Hidrogenación asimétrica

Salvar

La hidrogenación asimétrica es una reacción química que agrega dos

átomos de hidrógeno preferentemente a una de las dos caras de una molécula
de sustrato insaturado , como un alqueno o una cetona. La selectividad se
deriva de la manera en que el sustrato se une a los catalizadores quirales . En
la jerga, este enlace transmite información espacial (lo que los químicos
denominan quiralidad ) del catalizador al objetivo, favoreciendo al producto
como un único enantiómero . Esta selectividad tipo enzima se aplica
particularmente a productos bioactivos tales como agentes
farmacéuticos y agroquímicos .

Una hidrogenación asimétrica genérica de N-acetil deshidroaminoácidos

Historia
En 1956, se demostró que un catalizador heterogéneo hecho
de paladiodepositado sobre seda producía una hidrogenación
asimétrica. [1] Más tarde, en 1968, los grupos de William Knowles y Leopold
Hornerpublicaron de forma independiente los ejemplos de hidrogenación
asimétrica utilizando catalizadores homogéneos . Mientras que exhiben
solamente excesos enantioméricos modestos , estas reacciones tempranas
demostraron viabilidad. En 1972, se alcanzó un exceso enantiomérico del 90%,
y la primera síntesis industrial del fármaco para el Parkinson L-DOPA comenzó
utilizando esta tecnología. [2] [3]

L-DOPA

El campo de la hidrogenación asimétrica continuó experimentando una serie de

avances notables. Henri Kagan desarrolló DIOP , una difosfina C-simétrica
fácilmente preparada que daba altos ee en determinadas reacciones. Ryōji
Noyori introdujo los catalizadores a base de rutenio para los sustratos
asimétricos hidrogenados polares, tales como cetonas y aldehídos. La
introducción de los ligandos P, N expandió aún más el alcance de los ligandos
C-simétricos, aunque no son fundamentalmente superiores a los ligandos
quirales que carecen de simetría rotacional . [4] Hoy en día, la hidrogenación
asimétrica es una metodología de rutina en química orgánica a escala industrial
y de laboratorio.
La importancia de la hidrogenación asimétrica fue reconocida por el Premio
Nobel de Química 2001 otorgado a William Standish Knowles y Ryōji Noyori .
Mecanismo
Se han propuesto dos mecanismos principales para la hidrogenación catalítica
con complejos de rodio : el mecanismo insaturado y el mecanismo de
dihidruro . Aunque es difícil distinguir entre los dos mecanismos, la diferencia
entre los dos para la hidrogenación asimétrica es relativamente poco
importante ya que ambos convergen en un intermedio común antes de que se
transfiera cualquier información estereoquímica a la molécula del producto. [5]

Mecanismos propuestos para la hidrogenación asimétrica

La preferencia por producir un enantiómero en lugar de otro en estas
reacciones a menudo se explica en términos de interacciones estéricasentre
el ligando y el sustrato proquiral . La consideración de estas interacciones ha
llevado al desarrollo de diagramas de cuadrantes donde las áreas "bloqueadas"
se denotan con un cuadro sombreado, mientras que las áreas "abiertas" se
dejan sin llenar. En la reacción modelada, los grupos grandes en
una olefina entrante tenderán a orientarse para llenar las áreas abiertas del
diagrama, mientras que los grupos más pequeños se dirigirán a las áreas
bloqueadas y la entrega de hidrógeno ocurrirá a la cara posterior de la olefina,
fijando el estereoquímica. Tenga en cuenta que solo se muestra una parte del
ligando de fosfina quiral en aras de la claridad.
Modelo de cuadrante para hidrogenación asimétrica
Metales
metales del grupo del platino
El rodio , el primer metal que se utiliza en una hidrogenación asimétrica
homogénea, [6] continúa siendo ampliamente utilizado. Los objetivos para la
hidrogenación asimétrica con rodio generalmente requieren un grupo de
coordinación cercano a la olefina . [5] Si bien este requisito es una limitación,
muchas clases de sustratos poseen dicha funcionalización, por ejemplo,
amidas insaturadas. [7]
La hidrogenación asimétrica de Noyori se basa en el rutenio . [8] [9] El trabajo
posterior se ha expandido sobre la plantilla de catalizador original de Noyori, lo
que lleva a la inclusión de sustratos tradicionalmente difíciles como las t-
butilcetonas [10] y 1-tetralonas [11] como sustratos viables para la
hidrogenación con catalizadores de rutenio. La hidrogenación de transferencia
basada en Ru y Ts DPEN también ha tenido éxito comercial. [12]
Los catalizadores de iridio son útiles para varios sustratos "no tradicionales"
para los que no se han encontrado buenos catalizadores con Ru y Rh. [13] Las
olefinas no funcionalizadas [14] son el caso arquetípico, pero existen otros
ejemplos que incluyen cetonas [15] [16] . Una dificultad común con el
catalizador basado en iridio es su tendencia a trimerizar en solución. [16] El uso
de aniones BAr F - ha demostrado ser la solución más aplicable al problema de
agregación. [16] [17] Otras estrategias para mejorar la estabilidad del
catalizador incluyen la adición de un brazo de coordinación adicional al ligando
quiral,[15] aumentando el volumen estérico del ligando, [18] utilizando
un ligando dendrimérico , [19] aumentando la rigidez del
ligando, [20] inmovilizando el ligando, [21] y utilizando sistemas
heterobimetálicos (con iridio como uno de los rieles). [21]
Metales básicos
El hierro es un objetivo de investigación popular para muchos procesos
catalíticos, debido principalmente a su bajo costo y baja toxicidad en relación
con otros metales de transición. [22] Se han realizado métodos asimétricos de
hidrogenación con hierro, aunque en términos de velocidad y selectividad, son
inferiores a los catalizadores basados en metales preciosos. [23] En algunos
casos, las nanopartículasestructuralmente mal definidas han demostrado ser la
especie activa in situ y la modesta selectividad observada puede ser el
resultado de sus geometrías no controladas. [24]
Ligando clases
ligandos de fosfina
Los ligandos de fosfina quirales , especialmente los ligandos C-simétricos , son
la fuente de la quiralidad en la mayoría de los catalizadores de hidrogenación
asimétrica. De estos, el ligando BINAP es bien conocido, como resultado de su
aplicación ganadora del Premio Nobel en la hidrogenación asimétrica
Noyori . [2]
Los ligandos de fosfina quirales se pueden clasificar generalmente como mono
o bidentados . Se pueden clasificar además según la ubicación del centro
estereogénico - fósforo frente a los sustituyentes orgánicos. Los ligandos con
un elemento de simetría C han sido particularmente populares, en parte porque
la presencia de dicho elemento reduce las posibles conformaciones de unión
de un sustrato a un complejo metal-ligando dramáticamente (a menudo dando
como resultado una enantioselectividad excepcional). [25]
Monofosfina quiral, ligandos monodentados
Los ligandos de tipo monofosfina estuvieron entre los primeros en aparecer en
la hidrogenación asimétrica, por ejemplo, el ligando CAMP. [26] Las
investigaciones continuas sobre estos tipos de ligandos han explorado ligandos
unidos a P-alquilo y P-heteroátomo, con ligandos de P-heteroátomo como los
fosfitos y fosforamiditas que generalmente logran resultados más
impresionantes. [27] Las clases estructurales de ligandos que han tenido éxito
incluyen aquellas basadas en la estructura de binaptilo de MonoPHOS [28] o el
sistema de anillo espiro de SiPHOS. [29] Notablemente, estos ligandos
monodentados pueden usarse en combinación entre sí para lograr una mejora
sinérgica en la enantioselectividad; [30] algo que no es posible con elligandos
de difosfina . [27]

Un derivado de ferroceno

El ligando CAMP
 Un derivado de BINOL

Ligandos de difosfina quiral

Los ligandos de difosfina han recibido mucha más atención que las
monofosfinas y, tal vez como consecuencia, tienen una lista mucho más larga
de logros. Esta clase incluye el primer ligando para lograr alta selectividad
( DIOP ), el primer ligando que se utilizará en la síntesis asimétrica industrial
( DIPAMP [31] [32] [3] ) y lo que es probablemente el ligando quiral mejor
conocido (BINAP). [2] Los ligandos difosfina quirales ahora son omnipresentes
en la hidrogenación asimétrica.

Ligandos de difosfina históricamente importantes

Ligandos P, N y P, O

Generic PHOX ligand architecture

Ligando eficaz para diversos procesos de hidrogenación asimétrica

El uso de P, N ligandos en hidrogenación asimétrica se puede remontar a la

simétrica C ligando bisoxazolina . [33] Sin embargo, estos ligandos simétricos
pronto fueron reemplazados por ligandos mono ( oxazolina ) cuya falta de
simetría C no ha limitado de ningún modo su eficacia en la catálisis
asimétrica. [34] Dichos ligandos generalmente consisten en un heterociclo que
contiene nitrógeno aquiral que está funcionalizado con un brazo colgante que
contiene fósforo, aunque tanto la naturaleza exacta del heterociclo como el
centro de fósforo del entorno químico han variado ampliamente. Ninguna
estructura única ha surgido como consistentemente efectiva con una amplia
gama de sustratos, aunque ciertas estructuras privilegiadas (como la fosfina-
oxazolina oArquitectura PHOX ) se han establecido. [14] [34] [35] Además,
dentro de una clase de sustrato estrechamente definida, el rendimiento de los
complejos metálicos con ligandos P, N quirales puede acercarse a una
conversión y selectividad perfectas en sistemas que de otro modo serían muy
difíciles de alcanzar. [36] Ciertos complejos derivados de ligandos de PO
quelantes han mostrado resultados prometedores en la hidrogenación de
cetonas y ésteres α, β-insaturados. [37]
Ligandos NHC

Catalizador desarrollado por Burgesspara hidrogenación asimétrica

Se ha comprobado que los ligandos simples basados en carbene N-

heterocíclico (NHC) no son prácticos para la hidrogenación asimétrica.
Algunos ligandos C, N combinan un NHC con una oxazolina quiral para dar un
ligando quelante. [38] [39] Los ligandos basados en NHC del primer tipo se han
generado como bibliotecas grandes a partir de la reacción de bibliotecas más
pequeñas de NHC individuales y oxazolinas. [38] [39] Los catalizadores
basados en NHC que presentan un metalociclo voluminoso de siete miembros
sobre iridio se han aplicado a la hidrogenación catalítica de olefinas no
funcionalizadas [38] y alcoholes de éter vinílico con conversiones y ee en los 80
o 90 grados. [40] El mismo sistema se aplicó a la síntesis de varios
aldol, [41] dimetil vecinales [42] y desoxipoliquidida [43]motivos, y a los
deoxypolyketides sí mismos. [44]
C-simétricos NHCs han demostrado ser muy útiles ligandos para la
hidrogenación asimétrica. [45]
Sustratos acíclicos
Los sustratos acríclicos insaturados ( olefinas , cetonas , enaminas iminas)
representan los sustratos proquirales más comunes. Los sustratos que son
particularmente susceptibles de hidrogenación asimétrica a menudo presentan
un grupo funcional polar adyacente al sitio que se hidrogenará. En ausencia de
este grupo funcional, la catálisis a menudo resulta en bajos ee. Para olefinas no
funcionalizadas, iridio con ligandos basados en P, N) han demostrado ser
catalizadores exitosos. La utilidad de catalizador dentro de esta categoría es
inusualmente estrecha; en consecuencia, se han desarrollado muchas
categorías diferentes de problemas catalíticos resueltos y no resueltos. Las
olefinas 1,1-disustituidas, 1,2-diaril trisustituidas, 1,1,2-trialquil y tetrasustituidas
representan clases que se han investigado por separado,[46] [47] e incluso
dentro de estas clases pueden existir variaciones que hacen que las diferentes
soluciones sean óptimas. [48]

Ejemplo de hidrogenación asimétrica de olefinas no funcionalizadas

Ligandos de fosforamidita y fosfonito quirales utilizados en la hidrogenación asimétrica de enaminas.

A la inversa del caso de las olefinas, la hidrogenación asimétrica de las

enaminas ha favorecido a los ligandos de tipo difosfina; se han logrado
excelentes resultados con sistemas basados tanto en iridio como en rodio. Sin
embargo, incluso los mejores sistemas a menudo sufren de bajos ee y una falta
de generalidad. Ciertas enaminas derivadas de pirrolidina de cetonas
aromáticas son susceptibles de hidrogenación asimétrica con sistemas de
fosfonito catiónico de rodio (I) e I y un sistema de ácido acético con valores de
ee generalmente superiores al 90% y potencialmente tan altos como el
99,9%. [49] Un sistema similar que usa iridio (I) y un ligando
de fosforamidita muy relacionado es efectivo para la hidrogenación asimétrica
de enaminas de tipo pirrolidina donde el doble enlace estaba dentro del anillo:
en otras palabras, de dihidropirroles.[50] En ambos casos, la
enantioselectividad disminuyó sustancialmente cuando el tamaño del anillo se
incrementó de cinco a seis.
Iminas y cetonas
 Arquetipo de los catalizadores de Noyori para la hidrogenación asimétrica de cetonas

Las cetonas y las iminas son grupos funcionales relacionados, y las tecnologías
efectivas para la hidrogenación asimétrica de cada una están estrechamente
relacionadas. De estos, el sistema de difosfina-diamina quiral de rutenio de
Noyori es quizás uno de los más conocidos. [51] Se puede emplear junto con
una amplia gama de fosfinas y aminas (donde la amina puede ser, pero no es
necesario, quiral) y se puede ajustar fácilmente para una compatibilidad óptima
con el sustrato diana, generalmente logrando excesos enantioméricos ( ee) por
encima del 90%. [52] [53]
Para carbonilo y sustratos de imina, de extremo en, η 1 coordinación puede
competir con η 2 de modo. Para η 1 sustratos -bound, el carbono de hidrógeno-
aceptar se retira del catalizador y se resiste a la hidrogenación. [54]
Los sistemas basados en Iridium / P, N ligand también se usan comúnmente
para la hidrogenación asimétrica de cetonas e iminas. Por ejemplo, un sistema
consistente para las ariliminas bencílicas usa el ligando P, N SIPHOX junto con
iridio (I) en un complejo catiónico para lograr una hidrogenación asimétrica con
ee> 90%. [20] Uno de los catalizadores más eficientes y efectivos jamás
desarrollados para la hidrogenación asimétrica de cetonas, con un número de
renovación(TON) de hasta 4.550.000 y ee hasta 99.9%, usa otro sistema de
iridio (I) con un ligando tridentado estrechamente relacionado . [15]

Sistema altamente efectivo para la hidrogenación asimétrica de cetonas

A pesar de sus similitudes, los dos grupos funcionales no son idénticos; hay
muchas áreas donde divergen significativamente. Uno de estos es en la
hidrogenación asimétrica de iminas N-unfunctionalized para dar aminas
primarias. Dichas especies pueden ser difíciles de reducir selectivamente
porque tienden a existir en equilibrios complejos de tautómeros de imina y
enamina , así como de isómeros (E) y (Z). [55] Una aproximación a este
problema ha sido utilizar cetiminas como su sal de hidrocloruro y confiar en las
propiedades estéricas de los grupos alquilo o arilo adyacentes para permitir
que el catalizador diferencie entre las dos caras enantiotópicas de la
cetimina. [56] [57]
Sustratos aromáticos
La hidrogenación asimétrica
de sustratos aromáticos (especialmente heteroaromáticos ) es un campo muy
activo de investigación en curso. Los catalizadores en este campo deben lidiar
con una serie de factores complicados, que incluyen la tendencia de
compuestos aromáticos altamente estables a resistir la hidrogenación, las
capacidades potenciales de coordinación (y por lo tanto envenenamiento
catalítico) del sustrato y producto, y la gran diversidad en patrones de
sustitución que puede estar presente en cualquier anillo aromático. [58]De
estos sustratos, se ha observado el éxito más consistente con heterociclos que
contienen nitrógeno, en los que el anillo aromático se activa a menudo por
protonación o por funcionalización adicional del nitrógeno (generalmente con
un grupo protector que retira electrones). Tales estrategias son menos
aplicables a los heterociclos que contienen oxígeno y azufre, ya que son menos
básicos y menos nucleofílicos; esta dificultad adicional puede ayudar a explicar
por qué existen pocos métodos efectivos para su hidrogenación asimétrica.
Quinolinas, isoquinolinas y quinoxalinas
Existen dos sistemas para la hidrogenación asimétrica de quinolinas 2-
sustituidas con rendimientos aislados generalmente superiores al 80% y
valores de ee generalmente superiores al 90%. El primero es un sistema de
iridio (I) / quiral fosfina / I, reportado por primera vez por Zhou et
al. [59] Mientras que la primera fosfina quiral utilizada en este sistema fue
MeOBiPhep, las iteraciones más recientes se han centrado en mejorar el
rendimiento de este ligando. Con este fin, los sistemas usan fosfinas (o
ligandos relacionados) con estabilidad mejorada del
aire, [60]reciclabilidad, [60] facilidad de preparación, [61] menor carga de
catalizador [19] [62] y el papel potencial de los aditivos de la fosfina
aquiral. [63]A partir de octubre de 2012, no parece haberse propuesto ningún
mecanismo, aunque se han documentado tanto la necesidad de I o un sustituto
de halógeno como el posible papel del N heteroaromático en la asistencia a la
reactividad. [58]
El segundo es un sistema de hidrogenación de
transferenciaorganocatalítica basado en ésteres de Hantzsch y un ácido de
Brønstedquiral . En este caso, los autores prevén un mecanismo en el que la
isoquinolina se protona alternativamente en un paso de activación, luego se
reduce mediante la adición conjugada de hidruro del éster de Hantzsch. [64]
Mecanismo organocatalítico propuesto
Gran parte de la química de hidrogenación asimétrica de quinoxalinas está
estrechamente relacionada con la de las quinolinasestructuralmente
similares . Se pueden obtener resultados efectivos (y eficientes) con un sistema
Ir (I) / phophinite / I [65] y un sistema organocatalítico basado en ésteres
Hantzsh, [66] ambos son similares a los sistemas discutidos anteriormente con
respecto a las quinolinas .
Piridinas
Las piridinas son sustratos muy variables para la reducción asimétrica (incluso
en comparación con otros heteroaromáticos), ya que hay cinco centros de
carbono disponibles para la sustitución diferencial en el anillo inicial. A partir de
octubre de 2012, no parece existir ningún método que pueda controlar los
cinco, aunque existe al menos un método razonablemente general.
El método más general de hidrogenación asimétrica de piridina es en realidad
un método heterogéneo, donde la asimetría se genera a partir de una
oxazolidinona quiral unida a la posición C2 de la piridina. La hidrogenación de
tales piridinas funcionalizadas sobre varios catalizadores metálicos
heterogéneos diferentes dio la piperidina correspondiente con los sustituyentes
en las posiciones C3, C4 y C5 en una geometría completamente cis, con alto
rendimiento y excelente enantioselectividad. El auxiliar de oxazolidinona
también se escinde convenientemente bajo las condiciones de
hidrogenación. [67]

Hidrogenación asimétrica de piridinas con catalizador heterogéneo

Los métodos diseñados específicamente para la hidrogenación de piridina 2-
sustituida pueden implicar sistemas asimétricos desarrollados para sustratos
relacionados, como quinolinas y quinoxalinas 2-sustituidas. Por ejemplo, un
sistema de iridio (I) \ quiral fosfina \ I es eficaz en la hidrogenación asimétrica
de 2-piridinios activados (alquilados) [68] o de ciertas piridinas fusionadas con
ciclohexanona. [69] De manera similar, la catálisis quiral de ácido de
Brønsted con un éster de Hantzsh como fuente de hidruro es efectiva para
algunas 2-alquilpiridinas con sustitución activadora adicional. [70]
Indoles
La hidrogenación asimétrica de los indoles inicialmente se centró en los indoles
N-protegidos, donde el grupo protector podría servir tanto para activar el
heterociclo como para la hidrogenación y como un sitio secundario de
coordinación para el metal. Trabajos posteriores permitieron que los indoles
desprotegidos se direccionaran a través de la activación ácida Brønsted del
indol.
En el informe inicial sobre la hidrogenación de indol asimétrica, los indoles N-
acetil-2-sustituidos podrían protegerse con altos rendimientos y ee de 87-
95%. Los indoles 3-sustituidos tuvieron menos éxito, con la hidrólisis del grupo
protector superando la hidrogenación del indol. [71] Elcambio a un grupo
protector de N-tosilo inhibió la reacción de hidrólisis y permitió que los indoles 2
y 3-sustituidos se hidrogenan con alto rendimiento y ee. [72] [73]El problema
con ambos métodos, sin embargo, es que los grupos N-acetilo y N-tosilo
requieren condiciones de escisión severas que podrían ser incompatibles con
sustratos complejos. El uso de un grupo N-Boc fácilmente escindido aliviaría
este problema, y pronto se desarrollaron métodos altamente efectivos para la
hidrogenación asimétrica de tales indoles (tanto 2 como 3-sustituidos). [74] [75]

Método para la hidrogenación asimétrica de indoles protegidos contra boc

A pesar de estos avances en la hidrogenación asimétrica de indoles protegidos,
se puede obtener una considerable simplicidad operacional eliminando por
completo el grupo protector. Esto se ha logrado con sistemas catalíticos que
utilizan ácidos Brønsted para activar el indol. El sistema inicial usó un sistema
Pd (TFA) / H8-BINAP para lograr la hidrogenación cis enantioselectiva de los
índoles 2,3 y 2-sustituidos con alto rendimiento y excelente ee. Un proceso
similar, donde se produce la alquilación secuenciales de Friedel-Crafts y la
hidrogenación asimétrica en un recipiente, permite que las indolinas 2,3-
sustituidas asimétricas se preparen selectivamente a partir de indoles 2-
sustituidos con rendimientos y ee similares. [76] [77]
La alquilación secuencial y la hidrogenación asimétrica de indoles 2-sustituidos
También existe un método organocatalítico prometedor para la hidrogenación
asimétrica de indoles 2,3-sustituidos que utilizan una base quiral de Lewis,
aunque los ee observados no son completamente equivalentes a los de las
hidrogenaciones basadas en metales. [76]
Pirroles
Lograr la conversión completa de pirroles en pirrolidinas mediante
hidrogenación asimétrica ha resultado hasta ahora difícil, con productos de
hidrogenación parcial que a menudo se observan. [78] [79] La reducción
enantioselectiva completa es posible, y el resultado depende tanto del sustrato
inicial como del método.
La hidrogenación asimétrica de pirroles 2,3,5-sustituidos se logró mediante el
reconocimiento de que tales sustratos llevan el mismo patrón de sustitución
que los indoles 2-sustituidos, y un sistema de hidrogenación asimétrica que es
eficaz para uno de estos sustratos podría ser eficaz para ambos. Tal análisis
condujo al desarrollo de un sistema base de rutenio (I) / fosfina / amina para N-
Boc pirroles 2,3,5-sustituidos que pueden dar dihidro o tetrahidropirroles
(pirrolidinas), dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes de pirrol . Un
patrón de sustitución de todo fenilo conduce a dihidropirroles con un
rendimiento muy alto (> 96%) y una enantioselectividad esencialmente
perfecta. El acceso al dihidropirrol completamente cis completamente
hidrogenado puede ser accesible a través de hidrogenación heterogénea
diastereoselectiva. La sustitución de alquilo puede conducir al dihidro o al
tetrahidropirrol, aunque los rendimientos (> 70%) y las enantioselectividades (a
menudo> 90%) generalmente permanecen altos. losla regioselectividad en
ambos casos parece estar gobernada por agentes estéricos, con el doble
menos sustituido que se hidrogena preferentemente. [78]

La hidrogenación asimétrica de N-Boc pirroles 2,3,5-sustituidos

Los 2,5-pirroles no protegidos también pueden hidrogenarse asimétricamente
mediante un método de ácido Brønsted / Pd (II) / catalizado por fosfina quiral,
para dar las correspondientes 1, 5-disustituidas 1- pirrolinas en
aproximadamente 70-80% de rendimiento y 80-90 % ee. [79]
Heterociclos que contienen oxígeno
La hidrogenación asimétrica de furanos y benzofuranos hasta ahora ha
demostrado ser un desafío. [80] Algunos complejos Ru-NHC catalizan
hidrogenaciones asimétricas de benzofuranos [81] y furanos. [82] con altos
niveles de enantioinducción.

La hidrogenación asimétrica de furanos y benzofuranos

Heterociclos que contienen azufre
Como es el caso con heterociclos que contienen oxígeno, la hidrogenación
asimétrica de compuestos en los que el azufre es parte del sistema de unión
pi insaturado inicial hasta ahora parece estar limitada
a tiofenos y benzotiofenos . El enfoque clave para la hidrogenación asimétrica
de estos heterociclos implica un catalizador de rutenio (II) y carbene quiral, C
simétrico N-heterocíclico (NHC). Curiosamente, este sistema parece poseer
excelente selectividad (ee> 90%) y diastereoselectividad perfecta (todos cis) si
el sustrato tiene un anillo de fenilo fusionado (o directamente unido) pero
produce solo producto racémico en todos los demás casos probados. [83]

La hidrogenación asimétrica de tiofenos y benzotiofenos

Catálisis heterogénea
La investigación sobre la hidrogenación asimétrica con catalizadores
heterogéneos se ha centrado generalmente en tres áreas. El más antiguo, que
se remonta a la primera hidrogenación asimétrica con paladio depositado sobre
un soporte de seda, implica la modificación de una superficie metálica con una
molécula quiral, generalmente una que se puede extraer de la
naturaleza. Alternativamente, los investigadores han utilizado diversas técnicas
para intentar inmovilizar lo que de otro modo serían catalizadores homogéneos
en soportes heterogéneos o han utilizado ligandos orgánicos sintéticos y
fuentes de metal para construir estructuras químicas -
orgánicas (MOF) quirales .
 Cinchonidine , uno de los alcaloides Cinchona

Los mayores éxitos en la modificación quiral de las superficies metálicas

provienen del uso de alcaloides cinchona, aunque se han evaluado muchas
otras clases de productos naturales. Se ha demostrado que estos alcaloides
aumentan la tasa de hidrogenación del sustrato 10-100 veces, de modo que se
necesita menos de una molécula de alcaloide cinchona para cada sitio reactivo
en el metal y, de hecho, la presencia de demasiado del modificador quiral
puede causar una disminución en la enantioselectividad de la reacción. [84]
Una técnica alternativa y que permite un mayor control sobre las propiedades
estructurales y electrónicas de los sitios catalíticos activos es la inmovilización
de catalizadores que se han desarrollado para catalizadores homogéneos
sobre un soporte heterogéneo. La unión covalente del catalizador a un
polímero u otro soporte sólido es quizás la más común, aunque la
inmovilización del catalizador también puede lograrse por adsorción en una
superficie, intercambio de iones, o incluso encapsulación física. Una desventaja
de este enfoque es el potencial de la proximidad del soporte para cambiar el
comportamiento del catalizador, disminuyendo la enantioselectividad de la
reacción. Para evitar esto, el catalizador a menudo se une al soporte mediante
un conector largo, aunque se conocen casos en los que la proximidad del
soporte puede realmente mejorar el rendimiento del catalizador. [84]
El enfoque final implica la construcción de MOF que incorporan sitios de
reacción quirales de una serie de componentes diferentes, que incluyen
potencialmente ligandos orgánicos quirales y aquirales, iones metálicos
estructurales, iones metálicos catalíticamente activos, y / o núcleos
organometálicos catalíticamente activos preensamblados. [85] Este campo es
relativamente nuevo, y existen pocos ejemplos de hidrogenación asimétrica
quiral utilizando estos marcos. Uno de estos se informó en 2003, cuando se
informó un catalizador heterogéneo que
incluía circonio estructural , rutenio catalíticamente activo y
un fosfonatoderivado de BINAP.como ligando quiral y ligador estructural. Tan
solo el 0,005% en moles de este catalizador resultó suficiente para lograr la
hidrogenación asimétrica de las arilcetonas, aunque las condiciones habituales
presentaban 0,1% en moles de catalizador y daban como resultado un exceso
enantiomérico de 90,6-99,2%. [86]
El sitio activo de un catalizador de fosfonato de zirconio heterogéneo para la
hidrogenación asimétrica
Aplicaciones industriales

(S, S) -Ro 67-8867

La investigación de Knowles sobre la hidrogenación asimétrica y su aplicación

a la síntesis a escala de producción de L-Dopa [3] dio a la hidrogenación
asimétrica un fuerte comienzo en el mundo industrial. Más recientemente, una
revisión de 2001 indicó que la hidrogenación asimétrica representaba el 50%
de la escala de producción, el 90% de la escala piloto y el 74% de los procesos
enantioselectivos catalíticos a escala de laboratorio en la industria, con la
advertencia de que los métodos catalíticos asimétricos en general aún no
estaban ampliamente usado. [87]
El éxito de la hidrogenación asimétrica en la industria se puede ver en varios
casos específicos en los que el reemplazo de los métodos basados en la
resolución cinética ha resultado en mejoras sustanciales en la eficiencia del
proceso. Por ejemplo, Roche's Catalysis Group fue capaz de lograr la síntesis
de (S, S) -Ro 67-8867 con un rendimiento total del 53%, un aumento
espectacular por encima del 3,5% que se logró en la síntesis basada en la
resolución. [88] La síntesis de mibefradil de Roche también se mejoró al
reemplazar la resolución con la hidrogenación asimétrica, reduciendo el conteo
de pasos en tres y aumentando el rendimiento de un intermedio clave al 80%
del 70% original. [89]
Hidrogenación asimétrica en la síntesis industrial de mibefradil
Referencias

1. Akabori, S .; Sakurai, S .; Izumi, Y .; Fujii, Y. (1956). "Un catalizador

asimétrico". Naturaleza. 178 (4528):
323. Bibcode : 1956Natur.178..323A . doi : 10.1038 /
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