Académique Documents
Professionnel Documents
Culture Documents
Clase
Farmacología II (PG-202)
Integrantes
Grupo no. 5
Tema
IECAS y ARB
Docente
Dra. Lourdes Andrade
Fecha
30 de abril del 2018
1
TABLA DE CONTENIDO
INTRODUCCIÓN....................................................................................................................... 3
OBJETIVOS ................................................................................................................................ 4
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA……………………………………………………….5
Historia………………………………………………………………………………….5
Componentes del sistema Renina-Angiotensina……………………………………...6
FUNCIONES YE EFECTOS DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA……………...12
Mecanismo de incremento de la resistencia vascular periférica tota………….…..12
Liberación de aldosterona procedente de la corteza suprarrenal………………….15
HEMODINÁMICA RENAL ALTERADA…………………………………………………..16
INHIBIDORES DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA ............................................ 19
INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA .................. 19
Mecanismo de acción………………………………………………………………………………………………..20
Efectos farmacológicos………………………………………………………………………………………………20
Propiedades farmacológicas……………………………………………………………………………………..21
Aplicaciones terapéuticas………………………………………………………………………………………….25
Interacciones farmacológicas…………………………………………………………………………………….28
Mecanismo de acción………………………………………………………………………………………………..29
Efectos secundarios…………………………………………………………………………………………………..30
Propiedades farmacológicas……………………………………………………………………………………..31
Aplicaciones terapéuticas………………………………………………………………………………………….33
CONCLUSIONES………………………………………………………………………………………………………………………38
BIBLIOGRAFÍA……………………………………………………………………………………………………………………..…39
2
INTRODUCCIÓN
La hipertensión arterial (HTA), es el principal factor de riesgo para los
accidentes cerebrovasculares, insuficiencia cardíaca y cardiopatía
coronaria en las personas adultas mayores. La hipertensión tiene remedio
y su control logra no solo salvar vidas sino también reducir
significativamente las limitaciones funcionales y la discapacidad en las
personas de edad.
El sistema renina-angiotensina está directamente implicado en el control
de la presión arterial. Está formado por un conjunto de péptidos y enzimas
que conducen a la síntesis de la angiotensina II. Existen fármacos que
inhiben la actividad de la enzima conversiva de angiotensina (ECA) y por,
ende, la síntesis de angiotensina II. Los IECA disminuyen rápidamente la
presión arterial al impedir la transformación de angiotensina I en
angiotensina II. Por tanto, su administración reduce los niveles
plasmáticos de angiotensina II, elevándose la renina y la angiotensina I. En
consecuencia, actúan como potentes vasodilatadores, tanto arteriales
como venosos, que producen respuestas hipotensoras prolongadas.
3
OBJETIVOS
4
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
Historia
En 1898, Tiegerstedt y Bergman observaron que los extractos salinos de riñón sin
refinar contenían una sustancia presora que denominaron renina. En 1934, cuando
Goldblatt, demostraron que la constricción de las arterias renales producía hipertensión
persistente en perros. En 1940, Braun-Menéndez et al., en Argentina, así como Page y
Helmer en Estados Unidos, informaron que la renina era una enzima que actuaba sobre
un sustrato de proteína plasmática para catalizar la formación del material presor real,
un péptido, que el primer grupo denominó hipertensina, y el segundo, angiotensina.
Esos dos términos persistieron casi 20 años, hasta que se acordó renombrar la sustancia
presora como angiotensina, y llamar al sustrato plasmático angiotensinógeno. A
mediados de la década de 1950 se reconocieron dos formas de angiotensina, el primero
es un decapéptido (angiotensina I), y el segundo, un octapéptido (angiotensina II),
formado por el desdoblamiento enzimático de la angiotensina I por otra enzima,
llamada enzima convertidora de angiotensina (ACE, angiotensin-converting enzyme).
Se demostró que el octapéptido es la forma más activa, y su síntesis realizada en 1957
por Schwyz y Bumpus hizo que el material estuviera disponible para estudio intensivo.
Después se demostró que los riñones son importantes para la regulación de aldosterona
y que la angiotensina estimula en forma potente la producción de aldosterona en seres
humanos. Además, se observó el incremento de secreción de renina ante la disminución
del Na+. Así, el sistema renina-angiotensina llegó a reconocerse como un mecanismo
que estimulaba la síntesis y secreción de aldosterona, y como un importante mecanismo
homeostático que regulaba la presión arterial y la composición de electrólitos.
5
las vasculopatías y la insuficiencia renal. La creación de antagonistas selectivos y
competitivos de los receptores de angiotensina II dio origen al losartan, el primer
antagonista de receptores de angiotensina II.
Primero, la renina, una enzima liberada de las células yuxtaglomerulares delos riñones,
separa el decapéptido angiotensina I (AngI) del extremo amino del angiotensinógeno
(sustrato de renina). A continuación, la enzima convertidora de angiotensina (ACE,
angiotensin-converting
enzyme) retira el dipéptido del extremo carboxilo de AngI para producir el octapéptido
AngII. Estaúltima es un ligando agonista de dos GPCR: AT1 y AT2. El RAS incluye al
RAS local (tisular), vías alternativas para la síntesis de AngII (independiente de ACE),
formación de otros péptidos de angiotensina con actividad biológica (AngIII, AngIV,
Ang[1-7]) y receptores adicionales que se unen con angiotensina (AT1, AT2, AT4,
Mas) que participan en la diferenciación y crecimiento celulares,
hipertrofia,inflamación, fibrosis y apoptosis.
6
activo de la renina, y por vía no proteolítica, cuando la prorrenina se une con el receptor
para prorrenina/renina (PRR), lo que induce cambios en la conformación que despliegan
el propéptido y exponen el sitio catalítico activo de la enzima. Tanto la renina como la
prorrenina se almacenan en las células yuxtaglomerulares. La concentración de
prorrenina plasmática es casi 10 veces mayor que la de la enzima activa. La
semivida de la renina circulante se aproxima a 15 min.
7
3. La vía del receptor adrenérgico b se inicia por la liberación de norepinefrina de
los nervios simpáticos posganglionares. La activación de los receptores b1 en las
células yuxtaglomerulares (≠ AMP cíclico) aumenta la secreción de renina.
Angiotensinogeno
La AngI se divide por efecto de la renina del extremo amino del angiotensinógeno, una
abundante proteína sintetizada sobre todo en el hígado. Los transcritos de
angiotensinógeno también abundan en la grasa, ciertas regiones del SNC y los riñones.
La síntesis de angiotensinógeno se estimula por inflamación, insulina, estrógenos,
glucocorticoides, hormona tiroidea y AngII. Durante el embarazo aumentan varias veces
lasconcentraciones de angiotensinógeno en plasma debido a un incremento del
estrógeno. Los valores circulantes de este último son casi iguales a su Km para la
8
segmentación de renina (~ 1 mM); por consiguiente, el ritmo de síntesis de AngII, y por
tanto la presión arterial, puede modificarse de manera significativa al cambiar las
concentraciones de angiotensinógeno. Los anticonceptivos orales que contienen
estrógeno elevan la concentración circulante de angiotensinógeno y pueden causar
hipertensión.
La ACE es una ectoenzima y glucoproteína que contiene dos dominios homólogos, cada
uno con un sitio catalítico y una región para unión con Zn2+. La ACE es muy
inespecífica y divide unidades dipeptídicas de sustratos con diversas secuencias de
aminoácidos. Los sustratos preferidos tienen sólo un grupo carboxilo libre en el
aminoácido del extremo carboxilo
y cuando la prolina no es el penúltimo aminoácido; por consiguiente, no degrada a la
AngII.
La ACE2 humana contiene un solo dominio catalítico, 42% idéntico a los dos dominios
catalíticos de ACE, y divide a un aminoácido del extremo carboxilo para convertir la
AngI en Ang (1-9) y la AngII en Ang (1-7). AngII es el sustrato principal para ACE2 y
tiene 400 veces más afinidad
que para AngI. Esta enzima puede actuar como mecanismo contrarregulador para
oponerse a los efectos de la ACE. La ACE2 regula la concentración de AngII y limita
sus efectos al convertirla en Ang (1-7), que se une con los receptores Mas e induce
respuestas vasodilatadoras y antiproliferadoras. La ACR2 no se bloquea con los
9
inhibidores de ACE y carece de efecto en la bradicinina. En animales, la expresión
reducida de ACE2 se relaciona con hipertensión, defectos en la contractilidad cardiaca y
concentraciones elevadas de AngII.
Péptidos de angiotensina
La angiotensina IV (Ang IV), también llamada Ang (3-8), se forma a partir de AngIII
por efecto de la aminopeptidasa M y tiene efectos potentes en la memoria y la función
cognitiva. Las acciones centrales y periféricas de AngIV están mediadas por receptores
AT4 específicos identificados como aminopeptidasa reguladas por insulina (IRAP,
insulinregulated aminopeptidases). La unión de Ang IV con los receptores AT4 inhibe
la actividad catalítica de las IRAP y posibilita la acumulación de varios neuropéptidos
relacionados con la potenciación de la memoria. Otras acciones incluyen vasodilatación
renal, natriuresis, diferenciación neuronal, hipertrofa, inflamación y remodelación de la
matriz extracelular. Existen análogos de la angiotensina IV en desarrollo por su
potencial terapéutico para la función cognitiva en la enfermedad de Alzheimer o lesión
encefálica.
10
Sistemas renina-angiotensina locales (hísticas)
El PRR es el receptor funcional en la superficie celular que se une con gran afinidad y
especificidad a la prorrenina y la renina (KD ~ 6 y 20 nM, respectivamente). La unión
de la (pro)renina con el PRR intensifica cuatro o cinco veces la actividad catalítica de la
prorrenina e induce la activación no proteolítica de la prorrenina. La (pro)renina
activada y unida cataliza la conversión de angiotensinógeno en AngI, que puede
convertirse en AngII mediante la ACE situada en la superficie celular. La AngII se une
con los receptores AT1 y activa los sucesos de señalización intracelular que regulan el
crecimiento celular, el depósito de colágeno, fibrosis,
inflamación y apoptosis. La unión de (pro)renina con PRR también induce fenómenos
de señalización independientes de AngII que incluyen la activación de ERK1/2, p38,
tirosina cinasas, expresión del gen TGF-b y el inhibidor tipo 1 del activador de
plasminógeno (PAI-1). Estas vías de señalización no se bloquean con los inhibidores de
ACE o antagonistas del
receptor AT1, y se ha notificado que contribuyen a la fibrosis, nefrosis y daño orgánico.
El PRR abunda en el corazón, cerebro, ojos, suprarrenales, placenta, tejido adiposo,
hígado y riñones.
AngII y AngIII se unen con GPCR específicos, designados como AT1 y AT2. La mayor
parte de los efectos biológicos de AngII tiene la mediación del receptor AT1. El gen de
este receptor contiene un polimorfismo (transversión A a C en la posición 1166)
relacionado con la hipertensión, miocardiopatía hipertrófica y constricción arterial
coronaria. La preeclampsia se relaciona con el desarrollo de autoanticuerpos agonistas
11
contra el receptor AT1. La función del receptor AT2 está menos definido, pero es
probable que contrarreste muchos de los efectos del receptor AT1 con efectos
antiproliferativos, proapoptósicos, vasodilatadores, natriuréticos y antihipertensivos.
El receptor AT2 tiene una distribución amplia en los tejidos fetales, pero su
distribución es más limitada en los adultos. La expresión del receptor AT2 se
incrementa en las enfermedades cardiovasculares, como la insuficiencia cardiaca,
fibrosis cardiaca y cardiopatía isquémica. Sin embargo, aún no se dilucida la relevancia
del aumento de la expresión del receptor AT2. El receptor Mas media los efectos de
Ang(1-7), que incluyen vasodilatación y anti proliferación.
1. Vasoconstriccion directa
12
La angiotensina II contrae la arteriolas precapilares y en menor grado, vénulas
poscapilares por la activación de los receptores at1 localizados en células del musculo
liso vascular y por estimulación de la vía g-plc-ip-ca2+.
13
Los pequeños volúmenes de angiotensina II aplicados en las arterias vertebrales
incrementan la presión arterial. Este efecto se encuentra mediado por aumento de la
descarga eferente simpática a causa de un efecto de la hormona sobre los núcleos
circunventriculares que no se encuentran protegidos por la barrera hematoencefálica
(área postrema, órgano subfornical y órgano vasculoso de la lámina terminal).
14
CURVA DE PRESIÓN-NATRIURESIS:
La inhibicióndelsistemarenina-
angiotensina produce una gran
reducción de la presión arterial
enindividuos con pérdida de sodio.
Las concentraciones muy reducidas de angiotensina II, que tienen poco efecto o
ninguno sobre la presión arterial, desencadenan el incremento de la producción de
15
aldosterona. esta última actúa sobre los túbulos distales y colectores para causar
retención del na y excreción de potasio e hidrogeno.
Exceso de aldosterona.
La mayor secreción de Hidrogeno aumenta su excreción renal y, por tanto, produce una
alcalosis metabólica 3
16
En situaciones normales, la angiotensina II reduce un poco la tasa de filtración
glomerular; sin embargo, durante la hipotensión de la arteria renal, predominan los
efectos de la angiotensina II sobre la arteriola eferente, de modo que en esta situación la
angiotensina II incrementa la filtración glomerular. así, el bloqueo del sistema renina-
angiotensina puede causar insuficiencia renal aguda en personas con estenosis bilateral
de la arteria renal o en aquellas con estenosis unilateral que sólo tienen un riñón.
La angiotensina II actúa de manera directa sobre las células para inducir la expresión de
protooncogenes específicos (c-fos, c-jun, c-myc y egr-1) que estos modifican la
expresión de los factores de crecimiento como fgf,pdgf y tgf-b
17
hipertrofa y la remodelación cardiaca, la hipertensión arterial también favorece la
hipertrofa de vasos sanguíneos y remodelado de los mismos.4
1. Mecanismo Renina-Angiotensina-Aldosterona
A largo plazo, la excreción de sodio debe ser igual a la ingestión del mismo; por ende,
el valor predeterminado para las cifras a largo plazo de presión arterial puede obtenerse
como la intersección de una línea horizontal que representa la ingestión de sodio con la
curva de presión renal-natriuresis.
2. Ingestión de sodio
18
natriuresis. por el contrario, cuando el sodio alimentario es alto, se inhibe la liberación
de renina, y la supresión de angiotensina II causa desviación hacia la izquierda de la
curva de presión renal-natriuresis.
3. Dieta hiposódica
La ingesta de sodio se asocia no sólo a HTA, sino también a albuminuria. Una ingesta
elevada de sodio puede inhibir el efecto antiproteinúrico de los IECA, efecto que se
puede restituir con la incorporación de un diurético. Cuando en sujetos con nefropatía
proteinúrica a un bloqueante del SRA se le añade una baja ingesta de sodio o un
diurético tiazídico, se potencia el efecto antiproteinúrico en la misma magnitud. La
combinación de los dos optimiza la eficacia antiproteinúrica del bloqueo del SRA. La
restricción de sodio es especialmente importante en la población diabética con HTA, en
la que hay más dificultad para la eliminación renal de Na+, sobre todo en presencia de
ND. Una dieta baja en sodio potencia el efecto antiproteinúrico del bloqueo del SRA,
mientras que una dieta alta en sodio reduce la respuesta.
Historia
Durante la década de 1960, Ferreira et al. observaron que los venenos de serpientes de
la familia de los crótalos contienen factores que intensifican las respuestas a la
bradicinina. Estos péptidos inhibían a la cininasa II, la cual inactiva a la bradicinina. Se
19
descubrió que la ECA es igual a la cininasa II, y en realidad catalizan la conversión de
angiotensina I a angiotensina II, y también inactivan a la bradicinina. El primer
inhibidor creado fue el captoprilo.1
Mecanismo de acción
Sin embargo, el sustrato de esta enzima es variado, por ende, hay diferentes respuestas
ante la inhibición de esta enzima.
Efectos farmacológicos1
20
2. compuestos que contienen dicarboxilo y una relación estructural, con el
enalaprilo (p. ej., lisinoprilo, benazeprilo, quinaprilo, moexiprilo, ramiprilo,
trandolaprilo, perindoprilo), y
3. medicamentos que contienen fósforo y muestran relación estructural con el
fosinoprilo.
Propiedades farmacológicas
Muchos son profármacos que contienen éster y que son inhibidores de la ECA de 100 a
1,000 veces menos potentes que los metabolitos activos, pero con mucho mejor
biodisponibilidad oral que las moléculas activas.
Los inhibidores de la ACE difieren mucho en la distribución hística; es posible que esta
diferencia pueda aprovecharse para inhibir parte del RAS local (hístico) al tiempo que
deja los demás relativamente intactos.1
Captoprilo
Es el primero que se comercializó, con una constante de inhibición (Ki) de 1.7 nM. Es
el único IECA que contiene una porción sulfhidrilo aprobado para uso en Estados
Unidos.
Por vía oral, el captoprilo se absorbe con rapidez y tiene biodisponibilidad de alrededor
de 75%. La biodisponibilidad se reduce en 25 a 30% con los alimentos, de forma que el
captoprilo debe administrarse 1 h antes de los alimentos. Las concentraciones
21
plasmáticas máximas se alcanzan en el transcurso de 1 h y el fármaco se elimina con
rapidez (la semivida es de unas 2 h). Se elimina en 40% en orina.
Enalaprilo
Es un profármaco que sufre hidrólisis por esterasas en hígado para producir el ácido
dicarboxílico original activo, enalaprilato. Este último es un inhibidor muy potente de la
ECA, con una Ki de 0.2 nM.
El enalaprilo se absorbe con rapidez por vía oral y tiene biodisponibilidad oral de
alrededor de 60% (que no se reduce con los alimentos). Si bien las concentraciones
plasmáticas máximas ocurren antes de 1 h, las cifras de enalaprilato alcanzan un
máximo sólo después de 3 a 4 h. El enalaprilo tiene una semivida de sólo 1.3 h, pero
debido al enlace estrecho con la ACE, tiene semivida plasmática de unas 11 h.
El enalaprilato está disponible sólo para uso intravenoso, sobre todo en urgencias
hipertensivas. 2
Lisinoprilo
Benazeprilo
22
Se absorbe con rapidez, aunque de manera incompleta (37%) después de administración
oral (se modifica sólo un poco con los alimentos). El benazeprilo se metaboliza casi por
completo a benazeprilato y a otros conjugados, que se excretan tanto en orina como en
bilis. El benazeprilato tiene una semivida plasmática eficaz de unas 10 a 11 h. Con la
excepción de pulmones, este fármaco no se acumula en tejidos.1
Fosinoprilo
El fosinoprilo es el único IECA aprobado que contiene un grupo fosfinato que se une al
sitio activo de la ECA. El desdoblamiento de la mitad éster mediante esterasas hepáticas
transforma al fosinoprilo, un profármaco, en fosinoprilato, un inhibidor de la ECA que
in vitro es más potente que el captoprilo, aunque menos que el enalaprilato. El
fosinoprilo se absorbe con lentitud y de modo incompleto (36%) después de la
administración oral (los alimentos disminuyen la velocidad pero no la cantidad). Se
extreta en orina y bilis. 1
Trandolaprilo
La dosis oral se absorbe sin que los alimentos la disminuyan y produce concentraciones
plasmáticas de trandolaprilo (10% de biodisponibilidad) y trandolaprilato (70% de
biodisponibilidad). Este último tiene una potencia unas ocho veces mayor que el
trandolaprilo. El trandolaprilo se metaboliza hasta la forma de trandolaprilato y
metabolitos inactivos. En término de 4 a 10 h se alcanzan en el plasma las
concentraciones máximas de trandolaprilato. Este fármaco muestra una cinética bifásica
de eliminación, en que hay una semivida inicial de unas 10 h (el componente principal
de la eliminación), seguida de una semivida más duradera, por la disociación lenta del
trandolaprilato, procedente de ECA hística. La eliminación del trandolaprilato
procedente del plasma disminuye en casos de insuficiencia renal y hepática. La dosis
inicial debe ser mayor en personas de raza negra.1
Quinaprilo
23
concentraciones máximas se alcanzan en 1 h), y la velocidad, aunque no la magnitud, de
la absorción después de la administración oral (60%) se reduce con los alimentos (se
retrasa la concentración máxima). El quinaprilo se metaboliza hasta la forma de
quinaprilato y otros metabolitos menores.1
Ramiprilo
Moexiprilo
Periendoprilo
24
con semivida de 3 a 10 h (el principal componente de eliminación), y 30 a 120 h (por la
disociación lenta del perindoprilato procedente de la ACE hística).1
Aplicaciones terapéuticas
1. Hipertensión
25
En 90% de los enfermos con hipertensión leve a moderada, la hipertensión se controlará
con la combinación de un inhibidor de la ACE y un bloqueador de los conductos del
Ca2+, un antagonista de los receptores adrenérgicos β o un diurético.
Habrá que iniciar de inmediato en la fase aguda del infarto del miocardio el uso de los
inhibidores de la ACE, a menos que estén contraindicados, y pueden administrarse junto
con trombolíticos, ácido acetilsalicílico y antagonistas de los receptores adrenérgicos β.
En general, son bien tolerados; durante el tratamiento con estos inhibidores por tiempo
prolongado no se observan efectos secundarios metabólicos.
27
5. Potencial fetopático: probablemente debido a hipotensión fetal. Una vez
confirmado el embarazo, se debe suspender inmediatamente.
6. Exantema cutáneo: exantema maculopapular que puede o no generar escozor,
pero que se resuelve en forma espontánea o con antihistamínicos.
7. Angioedema: En 0.1 a 0.5% de los pacientes, los inhibidores de la ACE inducen
inflamación rápida de nariz, garganta, boca, glotis, laringe, labios o lengua. Una
vez suspendido, se debe proteger las vías respiratorias del enfermo y, si es
necesario, aplicar adrenalina, un antihistamínico o glucocorticoide. Los
estadounidenses de raza negra tienen un riesgo 4.5 veces mayor de mostrar
angioedema inducido por inhibidores de ECA que los sujetos de raza blanca
8. Otros: disgeusia (alteración o pérdida del sentido del gusto), neutropenia
(cuyos síntomas incluyen dolor faríngeo y fiebre), glucosuria (pérdida de
glucosa en la orina en ausencia de hiperglucemia) y hepatotoxicidad.
Interacciones farmacológicas
A principios de ladécada de 1970 se hizo varios intentos por crear antagonistas de los
receptores de angiotensina II tales intentos iniciales se concentraron en análogos
peptídicos de angiotensina. La saralasina, 1-sarcosina, 8-isoleucina, angiotensina II y
otras angiotensinas con sustitución 8 fueron potentes antagonistas de los receptores de
angiotensina II, pero no tuvieron utilidad clínica debido a la falta de biodisponibilidad
oral y porque todos los antagonistas peptídicos de los receptores de angiotensina II
expresaron actividad agonista parcial inaceptable. En la década de 1980 ocurrió un
avance importante con la publicación de patentes de una serie de derivados del ácido
28
imidazol-5-acético( el S-8307 y el S-8308) que atenuaban las respuestas presoras a la
angiotensina II en ratas. Más adelante se observó que dos de los compuestos descritos
en las patentes, eran antagonistas no peptídicos de los receptores de angiotensina II,
altamente específicos, aunque muy débiles, que no tenían actividad antagonista parcial.
Por medio de una serie gradual de modificaciones, se creó ellosartán, potente
antagonista no peptídico de los receptores AT1, activo por vía oral y selectivo. En 1995,
en Estados Unidos se aprobó el losartán para uso clínico.
Efectos farmacológicos
Los antagonistas del receptor de angiotensina II (ARB, angiotensin II receptor
blockers),
que se utilizan en seres humanos, se ligan al receptor AT1 con gran afinidad y muestran
una selectividad por dicho receptor mayor de 10 000 veces, que para el receptor AT2.
Mecanismo de acción
La unión de ARB al receptor AT1 es competitiva, pero la inhibición de ARB de las
respuestas biológicas a la angiotensina II suelen ser insalvables; es decir, es imposible
restaurar la respuesta máxima a la angiotensina II en presencia de ARB, sea cual sea la
concentración de dicha angiotensina que se agrega al preparado experimental. Los ARB
inhiben de manera potente y selectiva casi todos los efectos biológicos de la
angiotensina II, incluidos los inducidos por ella:
29
Las dos clases de fármacos (ARB e inhibidores de la ACE) bloquean el sistema renina-
angiotensina, pero los ARB difieren de los inhibidores de ACE en algunos aspectos
importantes:
1. Los ARB disminuyen la activación de los receptores AT1 con mayor eficacia
que los inhibidores de ACE:
Estos últimos aminoran las biosíntesis de angiotensina II, pero no inhiben otras
vías que no dependen de ACE y que generan angiotensina II. Los ARB bloquean
al receptor AT1, por lo que las acciones de laangiotensina II a través del receptor
mencionado son inhibidas sin importar la vía bioquímica que conduzca a la
formación de angiotensina II.
2. A diferencia de los inhibidores de ACE, los ARB permiten la activación de los
receptores AT2:
Incrementan la liberación de renina, pero bloquean la conversiónde angiotensina
I en angiotensina II al igual que los ARB y estas concentraciones mayores de
angiotensina II está disponible para activar los receptores AT2.
3. Los inhibidores de ACE pueden incrementar los niveles de angiotensina(1-7), en
mayor grado que los ARB:
La ACE participa en la depuración de angiotensina(1-7), por lo que la inhibición
de la ACE puede incrementar los niveles de angiotensina(1-7) en mayor grado
de como lo hacen los ARB.
4. Los inhibidores de ACE incrementan los niveles de diversos sustratos de ACE,
incluidos bradicinina y Ac-SDKP:
Efectos secundarios
A diferencia de los inhibidores de ACE, los ARB no originan tos, y la incidencia de
angioedema con ARB es mucho menor que con los inhibidores de la ACE. Los ARB
tienen capacidad teratógena y es mejor no administrarlos antes del segundo trimestre
del embarazo. Los ARB deben utilizarse con cautela en personas cuya presión arterial o
función renal dependen en gran medida del sistema renina angiotensina (p. ej., estenosis
de arteria renal).
30
En tales pacientes, los ARB originan hipotensión, oliguria, hiperazoemia progresiva o
insuficiencia renal aguda. Pueden causar hiperpotasemia en sujetos con nefropatía o en
individuos que reciben complementos de potasio o diuréticos ahorradores de este ion.
Los ARB intensifican el efecto hipotensor de otros antihipertensores, efecto deseable
pero que a veces obliga a hacer ajustes de las dosis.
Cilexetilo de candesartán
La depuración del candesartán del plasma se debe a la eliminación por riñones (33%)y
a la excreción por la bilis (67%). Dicha depuración se modifica por insuficiencia renal,
pero no por la insuficiencia hepática leve o moderada. El cilexetilo de candesartán debe
administrarse por vía oral una o dos veces al día, con una dosis total diaria de 4 a 32 mg.
Eprosartán.
31
bilis. La eliminación plasmática del eprosartán se modifica por la insuficiencia de
riñones e hígado. La dosis recomendada es de 400 a 800 mg/día en una o dos
fracciones.
Irbesartán.
Losartán
Después de 1 a 3 h de la administración oral, se obtienen los valores plasmáticos
máximos del losartán y de EXP 3174.
Medoxomilo de olmesartán
32
deolmesartán, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con deterioro renal o
hepático leve a moderado. La dosis oral es de 20 a 40 mg una vez al día.
Telmisartán
Valsartán
Todos los antagonistas de los receptores de angiotensina (ARB) están aprobados para el
tratamiento de la hipertensión. Además, el irbesartán y el losartán se aprobaron para la
nefropatía diabética, el losartán para profilaxis de la apoplejía y el valsartán para
insuficiencia cardiaca y para reducir la mortalidad en pacientes estables en términos
clínicos con insuficiencia o disfunción del ventrículo izquierdo después de infarto del
miocardio.
33
El aliskireno es el único DRI aprobado para su uso clínico.
Historia
Los primeros inhibidores de la renina fueron fármacos inactivos por vía oral. La primera
generación de inhibidores de renina con actividad por vía oral (enalkireno, zankireno,
CGP38560A y remikireno) fueron eficaces para reducir las concentraciones de
angiotensina II, pero ninguno pasó los estudios clínicos por su baja potencia, mala
biodisponibilidad y semivida reducida.
Efectos farmacológicos
Farmacología clínica
Muchos estudios de corto plazo indican que el efecto del aliskireno en combinación con
inhibidores de la ACE, ARB e hidroclorotiazida es aditivo para reducir la presión
arterial. Los efectos antihipertensores del aliskireno como fármaco único o en
tratamiento combinado fueron analizados en pacientes con hipertensión leve a
moderada.
Episodios adversos
Los efectos secundarios incluyen síntomas gastrointestinales leves como diarrea con
dosis altas (600 mg/día), dolor abdominal, dispepsia y reflujo gastroesofágico, cefalea,
nasofaringitis, mareo, fatiga, infección de vías respiratorias altas, dorsalgia, angioedema
y tos (esta última con una frecuencia mucho menor en comparación con los inhibidores
de la ACE). Otros efectos secundarios notificados para el aliskireno que se
incrementaron un
poco en comparación con el placebo incluyen exantema, hipotensión, hiperpotasemia en
diabéticos contratamiento combinado, aumento de las concentraciones de ácido úrico,
35
cálculos renales y gota. Al igual que otros inhibidores del RAS, no se recomienda el
aliskireno durante el-embarazo.
Interacciones farmacológicas.
El aliskireno no interactúa con fármacos que interactúan con CYP. El aliskireno reduce
la absorción de furosemida en 50%. El irbesartán reduce la Cmáx de aliskireno en 50%.
Las concentraciones plasmáticas de aliskireno se incrementan con fármacos como
ketoconazol, atorvastatina y ciclosporina, que inhiben la glucoproteína P.
36
Todos estos resultados provienen de estudios preclínicos y resultan alentadores para
avanzar en el posible empleo del losartán como agente terapéutico o de prevención del
cáncer en humanos mediante la realización de estudios clínicos que avalen esta
hipótesis. Por otro lado, en ninguno de estos trabajos se ha propuesto el marcaje del
losartán como vía no invasiva para evaluar la progresión del cáncer mediante la
detección y cuantificación por imagen molecular del receptor AT1.
37
CONCLUSIONES
38
Referencias Bibliográficas
1. Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 12a edición.
México: Mc Graw Hill; c2012
2. Intoxicación por antihipertensivos que actúan sobre el Sistema Renina-
Angiotensina- Aldosterona. Centro de Información Toxicológica de Veracruz
[Internet]. 2015. [Citado el 12 de abril del 2018].
Disponible en: https://www.ssaver.gob.mx/citver/files/2017/04/Intoxicacion-
por-Antihipertensivos-1.pdf
3. Guyton. Tratado de fisiología médica. 12a edición. México: Elsevier; c2008
4. Porth. Fisiopatología. 9na edición. España: Wolters Kluwer Health; c2014.
5. Gómez P. El bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona y su efecto en
la nefropatía diabética. Hospital del Servicio de Andaluz de salud, Jeres de la
frontera. Universidad de Cádi [Internet]. 2016. [Citado el 16 de abril del 2018].
Disponible en: http://www.revistanefrologia.com/en-monografias-nefrologia-
dia-articulo-el-bloqueo-del-sistema-renina-angiotensina-aldosterona-su-efecto-
nefropatia-diabetica-109
6. Katzung B. Farmacología básica y clínica. 12a edición. México: Mc Graw Hill;
c2013.
7. Rubio M, Lewin P, Sarudiansky A, Nieto M, et al. Efecto de los inhibidores de
la enzima convertidora sobre la función del endotelio vascular en pacientes
hipertensos que recibieron tratamiento periodontal intensivo. Departamento de
patología bucodental, Universidad de Buenos Aires. [Internet]. 2016. [Citado el
15 de abril del 2018]. 29(1). Disponible en:
http://www.scielo.org.ar/pdf/aol/v29n1/v29n1a10.pdf
8. Hilal-Dandan R. Renina y Angiotensina.Las bases farmacológicas de la
terapéutica. 12ª ed. México: McGraw-Hill. 2014. p. 726-743.
9. Ortega Ms, Rodríguez Z, Jáuregui U, Soares E. Losartán y sus derivados como
radiotrazadores del receptor tipo 1 de agiotensina II. /Losartán and itsderivatives
as radiotracersofangiotensin I type 1 receptor. Revista CENIC Ciencias
Biológicas. [internet]. 2016 [citado13 Abr. 2018]; 47(1). Disponible en:
http://revista.cnic.edu.cu/revistaCQ/articulos/losart%C3%A1nysusderivadoscom
o-radiotrazadores-del-receptor-tipo-1-de-agiotensina-
39