EDUCACIÓN CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLÍNICO
Ed Con Lab Clín 2004;7:44-52
ENFERMEDADES HEPÁTICAS AUTOINMUNES
Manuel Santamaría Ossorio1, Pilar Romero Blanco1, Ignacio J. Molina Pineda de las Infantas2 y
Consuelo Ortega Gromaz1
1
Servicio de Inmunología, Hospital Universitario Reina Sofía, Facultad de Medicina, Universidad de
Córdoba, Córdoba
2
Unidad de Inmunología, Facultad de Medicina, Universidad de Granada, Granada
INTRODUCCIÓN
La detección de autoanticuerpos en el plasma de
pacientes afectos de diversa patología hepática ha
permitido identificar y diferenciar entre sí a un
conjunto creciente de enfermedades en los últimos
años. Las diferentes hepatitis autoinmunes, la
cirrosis biliar primaria y la colangitis esclerosante
primaria constituyen, en la actualidad, los
ejemplos mejor conocidos de hepatopatías
autoinmunes. Este avance continúa desarrollándose
y está permitiendo el uso de pautas terapéuticas
cada vez más precisas y eficaces. Ello es debido,
de una parte, a su especificidad diagnóstica, como
en el caso de los anticuerpos antimitocondriales
(AMA) o los anticuerpos contra el antígeno
microsomal hepático y renal y, de otra, a su
utilidad pronóstica en la monitorización de la
enfermedad. Además, la asociación de dos o más
autoanticuerpos que se produce en algunos casos
está permitiendo una mejor definición de cada una
de ellas, llegándose hoy día a diferenciar hasta
tres tipos de hepatitis de carácter autoinmune. Sin
embargo, la naturaleza de los autoantígenos
reconocidos por los autoanticuerpos presentes en
las diferentes enfermedades autoinmunes del
hígado no parece estar relacionada entre sí, y
entre ellos existen componentes de sistemas
enzimáticos, citocromos, o proteínas del núcleo
celular de presencia ubicua en la naturaleza.
Hasta el presente, no se ha podido demostrar que
en los pacientes que presentan tales
autoanticuerpos, los autoantígenos, cuando se
conocen, presenten alteraciones estructurales y/o
conformacionales que justifiquen la presencia de
esos autoanticuerpos. Por otra parte, en la
mayoría de los casos se trata de componentes
intracelulares, lo que dificulta aun más la
comprensión de las causas que los hacen
accesibles al sistema inmune.
Sumando complejidad al problema, se encuentran
factores como la diferente edad de aparición de
las distintas patologías, que va desde la infancia
hasta edades avanzadas de la vida. La
preferencia por el sexo femenino, que en el caso
de la cirrosis biliar primaria llega a ser casi
absoluta, dificulta aun más la compresión de las
causas, no tanto el de los posibles mecanismos
inmunopatogénicos, que conducen a la aparición
de la enfermedad. Así mismo, diferentes
polimorfismos en algunos genes o en sus
promotores se asocian con mayor frecuencia a
estas enfermedades, y parecen predisponer a
algunas de estas patologías. Finalmente, en la
mayoría de los casos se ignora aun si los
autoanticuerpos, tan útiles para el diagnóstico
inicial y en algunos casos diferencial de las
enfermedades autoinmunes hepáticas, desempeñan
algún papel en su patogenia.
HEPATITIS AUTOINMUNE
La hepatitis autoinmune es una enfermedad
inflamatoria crónica del hígado, progresiva, poco
común, heterogénea y de etiología desconocida,
asociada con el haplotipo HLA-DR3 o -DR4. Tiene
una preponderancia femenina y puede
presentarse a cualquier edad. Generalmente, el
comienzo de la enfermedad es insidioso y de
síntomas inespecíficos, aunque de forma
ocasional la presentación puede ser severa
simulando un episodio de hepatitis viral. La
historia natural de la enfermedad tiene un mal
pronóstico, con frecuente insuficiencia hepática y
progresión a cirrosis, si bien, responde al
tratamiento inmunosupresor en la mayoría de los
casos. La histología hepática no es
patognomónica de hepatitis autoinmune, y no se
dispone en la actualidad de una sencilla prueba
serológica suficientemente específica para su
diagnóstico como en el caso de la hepatitis viral.
Además, tampoco existe un único autoanticuerpo
diagnóstico y específico como los autoanticuerpos
mitocondriales en la cirrosis biliar primaria. Entre
los datos de laboratorio destaca la hipergamma-
globulinemia, la presencia de autoanticuerpos
órgano y no-órgano específicos, y el incremento
de las aminotransferasas en suero.
Los mecanismos patogénicos que llevan a la
pérdida de tolerancia frente a los autoantígenos
específicos hepáticos y que conducen a la
autoreactividad no son bien conocidos en la
actualidad, si bien algunas evidencias apoyan la
45 M. Santamaría y cols. Enfermedades hepáticas autoinmunes

existencia de una predisposición genética a la
enfermedad y la posible relación con defectos
severos en el control inmunológico de la
autorreactividad, así como la presencia de
factores desencadenantes, tales como la infección
viral hepatotrófica (virus de las hepatitis A, B y C,
virus del sarampión o virus de la inmuno-
deficiencia humana) o reacción a drogas
hepatotóxicas en individuos susceptibles. Se ha
propuesto el mimetismo molecular como
mecanismo inmunopatogénico más probable, pero
no existen datos concluyentes al respecto. El
mecanismo efector del daño inmunológico
hepático implica a linfocitos T, B y células
accesorias. La culminación es un ataque
organizado sobre el hepatocito o sobre las células
epiteliales biliares, que probablemente involucra
más a autoanticuerpos reactivos contra antígenos
hepáticos específicos expresados sobre la
superficie del hepatocito que a la citotoxicidad
mediada por células T frente a los mismos. En el
caso de la hepatitis autoinmune tipo 1, aun no se
conocen con precisión los autoantígenos
específicos involucrados en la reactividad de las
células T. En el caso de la tipo 2, aunque se
conoce el autoantígeno diana, que es el citocromo
P-450 2D6, aún no ha sido integrado en un claro
esquema patogénico.
La marcada heterogeneidad de la hepatitis
autoinmune respecto a las características de
presentación, severidad de la enfermedad y
respuesta a la terapia, ha llevado a múltiples
propuestas de clasificación de la misma
basándose principalmente en parámetros
inmunológicos. Así, en 1992 la Asociación
Internacional para el Estudio del Hígado
(SIGLES), estableció una serie de criterios
descriptivos y puntuables (sexo, datos de
laboratorio y otros factores etiológicos y
genéticos). La suma de dichos criterios permite
clasificar a los pacientes como hepatitis
autoinmune definitiva (si la puntuación resultante
es superior a 15) o hepatitis autoinmune probable
(de 10 a 15 puntos). Los aspectos histológicos del
hígado se introdujeron en este sistema en 1998,
en el que se incluyeron además, y entre otros, la
historia previa de tratamientos con determinados
fármacos, o la presencia de anticuerpos
mitocondriales. Los criterios analíticos se indican
en la Tabla 1.

Puntuación
Cociente Srm-Fosfatasa alcalina / Srm-Aminotranferasas
>3 -2
<3 +2
IgG: x veces superior al limite superior de referencia
>2 +3
De 1,5 - 2 +2
< 1,5 +1
Autoanticuerpos ANA, ASMA o LKM1 (titulo por IFI sobre tejido de rata)
- En adultos
> 1/80 +3
1/80 +2
1/40 +1
- En niños
> 1/20 +3
1/10-1/20 +2
Autoanticuerpos AMA -2
Marcadores virales positivos -3
Ausencia de marcadores virales +3

Tabla 1. Datos de laboratorio puntuables en el diagnóstico de la hepatitis autoinmune establecidos por la Asociación
Internacional para el Estudio del Hígado (ANA: anticuerpos antinucleares; ASMA: anticuerpos contra el músculo
liso; LKM 1: anticuerpos contra el antígeno microsomal hepático y renal; AMA: anticuerpos antimitocondriales: IFI:
inmunofluorescencia indirecta).

De acuerdo al patrón de autoanticuerpos a mujeres entre 20 y 40 años. Cuando se asocia

identificado, la hepatitis autoinmune se puede
clasificar en tres subgrupos inmunológicos:
Hepatitis autoinmune tipo 1: Es el tipo más
frecuente, 80 % de los casos. Afecta principalmente
al haplotipo HLA-DR3 su comienzo es
generalmente antes de los 30 años, y son más
frecuentes los brotes agudos y la progresión a
cirrosis. Cuando se asocia a HLA-DR4 su
comienzo es más tardío, después de los 30 años.
M. Santamaría y cols. Enfermedades hepáticas autoinmunes 46

Se caracteriza inmunológicamente por la principalmente o LKM tipo 3) y/o anticuerpos

presencia de autoanticuerpos contra el músculo
liso (ASMA) y/o anticuerpos antinucleares (ANA),
principalmente. También pueden estar presentes
los anticuerpos contra el citoplasma de neutrófilos
(ANCA) con patrón perinuclear (pANCA).
Hepatitis autoinmune tipo 2: Representa un 20
% de los casos. Afecta principalmente a niños
entre 2 y 14 años que presentan generalmente
altas concentraciones de bilirrubina y
aminotransferasas en suero y desarrollan una
enfermedad más severa que los pacientes tipo 1.
Se asocia a HLA-DQ2, siendo su asociación con
HLA-DR3 más débil que en el tipo 1. La
progresión a cirrosis es mas frecuente en éste
grupo de enfermos que en los tipo 1.
Inmunológicamente se caracteriza por la
presencia de anticuerpos contra el antígeno
microsomal hepático y renal (LKM tipo1
contra la proteína citosólica hepática 1 (LC1).
Hepatitis autoinmune tipo 3: Se caracteriza por
la presencia de autoanticuerpos contra el antígeno
soluble hepático (SLA) o de anticuerpos contra el
hígado - páncreas (LP) que en realidad reconocen
el mismo antígeno (SLA/LP). Dado que los
pacientes con hepatitis autoinmune tipo 1 y
aquellos que sólo presentan anticuerpos contra
SLA y LP comparten la mayoría de las
características clínicas, bioquímicas, histológicas y
pronósticas, acaban englobándose en el grupo de
los tipo 1 como una misma entidad. La
determinación de autoanticuerpos contra SLA
ayuda al diagnóstico de hepatitis autoinmune en
aquellos pacientes que son ANA y ASMA
negativos. En definitiva, la subdivisión en tipo 1 y
tipo 2, de acuerdo a los autoanticuerpos
detectados, es la más comúnmente utilizada
(Tabla 2).

Especificidad Tipo 1 Tipo 2 Autoantígeno

ANA 60 % + ; 15 % único Negativo Diversos

patrón heterogéneo

ASMA 70 % + Negativo Actina

35 % marcador único

LKM-1 Negativo Marcador diagnóstico CYP2D6

LKM-3 Negativo 5-10 % + con LKM-1 +/- UGT 1

LC1 Negativo 30 % + de LKM-1+ FTCD

15 % + único

SLA/LP Específicos de tipo 1 Negativo P395-414

Con ASMA, ANA +/ -

pANCA 65-95 % + Negativo HMG1 y 2

ASGP-R 70 % + 67 % + Subunidad RHL-1 del ASGP-R

Tabla 2. Autoanticuerpos y autoantígenos en la hepatitis autoinmune (ANA: anticuerpos antinucleares; ASMA:

anticuerpos contra el músculo liso; LKM-1-3: anticuerpos contra el antígeno microsomal hepático y renal; LC1:
anticuerpos contra la proteína citosólica hepática; SLA/LP: anticuerpos contra el antígeno soluble hepático y
hepático-pancreático; pANCA: anticuerpos contra el citoplasma de neutrófilos (patrón perinuclear); ASGP-R:
anticuerpos contra el receptor de la asialoglicoproteína; CYP2D6: citocromo P450 2D6; UGT 1: UDP-
glucuroniltransferasa 1; FTCD: formiminotetrahidrofolato ciclodeaminasa; HMG1 y 2: proteínas cromosómicas de
alta movilidad no histonas).

Diagnóstico inmunológico de la hepatitis enfermedad, mientras que como marcador único

autoinmune tipo 1 lo hacen en el 15 % y el 35 %, respectivamente.

La presencia de ANA y ASMA es prácticamente el El método más habitual para la detección de ANA
único requisito para el diagnóstico de la hepatitis es la inmunofluorescencia indirecta sobre portas
autoinmune tipo 1. Ambos se detectan en el 50 % fijados de células HEp-2 o de hígado de rata. La
de la población caucasiana que padece la heterogeneidad de patrones de fluorescencia
47 M. Santamaría y cols. Enfermedades hepáticas autoinmunes
(homogéneo, difuso o moteado) es habitual en el
tipo 1. Se consideran significativos para el
diagnóstico de la enfermedad títulos iguales o
superiores a 1/80. Se han determinado muchas
especificidades nucleares como autoantígenos
diana en la hepatitis autoinmune tipo 1, como el
DNA de simple o doble cadena, las histonas, el
snRNPs, la tARN, las laminas A y C, y la ciclina,
entre otros. No obstante, ningún antígeno nuclear
específico ha sido descrito en esta enfermedad.
Los ASMA son el principal marcador de la
hepatitis autoinmune tipo 1. Estos autoanticuerpos
son detectados por inmunofluorescencia indirecta
sobre portas fijados de tejido de estómago de rata.
La mediana de los títulos en la presentación de la
enfermedad es de 1/160. Los autoantígenos diana
para los ASMA son un grupo heterogéneo de
proteínas presentes en el citoesqueleto de las
células de músculo liso, destacando la F-actina
como principal diana. Los autoanticuerpos frente
actina, están asociados a un comienzo más
temprano de la enfermedad, a la presencia del
haplotipo HLA-B8 y DR3, y a una peor respuesta a
la terapia en aquellos pacientes que los presentan.
Durante el tratamiento inmunosupresor, se observa
la desaparición de los autoanticuerpos ANA y/o
ASMA en la mayoría de los pacientes. Sin
embargo, ni el título de autoanticuerpos al inicio
de la enfermedad ni su comportamiento en el
transcurso de la misma son marcadores
pronósticos, por lo que su determinación
inmunológica es principalmente diagnóstica.
Los ANA y/o los ASMA pueden detectarse, si bien
a bajos títulos, en hepatitis crónica viral B o C, no
obstante la subespecificidad de los auto-
anticuerpos es distinta a la presentada en la
hepatitis autoinmune. Mientras que la ausencia de
ANA y/o ASMA con especificidad para la actina no
excluye una hepatitis autoinmune, la caracterización
de los mismos puede ayudar a discriminar entre
ambas patologías. En cualquier caso, la presencia
de autoanticuerpos no es motivo para no
administrar interferon-α en el tratamiento de la
hepatitis viral.
Los ANCA van dirigidos contra componentes
citoplasmáticos de los granulocitos neutrófilos y
monocitos. Son detectados por inmuno-
fluorescencia indirecta, utilizando como sustrato
granulocitos. Según el patrón de fluorescencia, los
ANCA se dividen en dos subtipos principales:
cANCAs, que muestran un patrón difuso o
granular citoplasmático, y pANCAs caracterizados
por un patrón perinuclear. Altos títulos de pANCAs
(isotipo IgG1) se detectan en pacientes con tipo 1,
que, sin embargo, no se detectan en pacientes
con tipo 2. Los autoantígenos diana reconocidos
por los ANCAs en la hepatitis autoinmune tipo 1
son múltiples, la catepsina G, la lactoferrina, la
actina y, principalmente, las proteínas cromosómicas
de alta movilidad no histonas HMG1 y HMG2. La
determinación de ANCAs es útil como un
marcador adicional en el diagnóstico de la
hepatitis autoinmune tipo 1, particularmente en
aquellos casos en los que ANA, ASMA y LKM son
negativos.
El SLA es una proteína citosólica que se
encuentra en altas concentraciones en el higado y
el riñon. Los autoanticuerpos contra la SLA/LP,
principalmente de tipo IgG1, son detectados en
pacientes con hepatitis autoinmune tipo 1 solos o
en combinación con ASMA y/o ANA. Por el
contrario, no han sido detectados en el tipo 2, en
la cirrosis biliar primaria o en la hepatitis crónica
viral. Por ello se han considerado como
marcadores diagnósticos específicos de la
hepatitis autoinmune tipo 1. El antígeno diana de
los anticuerpos contra SLA/LP es una proteína de
masa molar 50.000 g/mol recientemente definida
como el péptido p395-414.
El receptor de la asialoglicoproteína (ASGP-R) es
específico de la membrana del hepatocito. Los
autoanticuerpos contra la ASGP-R van dirigidos
contra la subunidad RHL-1 del receptor, y son
detectados en el 70 % de pacientes con hepatitis
autoinmune tipo 1 y tipo 2, pero también, aunque
en menor porcentaje, en pacientes con cirrosis
biliar primaria y hepatitis viral a títulos bajos. Los
anticuerpos contra la ASGP-R identifican a los
pacientes con alta frecuencia de recaída tras la
retirada del tratamiento. Los títulos de anticuerpos
contra la ASGP-R se correlacionan con la
actividad de la enfermedad y declinan con el
tratamiento inmunosupresor.
Diagnóstico inmunológico de la hepatitis
autoinmune tipo 2
El autoanticuerpo que define a la hepatitis
autoinmune tipo 2 es el dirigido contra el antígeno
microsomal hepático y renal, LKM-1. Su
determinación se realiza por inmunofluorescencia
indirecta sobre cortes fijados de hígado y riñón de
rata. La característica de estos autoanticuerpos es
que tiñen exclusivamente la porción P3 de los
túbulos renales proximales, y de manera difusa el
citoplasma de los hepatocitos. El citocromo P-450
2D6 (CYP2D6) es el principal autoantígeno diana
para los LKM-1. Los LKM son capaces de inhibir
in vitro pero no in vivo la actividad enzimática de
CYP2D6. Existen varios epítopos antigénicos
lineales y conformacionales de CYP2D6 que son
reconocidos por autoanticuerpos LKM.
M. Santamaría y cols. Enfermedades hepáticas autoinmunes
Los anticuerpos LKM-1 pueden estar presentes en
una subclase de hepatitis C, en la que CYP2D6
también es el principal autoantígeno diana para
los anticuerpos contra LKM, razón por la cual la
caracterización del antígeno y de los epítopos que
reconocen es de interés, ya que los sitios
antigénicos reconocidos por los LKM-1 son
diferentes en pacientes con hepatitis autoinmune
tipo 2 e infección por virus de hepatits C. Hoy en
día, se considera que los pacientes con hepatitis
C y LKM-1 positivo realmente representan casos
de infección por el virus con características
autoinmunes. Desde el punto de vista clínico, el
cribado de autoanticuerpos LKM-1 es importante
antes de iniciar la terapia con interferón-α en
pacientes con hepatitis C. Dado que los
autoanticuerpos LKM-1 reconocen a CYP2D6
expresado sobre la membrana del hepatocito en
ambas patologías, es posible que tales
autoanticuerpos jueguen un papel patogénico
conducente al daño tisular hepático en ambos
casos. En este sentido merece resaltarse el hecho
de que los individuos deficientes en CYP2D6 no
sufren hepatitis autoinmune tipo 2. Los títulos de
anticuerpos contra LKM-1 no se correlacionan con
la actividad de la enfermedad y son mutuamente
excluyentes con los ANA y los ASMA.
Los autoanticuerpos LKM tipo 2 han sido
detectados en algunos casos de hepatitis
inducidas por drogas, pero nunca en pacientes
con hepatitis autoinmune. El autoantígeno diana
para estos autoanticuerpos es el CYP2C9.
Los autoanticuerpos LKM-3, solos o en combinación
con los LKM-1, también pueden ser detectados en
un pequeño porcentaje de pacientes con hepatitis
autoinmune tipo 2, así como en algunos pacientes
con hepatitis crónica viral D y C. El autoantígeno
diana principal para los anticuerpos contra LKM-3
es la UDP-glucuronosiltransferasa 1 (EC 2.4.1.17).
Los autoanticuerpos contra la LC1, son
considerados como el segundo marcador de la
hepatitis autoinmune tipo 2. Son detectados en
aproximadamente el 30 % de los pacientes
afectos y en la mayoría de los casos positivos
aparecen asociados a la presencia de
autoanticuerpos LKM-1, aunque también pueden
aparecer como único marcador inmunológico. El
autoantígeno diana para los anticuerpos contra la
LC1 es la formiminotetrahidrofolato ciclo-
desaminasa (EC 4.3.1.4), enzima involucrada en
el metabolismo del folato. A los anticuerpos contra
la LC1 se les ha considerado como un marcador
más específico del tipo 2 que los LKM en tanto
que no habían sido detectados en pacientes con
hepatitis crónica C. Pero esto último sólo es cierto
en pacientes pediátricos, mientras que en adultos,
al igual que la presencia de LKM-1, los LC1
48
también se han detectado en algunos enfermos
con hepatitis por virus C. Los títulos de
autoanticuerpos contra LC1 se correlacionan con
la actividad de la enfermedad.
En la Tabla 2 se resumen los principales
autoanticuerpos y autoantígenos que pueden ser
detectados en hepatitis autoinmunes.
CIRROSIS BILIAR PRIMARIA
La cirrosis biliar primaria es una enfermedad
autoinmune específica de órgano y de etiología
desconocida. El 90 % de los casos son mujeres
entre los 35 y 60 años de edad, de cualquier raza
y clase social. Se caracteriza por la inflamación y
progresiva destrucción de los conductos biliares
intrahepáticos dando lugar a un cuadro de
colestasis crónica y finalmente cirrosis hepática.
Se asocia frecuentemente a otras patologías de
carácter autoinmune, como el síndrome de
Sjogren, la tiroiditis o la esclerodermia.
La forma de presentación de la enfermedad es
variable, unas veces el diagnóstico es fortuito en
un paciente asintomático en el que tan solo se
observa un aumento de la concentración de
fosfatasa alcalina (EC 3.1.3.1) en plasma, otras el
comienzo es insidioso. La presentación más
frecuente se caracteriza por prurito, como primer
síntoma, y fatiga. Otras manifestaciones clínicas
son ictericia, hipertensión portal, osteoporosis,
xantomas y deficiencias vitamínicas consecuencia
de la mala absorción intestinal. Muchos de estos
enfermos no responden adecuadamente a la
terapia y son subsidiarios de trasplante hepático.
Las lesiones histológicas se caracterizan por una
infiltración linfocitaria portal con destrucción de los
conductillos biliares interlobulares. Los datos de
laboratorio más frecuentes son el aumento de la
actividad de la fosfatasa alcalina en suero, un
patrón colestásico en las pruebas hepáticas, una
hipergammaglobulinemia (generalmente a expensas
de IgM), un aumento de la bilirrubina en suero a
medida que progresa la enfermedad, y la
aparición de autoanticuerpos AMA y en menor
grado ANA.
Los anticuerpos antimitocondriales (AMA) son el
principal marcador diagnóstico de la cirrosis biliar
primaria, ya que se detectan en más del 90 % de
los casos. Se desconoce si tales autoanticuerpos
producen daño hepático y mediante qué
mecanismo pudieran actuar. Sin embargo,
conviene recordar que las células biliares
epiteliales expresan antígenos HLA de clase II,
moléculas de adhesión y moléculas coestimuladoras,
características que las cualifican como células
presentadoras de antígeno. Se han propuesto
49 M. Santamaría y cols. Enfermedades hepáticas autoinmunes
múltiples mecanismos como mediadores del daño
inmunológico en los conductos biliares, incluyendo
el posible papel de las células T citotóxicas y la
interacción intracelular entre los AMA (IgA) y sus
correspondientes antígenos, ya que tanto los
autoanticuerpos como las células T autorreactivas
reconocen el mismo epítopo dominante del
autoantígeno diana. Es posible que el estímulo
inicial para la producción de anticuerpos, sea una
infección que provoque una modificación de los
antígenos mitocondriales, lo que podría contribuir
a la inducción de la enfermedad. Los AMA per se
no son patogénicos, pero las células T CD4+
podrían estar favoreciendo el reconocimiento del
epítopo dominante en asociación con una
inapropiada expresión de antígenos HLA clase II
sobre el epitelio de los conductos biliares, lo que
permitiría el inicio de una cascada de eventos
inmunológicos con el desarrollo de la enfermedad
autoinmune.
Aún quedan importantes cuestiones por resolver,
como su etiología, el papel específico de los
antígenos mitocondriales, la causa de la
preponderancia femenina o la ausencia de
presentación en niños. Los AMA son autoanticuerpos
inespecíficos de órgano que reaccionan frente a
componentes lipoproteicos de la membrana
interna de la mitocondria. Se han descrito distintos
subtipos de anticuerpos mitocondriales, el mas
frecuente en la cirrosis biliar primaria es el M2.
Para la medición de los AMA suele realizarse un
cribado inicial mediante enzimoinmunoanálisis del
tipo ELISA, si bien la determinación por
inmunofluorescencia indirecta en cortes triples de
hígado, riñón y estómago de rata es mucho mas
sensible y especialmente útil en aquellos
pacientes en los que exista una fuerte sospecha
clínica de la enfermedad con anticuerpos contra
M2 negativos por ELISA.
Los AMA están dirigidos contra la 2-oxoácido-
deshidrogenasa localizada en el la cara interna de
la membrana mitocondrial y perteneciente al
complejo de la piruvato-deshidrogenasa (citocromo)
(E.C 1.2.2.2). Concretamente, están dirigidos
contra el componente E2 y la proteína de unión E3
(E3BP o proteína X). La presencia de
autoanticuerpos reactivos contra E2 y/o E3BP es
altamente predictiva de cirrosis biliar primaria, por
lo que juegan un papel importante en el
diagnóstico de la misma, pudiendo incluso estar
presentes antes del inicio sintomático de la
enfermedad.
La asociación entre AMA y cirrosis biliar primaria
es muy importante, hasta el punto que la
detección aislada de dichos autoanticuerpos, aún
en ausencia de síntomas o pruebas de función
colestásica hepática alteradas, es altamente
sugestiva de la presencia de características
histológicas hepáticas de cirrosis biliar primaria y
de que, con el tiempo, tales pacientes
desarrollarán clínicamente la enfermedad, aunque
los títulos de AMA no parecen correlacionarse con
la actividad, severidad ó progresión de la
enfermedad. Sí se detecta una disminución del
título de autoanticuerpos con el tratamiento con
ácido ursodesoxicólico.
Los ANA en la cirrosis biliar primaria se observan
entre el 20 y el 50 % de los pacientes y los
diferentes autoantígenos diana se localizan en
distintas estructuras subnucleares. En ocasiones,
los ANA pueden ir acompañados de AMA. La
observación clínica más relevante relacionada con
los ANA es que la mayoría de pacientes con
resultados negativos para AMA (una minoría),
presentan títulos positivos de ANA. Sin embargo,
existe consenso en que el espectro clínico de la
enfermedad y la respuesta al tratamiento es, en
general, similar en pacientes AMA positivo y AMA
negativo/ANA positivo. La técnica de elección para
la detección de los ANA es la inmunofluorescencia
indirecta sobre células HEp2, con la que pueden
apreciarse dos patrones típicos de fluorescencia
nuclear para esta enfermedad: un patrón de
tinción en membrana nuclear (M-ANA); y un
patrón de puntos nucleares múltiples (MND-ANA).
La mayoría de autoanticuerpos de pacientes con
cirrosis biliar primaria que marcan la cubierta
nuclear reconocen una proteína de masa molar
200.000 g/mol identificada como la glicoproteína
de poro nuclear gp210. Los autoanticuerpos
contra gp210 son detectados en el 25 % de casos
AMA positivos y en el 50 % AMA negativos e
identifican un subgrupo de pacientes con
enfermedad hepática más grave y un mayor
riesgo de muerte relacionada con causas
hepáticas. Los anticuerpos contra gp210 son muy
específicos para la cirrosis biliar primaria. Otra
glicoproteína del complejo del poro nuclear, la
gp62, ha sido descrita como un autoantígeno en
un tercio de los pacientes. Los autoanticuerpos
contra gp62 son altamente específicos, no
colocalizan con los anticuerpos específicos de
gp210 y aparecen en distintos grupos de
pacientes.
Relacionadas con el patrón de fluorescencia
MND-ANA, existen dos proteínas nucleares, el
antígeno Sp100 y la proteína PML. Los
autoanticuerpos contra Sp100 son altamente
específicos de cirrosis biliar primaria (no han sido
hallados en otras patologías hepáticas). Se
detectan entre el 30 y el 40 % de pacientes con
cirrosis biliar primaria, y están presentes en el 50
% de enfermos AMA negativos. Por otro lado, los
autoanticuerpos contra la proteína PML
M. Santamaría y cols. Enfermedades hepáticas autoinmunes 50

colocalizan con Sp100. Ambos son altamente
prevalentes y específicos en pacientes con cirrosis
biliar primaria.
Por último, existe un subgrupo de enfermos de
cirrosis biliar primaria que tienen ANA reactivos
frente a una proteína integral del interior de la
membrana nuclear, el receptor de la lámina B.
Estos autoanticuerpos, aunque específicos, son
sólo positivos en menos del 5 % de los pacientes
y suelen estar presentes en el suero de enfermos
AMA negativos.
Otros autoanticuerpos antinucleares que pueden
ser detectados en la cirrosis biliar primaria son los
dirigidos contra el centrómero, contra Ro/SSA y
La/SSB, contra ribonucleoproteínas y los pANCA,
entre otros. La positividad para Sp100m, gp210 y
LBR, solos o en combinación, puede servir como
marcador inmunológico de cirrosis biliar primaria
en pacientes con AMA negativos. Los anticuerpos
contra Sp100 y contra gp210, así como los AMA,
persisten tras el trasplante de hígado, incluso en
ausencia de recurrencia de la enfermedad. La
Tabla 3 muestra los principales autoanticuerpos y
autoantígenos que pueden ser detectados en
cirrosis biliar primaria.

Especificidad Cirrosis biliar primaria Autoantígeno

AMA Marcador diagnostico 90 % + 2-OADC

ANA 20-50 % + Diversos

Sp100 30-40 % +; Específicos de CBP; Proteína Sp 100

50 %+ de AMA –

gp210 25 % + en AMA + Proteína gp210

50 % + en AMA –

PML 90 % + en Sp 100 + Proteína PML

gp62 25 % + Proteína gp62

Centrómero 10 % + CENP-A,ByC

LBR < 5 % casos + LBR

ASGP-R 19 % casos + Subunidad RHL-1 del receptor

Tabla 3. Autoanticuerpos y autoantígenos en la cirrosis biliar primaria (ANA: anticuerpos antinucleares; AMA:
anticuerpos antimitocondriales; LBR: anticuerpos contra el receptor de la lámina B; ASGP-R, anticuerpos contra el
receptor de la asialoglicoproteína; 2-OADC: 2-oxoácido-deshidrogenasa; gp210: glicoproteína 210 de poro nuclear;
CENP: centrómero P; gp 62: glicoproteína 62).

COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA
La colangitis esclerosante primaria es una
enfermedad hepática colestásica crónica
caracterizada por la inflamación y la destrucción
del tracto biliar extra y/o intrahepático, con
excepción de la vesícula biliar. Afecta en un 70 %
a varones, entre 30 y 50 años, y presenta una
fuerte asociación en la mitad de los pacientes con
enfermedad inflamatoria intestinal, concretamente
con colitis ulcerosa. La evolución clínica en
cualquier caso no difiere entre los pacientes que
presentan o no colitis ulcerosa. De etiología
desconocida, hay evidencias de que factores
genéticos e inmunológicos están involucrados en
la misma. Existe una asociación con los haplotipos
HLA-B8 y HLA-DR3. Clínicamente puede aparecer
fatiga, síntomas de colestasia clínica, como
prurito, ictericia fluctuante y, en algunos casos,
dolor abdominal y fiebre. Ocasionalmente, es un
hallazgo de laboratorio en pacientes asintomáticos
y por el contrario, otras veces, se manifiesta como
una cirrosis hepática. La historia natural de la
enfermedad se puede dividir en varias fases:
inicialmente es asintomática, siguiendo con la
aparición de colestasis en ausencia de ictericia
primero, y acompañada de sintomatología,
ictericia y hepatoesplenomegalia, después. Por
último, se llega a la instauración de una cirrosis
descompensada. La histología revela una
51 M. Santamaría y cols. Enfermedades hepáticas autoinmunes
inflamación con fibrosis, estenosis y engrosamiento
de la pared de vías biliares. La prueba diagnóstica
más importante es la colangiografía retrógrada.
Entre los datos de laboratorio cabe destacar
hiperbilirrubinemia, elevación de las concen-
traciones de fosfatasa alcalina y de γ-glutamil-
transferasa (EC 2.3.2.2). En el 90 % de los
pacientes con colangitis esclerosante primaria
pueden detectarse algún tipo de autoanticuerpos,
y en el 35 % éstos son variados. Los pacientes
pueden tener las concentraciones de inmuno-
complejos circulantes, de inmunoglobulinas y de
autoanticuerpos no específicos de órgano
elevadas. Aún con una clínica muy similar, difiere
de la cirrosis biliar primaria en la ausencia de
AMA.
La presencia de ANCA (generalmente IgG1 e
IgG3) puede detectarse en el suero de más de un
50 % de los pacientes, independientemente de su
asociación con colitis ulcerosa, y presentan un
patrón perinuclear. Los ANCA inducen la
activación del metabolismo leucocitario, con la
formación de peróxido de hidrogeno y del anión
superóxido, cuya acumulación es perjudicial para
la célula. Los autoantígenos diana para los ANCA
en colangitis esclerosante primaria son múltiples,
como la catepsina G y la lactoferrina, entre otros.
Especificidad Colangitis esclerosante primaria
ANCA 80 %
Catalasa 60 %
ANA 55 %
Otros: ASMA, AMA
Tabla 4. Autoanticuerpos y autoantígenos en la colangitis esclerosante primaria (ANCA: anticuerpos contra el
citoplasma de neutrófilos; ANA: anticuerpos antinucleares; ASMA: anticuerpos contra el músculo liso; AMA:
anticuerpos antimitocondriales)
El solapamiento de cirrosis biliar primaria, hepatitis
autoinmune y colangitis esclerosante primaria
representa un diagnóstico desafiante, en el cual la
determinación de autoanticuerpos juega un papel
central y trascendente por cuanto contribuye a la
instauración del tratamiento adecuado. Por todo
ello, el estudio y la identificación de otros
elementos del sistema inmune implicados en la
generación, progresión y mantenimiento de la
enfermedad se hace cada vez más perentorio. En
último extremo, la identificación precisa de los
elementos celulares y moleculares responsables
de la cronificación de la enfermedad podría
permitir el desarrollo de estrategias terapéuticas
dirigidas a alcanzar la tolerancia selectiva y
específica frente a los autoantígenos dianas en
En un 60 % de los pacientes con colangitis
esclerosante primaria se pueden detectar
autoanticuerpos contra la catalasa (EC 1.11.1.6).
La catalasa se encuentra principalmente en
hígado, y es activa en el sistema de defensa
antioxidativo frente a metabolitos tóxicos del
oxígeno. Los autoanticuerpos contra la catalasa
están dirigidos contra una región esencial de la
enzima hepática, e inhiben sus funciones
enzimáticas, por lo que se ha hipotetizado sobre
su papel en la patogénesis de la colangitis
esclerosante primaria. En éstas condiciones, se
produce un estado de estrés oxidativo debido a la
producción de radicales libres así como a un fallo
en la defensa frente a los mismos, generándose
un daño tisular irreversible. En la colangitis
esclerosante primaria, las lesiones parecen ser
secundarias a la producción de radicales por
ANCA, depósitos de inmunocomplejos, proteínas
complementarias y toxinas bacterianas. La
subsiguiente lisis de las células del epitelio biliar
libera a las catalasas que serían reconocidas por
el sistema inmune.
Otros autoanticuerpos que se pueden detectar en
la colangitis esclerosante primaria, si bien a títulos
bajos, son los ANA, los ASMA y, muy raramente,
los AMA. En la Tabla 4 se representa un esquema
de los principales autoanticuerpos y autoantígenos
que pueden ser detectados en la colangitis
esclerosante primaria.
Autoantígeno
Catepsina G, lactoferrina
Catalasa hepática
Diversos
cada una de las enfermedades hepáticas
autoinmunes. Sin embargo, en la actualidad la
detección de los autoanticuerpos conocidos y la
búsqueda de otras especificidades nuevas sigue
siendo el camino más directo al diagnostico
diferenciado de la enfermedad. Así pues, el
establecimiento preciso de los patrones de
reactividad inmunológica, la(s) combinación(es) de
autoanticuerpos en cada una de ellas, y su mejor
definición a nivel epitópico, debe permitir a corto
plazo aportar a la clínica una información que
haga posible acelerar el diagnóstico de certeza,
ajustar las pautas terapéuticas más adecuadas a
cada uno de los tipos de proceso, y sustituir
pruebas cruentas para el diagnóstico y la
monitorización de la enfermedad.
M. Santamaría y cols. Enfermedades hepáticas autoinmunes
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