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PROBLEMA 1 – REPRODUÇÃO
OBS.: Estresse e função reprodutiva A alteração do ciclo menstrual por estímulos estressores e distúrbios
psicológicos, latentes ou evidentes, é reconhecida há longo tempo. Determinadas situações agudas de estresse
podem facilitar a ovulação, enquanto situações crônicas podem impedi-la.
Estímulos estressores crônicos de diversos tipos e distúrbios como ansiedade, anorexia nervosa e
esquizofrenia, estão associados à hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) ocorre aumento do
cortisol, que tem ação catabólica, visando mobilizar substrato energético para atender a maior demanda energética
do organismo. Hormônios do eixo HPA podem alterar a secreção de hormônios do eixo HPG.
A hiperatividade do eixo HPA pode causar supressão do ciclo menstrual quiescência ovariana, amenorreia e
infertilidade. Há evidências de que isto está associado à diminuição da atividade do pulso gerador de GnRH.
A situação crônica de estresse pode envolver alterações dos eixos HPA,HPG, HPT e do GH quadro de síndrome
metabólica, no qual se observa obesidade visceral ou central, resultando em modificações na secreção de vários
esteroides gonadais associadas a deficiência ovulatória e oligomenorreia.
A liberação de determinadas citocinas durante processos inflamatórios e infecciosos (constituintes de uma situação
de estresse) também pode alterar a função reprodutora, pela redução da secreção de LH e pela inibição de enzimas
da esteroidogênese gonadal.
Situações de estresse agudo podem estimular a liberação de LH como resultado de um efeito sinérgico de
estrogênio endógeno (na fase folicular média) ou exógeno com progesterona de origem adrenal. Isso mimetizaria o
sinergismo que acontece na indução do pico pré-ovulatório.
Emoções, memórias e sentimentos do cotidiano podem influenciar a secreção hormonal, por influenciar a glândula
pineal e modificar o ciclo circadiano e, por consequência, a secreção hormonal.
Se as concentrações de estrogênio forem altas por pelo menos 36h, como acontece no período pré-ovulatório, seu
efeito inibitório é substituído por excitatório.
Sugere-se que o estrógeno, no período pré-ovulatório, tem um efeito de feedback positivo peculiar,
estimulando a secreção hipofisária de LH, e menor extensão de FSH.
Puberdade e menarca:
Puberdade aumento gradual de LH e FSH
pela hiófise, começando em torno de 8
anos e culminando na menarca, em media
de 13 anos (11-16a).
A hipófise infantil e os ovários são capazes
de funcionar completamente se
estimulados apropriadamente. Porém, na
infância, os níveis de GnRH não são
significativos sendo assim, o inicio da
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Menopausa período no qual o ciclo para e os hormônios caem quase à zero. Causa: “esgotamento” dos ovários.
Toda a vida a mulher nasce com 400 dos folículos primordiais que crescem em folículos maduros e ovulam (onde
centenas de outros óvulos degeneram).
Perto dos 45 anos, são poucos os folículos primordiais que continuam a ser estimulados pelo LH e FSH, de forma que
o estrógeno cai a medida que os folículos aproximam-se de zero.
Quando cai o estrógeno, ele não consegue mais exercer o efeito de feedback negativo, de maneira que o LH e FSH
(principalmente) continuam a ser produzidos, em níveis muito elevados e contínuos – como uma forma
compensatória.
A perda da produção de estrógeno e progesterona causa mudanças fisiológicas como:
Fogachos rubor Irritabilidade Diminuição da
extremo da pele. Fadiga. calcificação dos ossos.
Dispnéia Ansiedade.
Resumo:
1) FSH normalmente está nível aumentado a partir da fase lútea tardia, e possui uma queda durante a fase
folicular média, aumentando abruptamente na fase ovulatória, e caindo na fase lútea inicial.
2) LH diminuído e constante na fase folicular inicial, começa um crescimento gradual na fase folicular média,
com pico na fase ovulatória, diminuindo a mantendo-se constante durante a fase lútea.
FSH se liga à receptores FSHR acoplado a proteína Gs – após da ligação, estimula a adenilatociclase que
aumenta o AMPc – estimulando assim o folículo antral e determinando seu crescimento morfológico e funcional.
Induz o aumento do número de células da granulosa, sendo que essas aumentam a produção da aromatase e a
maturação folicular.
LH se liga ao receptor LHR acoplado à proteína Gs – estimula adenilato ciclase que aumenta AMPc e
estimula a síntese de andrógenos (androstenediona e testosterona) pelas células da Teca são secretados no
LEC e se difundem até as células da granulosa.
Sofrem então aromatização em estradiol pela aromatase produzida pela granulosa.
Fase folicular (1º - 13º dia): no início de cada ciclo menstrual normal, os níveis de esteróides gonadais são
baixos e estiveram diminuindo desde a fase lútea do ciclo anterior. Com o desaparecimento do corpo lúteo, os níveis
de FSH começam a aumentar e um grupo de folículos em crescimento é recrutado. O FSH ao se ligar às células
granulosas (foliculares) do folículo em crescimento induz seu desenvolvimento até se tornar o folículo maduro ou
folículo De Graaf.
Fase proliferativa (4- 14º dia): a fase proliferativa, também chamada de fase estrogênica começa quando o
fluxo menstrual cessa, em torno do dia 4, e continua até o 14º dia. A fase proliferativa é caracterizada pela
reepitelização do revestimento do endométrio; reconstrução das glândulas, do tecido conjuntivo e das artérias
espiraladas da lamina própria; renovação da camada funcional. Após a menstruação, a decídua funcional cresce
progressivamente por mitose, no preparo para a implantação do embrião em resposta a níveis circulantes
crescentes de estrogênio. A decídua basal possui as células de regeneração endometrial. No inicio da fase
proliferativa, o endométrio é relativamente fino (1 a 2 mm). A alteração predominante observada durante este
período é a transformação das glândulas endometriais inicialmente retas, estreitas e curtas em estruturas mais
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longas e tortuosas. Histologicamente, estas glândulas proliferativas possuem múltiplas células mitóticas, e sua
organização modifica-se de um padrão colunar baixo, no início do período, para um padrão pseudoestratificado,
antes da ovulação. Durante todo esse período o estroma é denso e percebe-se pouca vascularização nele. As células
das glândulas começam a acumular glicogênio cada vez mais, até perto da ovulação. As artérias espiraladas, que
foram perdidas na fase menstrual são reestruturadas.
Ovulação (14º dia) : Pico pré-ovulatório de LH Cerca de 11 a 13 dias depois do início do ciclo mensal, o
declínio na secreção de FSH e LH chega à parada final, enquanto há uma grande quantidade de estrógeno. Ocorre
um pico de LH que é a causa imediata da ovulação (ovocitação) que ocorre 24 a 36 horas depois. Sem este pico pré-
ovultário normal de LH, a ovulação não ocorrerá. As porções restantes do folículo dentro do ovário após a liberação
do ovócito II sofrem modificações constituindo o corpo lúteo, dando início à fase lútea.
Fase secretora ou progestacional (15º - 28º dia): Começa após a ovulação. Em 48 a 72 horas depois. O início
da secreção de progesterona produz uma modificação do aspecto histológico do endométrio para a fase secretora.
Ao contrário da fase proliferativa, a fase secretora é caracterizada pelos efeitos celulares da progesterona.
Fase lútea (15º - 28º dia): logo após a ovulação, as células foliculares remanescentes diferenciam-se em
corpo lúteo. As células da teca interna se tornam as células teca luteínicas (20% da população do corpo lúteo), elas
produzem progesterona, um pouco de estrógenos e andrógenos. As células granulosas se tornam células granulosas
luteínicas e secretam principalmente progesterona e atuam na conversão de androgênios sintetizados pelas células
teca-luteínicas a estradiol. Nesta fase o nível de progesterona é alto, a de estrógeno vai aumentando gradualmente
no meio da fase da lútea, mas é menor do que a da progesterona. FSH e LH estão em baixíssimos níveis, pois são
inibidos por progesterona e inibina e estradiol respectivamente. A ausência de FSH impede uma segunda ovulação.
Caso a gravidez não ocorra, ausência de LH desencadeia degeneração do corpo lúteo, formando o corpo lúteo de
menstruação. Se a gravidez ocorre, a gonadotrofina coriônica humana secretada pela placenta mantem o corpo
lúteo por 3 meses.
Fase Menstrual (1-4º dia): a menstruação, que começa no dia do início do sangramento do útero, ocorre
quando não se dá a fertilização. Neste caso, o corpo lúteo torna-se não funcionante cerca de 14 dias após a
ovulação, reduzindo, portanto, os níveis de progesterona e de estrógeno. Alguns dias antes do início do
sangramento, a camada funcional do endométrio torna-se privada de sangue porque as artérias espiraladas
(helicoidais) apresentam constrições intermitentes. Depois de
mais ou menos 2 dias, as artérias espiraladas ficam
constringidas de modo permanente, reduzindo o oxigênio da
camada funcional. Isto leva à interrupção do funcionamento
das glândulas, invasão por leucócitos, isquemia e eventual
necrose da camada funcional. Pouco depois, as artérias
espiraladas se dilatam novamente; entretanto, como estas
artérias espiraladas ficaram enfraquecidas pelos eventos
anteriores, elas se rompem. O sangue liberado remove
pedaços da camada funcional, que são expelidos como
menstruação, que assinala o dia 1. Apesar de toda a camada
funcional do endométrio descamar, ela não fica
imediatamente totalmente solta da parede; este processo
continua durante 3 a 4 dias. Antes e durante a fase
menstrual, a camada basal continua vascularizada por suas
próprias artérias retas permanecendo, assim, viável.
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Folículo primordial
Estrutura folicular mais precoce e simples do ovário; aparecem
durante a metade da gestação pela interação gametas + células
intersticiais.
Entre a 6ª e 8ª semanas de gestação, inicia-se um processo
acelerado de divisão mitótica das células germinativas primordiais
do feto, originando as oogônias.
Paralelamente, a partir da 11ª à 12ª semanas, começa a divisão
meiótica das oogônias, que é interrompida na fase prófase,
originando os oócitos primários estes são os que ficam
quiescentes até o momento da ovulação.
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Ainda na vida intrauterina (aproximadamente 7 milhões de folículos), parte dos folículos primordiais que iniciam o
desenvolvimento não atingem a fase pré-antral e sofrem atresia, de modo que ao nascimento o número destes está
reduzido a cerca de 2 milhões, dos quais apenas 400 mil estarão presentes no ovário ao iniciar-se a puberdade
(durante a infância também se dá depleção contínua de folículos primordiais). Durante a vida reprodutiva da mulher,
em geral iniciada dos 10-15 anos e finalizada entre 45-50 anos, totalizando aproximadamente 35 anos, só 400 - 300
folículos primordiais terão desenvolvimento completo até a ovulação.
Folículo primário:
Transformação do folículo primordial em folículo primário aumento do tamanho do oócito, formação da zona
pelúcida e alteração do formato das células pré-granulares fusiformes para cubóides (granular) – mantidas ainda em
uma única camada em torno do oócito.
Zona pelúcida camada de mucopolissacarídeos produzidos pelas células da camada granular que adere ao oócito,
envolvendo-os completamente.
É importante ressaltar que as células da camada granular não perdem o contato com o oócito, comunicando-se por
junções GAP.
Folículo secundário:
Proliferação das células granulares (múltiplas camadas) e acumulo de líquido entre elas células granulares
secretam fatores parácrinos que induzem as células do estroma adjacente a se diferenciarem em células epitelioides
da teca (ao redor da lâmina basal) Folículo pré-antral maduro.
Camada tecal externa mais distantes da lâmina basal.
Camada tecal interna mais próximas da lâmina basal – epitelioides e adquirem característica secretora.
Na teca ocorre um processo de angiogênese para promover suprimento sanguíneo do folículo – a camada granular é
avascular e recebe nutrientes da teca.
As células granulosas expressam receptores para FSH durante esse período, mas são primariamente dependentes de
fatores do oócito para crescerem. Não produzem hormônios ovarianos neste estágio.
As células da teca expressam receptores para LH produzem andrógenos (androstenediona), porém a produção é
mínima.
Folículo antral
Uma onda completa de desenvolvimento folicular, desde os folículos primordiais até a ovulação, dura cerca de 85
dias – ou seja, o folículo que atinge a ovulação de um determinado ciclo foi recrutado três ciclos antes.
Uma vez que o epitélio da granulosa tenha aumentado para 6-7 camadas, espaços preenchidos por líquido aparecem
entre as células e coalescem em um antro.
O crescimento da cavidade antral progressivamente divide as células da granulosa em duas populações discretas:
Células granulosas murais formam a parede externa do folículo e são altamente esteroidogênicas,
permanecendo no ovário após a ovulação para se diferenciarem em corpo lúteo.
O surgimento do antro se dá durante a transformação do folículo de primeira ordem em folículo de segunda ordem,
pela coalescência (ou junção) do líquido que se acumula e abre espaços entre as células granulares.
Células do cumulus são as células mais internas que circundam o oócito (cumulus oophorus, corona radiata) e são
liberadas junto com ele durante o processo de ovulação.
Folículos antrais iniciais são dependentes de FSH hipofisário para seu crescimento normal.
Folículos antrais grandes se tornam altamente dependentes de FSH para crescimento e manutenção da viabilidade.
Células da teca desses folículos produzem quantidades significativas de androstenediona e testosterona, convertidos
em estradiol pelas células da granulosa.
Células granulosas murais dos folículos antrais maiores produzem grande quantidades de inibina B durante a fase
folicular inicial feedback negativo na secreção de FSH.
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Ovulação
É o processo de ruptura folicular com a expulsão do oócito, juntamente com a zona pelúcida, o cumulus oophorus e
parte do liquido folicular.
O LH promove a continuidade da meiose no oócito, que será completada depois da fertilização pelo espermatozóide.
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Além disso, também promove expansão do cumulus oophorus, estimula a síntese de progesterona (aumenta a
distensão da parede do folículo, que passa acumular maior volume de líquido) e de prostaglandinas (promovem a
angiogênese, hiperemia e contração das células musculares do ovário – contribuem para a expulsão do oócito), além
de iniciar o processo de luteinização das células da camada granular.
O FSH aumenta a expressão de receptores para LH nas células granulares, essencial para o corpo lúteo futuro, e
estimula a formação de ácido hialurônico, que dispersa as células do cumulus oophorus, liberando-o da parede
folicular e tornando-o flutuante no liquido folicular.
Tanto o FSH quanto o LH estimulam a produção de plasminogênio pelas células granulares e teçais, que resulta na
formação da plasmina, ativadora da colagenase esta colagenase dissolve o colágeno da parede folicular,
principalmente da lâmina basal.
O corpo lúteo é uma glândula endócrina temporária cuja formação começa poucas horas após a expulsão do oócito;
sua secreção hormonal máxima acontece ao redor de 7 a 8 dias após a ovulação. Se não ocorre fecundação do óvulo
pelo espermatozoide e início do processo de implantação do concepto, inicia-se a regressão do corpo lúteo, que se
completa no 12ª dia depois da ovulação, ou seja, 2 dias antes da menstruação
O processo de regressão do corpo lúteo é chamado de luteólise, que consiste em isquemia e necrose progressiva das
células endócrinas, acompanhada por infiltração de leucócitos, macrófagos e fibroblastos forma-se um tecido
cicatricial avascular denominado corpo albicans.
Ele é estimulado pela diminuição da concentração de LH ou pela produção de fatores luteolíticos (prostaglandina
F2α – de origem endometrial, inibina e ocitocina) que induz a regressão.
A finalidade geral dessas mudanças endometriais é a de produzir endométrio muito secretor, com muita quantidade
de nutrientes armazenados – apto para a implantação do óvulo fertilizado durante a última metade do ciclo
menstrual.
Quando o óvulo se implanta no endométrio, as células trofoblásticas começam a digerir o endométrio e
absorver as substâncias endometriais armazenadas, disponibilizando grande quantidade de nutrientes para
o embrião recém-implantado.
OBS.: δ4 ocorre mais nas células luteínicas e δ5 ocorre mais nas células da teca interna.
A androstenediona consiste no principal androgênio produzido pelo ovário – em parte é secretado para a circulação
sistêmica, podendo ser convertido em testosterona e estrona nos tecidos perifécios.
Outra parte dela se converte em testosterona no próprio ovário, que após isso, por ação da enzima aromatase, pode
ser produzido estrona e estradiol.
Estrógeno
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Os estrógenos clássicos são compostos esteróides de 18 carbonos contendo um anel fenólico – Os mais importantes
são o 17-β-estradiol (E2 – mais potente dos três, encontrando-se em equilíbrio com a estrona na circulação), a
estrona e o estriol (estrogênio fraco).
A potência estrogênica do estradiol é de 12x a da estrona e 80x a do estriol. Contudo, o estrógeno sintético, o
etinilestradiol, seria aproximadamente 100 a 1000x mais potente com base no peso do que o estradioL.
A concentração de estradiol deriva diretamente da síntese pelos folículos em crescimento e da conversão da
estrona. No estado de não-gravidez, a estrona e o estradiol são produzidos pelos ovários em quantidades de apenas
100 a 200 microgramas por dia.
Efeitos fisiológicos:
Efeito sobre o útero e órgãos sexuais femininos da fase impúbere para púbere
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Na puberdade, sob a influência dos hormônios gonadotrópicos, a secreção de estrógenos aumenta 20x mais e causa
aumento de tamanho dos ovários, tubas uterinas, útero e da vagina. Além do mais, a genitália externa aumenta,
com depósito de gordura no monte pubiano e nos grandes lábios e aumento dos pequenos lábios.
Alteram o epitélio vaginal de cuboide para estratificado, considerado mais resistente a traumas e infecções que o
outro.
Proliferação marcante do estroma endomentrial e um grande desenvolvimento das glândulas endometriais, que
posteriormente ajudarão a prover nutrição ao óvulo implantado.
Efeitos sexuais
Restaura a libido.
Efeitos vasculares
A nível vascular, os estrogénios têm uma ação vasodilatadora e anti-vasoconstritora, pois aumentam a síntese de
substâncias vasodilatadoras (NO, via receptores ERα e por ativação direta da NO sintase endotelial; PGE2 e PGI2) e
inibem a formação de endotelina-1 (vasoconstrictor).
Metabolização do estrógeno:
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Os estrogênios são metabolizados no fígado, por oxidação, glicuronoconjugação e sulfoconjugação. Cerca de 1/5
sofrem secreção biliar e reabsorção intestinal (circulação entero-hepática). A grande parte restante dos resíduos é
excretada na urina. Além disso, o fígado converte o estradiol e estrona em estriol.
Via principal: os estrogénios são metabolizados em 2-hidroxi-estrona e em 2-hidroxi-estradiol (2OHE)
metabolitos que passaremos a designar de "metabolitos bons", porque não favorecem a divisão celular em
determinados tecidos, não promovendo a proliferação de células na mama ou no endométrio, processo este, ligado
a alterações do DNA e crescimento tumorais. Como estes metabolitos se ligam aos receptores de estrogénios podem
ter um papel bloqueante da ação de outros metabolitos dos estrogénios que ao contrário induzem proliferação
celular e alterações do DNA das células (ação carcinogénica).
Progesterona
Produzida no ovário e também na zona reticulada da glândula adrenal. Pequenas quantidades de 17α-
hidroxiprogesterona são secretadas juntamente com a progesterona.
Efeitos fisiológicos:
Efeito sobre o útero
Promove mudanças secretórias no endométrio uterino durante a última metade do ciclo sexual feminino mensal,
preparando o útero para a implantação do óvulo fertilizado.
Diminui a frequência e a intensidade das contrações uterinas, ajudando assim a evitar a expulsão do óvulo
implantado.
Efeitos sexuais
Restaura a libido.
Efeito termogênico
A progesterona é termogênica e é responsável pela subida de cerca de 0.5 ºC na temperatura corporal que ocorre
logo após a ovulação.
Estimula a respiração (aumenta a sensibilidade do centro respiratório à estimulação pelo CO2), pelo que a PCO2 no
sangue arterial da mulher em fase luteínica é inferior à do homem.
Efeito hidroeletrolíticos
Natriurese por bloquear a ação da aldosterona.
Ação mielinizante
Produzida nas células de Schwann (SNP) e oligodendrócitos (SNC).
Regulação da síntese de proteínas mielinizantes – via receptor nuclear.
Neuroproteção
Pela ação da alopregnanolona: modulação positiva do receptor GABA-A, diminuindo excitabilidade neuronal.
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Efeitos anti-apoptose
↑ expressão de proteínas anti-apoptose: família Bcl-2.
↓ expressão de genes pró-apoptose (bax e bad) e enzima caspase-3.
↓ fator nuclear kappa B – fator de transcrição implicado na iniciação da inflamação neuronal e apoptose apos TCE.
Metabolismo tem uma meia vida curta e é convertida no fígado em pregnanediol, principalmente, que é
conjugado com o ác. glicurônico e excretado na urina. Cerca de 10% da progesterona original é excretada na urina
nesta forma.
Inibinas
São compostas por duas subunidades (α e β), sendo:
Inibina A cadeia alfa e uma cadeia beta A.
Inibina B cadeia alfa e uma cadeia beta B.
A secreção destas inibinas pelas células da camada granular é estimulada pelo FSH, e possui como função a
realização do feedback negativo na secreção deste próprio FSH na hipófise.
Ativinas
ativina A duas cadeias beta A Tem ação contrária a da inibina feedback positivo
ativina B duas cadeias beta B na secreção de FSH pela hipófise anterior.
ativina AB uma cadeia beta A e outra beta B.
Folistatina
Outra substância de natureza peptídica produzida pelo ovário.
Tem ação inibitória sobre a secreção de FSH, provavelmente por impedir a ação da ativina.
Relaxina
Polipeptídio sintetizado principalmente pelas células granulares luteinizadas do corpo lúteo, com estrutura química
semelhante à da insulina, mas sem mostrar atividade insulínica.
Sua secreção é estimulada pela gonadotrofina coriônica e apresenta como ação mais conhecida o relaxamento dos
ligamentos pélvicos e amolecimento do colo uterino na gestação.
Também é encontrada no útero e na placenta.
Sua presença no sêmen parece facilitar a motilidade dos espermatozoides.
Outras ações referidas desse hormônio são: aumento da síntese de glicogênio e da captação de água pelo
miométrio, além de diminuição da contratilidade uterina. Um pico de relaxina ocorre imediatamente após o pico
pré-ovulatório de LH e durante a menstruação, mas seu significado funcional não está esclarecido.
Outras substâncias provavelmente com ações parácrinas e autócrinas, ainda pouco esclarecidas, são
produzidas pelo ovário, como: fatores de crescimento (EGF, TGF, FGF, PDGF, 1NF-alfa, IL-1, IGF-I), pró-renina,
derivados da pró-opiomelanocortina (ACTH, betalipotrofina, betaendorfina), CRH, endotelina, ocitocina.