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Sistema de neurotransmisión colinérgica.

la Acetilcolina, es el primer
neurotransmisor
descubierto. Se sintetiza a
partir de la colina sérica. La
acetilcolina esta formada
por dos componentes
acetato y colina, los cuales
se unen mediante la acción
de al acetilcolina
transferasa, esta reacción tienen lugar en su mayor parte en los terminales
nerviosos más que en otras regiones neuronales. Neurotransmisor de fórmula
química CH3-CO-O-CH2-CH2-N-(CH3)3 que se libera de las vesículas sinápticas para
propagar impulsos por la brecha sináptica perteneciente a axones de
motoneuronas y neuronas colinérgicas, tanto pre y postgangliónicas, como
parasimpáticas. Se encuentra en las neuronas motoras de la espina dorsal, en las
neuronas preganglionares del SNA y en las neuronas postganglionares del SNP. Las
vías colinérgicas se proyectan desde los núcleos basales de Meynert, situados en
el pálido, al córtex (frontal y parietal principalmente), y al tálamo, amígdala e
hipocampo. Los receptores colinérgicos se dividen en nicotínicos y muscarínicos.
Los receptores nicotínicos se unen a los canales iónicos, son más rápidos y
generalmente excitatorios, se bloquean por el curare y se estimulan por la nicotina
y la acetilcolina. Los receptores muscarínicos se unen a la proteína G, son más
lentos, son excitatorios o inhibitorios, son bloqueados por la atropina y
estimulados por la muscarina, pilocarpina y acetilcolina.

La Colina es transportada del plasma a las neuronas gracias a la actividad de


sistemas de transporte de alta y baja afinidad; el de alta afinidad es exclusivo de
neuronas colinérgicas y dependiente del Sodio extracelular. La Colina puede
desempeñar un rol importante en procesos neuroquímicos relacionados con la
regulación del afecto. Se han reportado altos niveles cerebrales de Colina
asociados a ánimo depresivo. Basados en estudios de resonancia magnética
electroscópica, se ha intentado probar si los bipolares cicladores rápidos y
resistentes al Litio presentaban niveles bajos de Colina en los ganglios basales
pero, aunque los resultados fueron positivos, los estudios no alcanzan niveles de
significancia estadística.

La Acetilcolina es la substancia encargada de la transmisión de impulsos nerviosos


de las neuronas pre a las postganglionares, en los ganglios del sistema nervioso
autónomo. A nivel del sistema nervioso parasimpático también media la
transmisión entre la neurona postganglionar y el órgano efector. Además, es el
mediador de la transmisión nerviosa de la placa motora terminal.

Existen grandes diferencias en los efectos que desencadena la Acetilcolina en


diferentes sitios de transmisión colinérgica:

FUNCIONES MOTORAS:

La inyección intraarterial cercana de Acetilcolina, produce contracción muscular


similar a la causada por estimulación del nervio motor. Disminución del potencial
de reposo en músculo intestinal aislado y aumento en la frecuencia de producción
de espigas, acompañado de incremento en la tensión. En el sistema de conducción
cardíaca, nodos S-A y A-V, produce inhibición e hiperpolarización de la membrana
de la fibra; y disminución pronunciada en la velocidad de despolarización.
Regulación central de la función motora extrapiramidal. Efecto excitador de los
ganglios basales que contrarresta la acción inhibidora de la Dopamina. A pesar de
que la inervación colinérgica de los vasos sanguíneos es limitada, los receptores
muscarínicos colinérgicos se presentan en los nervios vasoconstrictores
simpáticos. El efecto vasodilatador sobre los vasos sanguíneos aislados requiere la
presencia de un endotelio intacto. La activación de los receptores muscarínicos
produce liberación de una substancia vasodilatadora —Factor relajante derivado
del endotelio— que difunde hasta el músculo liso produciendo relajación.

FUNCIONES NEUROENDOCRINAS: Aumenta la secreción de vasopresina por


estimulación del lóbulo posterior de la hipófisis. Disminuye la secreción de
prolactina de la hipófisis posterior.

FUNCIONES PARASIMPATICAS: Interviene en la ingestión de alimentos y en la


digestión, en los procesos anabólicos y el reposo físico. Aumenta el flujo sanguíneo
del tracto gastrointestinal. Aumenta el tono muscular gastrointestinal. Aumenta
las secreciones endocrinas gastrointestinales. Disminuye la frecuencia cardíaca.

FUNCIONES SENSORIALES: Las neuronas colinérgicas cerebrales forman un gran


sistema ascendente cuyo origen se halla en el tronco cerebral e inerva amplias
áreas de la corteza cerebral y es probablemente idéntico al sistema activador
reticular, además de mantener la consciencia parecen intervenir en la transmisión
de información visual, tanto en el colículo superior como en la corteza occipital.
La acetilcolina también interviene en la percepción del dolor y la memoria.

Síntesis y almacenamiento de acetilcolina.

La Acetilcolina, éster
acético de la Colina, es
sintetizada en el
citoplasma neuronal a
partir de la unión de
Colina con Ácido
acético, en presencia
de Acetil-CoA; y, posteriormente, es almacenada en las vesículas sinápticas, en las
que se transporta a las terminaciones nerviosas donde se utiliza para la
transmisión del impulso nervioso. De sus precursores, la Colina es un alcohol
nitrogenado, Trimetilamincefanol, sintetizado en el hígado y luego transportado a
la neurona por vía hemática; y el Ácido acético proviene de la Acetil-CoA formada
primordialmente a nivel mitocondrial.

La Acetil-CoA se origina de 2 fuentes: puede provenir del Piruvato, gracias a la


acción de la Piruvato deshidrogenasa; o ser sintetizada por la Acetil-CoA sintetasa
(Acetatotiocinasa).

La enzima acetilcolintransferasa (ChAT) al parecer es sintetizada en el cuerpo de


a la neurona y es transportada mediante flujo axoplasmico hasta los terminales,
donde se activa. Esta enzima es específica de las terminaciones nerviosas
colinérgicas. La Acetilcolina sintetizada es transportada y almacenada en las
vesículas sinápticas. Se estima que cada vesícula contiene 1,000 a 50,000
moléculas de Acetilcolina; y una sóla terminación nerviosa motora contiene
300,000 o más vesículas.

La colina es sintetizada, en primer lugar en el hígado y es transportada a otros


órganos por vía sanguínea. La colina libre se capta específicamente en los
terminales nerviosos colinérgicos mediante una bomba de alta afinidad,
dependiente de Na.
La colina está
presente en el
espacio
extracelular como
resultado de la

hidrólisis externa de la acetilcolina previamente liberada. En todos las neuronas


incluso en algunas células gliales parece existir un sistema de captación de Colina
de baja afinidad. La acetilcolina (ACh) es el neurotransmisor específico en las
sinapsis del sistema nervioso somático (SNS) y en las sinapsis ganglionares del
sistema nervioso autónomo (SNA), así como en los órganos diana de la división
parasimpática. Esta situación ha permitido una amplia dedicación científica y, por
tanto, un extenso conocimiento de su actividad. En este sentido, la comprobación
del papel excitatorio de la sinapsis colinérgica en la placa neuromuscular y de su
papel inhibitorio sobre la membrana de las fibras musculares cardiacas confirma
el concepto que anteriormente expresábamos sobre la consecuencia derivada, no
del neurotransmisor, sino de la naturaleza de los canales iónicos controlados por
los receptores colinérgicos postsinápticos. En la musculatura esquelética el
control se ejerce sobre el canal iónico del sodio y en la musculatura cardiaca sobre
el canal iónico del potasio.

La acetilcolina se encuentra también ampliamente distribuida en el encéfalo y es


un neurotransmisor clave en la regulación de los niveles de vigilancia y en el
funcionamiento de grandes áreas de asociación.

El acetato se deriva de la glucosa por vía del piruvato y del complejo piruvato
deshidrogenasa mitocondrial que genera acetil CoA.

La acetilcolina transferasa es una proteína globular, se encuentra en el cerebro. La


regulación de al síntesis se debe al hecho de que la bomba de colina de alta afinidad
resulta inhibida por un exceso de acetilcolina y acelerada por bajos niveles lo que
hace que resulte como punto de control.

Su síntesis se realiza en el botón terminal mediante la utilización de dos


sustancias precursoras, el acetato y la colina; si bien la síntesis exige la
incorporación del acetato a la colina y la intervención del sistema enzimático
acetil-colina-transferasa (ChAT), que a su vez necesita la presencia de una
coenzima, la coenzima-A, para transferir el acetato.

En la síntesis, el proceso fundamental se refiere a la acción de la ChAT, que ante


la presencia de acetilcoenzima A y del aminoalcohol colina, deja libre el coenzima
y da como resultado el producto final de la reacción, que es el neurotransmisor
acetilcolina.

Esta actividad enzimática fue ensayada por primera vez en una preparación libre
de células por Nachmansohn y Machado en 1943. Por ejemplo, la enzima colina
acetiltransferasa (ChAT) se encuentra con una relativamente alta concentración
en el núcleo caudado, pero en relativamente baja cantidad en el cerebelo. Dentro
de las neuronas colinérgicas, ChAT está concentrada en los terminales nerviosos,
aunque también se encuentra en los axones.

En cuanto a su degradación, el sistema enzimático imprescindible para la


catabolización, es la intervención de la acetilcolinesterasa (AChE) postsináptica,
que se une específicamente a la acetilcolina y la rompe en dos moléculas, liberando
los propios precursores de su síntesis, es decir, el acetato y la colina.

La importancia del Ca+2 en la transmisión colinérgica es enorme, hasta el punto


que se sabe que son necesarios cuatro iones de Ca+2 para abrir una vesícula
colinérgica y que es imprescindible mantener una concentración de calcio
extracelular mínima de 10-4 M para que la conducción de un impulso nervioso
termine con la liberación de acetilcolina. Por tanto, la eliminación del Ca +2
extracelular o el bloqueo de su acción, por ejemplo con la competencia del
magnesio (Mg+2), disminuye e incluso inhibe la liberación de acetilcolina, como
ocurre con algunos venenos y toxinas, como la toxina botulínica.

La acetilcolina es un neurotransmisor ampliamente difundido en el SNC y su


significación es diversa y multifacética. En el tronco cerebral responden a la
acción colinérgica entre otros, los núcleos cocleares; los centros respiratorios;
muchos de los pares craneales aferentes; la propia formación reticular, que
responde con activación en una tercera parte de la misma y en una décima parte
con inhibición; las estructuras subtalámicas que son colinérgicas y responden con
una activación descendente y una inhibición ascendente; el núcleo cuneiforme y
los núcleos tegmentales son también colinérgicos y están implicados en los
reflejos condicionados y en las respuestas de orientación.

A nivel subcortical cabe reseñar el papel colinérgico de los núcleos grises basales,
aunque ciertamente hay neuronas que responden con activación y otras con
inhibición.

El papel de la acetilcolina también es importante en el diencéfalo. En el


hipotálamo, la activación colinérgica puede provocar hipotermia. También parece
ser responsabilidad de la acción colinérgica la liberación de neurohormonas, como
la antidiurética y la oxitocina. En el tálamo, parece prioritaria la actividad
colinérgica en el funcionamiento del sistema talámico difuso y,
consecuentemente, en la regulación del nivel de vigilancia de la corteza cerebral.

Ante esta amplia distribución, los efectos centrales de una acción anticolinérgica
se ponen de manifiesto de una manera general sobre la conducta con síndromes
característicos como pérdida de memoria y atención, habla confusa y ataxia,
confusión y desorientación.
La formación de la
acetilcolina está
limitada por la
concentración
intracelular de
colina, la cual está
determinada por la
recaptura de colina
dentro del terminal
nervioso.

Las neuronas no
pueden sintetizar
colina de novo; por
tanto es
suministrada o desde
el plasma o por
metabolismo de
componentes que
contienen colina. Al menos la mitad de la colina empleada en la síntesis de ACh
se cree que proviene directamente de ACh reciclada o liberada, hidrolizada a colina
por la colinesterasa. Otra fuente de colina viene de la ruptura de fosfatidilcolina,
la cual puede aumentarse en respuesta a la liberación local de ACh. La colina
derivada de estas dos fuentes se hace disponible en el espacio extracelular y está
hasta entonces sujeta a la recogida de alta afinidad dentro del terminal nervioso.
En el sistema nervioso central estas fuentes metabólicas de colina pueden ser
particularmente importantes, ya que la colina en el plasma no puede pasar la
barrera hematoencefálica. Así, en el sistema nervioso central, la recogida de colina
de alta afinidad dentro de las neuronas colinérgicas no puede saturarse, y la
síntesis de ACh puede estar limitada por el suministro de colina, al menos durante
la actividad sostenida. Esto puede ser una de las causas por las que no hay una
mejora en demencias con precursores de colina como la lecitina.

La liberación de ACh requiere la presencia de Ca+2 extracelular, el cual entra en la


neurona cuando está despolarizada. La mayoría de los investigadores creen que
una corriente de Ca+2 dependiente del voltaje es el hecho inicial responsable de la
liberación de transmisor. Toda la acetilcolina contenida dentro de la neurona
colinérgica no se comporta como si estuviera dentro de un compartimento único.
Hay al menos dos fuentes distinguibles de ACh; se han llamado fuentes de
disposición rápida o depósito y fuentes reserva o estacionarias.

Liberación de Acetilcolina

Una amplia serie de agentes despolarizantes inducen


la liberación de acetilcolina a partir de una serie de
preparaciones nerviosas mediante mecanismos que
requieren la presencia de calcio. La liberación de al
acetilcolina viene seguida por el comienzo de su
síntesis en el tejido para rellenar los depósitos.

En un cerebro normal, los niveles de dopamina y acetilcolina, se encuentran en


equilibrio e igualados en sus funciones inhibitorias y excitatorias. Cuando se
reducen los niveles de dopamina, se rompe dicho equilibrio pues la acetilcolina
comienza a tener un exceso en su actividad excitatoria, lo que provoca enfermedad
de Parkinson. La dopamina se encuentra en la pars compacta de la sustancia negra
y se ignoran las causas por las que sus neuronas mueren y dejan de mantener el
sistema en equilibrio sobre el cuerpo estriado.

Desde el núcleo
caudado y el putamen, existe una vía hacia la sustancia negra que segrega el
neurotransmisor inhibitorio GABA (ácido gamma aminobutírico). A su vez, una
serie de fibras originada en la sustancia negra envía axones al caudado y al
putamen, segregando un neurotransmisor inhibitorio en sus terminaciones, la
dopamina. Esta vía mutua mantiene cierto grado de inhibición de las dos áreas y
su lesión provoca una serie de síndromes neurológicos, entre los que se encuentra
la enfermedad de Parkinson. Las fibras provenientes de la corteza cerebral
segregan acetilcolina, neurotransmisor excitatorio, sobre el neoestriado. Las
causas de las actividades motoras anormales que componen la enfermedad de
Parkinson se relacionan con la pérdida de la secreción de dopamina por las
terminaciones nerviosas de la sustancia negra sobre el neoestriado (tracto
nigroestriatal) al que deja de inhibirlo. De esta forma, predominan las neuronas
que segregan acetilcolina, emitiendo señales excitatorias a todos los núcleos de la
base, responsables en conjunto, del planeamiento motor y algunas funciones
cognitivas. Se requiere una pérdida de aproximadamente el 80% de la dopamina
estriatal para que aparezcan los síntomas. Histológicamente, la enfermedad se
caracteriza por la presencia de los cuerpos de Lewy en la sustancia negra y el locus
coeruleus, aunque también pueden aparecer en otras localizaciones del sistema
extrapiramidal. Se trata de inclusiones intracitoplasmáticas compuestas por
proteínas, ácidos grasos libres, esfingomielina y polisacáridos.

Inactivación de la Acetilcolina

El sistema de transporte vesicular de la Acetilcolina, responsable de la


concentración de Acetilcolina en las vesículas sinápticas, ha sido caracterizado
recientemente, a nivel molecular y funcional, e involucra un sistema torpedo
electromotor especializado; la comparación del transporte de la Acetilcolina con
los de las monoaminas demuestra la existencia de una nueva familia de genes; el
mapeo de genes ha mostrado una única relación entre los genes para el transporte
vesicular de la Acetilcolina y para la Colina-acetil-transferasa.

Una vez liberada a al hendidura sináptica, la acetilcolina se une durante un tiempo


muy corto a sus receptores postsinápticos antes de ser degradada por la
acetilcolinesterasa (AchE) que esta concentrada en la
hendidura.

La AchE es una glucoproteína globular que esta


presente en los nervios, músculos y eritrocitos de los
vertebrados y es específica para la misma aceticolina. Esta enzima se sintetiza en
el cuerpo celular y se distribuye a través de al neurona mediante flujo axoplasmico.

La degradación hidrolítica de la Acetilcolina se lleva a cabo a nivel extracelular,


en la proximidad de la terminación nerviosa, gracias a la acción de la
Acetilcolinesterasa, que desdobla la Acetilcolina a sus componentes originales. Las
aminas biogénicas en su mayoría son desactivadas por recaptación en las
terminaciones nerviosas por las cuales fueron descargadas. Se ha demostrado la
existencia de sistemas de captación altamente efectivos y específicos en todos los
neurotransmisores del sistema nervioso central (Noradrenalina, Dopamina,
Serotonina, GABA, Glutamato, Aspartato, Glicina), pero no para la Acetilcolina.
Sin embargo, pese a que la Acetilcolina no tiene transportador, si existe un
transportador de alta afinidad para su precursor, la Colina. Al parecer es probable
que la desactivación por recaptura sea el mecanismo universal para la
desactivación de las aminas y aminoácidos neurotransmisores; y que la
degradación enzimática en el caso de la Acetilcolina es una excepción a la regla.

La Acetilcolinesterasa se localiza primordialmente en neuronas colinérgicas


(dendritas, pericariones y axones), en la proximidad de las sinapsis colinérgicas, y
otros tejidos. De modo predominante, se localiza en las uniones neuromusculares,
ganglios vegetativos, terminaciones nerviosas parasimpáticas y núcleo caudado.
El plasma sanguíneo contiene un tipo inespecífico de la misma enzima conocido
como Pseudocolinesterasa (Colinesterasa, Esterasa sérica o Butiril Colinesterasa).

Receptores postsinápticos

En cuanto a la organización del sistema nervioso colinérgico, la subtipificación de


los receptores en este sistema se basó inicialmente en la actividad farmacológica
de dos alcaloides: nicotina y muscarina. Esta clasificación se dio mucho antes de
la determinación de las estructuras de estos antagonistas que se dan de forma
natural. Las actividades diferentes de los antagonistas atropina en los receptores
muscarínicos y d-tubocurarina en los receptores nicotínicos apoyaron el
argumento de que existen múltiples clases de receptores para la ACh. No todos los
receptores nicotínicos son iguales, aquellos encontrados en la unión
neuromuscular se indican como los receptores N1, muestran selectividad por el
feniltrimetilamonio como agonista. Los agentes biscuaternarios, siendo el
decametonium el más potente; son bloqueados preferentemente por el antagonista
competitivo d-tubocurarina; y son bloqueados irreversiblemente por las a-toxinas
de serpiente. Los receptores nicotínicos en los ganglios, receptores N2, son
estimulados preferentemente por fenilpiperazina, bloqueados competitivamente
por trimetapan, bloqueados por agentes biscuaternarios, siendo el hexametonio el
más potente y son resistentes a las a-toxinas de
serpiente.

Los receptores muscarínicos también tienen distintos


subtipos. El antagonista pirencepina (PZ), tiene la
mayor afinidad por un subtipo llamado M1, el cual se
encuentra principalmente en los tejidos neuronales.
Otro antagonista, AFDX-116 tiene la mayor afinidad
por los receptores M2, predominante en el corazón de
los mamíferos. Los antagonistas piridina son
relativamente selectivos para los receptores M3
presentes en el músculo liso y glándulas, mientras la
himbacina muestra alta afinidad por los receptores M4.
La complejidad intrínseca y la multiplicidad de
receptores colinérgicos se hacen evidentes tras la
dilucidación de sus estructuras primarias. En el SNC, se han identificado al menos
seis secuencias distintas de las subunidades a del receptor nicotínico. Se han
clonado y secuenciado al menos cinco genes diferentes de los receptores
muscarínicos, de M1 a M5. Los subtipos difieren en su capacidad de acoplamiento
a diferentes proteínas G, generando desde aquí distintos procesos celulares.

En cuanto a los aspectos funcionales de la neurotransmisión colinérgica, los


subtipos individuales de receptores frecuentemente muestran localizaciones
anatómicas discretas en el sistema nervioso periférico. Los receptores nicotínicos
se encuentran en los ganglios periféricos y en los músculos esqueléticos. En la
enervación del músculo esquelético, los receptores se congregan en la unión o en
el área postsináptica de la placa terminal. En la denervación, los receptores están
distribuidos a lo largo de la superficie del músculo.

Los receptores nicotínicos de los ganglios se encuentran en las neuronas


postsinápticas tanto en los ganglios simpáticos como en los parasimpáticos y en
la glándula adrenal. Los receptores muscarínicos son responsables de la
neurotransmisión parasimpática postganglional. Algunas reacciones simpáticas,
como la sudoración y piloerección, son también mediadas a través de los

receptores muscarínicos.

En el SNC se han caracterizado unos pocos caminos centrales colinérgicos


específicos. Por ejemplo, las células de Renshaw en la médula espinal tienen un
papel en la modulación de la actividad de las motoneuronas por un mecanismo de
feedback. El transmisor es la ACh que actúa sobre los receptores nicotínicos.
Algunas áreas del cerebro, como el tectum óptico cuentan principalmente en las
reacciones nicotínicas. Los receptores muscarínicos con alta afinidad por PZ
parecen predominar en el hipocampo y corteza cerebral, mientras los receptores
con baja afinidad por PZ predominan en el cerebelo y tronco cerebral.

Respecto a la neurotransmisión en los ganglios autonómicos, hay que resaltar


varios aspectos. El hecho electrofisiológico primario que sigue a la estimulación
nerviosa preganglionar, es la despolarización rápida de los lugares postsinápticos
por liberación de ACh que actúa en los receptores nicotínicos. Su activación da
lugar a un potencial sináptico excitatorio (PEPS) inicial, lo cual es debido a una
corriente interna a través de un canal catiónico. Este mecanismo es virtualmente
idéntico al que se da en la unión neuromuscular, con un comienzo inmediato de
la despolarización y decaimiento en unos pocos milisegundos. Los antagonistas
nicotínicos bloquean competitivamente la transmisión ganglionar, mientras que
agentes como el hexametonio producen bloqueo por oclusión del canal.

Varios hechos secundarios amplían o suprimen esta señal. Éstos incluyen el lento
PEPS; el PEPS tardío lento; y un potencial postsináptico inhibitorio (PIPS). El PEPS
lento es generado por ACh actuando sobre los receptores muscarínicos, y proviene
de la disminución de la conductancia a K+ y se cree que regula la sensibilidad de
la neurona postsináptica a despolarizaciones repetidas. EL PIPS parece ser
mediado por la catecolaminas, dopamina, y/o noradrenalina. El PIPS es bloqueado
por los antagonistas a-adrenérgicos y la atropina. La acetilcolina liberada desde
los terminales presinápticos puede actuar sobre una interneurona que contiene
catecolaminas para estimular la liberación de noradrenalina o dopamina. Como en
el caso del PEPS lento, el PIPS tiene una mayor latencia y duración de acción que
el PEPS rápido. Estos hechos secundarios varían dependiendo de los ganglios
individuales y se cree que modulan la sensibilidad al hecho principal. Por eso,
sustancias que bloquean selectivamente el PEPS lento, como la atropina,
disminuirán la eficiencia de la transmisión ganglionar más que eliminarla
completamente. De forma semejante, sustancias como muscarina y los agonistas
muscarínicos selectivos de los ganglios McN-A-343 no se consideran estimulantes
ganglionares primarios. Más bien, aumentan el PEPS inicial bajo condiciones de
estimulación repetida.

Receptores Nicotinicos

Son proteínas pentaméricas compuestas de


subunidades heterólogas. Hay varios
subtipos, de estos, los del sistema nervioso
central existen también como pentámeros,
pero compuestos por subunidades , ,  y
; y cada sub-unidad parece estar codificada
por genes diferentes. El receptor nicotínico
de la ACh consta de cinco subunidades
ordenadas alrededor de un pseudoeje de
simetría. Las subunidades muestran
secuencias de aminoácidos homólogas con
un 30 a 40% de identidad en los residuos
de aminoácidos. Una de las subunidades,
llamada  se expresa en dos copias; las
otras tres ,  y , se presentan como copias
únicas. Se han identificados al menos dos
tipos de receptores nicotínicos: Los N1
presentes en los ganglios del Sistema Nervioso Autónomo, y los N2 en la placa
terminal muscular.
Se caracterizan por una respuesta rápida, actúa mediante despolarización directa
de al membrana postsináptica, a la activar canales de sodio. Es un receptor
ionotropico; las sinapsis nicotinicas colinérgicas actúan en las uniones
neuromusculares en ciertos ganglios y en lugares centrales del sistema nerviosos
central. El receptor nicotínico de la acetilcolina es el receptor de
neurotransmisión mejor caracterizado. Se ha establecido que las toxinas de
serpiente, como a-bungarotoxina, inactivan irreversiblemente la función de
receptor en el músculo esquelético intacto, y este descubrimiento llevó
directamente a la identificación y consecuente aislamiento del receptor nicotínico
de la ACh en el pez torpedo.

La cavidad central, se cree que es el canal iónico, el cual en estado de descanso es


impermeable a iones; en activación, no obstante, se abre de forma selectiva para
cationes. Las subunidades a forman el lugar para adherencia de agonistas y
antagonistas competitivos y proporciona la superficie primaria con la cual las
toxinas a de serpiente se asocian.

La exposición continuada de receptores nicotínicos a agonistas lleva a una


disminución de la respuesta, incluso aunque la concentración de agonistas
disponible al receptor no varíe. La pérdida de respuesta por una exposición previa
al agonista se llama desensibilización.

Receptores Muscarinicos

Constituyen el tipo predominante de receptor


colinérgico en el cerebro, donde parecen
hallarse involucrados en la memoria y
aprendizaje; se ha reportado que estos
receptores están involucrados en los
trastornos afectivos, como depresión y
manía. Estos receptores son glucoproteínas
pertenecientes a una superfamilia de
glucoproteínas receptoras cuyas funciones
están mediadas por interacción con Proteínas
G. Gracias a la clonación molecular se han
detectado 5 subtipos de receptores
muscarínicos, de estos los más conocidos son
el M1 y el M2.

Son más lentos en su respuesta y parecen actuar a través de GMP cíclico como
segundo mensajero, por lo que se denomina un receptor metabotrópico.

Las sinápsis muscarinicas se hallan en el músculo liso, músculo cardiaco, ganglios


y muchas otras regiones del sistema nerviosos central, los receptores
muscarinicos superan a los nicotinicos en número, en un factor de 10 a 100.

En cuanto a los receptores muscarínicos, hay que decir que el receptor nicotínico
es más semejante a otros canales iónicos asociados a ligandos (ej. el receptor del
GABA) que al receptor muscarínico. El receptor muscarínico pertenece a la misma
familia, como cantidad de otros receptores, de la superficie de la célula (ej. los
receptores adrenérgicos), el cual transduce su señal a través de las membranas por
interacción con proteínas adheridas a GTP.

Las respuestas celulares a la estimulación


del receptor muscarínico incluyen
inhibición de la adenil ciclasa,
estimulación de la fosfolipasa C y
regulación de canales iónicos. La inhibición
muscarínica de la formación de AMPc es
más aparente cuando la adenil ciclasa se
estimula, por ejemplo, por activación de
receptores adrenérgicos con
catecolaminas. La adición simultánea de
agonistas colinérgicos disminuye la
cantidad de AMPc formado en respuesta a
la catecolamina, en algunos tejidos incluso
completamente. El resultado es una
disminución de la activación de la proteína
quinasa dependiente de AMPc y una disminución de la fosforilación del sustrato
catalizado por esta quinasa. El mecanismo por el cual el receptor muscarínico
inhibe la adenil ciclasa es a través de la activación de una proteína inhibitoria
adherida a GTP, Gj. Esta molécula compite con la proteína G activada por
agonistas estimuladores (Gs) para la regulación de la adenil ciclasa.

Bloqueo de la transmisión neuromuscular

Existen tres tipos de receptores nicotínicos en la unión neuromuscular, dos


situados en la superficie muscular y uno en la terminación del nervio
parasimpático.

A la llegada del impulso nervioso se liberan moléculas de acetilcolina a partir de


la terminación nerviosa presináptica, cruza el espacio sináptico y estimula los
receptores postsinápticos permitiendo el flujo de iones a través de ellos
despolarizando la placa terminal, luego es hidrolizada por la enzima
acetilcolinesterasa.

Los receptores postsinápticos están


situados justo al lado opuesto de
donde se liberan las moléculas de
acetilcolina, estos, en número de
cinco, tienen las denominaciones de a,
b, d y e, distribuidas concéntricamente
existen dos subunidades a, una
molécula de acetilcolina ocupa estos dos receptores a y cuando dos moléculas de
acetilcolina estimulan simultáneamente a las dos unidades alfa, se abre un canal
en el receptor permitiendo el paso de sodio y calcio hacia el miocito y potasio
hacia fuera, se ha estimado que 400000 receptores se abren para crear el estímulo
suficiente para crear el potencial que desencadena la contracción muscular.

Las drogas despolarizantes ocupan las dos subunidades alfa al igual que la
acetilcolina, por lo que estimulan inicialmente los canales de sodio y calcio
produciendo contracciones conocidas como fasciculaciones pero como estas
drogas no son afectadas por la acetilcolinesterasa ocupan estas subunidades por
mucho más tiempo causando despolarización y posteriormente el bloqueo
neuromuscular.

Las drogas no despolarizantes compiten con la acetilcolina para ocupar una


subunidad alfa por lo menos, inhibición competitiva, lo que causa que no haya
apertura del canal iónico, no se despolarizará la membrana y el músculo quedará
flácido.

Existen dos clases de agentes relajantes musculares por lo anteriormente descrito:

 Despolarizantes.
 No Despolarizantes.

Drogas Despolarizantes

La succinilcolina es la única droga no despolarizante disponible, posee una


estructura similar a la de dos moléculas de acetilcolina. El inicio de acción de
esta droga, es rápido, alrededor de 1 minuto y su duración es cortas 17 a 8
minutos, por las características de la succinilcolina, esta es utilizada para
intubaciones traqueales rápidas lo que es esencial si se quiere disminuir el riesgo
de aspiración gástrica. Los efectos colaterales son clínicamente importantes,
entre ellos destacan el dolor muscular, la hipercalemia y el aumento de las
presiones intraoculares e intragástrica. Se ha asociado al uso de esta droga la
hipertermia maligna un desorden hereditario raro pero potencialmente fatal, se
estima una incidencia de 1 en 50000 adultos, la crisis hipermetabólica puede ser
controlada con la infusión de Dantrolene lo que demostró una reducción a menos
del 10% de la mortalidad. Se atribuye a una mutación gen receptor de rianodina,
responsable del control del flujo de calcio en el músculo esquelético como
causante de este desorden.

Drogas No Despolarizantes

Estas drogas se desarrollaron a partir del año 1942, son compuestos derivados
del amonio cuaternario y poseen en su estructura moléculas por lo menos un
átomo de nitrógeno cargado positivamente.

Se pueden dividir en:

Bencilisoquinolinas: D-tubocurarina, Metocurina, Alcuronio, Atracurio,


Doxacurio, Mivacurio, y cisatracurio.
Aminas Cuaternarias: Galamina
Amino esteroides: Pancuronio, Pipecuronio, Vecuronio y Rocuronio.
Por su mecanismo de acción, estas drogas no tienen los mismos efectos colaterales
que la succinilcolina por lo que su efecto de acción es más lento, tienen un mayor
tiempo de duración lo que las hace más aptas para su uso en procedimientos que
requieren uso prolongado de relajación muscular como cirugías prolongadas.

Agonistas muscarínicos

Los agonistas muscarínicos estimulan la hidrólisis de fosfoinositol por activación


de una fosfolipasa C específica de fosfoinositol. La activación de la fosfolipasa C
puede ser mediada a través de una proteína adherida a GTP. La hidrólisis de
fosfatidilinositol bifosfato produce dos segundos mensajeros potenciales, inositol
trifosfato (InsP3) y diacilglicerol. El diacilglicerol aumenta la actividad de Ca2+ y
de la proteína quinasa dependiente de fosfolípidos (proteína quinasa C). El inositol
trifosfato moviliza Ca2+ desde las vesículas intracelulares en el retículo
endoplasmático y de ahí eleva el Ca2+ libre citosílico. Las respuestas subsiguientes
son disparadas por efectos directos del Ca2+ sobre proteínas reguladas por Ca2+ y
por fosforilación mediada a través de las quinasas y proteína quinasa C
dependiente de Ca2+/calmodulina. La estimulación de una fosfolipasa D que
hidroliza fosfatidilcolina también se da en respuesta a la activación del receptor
muscarínico. Esto parece ser secundario a la activación de la proteína quinasa C
y contribuye a un aumento secundario a diacilglicerol.

Los agonistas muscarínicos también aumentan la conductancia específica a K+ y


por eso hiperpolarizan membranas celulares cardíacas.

Los agonistas varían en la cantidad de heterogeneidad en su adherencia. Algunos,


como ACh, carbamilcolina y metacolina, se unen con alta afinidad a un gran
porcentaje de los sitios totales. Otros, como oxotremorina y pilocarpina, se unen
a una única clase de lugares, y pueden mostrar relativamente poca adherencia a
afinidades altas.

 Metacolina. Es más estable a la hidrólisis al incorporar un nuevo metilo a


la acetilcolina y mantiene la actividad muscarínica, pero no tiene actividad
nicotínica.
 Carbacol. Es un carbamato de colina; es también más resistente a la
hidrólisis que la acetilcolina y se emplea tópicamente en el tratamiento del
glaucoma.
 Betanecol. Se emplea oralmente en los casos de atonía gastrointestinal y
urinaria, sobre todo en el tratamiento post-operatorio.
 Muscarina. Aunque define al propio receptor colinérgico no se utiliza por
ser muy tóxico. Se obtiene de la Amanita muscaria, que es la seta venenosa
más característica.
 Pilocarpina. Es también un alcaloide natural, en este caso del arbusto
Pylocarpus y se utiliza como miótico en el tratamiento del glaucoma. Entre
sus efectos autónomos se observa rápidamente la hipersecreción salivar y
la sudoración.
 Arecolina. Es un alcaloide de la nuez areca y se está empleando en los
tratamientos de las demencias, cuya primera sintomatología es la pérdida
de la capacidad mnésica. Sin embargo, ofrece muchos problemas ante los
efectos secundarios autónomos como las náuseas, diarrea,
broncoconstricción, hipotensión, etc.
 Tremorina y oxotremorina. Son derivados acetilénicos de síntesis que
producen temblor, por lo que son utilizados para comprobar la efectividad
de los fármacos anticonvulsivantes.

Agonistas nicotínicos
Son fundamentalmente los ésteres de la colina con ácidos que en vez de ser el
acético son carboxílicos. No obstante, tienen poca transcendencia terapéutica. La
propia nicotina, la N-acetiltiocolina, la muscarina y las sales de arecolona.

Antagonistas muscarínicos

Como aproximación general podemos referirnos a su acción como


antiespasmódicos y parasimpaticolíticos. Como podríamos esperar, disminuyen la
secreción salivar, lacrimal, bronquial y gástrica; es decir, presentan un claro efecto
autónomo típicamente parasimpaticolítico. En su uso terapéutico destacan en el
tratamiento del glaucoma y de las úlceras pépticas.

 Atropina y escopolamina. Son antagonistas M1 y M2. Se emplean como


antiespasmódicos en diarrea y cólicos y como antídoto de los efectos
anticolinesterásicos.
 Pirenzepina. Es un antagonista típico M1, lo que le define como un
anticolinérgico puro sin efectos secundarios de tipo autónomo, como
sequedad de la boca, midriasis, etc.
Antagonistas nicotínicos

Pueden ser bloqueantes ganglionares y


bloqueantes neuromusculares. Entre los
primeros podemos citar el hexametonio y la
mecamilamina. El problema que presentan
es que afectan tanto a los receptores
simpáticos como parasimpáticos, de ahí que
su uso en el tratamiento de la hipertensión
haya sido sustituido por el empleo de
bloqueantes b-adrenérgicos. Entre los
segundos se encuentran la tubocurarina,
que es el típico veneno de las flechas
paralizantes de algunos indios amazónicos;
la succinilcolina que, al igual que el curare, bloquea los receptores y los músculos
no responden a la acción de la acetilcolina; y el decametonio, que tiene los mismos
efectos, pero muy prolongados, al ser menos fácil de hidrolizar que la
succinilcolina.

La Acetilcolina ha sido considerada mediador de los procesos de aprendizaje y


memoria en el sistema nervioso central. Ha sido vinculada con los procesos
cognitivos como la atención, el aprendizaje y las funciones mnémicas, aunque
otros sistemas neurotransmisores, como el serotoninérgico, que aisladamente sólo
posee efectos menores sobre la función cognitiva, al actuar con la función
colinérgica y combinar sus efectos, pueden tener una marcada acción conductual.
La deficiencia de Acetilcolina se ha vinculado con la demencia de Alzheimer.
Estudios neuroquímicos de la patología de la enfermedad de Alzheimer y de la
enfermedad de Parkinson revelan una pérdida severa y específica de receptores
colinérgicos nicotínicos a nivel central. La administración aguda de Nicotina
mejora el funcionamiento cognitivo en pacientes con enfermedad de Alzheimer,
sin embargo tiene sus desventajas. Un nuevo agonista nicotínico (activador de los
canales colinérgicos) ha sido desarrollado para producir estimulación nicotínica
con menos efectos colaterales; la estimulación aguda de los receptores nicotínicos
del sistema nervioso central con ABT-418, nuevo agonista selectivo activador de
los canales colinérgicos, parece tener efectos positivos sobre la enfermedad de
Alzheimer. Por otro lado, la degeneración de las neuronas colinérgicas del núcleo
basal de pacientes con enfermedad de Alzheimer ha generado una serie de terapias
encaminadas a incrementar la disponibilidad de Acetilcolina en la hendidura
sináptica de estas terminaciones. Un estudio realizado en cerebros obtenidos en
autopsias rápidas (unas dos horas desde el fallecimiento) ha demostrado un
incremento significativo del transportador de alta afinidad para la Colina en
distintas zonas de la corteza cerebral de pacientes con enfermedad de Alzheimer
en comparación con controles. El incremento de actividad y expresión del
transportador de Colina en estos enfermos indican que existe una clara
descompensación entre las necesidades de Acetilcolina y su síntesis.

La Colina desempeña un rol importante como precursor del neurotransmisor


Acetilcolina y en la formación de CDP-colina (o Citicolina), precursor de
Fosfatidilcolina un componente esencial de las membranas celulares. Durante los
procesos de isquemia se ha observado que la Fosfatidilcolina se metaboliza
formando ácidos grasos libres, que pueden generar radicales libres y agravar la
situación de isquemia ya existente. En modelos animales de isquemia se ha
observado que la administración exógena de Citicolina incrementa la síntesis de
Fosfatidilcolina y, por tanto, se reduce la formación de ácidos grasos libres; ello
va acompañado de una mejora en los síntomas neurológicos, en el aprendizaje y
en la supervivencia de estos animales. Estos resultados se han corroborado en
diversos ensayos clínicos, donde se ha observado que la CDP-colina en dosis de
250 a 1000 mg/día mejora la función global y neurológica de pacientes que han
padecido un ictus. En resumen, se puede decir que la Citicolina se muestra
beneficiosa en pacientes con ictus debido a sus propiedades: Neuroprotectoras (al
disminuir el nivel de ácidos grasos libres), Neurorreparadoras (al aumentar la
biodisponibilidad de fosfolípidos y acelerar la reparación de la membrana neural)
y Neurocognitiva (al incrementar la síntesis de Acetilcolina).