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la Acetilcolina, es el primer
neurotransmisor
descubierto. Se sintetiza a
partir de la colina sérica. La
acetilcolina esta formada
por dos componentes
acetato y colina, los cuales
se unen mediante la acción
de al acetilcolina
transferasa, esta reacción tienen lugar en su mayor parte en los terminales
nerviosos más que en otras regiones neuronales. Neurotransmisor de fórmula
química CH3-CO-O-CH2-CH2-N-(CH3)3 que se libera de las vesículas sinápticas para
propagar impulsos por la brecha sináptica perteneciente a axones de
motoneuronas y neuronas colinérgicas, tanto pre y postgangliónicas, como
parasimpáticas. Se encuentra en las neuronas motoras de la espina dorsal, en las
neuronas preganglionares del SNA y en las neuronas postganglionares del SNP. Las
vías colinérgicas se proyectan desde los núcleos basales de Meynert, situados en
el pálido, al córtex (frontal y parietal principalmente), y al tálamo, amígdala e
hipocampo. Los receptores colinérgicos se dividen en nicotínicos y muscarínicos.
Los receptores nicotínicos se unen a los canales iónicos, son más rápidos y
generalmente excitatorios, se bloquean por el curare y se estimulan por la nicotina
y la acetilcolina. Los receptores muscarínicos se unen a la proteína G, son más
lentos, son excitatorios o inhibitorios, son bloqueados por la atropina y
estimulados por la muscarina, pilocarpina y acetilcolina.
FUNCIONES MOTORAS:
La Acetilcolina, éster
acético de la Colina, es
sintetizada en el
citoplasma neuronal a
partir de la unión de
Colina con Ácido
acético, en presencia
de Acetil-CoA; y, posteriormente, es almacenada en las vesículas sinápticas, en las
que se transporta a las terminaciones nerviosas donde se utiliza para la
transmisión del impulso nervioso. De sus precursores, la Colina es un alcohol
nitrogenado, Trimetilamincefanol, sintetizado en el hígado y luego transportado a
la neurona por vía hemática; y el Ácido acético proviene de la Acetil-CoA formada
primordialmente a nivel mitocondrial.
El acetato se deriva de la glucosa por vía del piruvato y del complejo piruvato
deshidrogenasa mitocondrial que genera acetil CoA.
Esta actividad enzimática fue ensayada por primera vez en una preparación libre
de células por Nachmansohn y Machado en 1943. Por ejemplo, la enzima colina
acetiltransferasa (ChAT) se encuentra con una relativamente alta concentración
en el núcleo caudado, pero en relativamente baja cantidad en el cerebelo. Dentro
de las neuronas colinérgicas, ChAT está concentrada en los terminales nerviosos,
aunque también se encuentra en los axones.
A nivel subcortical cabe reseñar el papel colinérgico de los núcleos grises basales,
aunque ciertamente hay neuronas que responden con activación y otras con
inhibición.
Ante esta amplia distribución, los efectos centrales de una acción anticolinérgica
se ponen de manifiesto de una manera general sobre la conducta con síndromes
característicos como pérdida de memoria y atención, habla confusa y ataxia,
confusión y desorientación.
La formación de la
acetilcolina está
limitada por la
concentración
intracelular de
colina, la cual está
determinada por la
recaptura de colina
dentro del terminal
nervioso.
Las neuronas no
pueden sintetizar
colina de novo; por
tanto es
suministrada o desde
el plasma o por
metabolismo de
componentes que
contienen colina. Al menos la mitad de la colina empleada en la síntesis de ACh
se cree que proviene directamente de ACh reciclada o liberada, hidrolizada a colina
por la colinesterasa. Otra fuente de colina viene de la ruptura de fosfatidilcolina,
la cual puede aumentarse en respuesta a la liberación local de ACh. La colina
derivada de estas dos fuentes se hace disponible en el espacio extracelular y está
hasta entonces sujeta a la recogida de alta afinidad dentro del terminal nervioso.
En el sistema nervioso central estas fuentes metabólicas de colina pueden ser
particularmente importantes, ya que la colina en el plasma no puede pasar la
barrera hematoencefálica. Así, en el sistema nervioso central, la recogida de colina
de alta afinidad dentro de las neuronas colinérgicas no puede saturarse, y la
síntesis de ACh puede estar limitada por el suministro de colina, al menos durante
la actividad sostenida. Esto puede ser una de las causas por las que no hay una
mejora en demencias con precursores de colina como la lecitina.
Liberación de Acetilcolina
Desde el núcleo
caudado y el putamen, existe una vía hacia la sustancia negra que segrega el
neurotransmisor inhibitorio GABA (ácido gamma aminobutírico). A su vez, una
serie de fibras originada en la sustancia negra envía axones al caudado y al
putamen, segregando un neurotransmisor inhibitorio en sus terminaciones, la
dopamina. Esta vía mutua mantiene cierto grado de inhibición de las dos áreas y
su lesión provoca una serie de síndromes neurológicos, entre los que se encuentra
la enfermedad de Parkinson. Las fibras provenientes de la corteza cerebral
segregan acetilcolina, neurotransmisor excitatorio, sobre el neoestriado. Las
causas de las actividades motoras anormales que componen la enfermedad de
Parkinson se relacionan con la pérdida de la secreción de dopamina por las
terminaciones nerviosas de la sustancia negra sobre el neoestriado (tracto
nigroestriatal) al que deja de inhibirlo. De esta forma, predominan las neuronas
que segregan acetilcolina, emitiendo señales excitatorias a todos los núcleos de la
base, responsables en conjunto, del planeamiento motor y algunas funciones
cognitivas. Se requiere una pérdida de aproximadamente el 80% de la dopamina
estriatal para que aparezcan los síntomas. Histológicamente, la enfermedad se
caracteriza por la presencia de los cuerpos de Lewy en la sustancia negra y el locus
coeruleus, aunque también pueden aparecer en otras localizaciones del sistema
extrapiramidal. Se trata de inclusiones intracitoplasmáticas compuestas por
proteínas, ácidos grasos libres, esfingomielina y polisacáridos.
Inactivación de la Acetilcolina
Receptores postsinápticos
receptores muscarínicos.
Varios hechos secundarios amplían o suprimen esta señal. Éstos incluyen el lento
PEPS; el PEPS tardío lento; y un potencial postsináptico inhibitorio (PIPS). El PEPS
lento es generado por ACh actuando sobre los receptores muscarínicos, y proviene
de la disminución de la conductancia a K+ y se cree que regula la sensibilidad de
la neurona postsináptica a despolarizaciones repetidas. EL PIPS parece ser
mediado por la catecolaminas, dopamina, y/o noradrenalina. El PIPS es bloqueado
por los antagonistas a-adrenérgicos y la atropina. La acetilcolina liberada desde
los terminales presinápticos puede actuar sobre una interneurona que contiene
catecolaminas para estimular la liberación de noradrenalina o dopamina. Como en
el caso del PEPS lento, el PIPS tiene una mayor latencia y duración de acción que
el PEPS rápido. Estos hechos secundarios varían dependiendo de los ganglios
individuales y se cree que modulan la sensibilidad al hecho principal. Por eso,
sustancias que bloquean selectivamente el PEPS lento, como la atropina,
disminuirán la eficiencia de la transmisión ganglionar más que eliminarla
completamente. De forma semejante, sustancias como muscarina y los agonistas
muscarínicos selectivos de los ganglios McN-A-343 no se consideran estimulantes
ganglionares primarios. Más bien, aumentan el PEPS inicial bajo condiciones de
estimulación repetida.
Receptores Nicotinicos
Receptores Muscarinicos
Son más lentos en su respuesta y parecen actuar a través de GMP cíclico como
segundo mensajero, por lo que se denomina un receptor metabotrópico.
En cuanto a los receptores muscarínicos, hay que decir que el receptor nicotínico
es más semejante a otros canales iónicos asociados a ligandos (ej. el receptor del
GABA) que al receptor muscarínico. El receptor muscarínico pertenece a la misma
familia, como cantidad de otros receptores, de la superficie de la célula (ej. los
receptores adrenérgicos), el cual transduce su señal a través de las membranas por
interacción con proteínas adheridas a GTP.
Las drogas despolarizantes ocupan las dos subunidades alfa al igual que la
acetilcolina, por lo que estimulan inicialmente los canales de sodio y calcio
produciendo contracciones conocidas como fasciculaciones pero como estas
drogas no son afectadas por la acetilcolinesterasa ocupan estas subunidades por
mucho más tiempo causando despolarización y posteriormente el bloqueo
neuromuscular.
Despolarizantes.
No Despolarizantes.
Drogas Despolarizantes
Drogas No Despolarizantes
Estas drogas se desarrollaron a partir del año 1942, son compuestos derivados
del amonio cuaternario y poseen en su estructura moléculas por lo menos un
átomo de nitrógeno cargado positivamente.
Agonistas muscarínicos
Agonistas nicotínicos
Son fundamentalmente los ésteres de la colina con ácidos que en vez de ser el
acético son carboxílicos. No obstante, tienen poca transcendencia terapéutica. La
propia nicotina, la N-acetiltiocolina, la muscarina y las sales de arecolona.
Antagonistas muscarínicos