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Amanda Calefi Nogueira 1

PROBLEMA 1 – REPRODUÇÃO

1) Descrever o eixo hipotálamo-hipófise-gônadas.


O hipotálamo secreta o GnRH em pulsos de 5-25 minutos de duração, que ocorre a cada 1 ou 2 horas  essa
liberação pulsátil é mediada por neurotransmissores e neuromoduladores por meio de contatos sinápticos de
neurônios intra e extra-hipotalâmicos com os corpos celulares e terminais dos neurônios GnRH.
 Aminoácidos excitatórios (Glutamato), norepinefrina, kisspeptina, NPY  estimulam a liberação de GnRH.
 Opioides, dopamina, GABA  inibem a liberação de GnRH.
A liberação pulsátil causa produção intermitente de LH a cada 90 minutos (LH também é pulsátil).
A liberação de GnRH ocorre primariamente nos núcleos arqueados – estes controlam grande parte a atividade
sexual feminina.
Neurônios da área pré-óptica do hipotálamo anterior também secretam GnRH, porém em quantidades moderadas.
Os múltiplos centros neuronais do sistema límbico transmitem sinais para o núcleo arqueado com a finalidade de
modificar tanto a intensidade de liberação do GnRH, quando a sua frequência de pulsos (isso explica o fato de
fatores psíquicos modificarem a função sexual feminina).

OBS.: Estresse e função reprodutiva  A alteração do ciclo menstrual por estímulos estressores e distúrbios
psicológicos, latentes ou evidentes, é reconhecida há longo tempo. Determinadas situações agudas de estresse
podem facilitar a ovulação, enquanto situações crônicas podem impedi-la.
 Estímulos estressores crônicos de diversos tipos e distúrbios como ansiedade, anorexia nervosa e
esquizofrenia, estão associados à hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA)  ocorre aumento do
cortisol, que tem ação catabólica, visando mobilizar substrato energético para atender a maior demanda energética
do organismo. Hormônios do eixo HPA podem alterar a secreção de hormônios do eixo HPG.
A hiperatividade do eixo HPA pode causar supressão do ciclo menstrual  quiescência ovariana, amenorreia e
infertilidade. Há evidências de que isto está associado à diminuição da atividade do pulso gerador de GnRH.
A situação crônica de estresse pode envolver alterações dos eixos HPA,HPG, HPT e do GH  quadro de síndrome
metabólica, no qual se observa obesidade visceral ou central, resultando em modificações na secreção de vários
esteroides gonadais associadas a deficiência ovulatória e oligomenorreia.
A liberação de determinadas citocinas durante processos inflamatórios e infecciosos (constituintes de uma situação
de estresse) também pode alterar a função reprodutora, pela redução da secreção de LH e pela inibição de enzimas
da esteroidogênese gonadal.
 Situações de estresse agudo podem estimular a liberação de LH como resultado de um efeito sinérgico de
estrogênio endógeno (na fase folicular média) ou exógeno com progesterona de origem adrenal. Isso mimetizaria o
sinergismo que acontece na indução do pico pré-ovulatório.
Emoções, memórias e sentimentos do cotidiano podem influenciar a secreção hormonal, por influenciar a glândula
pineal e modificar o ciclo circadiano e, por consequência, a secreção hormonal.

 Efeitos do feedbak negativo do estrógeno e progesterona na diminuição da secreção do LH e FSH


Ocorre na maior parte de um ciclo reprodutivo e mantém baixas as concentrações de gonadotrofinas.
Durante toda a fase lútea e a maior parte da folicular, os estrógenos e a progesterona inibem a síntese e a liberação
de GnRH e de gonadotrofinas (LH e FSH). Além disso, as inibinas (secretadas em conjunto com os hormônios sexuais
pelas células da granulosa do corpo lúteo ovariano) inibem a secreção de FSH e, em menor extensão, de LH.
Em pequenas quantidades, o estrógeno e capaz de inibir a produção de FSH e LH – quando acompanhado de
progesterona então, esse efeito é potencializado  importante lembrar que a progesterona sozinha tem pouco
efeito nesse feedback.
Esses efeitos operam diretamente na hipófise anterior, mas pode atuar com menor extensão no hipotálamo
(diminuindo a secreção de GnRH e alterando a frequência de seus pulsos).

 Feedback positivo do estrógeno antes da ovulação (pico pré ovulatório)


Acontece tipicamente no período pré-ovulatório , quando estrogênios, seguidos da progesterona, promovem
aumento agudo da secreção de gonadotrofinas que induz a ovulação.
No final da fase folicular e na fase ovulatória, a elevação gradual e depois aguda da secreção de estrogênio (que
acontece durante o crescimento dos folículos antrais e ovulatórios, respectivamente) estimula na hipófise a
proliferação de gonadotrofinas e a síntese de LH e receptores para GnRH e para os estrogênios.
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Se as concentrações de estrogênio forem altas por pelo menos 36h, como acontece no período pré-ovulatório, seu
efeito inibitório é substituído por excitatório.
Sugere-se que o estrógeno, no período pré-ovulatório, tem um efeito de feedback positivo peculiar,
estimulando a secreção hipofisária de LH, e menor extensão de FSH.

 Oscilação do feedback do sistema hipotalâmico-hipofisário-ovariano


I. Secreção pós ovulatória de progesterona e estrogênio com depressão da secreção de LH e FSH:
Entre a ovulação e a menstruação, o corpo lúteo secreta progesterona, estrógeno e inibina, todos com efeito de
feedback negativo no hipotálamo e hipófise, causando a suspensão da secreção de LH e FSH  o nível mais baixo é
visto de 3 a 4 dias antes da menstruação.
II. Fase de crescimento folicular:
De 2 a 3 dias antes da menstruação, o corpo lúteo começou a sua regressão, de forma que os hormônios
progesterona, estrógeno e inibina diminuíram – isso torna o feedback negativo no hipotálamo e hipófise muito
baixo.
Assim, 1 dia depois, em torno do momento da menstruação, a secreção de FSH começa a aumentar novamente.
O LH dias após o inicio da menstruação aumenta ligeiramente.
A soma desses hormônios (LH e FSH) iniciam o crescimento dos folículos e tem seu pico 13 dias após o inicio do novo
ciclo sexual feminino.
Durante os 12 dias desse crescimento, a secreção de FSH e LH caem ligeiramente devido ao efeito de feedback
negativo do estrógeno sobre a hipófise anterior  em seguida, ocorre um aumento súbito do LH e em detrimento
do FSH  pico pré-ovulatório de LH e FSH seguido da ovulação.
III. Pico pré –ovulatório de LH e FSH causa a ovulação:
Depois de 12 dias após o inicio do ciclo mensal, o declínio na secreção de FSH e LH chega a seu fim abrupto 
acredita-se que o aumento do nível de estrógeno ou o efeito do começo da secreção de progesterona cause efeito
estimulador do feedback positivo na hipófise, levando ao enorme pico de secreção de LH e menor de FSH.
Independente da causa, o LH leva a ovulação e ao desenvolvimento do corpo lúteo.

 Ciclo anovulatórios (ciclos sexuais


da puberdade):
Se o pico de LH não estiver alto o suficiente,
não ocorre a ovulação.
No anovulatório, as fases do ciclo sexual
continuam, mas são alteradas das seguintes
maneiras:
 Ausência de ovulação leva o não
desenvolvimento do corpo lúteo, o que leva
a não produção de estrógeno e
progesterona.
 O ciclo é encurtado, mas o ritmo
continua.
Os primeiros ciclos depois do inicio da
puberdade são anovulatórios, assim como
os que ocorrem meses antes da
menopausa.

 Puberdade e menarca:
Puberdade  aumento gradual de LH e FSH
pela hiófise, começando em torno de 8
anos e culminando na menarca, em media
de 13 anos (11-16a).
A hipófise infantil e os ovários são capazes
de funcionar completamente se
estimulados apropriadamente. Porém, na
infância, os níveis de GnRH não são
significativos  sendo assim, o inicio da
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puberdade se da por algum processo de amadurecimento que ocorra em outra


parte do cérebro, talvez em algum ponto do sistema límbico.

Menopausa  período no qual o ciclo para e os hormônios caem quase à zero. Causa: “esgotamento” dos ovários.
Toda a vida a mulher nasce com 400 dos folículos primordiais que crescem em folículos maduros e ovulam (onde
centenas de outros óvulos degeneram).
Perto dos 45 anos, são poucos os folículos primordiais que continuam a ser estimulados pelo LH e FSH, de forma que
o estrógeno cai a medida que os folículos aproximam-se de zero.
Quando cai o estrógeno, ele não consegue mais exercer o efeito de feedback negativo, de maneira que o LH e FSH
(principalmente) continuam a ser produzidos, em níveis muito elevados e contínuos – como uma forma
compensatória.
A perda da produção de estrógeno e progesterona causa mudanças fisiológicas como:
 Fogachos  rubor  Irritabilidade  Diminuição da
extremo da pele.  Fadiga. calcificação dos ossos.
 Dispnéia  Ansiedade.

 Sistema porta hipofisário e o papel do FSH e LH sobre as células da teca e granulosa.


O sistema hormonal feminino e masculino consiste em três hierarquias de hormônios:
1) Um hormônio de liberação hipotalâmica  Hormônio Liberador de Gonadotrofinas (GnRH);
2) Hormônios hipofisários anteriores  LH e FSH, liberados em resposta ao GnRH.
3) Hormônios ovarianos  estrógeno e progesterona, liberados em resposta ao LH e FSH.
GnRH  a quantidade liberada varia de maneira bem menos drasticamente o ciclo sexual mensal.
 Os pulsos são de alta frequência estimulam o LH
 Os pulsos de baixa frequência estimulam a secreção do FSH.
Estrógeno: promove diminuição da amplitude (intensidade) e aumento da frequência dos pulsos de GnRH.
Progesterona: promove aumento da amplitude (intensidade) e diminuição da frequência dos pulsos de GnRH.
Com o crescente aumento do estrógeno na fase folicular, há um aumento da frequência de GnRH que induz maior
secreção de LH, que contribui para o pico ovulatório.
Na fase lútea  com o crescimento da secreção de progesterona, os pulsos se tornam de baixa frequência e de
maior amplitude = induz maior secreção de FSH, o que contribui para o desenvolvimento folicular logo após a
degeneração do corpo lúteo.

Resumo:
1) FSH  normalmente está nível aumentado a partir da fase lútea tardia, e possui uma queda durante a fase
folicular média, aumentando abruptamente na fase ovulatória, e caindo na fase lútea inicial.
2) LH  diminuído e constante na fase folicular inicial, começa um crescimento gradual na fase folicular média,
com pico na fase ovulatória, diminuindo a mantendo-se constante durante a fase lútea.

 Mecanismo de ação do GnRH:


Ele é liberado no sistema porta-hipofisário  cai na adeno hipófise  se liga aos receptores acoplados a proteína Gq
nas células gonadodtróficas.
Formado o complexo GnRH + proteína Gq  estimula a Knase C/Ca2+ intracelular de maneira bifásica:
I. O aumento do cálcio intracelular promove a exocitose dos grânulos que contem LH e FSH (pulso de
gonadotrofinas).
II. Em longo prazo, a ligação do GnRH e a ativação da pkC provoca a expressão de genes que codificam a
subunidade β do FSH e LH, sustentando um nível de secreção tônica (não pulsátil) das gonadotrofinas.
A meia vida do GnRH é 2-4 minutos e a ação é limitada por mecanismos como degradação por proteínas, proteólise
lisossômica ou inativação primária no hipotálamo por endopeptidases.

 Regulação da secreção de GnRH:


Consiste em ações estimulatórias e inibitórias de esteróides e neurotransmissores para modificar a secreção pulsátil,
outra forma de feedback dos próprios LH e FSH.
Estradiol – principal modulador da secreção, via feedback, agem no hipotálamo via associação de estrógeno-
receptores.
LH e FSH – produzidos na adeno-hipófise (glicoproteinas que se diferem apenas na subunidade β, o que os garante a
sua especificidade).
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 FSH  se liga à receptores FSHR acoplado a proteína Gs – após da ligação, estimula a adenilatociclase que
aumenta o AMPc – estimulando assim o folículo antral e determinando seu crescimento morfológico e funcional.
Induz o aumento do número de células da granulosa, sendo que essas aumentam a produção da aromatase e a
maturação folicular.
 LH  se liga ao receptor LHR acoplado à proteína Gs – estimula adenilato ciclase que aumenta AMPc e
estimula a síntese de andrógenos (androstenediona e testosterona) pelas células da Teca  são secretados no
LEC e se difundem até as células da granulosa.
Sofrem então aromatização em estradiol pela aromatase produzida pela granulosa.

2) Descrever a regulação do ciclo menstrual.


Ciclo menstrual  preparo para a gravidez.
Dura normalmente 28 dias (21 a 35 ainda é considerado normal) – desses, 2-6 dias existe o fluxo, onde é perdido
cerca de 20-60 ml de sangue.
Nos 3 primeiros anos, o ciclo ainda é um pouco irregular, se estabilizando e mantendo-se assim até os 40-45 anos,
onde volta a ficar irregular até a menopausa.
Na infância, os hormônios LH e FSH estão ausentes, fazendo co que os ovários permaneçam inativos (sem
menstruação) – entre os 9-12 anos, esses hormônios começam a ser secretados progressivamente, iniciando do ciclo
menstrual (11-15a).

 Fase folicular (1º - 13º dia): no início de cada ciclo menstrual normal, os níveis de esteróides gonadais são
baixos e estiveram diminuindo desde a fase lútea do ciclo anterior. Com o desaparecimento do corpo lúteo, os níveis
de FSH começam a aumentar e um grupo de folículos em crescimento é recrutado. O FSH ao se ligar às células
granulosas (foliculares) do folículo em crescimento induz seu desenvolvimento até se tornar o folículo maduro ou
folículo De Graaf.

 Fase proliferativa (4- 14º dia): a fase proliferativa, também chamada de fase estrogênica começa quando o
fluxo menstrual cessa, em torno do dia 4, e continua até o 14º dia. A fase proliferativa é caracterizada pela
reepitelização do revestimento do endométrio; reconstrução das glândulas, do tecido conjuntivo e das artérias
espiraladas da lamina própria; renovação da camada funcional. Após a menstruação, a decídua funcional cresce
progressivamente por mitose, no preparo para a implantação do embrião em resposta a níveis circulantes
crescentes de estrogênio. A decídua basal possui as células de regeneração endometrial. No inicio da fase
proliferativa, o endométrio é relativamente fino (1 a 2 mm). A alteração predominante observada durante este
período é a transformação das glândulas endometriais inicialmente retas, estreitas e curtas em estruturas mais
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longas e tortuosas. Histologicamente, estas glândulas proliferativas possuem múltiplas células mitóticas, e sua
organização modifica-se de um padrão colunar baixo, no início do período, para um padrão pseudoestratificado,
antes da ovulação. Durante todo esse período o estroma é denso e percebe-se pouca vascularização nele. As células
das glândulas começam a acumular glicogênio cada vez mais, até perto da ovulação. As artérias espiraladas, que
foram perdidas na fase menstrual são reestruturadas.

 Ovulação (14º dia) : Pico pré-ovulatório de LH  Cerca de 11 a 13 dias depois do início do ciclo mensal, o
declínio na secreção de FSH e LH chega à parada final, enquanto há uma grande quantidade de estrógeno. Ocorre
um pico de LH que é a causa imediata da ovulação (ovocitação) que ocorre 24 a 36 horas depois. Sem este pico pré-
ovultário normal de LH, a ovulação não ocorrerá. As porções restantes do folículo dentro do ovário após a liberação
do ovócito II sofrem modificações constituindo o corpo lúteo, dando início à fase lútea.

 Fase secretora ou progestacional (15º - 28º dia): Começa após a ovulação. Em 48 a 72 horas depois. O início
da secreção de progesterona produz uma modificação do aspecto histológico do endométrio para a fase secretora.
Ao contrário da fase proliferativa, a fase secretora é caracterizada pelos efeitos celulares da progesterona.

 Fase lútea (15º - 28º dia): logo após a ovulação, as células foliculares remanescentes diferenciam-se em
corpo lúteo. As células da teca interna se tornam as células teca luteínicas (20% da população do corpo lúteo), elas
produzem progesterona, um pouco de estrógenos e andrógenos. As células granulosas se tornam células granulosas
luteínicas e secretam principalmente progesterona e atuam na conversão de androgênios sintetizados pelas células
teca-luteínicas a estradiol. Nesta fase o nível de progesterona é alto, a de estrógeno vai aumentando gradualmente
no meio da fase da lútea, mas é menor do que a da progesterona. FSH e LH estão em baixíssimos níveis, pois são
inibidos por progesterona e inibina e estradiol respectivamente. A ausência de FSH impede uma segunda ovulação.
Caso a gravidez não ocorra, ausência de LH desencadeia degeneração do corpo lúteo, formando o corpo lúteo de
menstruação. Se a gravidez ocorre, a gonadotrofina coriônica humana secretada pela placenta mantem o corpo
lúteo por 3 meses.

 Fase Menstrual (1-4º dia): a menstruação, que começa no dia do início do sangramento do útero, ocorre
quando não se dá a fertilização. Neste caso, o corpo lúteo torna-se não funcionante cerca de 14 dias após a
ovulação, reduzindo, portanto, os níveis de progesterona e de estrógeno. Alguns dias antes do início do
sangramento, a camada funcional do endométrio torna-se privada de sangue porque as artérias espiraladas
(helicoidais) apresentam constrições intermitentes. Depois de
mais ou menos 2 dias, as artérias espiraladas ficam
constringidas de modo permanente, reduzindo o oxigênio da
camada funcional. Isto leva à interrupção do funcionamento
das glândulas, invasão por leucócitos, isquemia e eventual
necrose da camada funcional. Pouco depois, as artérias
espiraladas se dilatam novamente; entretanto, como estas
artérias espiraladas ficaram enfraquecidas pelos eventos
anteriores, elas se rompem. O sangue liberado remove
pedaços da camada funcional, que são expelidos como
menstruação, que assinala o dia 1. Apesar de toda a camada
funcional do endométrio descamar, ela não fica
imediatamente totalmente solta da parede; este processo
continua durante 3 a 4 dias. Antes e durante a fase
menstrual, a camada basal continua vascularizada por suas
próprias artérias retas permanecendo, assim, viável.
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 Resumo dos eventos do ciclo menstrual


1) Na ausência de fertilização e implantação  corpo lúteo regride e morre  Diminuição de estrógeno,
progesterona e inibina A.
2) Hipófise responde à queda de estrógeno e progesterona aumentando a secreção de FSH.
3) Aumento do FSH  Recrutamento de um grupo de folículos antrais grandes para iniciar o crescimento
rápido e dependente de gonadotrofinas  Secretam pequenas quantidades de estrógeno e inibina.
4) Estrógeno e inibina  Feedback negativo na secreção de FSH. A perda de altos níveis de progesterona e
estrógeno causa aumento da frequência de pulsos de GnRH  Aumento na síntese e secreção de LH.
5) Níveis de FSH em declínio  Atresia de todos os folículos recrutados, menos de um  Seleção do folículo
dominante  Produz altos níveis de estrógeno e inibina B.
6) Altos níveis de estrógeno (200 pg/ml; >50h)  Feedback positivo nos gonadotrófos  Surto de LH no meio
do ciclo (acentuado por pequenas quantidades de progesterona secretada nesse período).
7) O surto de LH induz maturação meiótica, ovulação e luteinização (diferenciação das células granulosas em
células produtoras de progesterona).
8) Níveis altos de estrógeno, progesterona e inibina A, produzidos pelo corpo lúteo maduro  Feedback
negativo nos gonadotrófos hipofisários (LH e FSH), retornando-os aos níveis basais.
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9) Níveis basais de LH (mas não de FSH) são


absolutamente necessários para o funcionamento
normal do corpo lúteo. Entretanto, este se torna
progressivamente insensível à sinalização pelo LH
e morrerá se não houver uma atividade
semelhante à do LH (hCG) atuando sobre ele.
Em um ciclo não fértil, o corpo lúteo da
menstruação regredirá em 14 dias, e os níveis de
progesterona e estrógeno começarão a declinar
em cerca de 10 dias, desta forma, cliclando de
volta ao evento 1.

3) Descrever desenvolvimento folicular e descamação do endométrio.

 Desenvolvimento folicular (foliculogênese):


Folículo ovariano: unidade funcional do ovário; funções
gametogênicas e endócrinas.
O crescimento e a atresia dos folículos ocorre de maneira
contínua desde a vida intrauterina até o final da vida reprodutiva.
A atresia folicular se caracteriza por picnose, degeneração do
oócito e uma série de alterações das células granulares e tecais,
podendo ser dentre elas:
 Redução do número de receptores para gonadotrofinas e
estrogênios nas células granulares;
 Picnose dos núcleos das células granulares.
 Luteinização das células da granular (mais frequente em
ovários de gestantes);
 Esfoliação de células granulares para o líquido antral.
 Regressão de células tecais até tomarem-se
indistinguíveis de células estromais do ovário;
 Invasão do antro por fibroblastos e vascularização.

 Folículo primordial
Estrutura folicular mais precoce e simples do ovário; aparecem
durante a metade da gestação pela interação gametas + células
intersticiais.
Entre a 6ª e 8ª semanas de gestação, inicia-se um processo
acelerado de divisão mitótica das células germinativas primordiais
do feto, originando as oogônias.
Paralelamente, a partir da 11ª à 12ª semanas, começa a divisão
meiótica das oogônias, que é interrompida na fase prófase,
originando os oócitos primários estes são os que ficam
quiescentes até o momento da ovulação.
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Representam os folículos de reserva do ovário (400-300 mil na maturidade sexual).


Estrutura  eles vão sendo envolvidos por uma camada de células fusiformes do estroma (pré-ganulares) além de
possuir uma camada externa, denominada lâmina basal.
O processo de crescimento/amadurecimento e de atresia folicular ocorre desde a infância até a menopausa, não
sendo interrompido por gestação, ovulação ou períodos anovulatórios – sem diferenças entre uso de contraceptivos.
Formação do folículo primário independe da ação das gonadotrofinas, mas depende de fatores parácrinos
intraovarianos, produzidos por células foliculares e oócitos.

Ainda na vida intrauterina (aproximadamente 7 milhões de folículos), parte dos folículos primordiais que iniciam o
desenvolvimento não atingem a fase pré-antral e sofrem atresia, de modo que ao nascimento o número destes está
reduzido a cerca de 2 milhões, dos quais apenas 400 mil estarão presentes no ovário ao iniciar-se a puberdade
(durante a infância também se dá depleção contínua de folículos primordiais). Durante a vida reprodutiva da mulher,
em geral iniciada dos 10-15 anos e finalizada entre 45-50 anos, totalizando aproximadamente 35 anos, só 400 - 300
folículos primordiais terão desenvolvimento completo até a ovulação.

 Folículo primário:
Transformação do folículo primordial em folículo primário  aumento do tamanho do oócito, formação da zona
pelúcida e alteração do formato das células pré-granulares fusiformes para cubóides (granular) – mantidas ainda em
uma única camada em torno do oócito.
Zona pelúcida  camada de mucopolissacarídeos produzidos pelas células da camada granular que adere ao oócito,
envolvendo-os completamente.
É importante ressaltar que as células da camada granular não perdem o contato com o oócito, comunicando-se por
junções GAP.

 Folículo secundário:
Proliferação das células granulares (múltiplas camadas) e acumulo de líquido entre elas  células granulares
secretam fatores parácrinos que induzem as células do estroma adjacente a se diferenciarem em células epitelioides
da teca (ao redor da lâmina basal)  Folículo pré-antral maduro.
 Camada tecal externa  mais distantes da lâmina basal.
 Camada tecal interna  mais próximas da lâmina basal – epitelioides e adquirem característica secretora.
Na teca ocorre um processo de angiogênese para promover suprimento sanguíneo do folículo – a camada granular é
avascular e recebe nutrientes da teca.
As células granulosas expressam receptores para FSH durante esse período, mas são primariamente dependentes de
fatores do oócito para crescerem. Não produzem hormônios ovarianos neste estágio.
As células da teca expressam receptores para LH produzem andrógenos (androstenediona), porém a produção é
mínima.

 Folículo antral
Uma onda completa de desenvolvimento folicular, desde os folículos primordiais até a ovulação, dura cerca de 85
dias – ou seja, o folículo que atinge a ovulação de um determinado ciclo foi recrutado três ciclos antes.
Uma vez que o epitélio da granulosa tenha aumentado para 6-7 camadas, espaços preenchidos por líquido aparecem
entre as células e coalescem em um antro.
O crescimento da cavidade antral progressivamente divide as células da granulosa em duas populações discretas:
Células granulosas murais  formam a parede externa do folículo e são altamente esteroidogênicas,
permanecendo no ovário após a ovulação para se diferenciarem em corpo lúteo.
O surgimento do antro se dá durante a transformação do folículo de primeira ordem em folículo de segunda ordem,
pela coalescência (ou junção) do líquido que se acumula e abre espaços entre as células granulares.
Células do cumulus  são as células mais internas que circundam o oócito (cumulus oophorus, corona radiata) e são
liberadas junto com ele durante o processo de ovulação.
Folículos antrais iniciais são dependentes de FSH hipofisário para seu crescimento normal.
Folículos antrais grandes se tornam altamente dependentes de FSH para crescimento e manutenção da viabilidade.
Células da teca desses folículos produzem quantidades significativas de androstenediona e testosterona, convertidos
em estradiol pelas células da granulosa.
Células granulosas murais dos folículos antrais maiores produzem grande quantidades de inibina B durante a fase
folicular inicial  feedback negativo na secreção de FSH.
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 Folículo pré-ovulatório ou de Graaf


Com o aumento do antro, o oócito e parte das células granulares que envolvem são deslocadas gradualmente em
direção à periferia do folículo.
No final do ciclo, um grupo de folículos antrais grandes são recrutados para um desenvolvimento rápido e
dependente de gonadotrofina. À medida que os níveis de FSH declinam, esses folículos progressivamente sofrem
atresia até que reste apenas um folículo (com maior quantidade de receptores para FSH)  folículo dominante.
No meio do ciclo, o folículo dominante torna-se um folículo pré-ovulatório grande.
O surto de LH induz mudanças estruturais drásticas no folículo dominante que envolvem sua ruptura, ovulação do
complexo cumulus-oócito secundário e a biogênese do corpo lúteo, das células da teca e granulosa remanescentes.
Mudanças estruturais importantes ocorrem durante esta transição:
 Antes da ovulação, o folículo pré-ovulatório grande pressiona a superfície ovariana e gera uma saliência
pouco vascularizada da parede ovariana  estigma.
O surto de LH induz a liberação de citocinas inflamatórias e enzimas hidrolíticas das células da teca e granulosa 
rompimento da parede do folículo, túnica albugínea e superfície do epitélio próxima ao estigma. No fim deste
processo, a cavidade antral se torna contínua à cavidade peritoneal.
 A ligação das células do cumulus às células granulosas murais degenera e o complexo cumulus-oócito passa a
flutuar, livremente, no interior da cavidade antral. As células do cumulus também respondem ao surto de LH
secretando ácido hialurônico e outros componentes da matriz extracelular  aumentam todo o complexo cumulus-
oócitoexpansão do cumulus. Este complexo cumulus-oócito aumentado é mais facilmente capturado e
transportado pela tuba uterina e mais fácil de ser encontrado pelos espermatozoides. O espermatozoide expressa
uma hialuronidase de membrana que permite que ele penetre no cumulus expandido. O complexo cumulus-oócito é
liberado pelo estigma rompido em um processo lento e delicado.
 A lâmina basal das células granulosas murais é rompida, de forma que os vasos sanguíneos e a teca de
revestimento externo podem penetrar entre as células granulosas. As células granulosas secretam fatores
angiogênicos, como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), angiopoietina 2 e fator de crescimento
fibroblástico básico (bFGF), o que aumenta significativamente o suprimento sanguíneo para o novo corpo lúteo.

OBS: Seleção e dominância folicular


Daqueles folículos recrutados (que iniciaram a fase de desenvolvimento rápido) – um dos folículos tem crescimento
maior que os demais  desencadeamento da dominância deste folículo sobre os outros.
Não se sabe o mecanismo pelo qual acontece a seleção, mas esse folículo é diferenciado estrutural e
funcionalmente:
 Maior capacidade de proliferação das células granulares e produção de estrogênio – armazena mais
estrogênio no liquido antral.
 Maior sensibilidade ao FSH.
 Expressa receptores para LH nas células granulares.
 Produz a inibina (feedback negativo no FSH) e o VEGF – fator de crescimento endotelial vascular (produzido
pelas células granulares em resposta ao FSH – induz a vascularização ao redor do folículo em maturação).
Com a seleção e o inicio do processo de dominância folicular, ocorre diminuição da secreção de FSH, devido à
retroalimentação negativa (exercida pelo estrogênio e inibina).
O aumento do estrogênio, associado à queda do FSH, é um mecanismo critico para o processo de dominância – uma
vez que os folículos menos desenvolvidos ainda são dependentes de FSH, e a diminuição deste provoca nos folículos
menores a diminuição da produção de estrogênio e acumulo de andrógenos  atresia.
O processo de dominância culmina com a formação do folículo de 8ª ordem, que sofrerá ruptura geralmente em
torno de 10 a 12 h após os picos pré-ovulatórios de LH e de FSH.

 Ovulação
É o processo de ruptura folicular com a expulsão do oócito, juntamente com a zona pelúcida, o cumulus oophorus e
parte do liquido folicular.
O LH promove a continuidade da meiose no oócito, que será completada depois da fertilização pelo espermatozóide.
Amanda Calefi Nogueira 10

Além disso, também promove expansão do cumulus oophorus, estimula a síntese de progesterona (aumenta a
distensão da parede do folículo, que passa acumular maior volume de líquido) e de prostaglandinas (promovem a
angiogênese, hiperemia e contração das células musculares do ovário – contribuem para a expulsão do oócito), além
de iniciar o processo de luteinização das células da camada granular.
O FSH aumenta a expressão de receptores para LH nas células granulares, essencial para o corpo lúteo futuro, e
estimula a formação de ácido hialurônico, que dispersa as células do cumulus oophorus, liberando-o da parede
folicular e tornando-o flutuante no liquido folicular.
Tanto o FSH quanto o LH estimulam a produção de plasminogênio pelas células granulares e teçais, que resulta na
formação da plasmina, ativadora da colagenase  esta colagenase dissolve o colágeno da parede folicular,
principalmente da lâmina basal.

 Formação e regressão do corpo lúteo


Após a expulsão do oócito, a cavidade antral do folículo é invadida por uma rede de fibrina, por vasos sanguíneos e
por células da camada granular e da teca interna.
As células da camada granular pararam de se dividir e sofrem hipertrofia, formando as células luteínicas grandes
(rica em mitocôndria, REL, goticular de lipídeos e pigmento carotenóide – coloração amarela)  sintetizam
progesterona e estrogênio.
As células da teca compõe as células luteínicas menores  sintetizam androstenediona e testosterona, convertidos,
pela enzima aromatase nas células da granulosa, em estrogênios.
A transformação destas células se da sob a ação do LH.

O corpo lúteo é uma glândula endócrina temporária cuja formação começa poucas horas após a expulsão do oócito;
sua secreção hormonal máxima acontece ao redor de 7 a 8 dias após a ovulação. Se não ocorre fecundação do óvulo
pelo espermatozoide e início do processo de implantação do concepto, inicia-se a regressão do corpo lúteo, que se
completa no 12ª dia depois da ovulação, ou seja, 2 dias antes da menstruação

O processo de regressão do corpo lúteo é chamado de luteólise, que consiste em isquemia e necrose progressiva das
células endócrinas, acompanhada por infiltração de leucócitos, macrófagos e fibroblastos  forma-se um tecido
cicatricial avascular denominado corpo albicans.
Ele é estimulado pela diminuição da concentração de LH ou pela produção de fatores luteolíticos (prostaglandina
F2α – de origem endometrial, inibina e ocitocina) que induz a regressão.

 Proliferação e descamação do endométrio

 Fase proliferativa (estrogênica): ocorre


antes da ovulação.
No inicio de cada ciclo mensal, grande parte do
endométrio descamou pela menstruação –
após ela, resta apenas pequena camada de
estroma endometrial, e as únicas células
epiteliais restantes são as localizadas nas
porções remanescentes profundas das
glândulas e criptas do endométrio.
Sob a influencia dos estrógenos secretados em
grande quantidade pelo ovário, durante a
primeira parte do ciclo ovariano mensal, ocorre
a proliferação rápida das células do estroma e
as células epiteliais  superfície endometrial é
reeptelizada de 4 a 7 dias depois do inicio da
menstruação.
Durante a próxima semana e meia antes da ovulação, a espessura do endométrio aumenta bastante (↑ das células
estromais e do crescimento das glândulas endometriais e vasos sanguíneos)  na época da ovulação: endométrio
tem de 3 a 5 cm de espessura.
As glândulas endometriais, próximas à região cervical, secretam muco fino e pegajoso – forma-se canais que ajudam
a guiar o espermatozóide na direção correta da vagina até o útero.
Amanda Calefi Nogueira 11

 Fase secretora (progestacional): ocorre após a ovulação:


Durante grande parte da ultima metade do ciclo mensal, depois de ter ocorrido a ovulação, os hormônios
progesterona e estrógeno são secretados em grande quantidade pelo corpo lúteo.
Estrógeno  causa leve proliferação celular adicional do endométrio.
Progesterona  causa inchaço e desenvolvimento secretório acentuados do endométrio.
As glândulas aumentam em tortuosidade, além de aumentar o citoplasma das células estromais.
Ocorre o excesso de substâncias secretórias, acumulando-se nas células epiteliais glandulares.
Aumento do aporte sanguíneo – devido ao aumento da atividade secretora – cerca de 1 semana após a ovulação o
endométrio tem de 5-6 mm de espessura.

A finalidade geral dessas mudanças endometriais é a de produzir endométrio muito secretor, com muita quantidade
de nutrientes armazenados – apto para a implantação do óvulo fertilizado durante a última metade do ciclo
menstrual.
 Quando o óvulo se implanta no endométrio, as células trofoblásticas começam a digerir o endométrio e
absorver as substâncias endometriais armazenadas, disponibilizando grande quantidade de nutrientes para
o embrião recém-implantado.

 Fase de descamação (Menstruação)


Se o óvulo não for fertilizado, cerca de 2 dias antes do final do ciclo menstrual, o corpo lúteo involui e, com isso, a
secreção de hormônios ovarianos (progesterona e estrogênio) também diminui.
A menstruação é causada pela redução desses hormônios, especialmente da progesterona, no final do ciclo ovariano
mensal.
Primeiro efeito  diminuição da estimulação destes hormônios sobre o endométrio, provocando sua rápida
involução para cerca de 65% da sua espessura prévia.
Segundo efeito  durante as 24 horas que precedem o surgimento da menstruação, os vasos sanguíneos tortuosos
ficam vasoespásicos, devido a liberação de vasoconstritores  diminuição dos nutrientes ao endométrio e a perda
de estimulação hormonal desencadeiam necrose do endométrio, especialmente dos vasos sanguíneos 
consequentemente, o sangue penetra primeiramente na camada vascular do endométrio.
Terceiro efeito  gradativamente, as camadas externas necróticas do endométrio se separam do útero em locais de
hemorragia, até promover a descamação de todo o endométrio.
A massa de tecido descamado e de sangue na cavidade uterina + os efeitos contrateis das prostaglandinas agem em
conjunto, dando inicio as contrações que expelem os conteúdos uterino.
O liquido menstrual normalmente não se coagula porque uma fibrinolisina é liberada em conjunto com o material
endometrial necrótico. Porém, se houver sangramento excessivo da superfície uterina, a quantidade de fibrinolisina
pode não ser suficiente para evitar a coagulação.
4-7 dias depois do inicio da menstruação, a perda de sangue para, porque, nesse momento, o endométrio já se
reepitalizou.
Conteúdo menstrual  40ml de sangue e 35ml de liquido seroso.

OBS.: Leucorreia durante a


menstruação: durante a
menstruação, enorme quantidade
de leucócitos é liberada em
conjunto como material necrótico e
o sangue. É provável que alguma
substância liberada pela necrose
endometrial cause tal eliminação
de leucócitos. Como resultado
desses leucócitos e possivelmente,
de outros fatores, o útero é muito
resistente a infecções durante a
menstruação, muito embora as
superfícies endometriais estejam
desprotegidas. Trata-se de evento
extremamente protetor.
Amanda Calefi Nogueira 12

4) Descrever estrógeno e progesterona.


Os dois tipos de hormônios sexuais ovarianos são os estrogênios e as progestinas. O estrogênio mais importante é o
estradiol e a progestina mais importante é a progesterona.
Todos são esteroides sintetizados nos ovários, principalmente do colesterol derivado do sangue, mas, também, de
certa forma da acetilcoenzima A.

 Colesterol – transporte e fonte:


Ele é proveniente do transporte do plasma pelas LDL, ou pode ser sintetizado a partir de Acetil-Coa no fígado ou nos
ovários. A proteína stAR promove a entrada do colesterol para a membrana interna da mitocôndria. A sua primeira
reação, para todas as vias de hormônios, é a clivagem da cadeia lateral, promovido pela enzima colesterol
desmolase ou P450 ou 20,22-desmolase, formando a PREGNENOLONA.
Essas etapas iniciais são dependentes da ação do LH e ocorrem:
 Nas células da teca interna – durante toda a fase folicular;
 Nas células granulares – durante a fase folicular tardia;
 Também nas células luteínicas.

 Via de síntese dos andrógenos - ocorre no citoplasma:


1. Pregnenolona sofre ação da 17α-hidroxilase, formando a 17-OHPreg.
2. 17-OHPreg sofre ação da 17,20 liase, formando o DHEA (que já pode ser liberado) δ5
3. DHEA sofre ação da 3β-HSH, formando ANDROSTENEDIONA.
OU
1. Pregnenolona sofre ação da enzima 3β-HSD, formando a PROGESTERONA.
2. Progesterona sofre ação da 17α-hidroxilase, formando a 17-OHP. δ4
3. 17-OHP sofre ação da 17,20 liase, formando o ANDROSTENEDIONA.

OBS.: δ4 ocorre mais nas células luteínicas e δ5 ocorre mais nas células da teca interna.
A androstenediona consiste no principal androgênio produzido pelo ovário – em parte é secretado para a circulação
sistêmica, podendo ser convertido em testosterona e estrona nos tecidos perifécios.
Outra parte dela se converte em testosterona no próprio ovário, que após isso, por ação da enzima aromatase, pode
ser produzido estrona e estradiol.

 Estrógeno
Amanda Calefi Nogueira 13

Os estrógenos clássicos são compostos esteróides de 18 carbonos contendo um anel fenólico – Os mais importantes
são o 17-β-estradiol (E2 – mais potente dos três, encontrando-se em equilíbrio com a estrona na circulação), a
estrona e o estriol (estrogênio fraco).
A potência estrogênica do estradiol é de 12x a da estrona e 80x a do estriol. Contudo, o estrógeno sintético, o
etinilestradiol, seria aproximadamente 100 a 1000x mais potente com base no peso do que o estradioL.
A concentração de estradiol deriva diretamente da síntese pelos folículos em crescimento e da conversão da
estrona. No estado de não-gravidez, a estrona e o estradiol são produzidos pelos ovários em quantidades de apenas
100 a 200 microgramas por dia.

 Biossíntese  Eles são produzidos, nas mulheres, em diversos locais:


 Teca interna e camada granulosa dos folículos ováricos  as células da teca interna produzem a
androstenediona e testosterona que são transportados para as células granulosas. Estas células sob influência do
FSH, na fase folicular do ciclo ovariano, sintetizam a aromatase, que catalisa a transformação de androstenediona e
testosterona em estrógeno antes que eles sejam liberados para a circulação;
 Células teca-luteínicas e granulosas-luteínicas do corpo amarelo no processo semelhante ao acima;
 Placenta  o estriol produzido pela placenta é feito a partir de um hormônio chamado DHEA -
(desidroepiandrosterona), suprido pela mãe ou pelo córtex adrenal do feto. Por causa da participação do feto na
formação do estriol, a medição desse hormônio pode ser um sensível indicador do bem-estar da placenta e/ou do
feto.
 Pelo córtex da suprarrenal;
 A conversão de androgênios a estrógenos ocorre principalmente a partir da atividade aromatase na pele e
tecido adiposo.
A biossíntese dos estrógenos inclui a sua formação a partir dos androgênios e a síntese por aromatização da
androstenediona, na circulação.
Aromatase  catalisa a conversão de androstenediona a estrona e de testosterona a estradiol.

 Armazenamento e secreção  São sintetizados e liberados prontamente em pequenas quantidades


independente das fases do ciclo ovariano para a manutenção de suas ações em características sexuais secundárias e
outras. Na fase folicular do ciclo ovariano sua síntese e liberação aumentam, em outras fases, é conforme a oscilação
do feedback do sistema Hipotalâmico-hipofisário-ovariano, bem como outros hormônios e as mudanças histológicas
e bioquímicas do período.
 Transporte  O estradiol em circulação encontra-se nas formas livre (3%) e ligado a proteínas (60% ligado à
albumina e 37% ligado à globulina de ligação das hormonas sexuais, SHBG, que também se liga à testosterona).
A SHBG circula como homodímero e se liga apenas a uma molécula de esteroide, é sintetizada principalmente no
fígado, embora tenha sido detectada em outros tecidos como cérebro, placenta, endométrio e testículos. Os níveis
de SHBG aumentam no hipertireoidismo, gravidez e administração de estrogênios e diminui com o aumento das
progestinas, corticoides, insulina, GH, e androgênios, principalmente a testosterona.

 Efeitos fisiológicos:
 Efeito sobre o útero e órgãos sexuais femininos da fase impúbere para púbere
Amanda Calefi Nogueira 14

Na puberdade, sob a influência dos hormônios gonadotrópicos, a secreção de estrógenos aumenta 20x mais e causa
aumento de tamanho dos ovários, tubas uterinas, útero e da vagina. Além do mais, a genitália externa aumenta,
com depósito de gordura no monte pubiano e nos grandes lábios e aumento dos pequenos lábios.
Alteram o epitélio vaginal de cuboide para estratificado, considerado mais resistente a traumas e infecções que o
outro.
Proliferação marcante do estroma endomentrial e um grande desenvolvimento das glândulas endometriais, que
posteriormente ajudarão a prover nutrição ao óvulo implantado.

 Efeito sobre as tubas uterinas


Causa o mesmo efeito que no endométrio uterino.
Os tecidos glandulares de revestimento se proliferam;
Aumentam o número das células epiteliais ciliadas que revestem as tubas uterinas. A atividade dos cílios é
intensificada. Eles sempre batem em direção ao útero, ajudando a propelir o óvulo fertilizado naquela direção.

 Efeito sobre as mamas


Desenvolvimento dos tecidos estromais da mama
Crescimento de um vasto sistema de ductos
Depósito de gordura nas mamas.
Os lóbulos e os alvéolos das mamas desenvolvem-se até certo ponto sob influência do estrogênio, mas é a
progesterona e prolactina que determinam o crescimento e a função final dessas estruturas. São responsáveis pelo
crescimento e aparência externa características da mama feminina adulta.

 Efeito sobre o esqueleto


Inibem a atividade osteoclástica (estimulam a OPG) nos ossos e, portanto, estimulam o crescimento ósseo.
Osteosporose causada por deficiência de estrogênio na velhice: depois da menopausa quase nenhum estrogênio é
secretado pelos ovários. Essa deficiência leva a uma maior atividade dos osteoclastos, diminuição da matriz óssea e
menos depósito de fosfato e cálcio ósseos. Em algumas mulheres, esse efeito é extremamente grave, e a condição
resultante é a osteoporose.

 Efeito sobre o depósito de proteínas


Anabólico, promove a síntese proteica e por isso crescimento de ossos e órgãos e seus tecidos.
Entretanto, o efeito anabólico da testosterona é mais potente e geral que o do estrógeno.

 Efeito sobre o metabolismo corporal e o depósito de gordura


Aumentam a taxa metabólica do corpo todo.
Sob ação do estradiol, o estrogênio mais importante, ocorre aumentos dos níveis das lipoproteínas de densidade
muito baixa (VLDL) e de alta densidade (HDL), enquanto que ocorre redução dos níveis de proteínas de baixa
densidade (LDL).
Além disso, o estradiol é responsável pela distribuição de massa adiposa característica do fenótipo feminino na
espécie humana, com maior deposição de gorduras nos quadris, monte púbico e mamas. (Lipolítico geral e
lipogênico local).

 Efeitos sobre o balanço Eletrolítico


Causam retenção de sódio e água nos túbulos renais. Brando e de pouca significância. A enorme formação de
estrogênio sobre a placenta pode contribuir para a retenção de líquido no corpo.

 Efeitos sexuais
Restaura a libido.

 Efeitos vasculares
A nível vascular, os estrogénios têm uma ação vasodilatadora e anti-vasoconstritora, pois aumentam a síntese de
substâncias vasodilatadoras (NO, via receptores ERα e por ativação direta da NO sintase endotelial; PGE2 e PGI2) e
inibem a formação de endotelina-1 (vasoconstrictor).

 Metabolização do estrógeno:
Amanda Calefi Nogueira 15

Os estrogênios são metabolizados no fígado, por oxidação, glicuronoconjugação e sulfoconjugação. Cerca de 1/5
sofrem secreção biliar e reabsorção intestinal (circulação entero-hepática). A grande parte restante dos resíduos é
excretada na urina. Além disso, o fígado converte o estradiol e estrona em estriol.
 Via principal: os estrogénios são metabolizados em 2-hidroxi-estrona e em 2-hidroxi-estradiol (2OHE)
metabolitos que passaremos a designar de "metabolitos bons", porque não favorecem a divisão celular em
determinados tecidos, não promovendo a proliferação de células na mama ou no endométrio, processo este, ligado
a alterações do DNA e crescimento tumorais. Como estes metabolitos se ligam aos receptores de estrogénios podem
ter um papel bloqueante da ação de outros metabolitos dos estrogénios que ao contrário induzem proliferação
celular e alterações do DNA das células (ação carcinogénica).

 Progesterona
Produzida no ovário e também na zona reticulada da glândula adrenal. Pequenas quantidades de 17α-
hidroxiprogesterona são secretadas juntamente com a progesterona.

 Biossíntese: Na mulher não grávida normal, a progesterona é secretada em quantidades significativas


apenas durante a última metade de cada ciclo ovariano, pelo corpo lúteo.
Na mulher grávida, a placenta torna-se também a principal fonte de progesterona, produzindo entre 300 e 400
miligramas por dia, durante o terceiro trimestre.
 Armazenamento e secreção  É sintetizada e secretada diretamente durante a última metade de cada ciclo
ovariano.
 Transporte  A progesterona circula ligada à globulina de ligação dos esteroides sexuais (SHBG) (48%), à
albumina (50%) e 1-2% na forma livre.

 Efeitos fisiológicos:
 Efeito sobre o útero
Promove mudanças secretórias no endométrio uterino durante a última metade do ciclo sexual feminino mensal,
preparando o útero para a implantação do óvulo fertilizado.
Diminui a frequência e a intensidade das contrações uterinas, ajudando assim a evitar a expulsão do óvulo
implantado.

 Efeito sobre as tubas uterinas


Promove maior secreção pelo revestimento mucosa das tubas uterinas. Essas secreções são necessárias para nutrir o
óvulo fertilizado e em divisão enquanto ele atravessa a tuba uterina antes de implantar-se no útero.

 Efeito sobre as mamas


Promove o desenvolvimento dos lóbulos e dos alvéolos das mamas, fazendo com que as células alveolares
proliferem-se, aumentem e adquiram uma natureza secretora. Faz com que as mamas inchem.

 Efeitos sexuais
Restaura a libido.

 Efeito termogênico
A progesterona é termogênica e é responsável pela subida de cerca de 0.5 ºC na temperatura corporal que ocorre
logo após a ovulação.
Estimula a respiração (aumenta a sensibilidade do centro respiratório à estimulação pelo CO2), pelo que a PCO2 no
sangue arterial da mulher em fase luteínica é inferior à do homem.

 Efeito hidroeletrolíticos
Natriurese por bloquear a ação da aldosterona.

 Ação mielinizante
Produzida nas células de Schwann (SNP) e oligodendrócitos (SNC).
Regulação da síntese de proteínas mielinizantes – via receptor nuclear.

 Neuroproteção
Pela ação da alopregnanolona: modulação positiva do receptor GABA-A, diminuindo excitabilidade neuronal.
Amanda Calefi Nogueira 16

 Efeitos anti-apoptose
↑ expressão de proteínas anti-apoptose: família Bcl-2.
↓ expressão de genes pró-apoptose (bax e bad) e enzima caspase-3.
↓ fator nuclear kappa B – fator de transcrição implicado na iniciação da inflamação neuronal e apoptose apos TCE.

 Metabolismo  tem uma meia vida curta e é convertida no fígado em pregnanediol, principalmente, que é
conjugado com o ác. glicurônico e excretado na urina. Cerca de 10% da progesterona original é excretada na urina
nesta forma.

 Síntese dos hormônios não esteroides


Além dos hormônios esteroides, o ovário produz outras substâncias que apresentam ações endócrinas, parácrinas e
autócrinas já identificadas.

 Inibinas
São compostas por duas subunidades (α e β), sendo:
 Inibina A  cadeia alfa e uma cadeia beta A.
 Inibina B  cadeia alfa e uma cadeia beta B.
A secreção destas inibinas pelas células da camada granular é estimulada pelo FSH, e possui como função a
realização do feedback negativo na secreção deste próprio FSH na hipófise.

 Ativinas
 ativina A  duas cadeias beta A Tem ação contrária a da inibina  feedback positivo
 ativina B  duas cadeias beta B na secreção de FSH pela hipófise anterior.
 ativina AB  uma cadeia beta A e outra beta B.

 Folistatina
Outra substância de natureza peptídica produzida pelo ovário.
Tem ação inibitória sobre a secreção de FSH, provavelmente por impedir a ação da ativina.

 Relaxina
Polipeptídio sintetizado principalmente pelas células granulares luteinizadas do corpo lúteo, com estrutura química
semelhante à da insulina, mas sem mostrar atividade insulínica.
Sua secreção é estimulada pela gonadotrofina coriônica e apresenta como ação mais conhecida o relaxamento dos
ligamentos pélvicos e amolecimento do colo uterino na gestação.
Também é encontrada no útero e na placenta.
Sua presença no sêmen parece facilitar a motilidade dos espermatozoides.
Outras ações referidas desse hormônio são: aumento da síntese de glicogênio e da captação de água pelo
miométrio, além de diminuição da contratilidade uterina. Um pico de relaxina ocorre imediatamente após o pico
pré-ovulatório de LH e durante a menstruação, mas seu significado funcional não está esclarecido.

 Outras substâncias provavelmente com ações parácrinas e autócrinas, ainda pouco esclarecidas, são
produzidas pelo ovário, como: fatores de crescimento (EGF, TGF, FGF, PDGF, 1NF-alfa, IL-1, IGF-I), pró-renina,
derivados da pró-opiomelanocortina (ACTH, betalipotrofina, betaendorfina), CRH, endotelina, ocitocina.

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