencialmente no regulada, pero la miosina II del músculo liso requiere la fosforilación del RLC
para la actividad de la ATPasa, al igual que la miosina II no muscular (Sellers 1991). Dada la alta
concentración de miosina en las células del músculo liso, gran parte de la miosina se polimeriza
en filamentos incluso en ausencia de fosforilación RLC. Sin embargo, las cabezas se pliegan
hacia atrás en la espina dorsal del filamento, llevando a la inhibición de la actividad de la
ATPasa a menos que haya fosforilación RLC. La fosforilación de cualquiera de los RLC permite
la asociación con actina para activar su ciclo de ATPasa. Al igual que el músculo cardíaco, la
contracción del músculo liso está regulada por almacenes de Ca2+ extracelulares e
intracelulares (SR), que pueden activarse por estiramiento mecánico o por receptores
acoplados a la proteína G (GPCR, por sus siglas en inglés; por ejemplo, receptores a1-
adrenérgicos del músculo liso vascular). El aumento de[Ca2+] intracelular, por cualquiera de
los estímulos, tiene como objetivo la MLCK. A bajas concentraciones de calcio, la MLCK está
inactiva y, a medida que aumenta la concentración de Ca2+ y los iones de calcio se unen a la
calmodulina (que es homóloga a la TnC), la calmodulina activa la MLCK, lo que da lugar a la
fosforilación de la RLC y permite la interacción de la miosina con la actina (Means et al. 1991).
Aunque existen muchas isoformas de MLCK en todos los tipos de células, el único sustrato
conocido es el RLC. La MLC fosfatasa desposforila el RLC, desactivando el ciclo de la miosina
ATPasa a medida que disminuyen los niveles de Ca2+. La contracción o relajación coordinada
del músculo liso puede ocurrir a través de la regulación de la fosforilación del RLC por estas dos
enzimas. Debido a esta regulación de la contracción dependiente de la cinasa -fosfata-, el
músculo liso experimenta, en relación con el músculo estriado, un inicio y cese lento de la
contracción y, por lo tanto, podría contraerse mucho después de que se haya eliminado el
estímulo inicial.

La Tabla 1 resume las características de las tres clases distintas de células musculares de
mamíferos. Los dos tipos de músculos estriados -esqueléticos y cardíacos- organizan sus
filamentos contráctiles de actina y miosina en grupos regulares llamados sarcomeros. Estos
músculos estriados son regulados por la unión de Ca2+ a Tn, que luego libera Tm para moverse
sobre la actina y descubrir el sitio de unión de la miosina. El músculo liso también se contrae
por la interacción de los filamentos de actina y miosina, pero estos filamentos no se
encuentran en matrices de repetición regulares. La fosforilación del RLC de la miosina controla
la interacción actina-miosina en el músculo liso. A pesar de la riqueza de datos acumulados
sobre todos los tipos de músculo, todavía no entendemos bien el control dinámico de los
tejidos, especialmente cómo las señales asociadas con la retroalimentación de contracción
para controlar el crecimiento y la remodelación de los tejidos. Esta es un área crucial para la
investigación futura, ya que el desarrollo de terapias para cardiomiopatías, enfermedades
vasculares, las distrofias musculares y las disfunciones musculares asociadas con el
envejecimiento requieren una mayor comprensión del control fundamental de los procesos de
crecimiento y remodelación de los tejidos musculares que la que poseemos actualmente.