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Un diagnóstico complejo y de difícil tratamiento | 13 MAY 18

Enfermedad de Parkinson
Tiene las características motoras del parkinsonismo
asociadas con los cuerpos de Lewy y la pérdida de neuronas
dopaminérgicas en la sustancia negra
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Autor: Kalia LV, Lang AE The Lancet. Volume 386, No. 9996
INDICE: 1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
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Resumen

 La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurológica compleja. Tiene las

características motoras del parkinsonismo asociadas con los cuerpos de Lewy y la pérdida de
neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. Actualmente se la reconoce como
heterogénea, con características no motoras también importantes.

 Asimismo, su patología afecta a extensas zonas del sistema nervioso, diversos

neurotransmisores y acúmulos proteicos además de los cuerpos de Lewy. La EP
aparentemente se produce por el complejo interjuego de factores genéticos y ambientales que
afectan a numerosos procesos celulares fundamentales.

 El diagnóstico es difícil en las primeras fases de la enfermedad al igual que el tratamiento de

los síntomas en las fases avanzadas. No hay tratamientos que retrasen el proceso
neurodegenerativo.

Introducción

La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurológica

frecuente y compleja. Es una afección neurodegenerativa con muerte
precoz de las neuronas dopaminérgicas en la parte compacta de la
sustancia negra (substantia nigra pars compacta; SNpc).

El resultado es la deficiencia de dopamina en los ganglios basales que

genera un trastorno del movimiento caracterizado por los síntomas
motores parkinsonianos clásicos. La EP también se asocia con numerosos
síntomas no motores, algunos de los cuales aparecen más de una década
antes de la disfunción motora.

No existen pruebas que permitan el diagnóstico definitivo en las

primeras etapas de la enfermedad
El pilar del tratamiento de la EP es el tratamiento sintomático con
fármacos que aumentan las concentraciones de dopamina o estimulan
directamente los receptores de dopamina. La enfermedad afecta además a
otros neurotransmisores y regiones del sistema nervioso fuera de los
ganglios basales.

En la actualidad la EP se considera como un trastorno neurodegenerativo

de progresión lenta que comienza años antes de que se pueda hacer el
diagnóstico, implica múltiples zonas neuroanatómicas, se produce por
una combinación de factores genéticos y ambientales y se manifiesta con
una amplia gama de síntomas.

No existen pruebas que permitan el diagnóstico definitivo en las primeras

etapas de la enfermedad. El criterio diagnóstico de referencia es la
presencia de degeneración de la SNpc y la patología de Lewy en el examen
posmortem.

Esta última consiste en acúmulos anormales de una proteína a-sinucleína,

llamados cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy. Las estrategias terapéuticas
para muchas de las características discapacitantes que aparecen en las
etapas tardías de la enfermedad son malas.

Estas características incluyen síntomas motores que no responden a los

tratamientos dopaminérgicos o aparecen como complicaciones del
empleo prolongado de fármacos dopaminérgicos, como así también un
conjunto de síntomas no motores.

La mayor necesidad terapéutica no cubierta son tratamientos que

disminuyan la velocidad de la neurodegeneración o detengan el proceso
de la enfermedad. No obstante, los conocimientos sobre la patogénesis de
la EP están aumentando y por lo tanto ayudando a identificar posibles
blancos para modificar la enfermedad.

Cuadro clínico
Los síntomas motores clásicos de la enfermedad fueron descritos por
James Parkinson en el siglo XIX y más tarde perfeccionados por Jean-
Martin Charcot. Estos síntomas son bradicinesia, rigidez muscular,
temblor de reposo y alteración postural y de la marcha (cuadro 1).

Las características motoras en los pacientes con enfermedad de Parkinson

son heterogéneas y aún no hay consenso en la clasificación de los subtipos
de la enfermedad. Las observaciones clínicas sugieren dos subtipos
principales:

- con predominio del temblor (y ausencia relativa de otros síntomas

motores) y

- sin predominio motor (que incluye fenotipos descritos como síndrome

acinético-rígido y trastorno de la marcha con inestabilidad postural).

Otro grupo de pacientes tiene un fenotipo mixto o indeterminado con

varios síntomas motores de gravedad comparable.

Cuadro 1: Criterios diagnósticos del UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank

Paso 1: Diagnóstico del síndrome parkinsoniano

 Bradicinesia (lentitud de inicio de los movimientos voluntarios con reducción progresiva de

la velocidad y la amplitud de las acciones repetitivas) y al menos uno de los siguientes:

 Rigidez muscular
 Temblor de reposo de 4–6 Hz
 Inestabilidad postural no causada por disfunción visual primaria, vestibular, cerebelosa o
propioceptiva

Paso 2: Criterios de exclusión de la EP como causa de parkinsonismo.

Uno o más de los siguientes sugieren otro diagnóstico

 Antecedentes de ACV repetidos con progresión lenta de las características parkinsoniana

 Antecedentes de traumatismos de cráneo repetidos
 Antecedentes de encefalitis confirmada
 Tratamiento con neurolépticos al comienzo de los síntomas
 Exposición a 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP)
  Respuesta negativa a grandes dosis de levodopa (si la malabsorción es excluida)
 Más de un familiar afectado*
 Remisión sostenida
 Características estrictamente unilaterales después de 3 años
 Compromiso neurovegetativo grave temprano
 Demencia severa temprana con trastornos de la memoria, el lenguaje y la praxis
 Crisis oculogiras
 Parálisis supranuclear de la mirada
 Signo de Babinski
 Signos cerebelosos
 Presencia de un tumor cerebral o hidrocefalia comunicante en la tomografía computada

*Este criterio ya no se aplica .

Paso 3: Criterios positivos prospectivos que apoyan el diagnóstico de enfermedad de

Parkinson

Se necesitan tres o más para el diagnóstico definitivo de EP

 Comienzo unilateral
 Temblor de reposo presente
 Enfermedad progresiva
 Asimetría persistente que afecta más el lado de comienzo
 Excelente respuesta (70–100%) a la levodopa
 Corea grave inducida por la levodopa
 Respuesta a la levodopa durante 5 años o más
 Curso clínico de 10 años o más

El curso y el pronóstico de la enfermedad difieren entre los subtipos;

la enfermedad con predominio del temblor a menudo se asocia con menor
velocidad de progresión y menos discapacidad funcional que la EP sin
predominio del temblor.

Los trastornos del estado de ánimo y la constipación duplican el

riesgo de sufrir EP

Las características no motoras son disfunción olfativa, deterioro

cognitivo, síntomas psiquiátricos, trastornos del sueño, disfunción
neurovegetativa dolor y fatiga. Estos síntomas son frecuentes al inicio de
la enfermedad de Parkinson y se asocian con disminución de la calidad de
vida relacionada con la salud. Las características no motoras con
frecuencia están presentes antes del inicio de los clásicos síntomas
motores.

Esta fase premotora o prodrómica de la enfermedad se puede

caracterizar por alteración del olfato, constipación, depresión,
somnolencia diurna excesiva y trastorno de conducta del sueño REM
(movimientos rápidos de los ojos).

Se considera que los trastornos del estado de ánimo y la constipación

duplican el riesgo de sufrir EP. La fase premotora puede ser prolongada,
hasta de 12 - 14 años. Se supone que el proceso patológico que causa la EP
está en marcha durante esta fase.

Es importante detectar esta etapa prodrómica ya que el tratamiento

modificador, cuando esté disponible, podría prevenir o retardar la
progresión de la enfermedad.

Al principio la enfermedad se puede controlar con tratamiento

sintomático, pero a la medida que avanza, surgen complicaciones
relacionadas con el tratamiento sintomático prolongado, entre ellas
fluctuaciones motoras y no motoras, discinesia y psicosis que constituyen
un desafío terapéutico.(Cuadro 2)

Cuadro 2: Complicaciones a largo plazo de los tratamientos dopaminérgicos para la EP

Fluctuaciones motoras

Alteraciones entre los períodos de buen control de los síntomas motores y períodos de poco control
de estos síntomas

Fluctuaciones no motoras

Alteraciones entre los períodos de buen control de los síntomas no motores y los períodos de
disminución del control de estos síntomas
Discinesia

Movimientos coreiformes o distónicos involuntarios, más frecuentes cuando las concentraciones de

levodopa están en su máximo

Psicosis inducida por los fármacos

Las alucinaciones pueden ser fenómenos menores, como la sensación de que alguien está pasando
por su campo visual periférico; también pueden ser alucinaciones visuales bien formadas y con
menos frecuencia alucinaciones no visuales (auditivas, táctiles, olfativas; también puede haber
delirios (a menudo con paranoia)

En las fases avanzadas de la EP se observa inestabilidad postural, rigidez

de la marcha, caídas, disfagia y trastornos de la palabra. Los síntomas no
motores son: incontinencia urinaria, constipación e hipotensión postural.
Las probabilidades de demencia son del 83% si la enfermedad ha durado
alrededor de 20 años. Cuando el paciente es resistente a la levodopa
necesita internación en una institución especializada y su expectativa de
vida es limitada.

Factores de riesgo

La EP es la enfermedad neurodegenerativa más frecuente después de la

enfermedad de Alzheimer. Su incidencia es de 10 - 18 por 100.000 años -
persona. El género y la edad son factores de riesgo: es más frecuente en
los hombres y aumenta exponencialmente con la edad llegando a su
máximo después de los 80 años. Con el aumento de la expectativa de vida,
se calcula que aumentará considerablemente en las décadas futuras.

Otros factores de riesgo son los ambientales:

 Exposición a pesticidas.
 Antecedentes de traumatismo de cráneo.
 Consumo de beta-bloqueantes.
 Actividad agraria y consumo de agua de pozo.

Los factores que reducen el riesgo son:

  Tabaquismo.
 Consumo de alcohol y de café.
 Antiinflamatorios no esteroides y bloqueantes de los canales del
calcio.

Investigaciones mostraron que los pacientes con EP pueden dejar de

fumar más fácilmente que los controles, lo que sugiere que la asociación
negativa con el tabaquismo podría deberse a una menor respuesta a la
nicotina durante la fase prodrómica de la EP.

Existe una tendencia hereditaria en la EP y se han detectado varios genes

con mutaciones, la más importante es la mutación en GBA que codifica
para beta-cerebrooxidasa, pero hay varios locus también implicados.

El riesgo de sufrir EP es multifactorial y recién se está descifrando el

complicado interjuego entre los diversos factores.

Anatomía patológica

La principal alteración anatomopatológica en la EP es la pérdida de

neuronas dopaminérgicas en la SNpc. La pérdida de dichas neuronas en
esta zona es probablemente la causa de los síntomas motores en los casos
avanzados de EP.

Muchas otras regiones del cerebro presentan pérdida neuronal como el

locus ceruleus, el núcleo basal de Meynert, el núcleo pedunculopontino, el
rafe, el núcleo motor dorsal del vago, la amígdala y el hipotálamo. Otro
signo patognomónico de la EP son los cuerpos de Lewy.

Braak et al, propusieron 6 etapas de cuerpos de Lewy, que se inician en el

sistema nervioso periférico y van afectando en forma progresiva el
sistema nervioso central. Existe relación entre el avance de los cuerpos de
Lewy y la sintomatología. Las etapas 1 y 2 corresponderían al inicio de los
síntomas premotores, la etapa 3 sería con la presencia de los síntomas
motores debido a la deficiencia de dopamina nigroestriada y las etapas 4 a
6 coinciden con los síntomas no motores (alteraciones cognitivas) de la
enfermedad.

Varios estudios post mortem mostraron una fuerte relación entre la

demencia y la intensidad de patología por cuerpos de Lewy corticales.
Estas formaciones serían las causales de la pérdida neuronal.

Sin embargo, en estudios más recientes se observó la presencia de otras

moléculas como la alfa-sinucleína que forma una variedad de tipos de
acúmulos. Uno de ellos serían ciertas formas oligoméricas de la alfa-
sinucleína que podrían ser tóxicas para las neuronas.

También se detectaron otros acúmulos proteicos no relacionados con a-

sinucleína, como placas beta-amiloide y ovillos neurofibrilares que
contienen tau, las inclusiones proteicas características de la enfermedad
de Alzheimer, con la misma cantidad y distribución que en esta.

Así, inclusiones de otras proteínas distintas a la a-sinucleína podrian

actuar sinérgicamente con la patología de Lewy y contribuir a la expresión
clínica dela EP.

Por último, con la identificación y caracterización de formas monogénicas

de la EP, se halló que la enfermedad puede existir sin patología de Lewy.
Esto sugiere que otras formas de acúmulos de a-sinucleína, así como
inclusiones que contienen proteínas distintas a esta, son características
anatomopatológicas importantes de la EP.

La neuroinflamación es otra característica anatomopatológica de la EP.

Tanto la gliosis reactiva debida a los astrocitos activados como la
microgliosis producida por activación de la microglía se hallan en las
zonas de neurodegeneración.
Astrocitos y microglía participan en la eliminación de residuos
extracelulares, lo que podría contribuir a la supervivencia de las neuronas.
La microglía activada puede liberar factores tróficos, pero también
especies reactivas del oxígeno y el nitrógeno y citosinas proinflamatorias.
Aún no se ha determinado si el equilibrio entre estas acciones es favorable
o perjudicial para las neuronas.

Genética

En los últimos 15 años se efectuaron importantes descubrimientos en la

genética de la EP. El primer gen identificado relacionado con la EP
fue SNCA y las mutaciones del mismo se asocian con el parkinsonismo
autosómico dominante. Las mutaciones causantes de enfermedad
incluyen las mutaciones de sentido erróneo, que producen sustituciones
de los aminoácidos y multiplicaciones del locus del gen.

Las sustituciones de los aminoácidos debidas a estas mutaciones de

sentido erróneo o al aumento de la expresión de las proteínas producido
por las multiplicaciones del locus del gen hacen que la a-sinucleína sea
proclive a formar acúmulos.

La EP relacionada con SNCA es rara, pero el reconocimiento de las

mutaciones de SNCA como causa genética de la EP condujo a identificar a
una a-sinucleína como el componente principal de los cuerpos de Lewy y
las neuritas. Además, ese hallazgo dio lugar al descubrimiento de un
listado creciente de genes asociados con las formas monogénicas de la EP

Se sugirió que seis genes participan en las formas autosómicas

dominantes de la
EP: SNCA, LRRK2, VPS35, EIF4G1, DNAJC13 y CHCHD2.

Parkin, PINK1 y DJ-1 se asocian con las formas autosómicas recesivas de

la EP. A diferencia de la EP autosómica dominante, la EP autosómica
recesiva se asocia más frecuentemente con inicio temprano (<40 años).
Patogénesis

En la patogénesis de la EP parecen estar implicados los procesos celulares

que participan en la regulación de la homeostasis proteica, entre ellos las
alteraciones de la agregación proteica, la circulación de proteínas
intracelulares y el tráfico transmembrana y la eliminación de las proteínas
por los sistemas ubiquitina-proteasoma y de autofagia por lisosomas.

La genética de la EP también sugirió un papel para las aberraciones en la

estructura y la función sináptica en la patogénesis de la EP y confirmó la
importancia de la disfunción mitocondrial ya mostrada en modelos de EP
causados por toxinas (por ej.6-hydroxy-dopamine (6-OHDA) and 1-
methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP).

Los patólogos también produjeron hipótesis comprobables sobre la

patogénesis de la EP. Por ejemplo, la estadificación de Braak, que propuso
que el proceso patológico se extiende en forma estereotipada de una zona
cerebral susceptible a la siguiente.

Braak y colegas postularon que este proceso comienza en la periferia,

posiblemente accede al SNC a través de la vía nasal o gástrica y se
extiende entre las neuronas a través de las sinapsis.

Datos de cuatro casos de pacientes con EP que recibieron trasplantes de

células mesencefálicas embrionarias en el putamen mostraron que las
inclusiones tipo cuerpos de Lewy se podían desarrollar dentro de las
neuronas trasplantadas. Este dato incentiva la sugerencia de que en la
diseminación de la patología de la EP participa la transmisión tipo prion
de a-sinucleína entre las neuronas.

La neuroinflamación es una característica de la anatomía patológica de

la EP, pero aún no se sabe si favorece la neurodegeneración o protege de
ésta. Datos de metanálisis de estudios del genoma identificaron un solo
polimorfismo nucleótido dentro de la zona de antígenos de los leucocitos
que afecta el riesgo de contraer EP, lo que sugiere susceptibilidad genética
a la EP relacionada con la inmunidad.

Además, los resultados de estudios epidemiológicos que mostraron menor

riesgo de EP con el empleo de antinflamatorios, específicamente
antinflamatorios no-esteroides apoyan la hipótesis de que la inflamación
podría promover un proceso patológico subyacente.

El empleo de los bloqueantes de los canales de calcio y las altas

concentraciones de urato en plasma también se asocian con disminución
del riesgo de EP. Resultados de estudios anteriores sugirieron que las
neuronas SNpc son especialmente proclives a mayor estrés oxidativo
mitocondrial porque tienen altas cargas de calcio intracelular que causan
aumento de la actividad mitocondrial.

Por eso los bloqueantes de los canales de calcio o el urato, un

potente antioxidante, podrían proteger a las neuronas al disminuir las
concentraciones de especies reactivas del oxígeno. La evidencia reunida
apoya la participación de la inflamación y el estrés oxidativo en la
patogénesis de la EP, aunque aún falta dilucidar los detalles mecanísticos.

Diagnóstico

Los marcadores más importantes son el deterioro olfatorio y la

detección del trastorno de conducta del sueño

El diagnóstico de la EP se basa sobre la presencia de las características

motoras del parkinsonismo: bradicinesia más rigidez y temblor de reposo.

No debe haber signos de alarma que sugieran otra causa de

parkinsonismo, incluidas otras enfermedades neurodegenerativas, como
la parálisis supranuclear progresiva, la atrofia multisistémica y la
degeneración córticobasal. Los criterios del UK Parkinson’s Disease
Society Brain Bank se emplean para el diagnóstico de EP (cuadro 1).
Estos criterios pueden alcanzar una sensibilidad de hasta el 90%. Aunque
el criterio de referencia para el diagnóstico de EP es la evaluación
neuropatológica, no hay criterios anatomopatológicos estándar aceptados
generalmente.

El diagnóstico de EP depende de la presencia de pérdida neuronal de

moderada a grave en la SNpc con cuerpos de Lewy en las neuronas SNpc
supervivientes y ninguna evidencia patológica de otras enfermedades que
puedan producir parkinsonismo. Otras entidades internacionales crearon
un grupo de trabajo para definir criterios diagnósticos para la EP.

Se están investigando biomarcadores, especialmente para detectar

tempranamente la EP antes del inicio de los síntomas motores. No existen
fármacos que puedan retardar o detener la enfermedad, pero los fármacos
modificadores de la misma pueden ser útiles en la etapa premotora.

Los marcadores más importantes son el deterioro olfatorio y la detección

del trastorno de conducta del sueño REM mediante la polisomnografía.

Los candidatos a marcadores de estudios por imágenes son la tomografía

por emisión de positrones (PET por las siglas del inglés) o la tomografía
computarizada por emisión de fotón único (SPECT por las siglas del
inglés) para medir la reducción en las terminales nerviosas
dopaminérgicas de la SNpc que proyectan al núcleo estriado. Estas
tecnologías pueden contribuir a diferenciar la EP con síntomas motores
de los trastornos sin pérdida de neuronas SNpc (por ej, temblor esencial).

La capacidad de estos marcadores para efectuar esta diferenciación al

inicio de la EP fue cuestionada tras los resultados de un estudio clínico
que mostró una cantidad inesperada de pacientes con diagnóstico clínico
de inicio de EP sin evidencia de deficiencia dopaminérgica.
El seguimiento longitudinal sugiere que la mayoría de estos pacientes
probablemente no sufren EP. Es decir que PET o SPECT normales
podrían descartar con exactitud el diagnóstico de EP y son anormales solo
cuando hay pérdida considerable de neuronas dopaminérgicas en la SNpc
y el objetivo es poder diagnosticar la enfermedad antes de que se
produzca esta degeneración.

Otros marcadores se propusieron sobre la base del hallazgo de a-

sinucleína en el sistema nervioso periférico, especialmente en el sistema
nervioso entérico. Sin embargo, un estudio reciente proporcionó
evidencia sólida de que la deposición colónica de a-sinucleína no es una
prueba diagnóstica útil para la EP.

Se están estudiando otros marcadores en el líquido cefalorraquídeo, la

saliva y la orina.

La a-sinucleína fosforilada en las fibras somáticas y autonómicas se

identificó en biopsias de piel, pero hasta ahora en pacientes con EP ya
diagnosticada.

Para personas con miembros de la familia con la forma monogénica de la

EP las pruebas genéticas pueden ser útiles. Sin embargo, la mayoría de las
causas monogénicas de la EP son incompletamente penetrantes, de modo
que una prueba genética positiva en una persona asintomática no brinda
un diagnóstico definitivo.

En lugar de un único estudio podría ser necesaria la combinación de

biomarcadores de estudios por imágenes, estudios bioquímicos y
genéticos para una enfermedad tan compleja.

Tratamiento

> Neuroprotección y modificación de la enfermedad

La bradicinesia y la rigidez responden a los tratamientos
dopaminérgicos desde el inicio de la enfermedad

Los tratamientos actuales solo actúan sobre los síntomas de la

enfermedad. El principal objetivo es utilizar fármacos modificadores de la
enfermedad que puedan enlentecer o detener su progreso. El problema
radica en que las causas de la EP son heterogéneas y en la
neurodegeneración participan procesos celulares múltiples.

Una estrategia más eficaz podría ser actuar sobre diversas vías
disfuncionales y moleculares con varios fármacos. Los posibles blancos
farmacológicos para modificar la EP son la neuroinflamación, la
disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo, la actividad de los canales de
calcio, la actividad de la cinasa LRRK2, así como la acumulación y la
transmisión de célula a célula de a-sinucleína (incluidas las técnicas de
inmunoterapia).

Las posibles intervenciones quirúrgicas son la acción sobre los blancos

genéticos, el trasplante de células y la estimulación cerebral profunda de
los núcleos subtalámicos.

> Inicio del tratamiento sintomático

Los fármacos más importantes son los que aumentan las concentraciones
intracerebrales de dopamina o estimulan sus receptores, entre ellas la
levodopa, los agonistas de la dopamina, los inhibidores de la
monoaminoxidasa tipo B y con menos frecuencia la amantadina.

El tratamiento se debería iniciar cuando los síntomas causan malestar o

discapacidad y su objetivo es mejorar la calidad de vida.

La bradicinesia y la rigidez responden a los tratamientos

dopaminérgicos desde el inicio de la enfermedad.
Los inhibidores de la monoaminooxidasa tipo B son solo
moderadamente útiles. Los agonistas de la dopamina o la
levodopa son necesarios para los síntomas más graves y la discapacidad
progresiva. El temblor responde de forma errática al tratamiento de
reemplazo de la dopamina. Los anticolinérgicos, como el trihexifenidilo
o la clozapina pueden ser eficaces para el temblor.

Al decidir el tratamiento inicial de la EP se deben considerar las

reacciones adversas inducidas por los fármacos. Los agonistas de la
dopamina y la levodopa se asocian con náuseas, somnolencia diurna y
edema y estos efectos suelen ser más frecuentes con la primera.

Los trastornos del control de los impulsos, como la ludopatía, la

hipersexualidad, los atracones y los gastos compulsivos son mucho más
frecuentes con los agonistas de la dopamina. Se los debe evitar en
pacientes con antecedentes de estos problemas. Debido a que también se
asocian más frecuentemente con alucinaciones no se los debe recetar a
pacientes ancianos, en especial si sufren deterioro cognitivo.

La levodopa proporciona el mayor beneficio sintomático, pero su empleo

prolongado se asocia con complicaciones motoras.

> Manejo de las complicaciones del tratamiento prolongado

Las complicaciones del tratamiento dopaminérgico prolongado son

características de la enfermedad avanzada. Incluyen discinesia y
fluctuaciones motoras y no. motoras y psicosis.

Se cree que las fluctuaciones y la discinesia se producen, en parte, por la

estimulación pulsátil de los receptores de dopamina del núcleo estriado,
que se producen recién cuando las concentraciones intracerebrales de
levodopa se vinculan más estrechamente con las concentraciones
plasmáticas de levodopa.
Para reducir estas fluctuaciones se agrega un agonista de la dopamina, el
inhibidor de la monoamina oxidasa tipo B, o el inhibidor de la catecol-O-
metiltransferasa.

Una nueva levodopa oral de liberación prolongada, IPX066,

recientemente aprobada por la FDA, reduce las fluctuaciones.

Otro enfoque para lograr concentraciones plasmáticas constantes de

levodopa es la administración de un gel concentrado, estable,
de levodopa-carbidopa intraduodenal a través de una sonda de
gastrostomía endogástrica percutánea unida a una bomba de infusión
portátil.

Los resultados fueron buenos. La infusión subcutánea del potente

agonista de la dopamina, apomorfina, también puede ser útil para las
grandes fluctuaciones motoras. Los tratamientos no dopaminérgicos,
como amantadina y clozapina, pueden ser útiles para las complicaciones
motoras.

La psicosis en la EP se trata eficazmente con clozapina, pero se debe

controlar regularmente el hemograma porque la clozapina se puede
asociar con agranulocitosis potencialmente mortal. Con el control
periódico del hemograma la agranulocitosis es infrecuente (riesgo 0.38%).

La quetiapina es menos eficaz, pero no es necesario el control

hematológico. Otros neurolépticos se deben evitar porque con frecuencia
agravan la EP.

> Tratamiento de los síntomas no motores

Las opciones terapéuticas para los síntomas no-motores de la EP son

limitadas. No obstante existen varios tratamientos que son eficaces en
algunos pacientes para mejorar la discapacidad causada por los síntomas
no motores, tales como síntomas psiquiátricos, trastornos del sueño,
disfunción neurovegetativa y cansancio.

La depresión asociada con la EP se trata con antidepresivos, siendo los

más empleados los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina,
como citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina y sertralina.

> Tratamiento de la fase avanzada de la EP

Los síntomas motores y no motores de la fase avanzada de la EP no

responden bien a la levodopa. Alteraciones de los neurotransmisores no
dopaminérgicos, entre ellos acetilcolina, glutamato, norepinefrina y
serotonina, contribuyen a los síntomas de EP.

En especial, la disminución de la acetilcolina debido a degeneración de las

estructuras colinérgicas podría asociarse con demencia, así como con
disfunción de la marcha y caídas en la fase avanzada de la EP. Por lo
tanto, el inhibidor de la colinesterasa rivastigmina es eficaz para tratar la
demencia en la EP y se están estudiando sus efectos sobre la marcha, el
equilibrio y las caídas.

> Tratamiento quirúrgico

Varios estudios mostraron que la estimulación cerebral profunda del

núcleo subtalámico o el globus pallidus internus es eficaz para la EP de
moderada a grave. La estimulación cerebral profunda talámica también es
una opción para el tratamiento del temblor.

El tratamiento quirúrgico es una opción cuando los trastornos motores

continúan respondiendo a la levodopa, pero las fluctuaciones motoras y la
discinesia se tornan discapacitantes.

El tiempo promedio hasta la necesidad de tratamiento quirúrgico es de

10–13 años después del diagnóstico de EP.
Un estudio aleatorizado multicéntrico, (EARLYSTIM) señaló que la
estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico tempranamente
en el curso de la enfermedad (en promedio 7,5 años, con fluctuaciones
motoras durante menos de 3 años) mejoraba la calidad de vida más que el
mejor tratamiento médico. Los resultados de este estudio probablemente
cambien la práctica actual de demorar las intervenciones quirúrgicas
hasta más tarde en el curso de la enfermedad.

Conclusión

La enfermedad de Parkinson es compleja en su expresión clínica y

tratamiento. Cabe esperar que mayores conocimientos sobre las vías
moleculares y celulares que participan en el proceso neurodegenerativo
produzcan biomarcadores útiles para el diagnóstico de la fase prodrómica
inicial.

El resultado fundamental de las investigaciones en marcha sería la

creación de tratamientos que modifiquen la enfermedad, que para ser
eficaces deberían ser combinados y personalizados.