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Encyclopédie Médico-Chirurgicale 9-027-A-10 (2004)

9-027-A-10

Adénocarcinome gastrique : notions fondamentales, diagnostic et traitement

T. Aparicio M. Yacoub P. Karila-Cohen E. René
T.
Aparicio
M. Yacoub
P.
Karila-Cohen
E.
René

Résumé. Bien que leur incidence annuelle ait notablement décru, les adénocarcinomes gastriques demeurent l’une des dix premières causes mondiales de mortalité liée au cancer, en raison de leurs mauvais pronostic. La reconnaissance du rôle carcinogène de l’infection par Helicobacter pylori est la principale avancée de la dernière décennie. Une prévention de l’infestation par ce germe serait peut-être susceptible de faire diminuer l’incidence de ce cancer. La plupart des cancers de l’estomac sont diagnostiqués chez des patients symptomatiques, présentant des formes évoluées. En dehors d’une politique de dépistage ciblée, il n’y a pas eu de progrès notable dans le diagnostic précoce des lésions malgré le développement de l’endoscopie. Le traitement curateur repose essentiellement sur l’exérèse chirurgicale, la place et les modalités d’un traitement adjuvant restent à préciser. Pour les tumeurs non resécables, la chimiothérapie a démontré un bénéfice qui reste modeste.

© 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Adénocarcinome gastrique ; Helicobacter pylori ; Épidémiologie de l’adénocarcinome gastrique ; Carcinogenèse ; Chimiothérapie

Aspects fondamentaux

ÉPIDÉMIOLOGIE

L’incidence des cancers de l’estomac est l’objet de grandes variations géographiques (Tableau 1). C’est au Japon qu’elle est le plus élevée, suivi de la Chine, de l’Amérique du Sud, de l’Europe de l’Est et du Sud, notamment le Portugal. L’Europe Occidentale et l’Amérique du Nord sont des régions à risque moyen et l’Afrique à risque faible. En France, il n’y a pas de disparité régionale notable, [41] l’incidence est un peu plus élevée dans le nord du pays que dans le sud. L’incidence globale en France était en 1992 de 11,1/100 000 chez l’homme et de 4/100 000 chez la femme. [8] La prédominance masculine avec un sex-ratio de 2 est retrouvée dans les autres pays. Les cancers de l’estomac surviennent rarement avant l’âge de 40 ans. L’incidence augmente rapidement au-delà, avec un pic pendant la septième décennie. Plusieurs études épidémiologiques révèlent que l’incidence du cancer de l’estomac est plus élevée dans les classes socioéconomiques défavorisées, les causes en sont probablement multifactorielles. [7, 16, 150] L’incidence des cancers de l’estomac a nettement diminué au cours de la seconde moitié du XX e siècle dans la plupart des pays (Tableau 2). Cependant, l’incidence du cancer gastrique demeure élevée avec 755 000 nouveaux cas par an ; le cancer gastrique reste au deuxième rang des cancers dans le monde [114] et au cinquième rang des cancers en France. [41]

T. Aparicio

Adresse e-mail: thomas.aparicio@bch.ap-hop-paris.fr Service d’hépatogastroentérologie, Groupe hospitalier Bichat-Claude Bernard, 46, rue Henri-Huchard,

75877 Paris cedex 18, France.

M. Yacoub

Service d’anatomopathologie, Groupe hospitalier Bichat-Claude Bernard, 46, rue Henri-Huchard,

75877 Paris cedex 18, France.

P. Karila-Cohen

Service de radiologie, Groupe hospitalier Bichat-Claude Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris cedex 18, France.

E. René

Service d’hépatogastroentérologie, Groupe hospitalier Bichat-Claude Bernard, 46, rue Henri-Huchard,

75877 Paris cedex 18, France.

Tableau 1. – Incidence annuelle des cancers de l’estomac (cas pour 100 000 habitants). Données de l’International Agency for Research on Cancer concernant l’incidence annuelle en fonction du sexe

Pays

Femmes

Hommes

Ratio (%)

Japon

34

78

44

Costa Rica

28

58

48

Chine

27

57

47

Brésil

26

54

48

Yougoslavie

18

37

49

Pologne

16

34

47

Allemagne

12

28

43

Angleterre

10

20

50

États-Unis (Noirs)

9

18

50

Canada

8

15

53

États-Unis (Blancs)

7

13

54

L’incidence est plus élevée au Japon et plus faible aux États-Unis et au Canada.

La diminution d’incidence reflète une réduction des cancers de l’estomac distal, corps et antre. [26, 47] L’évolution de l’incidence des cancers de la jonction œsogastrique est controversée, une augmentation de celle-ci a été suggérée par plusieurs études. [10, 57, 58, 117] Cependant, celle-ci n’est pas retrouvée par une autre étude [79] qui suggère plutôt une stabilité de l’incidence des cancers de la jonction œsogastrique. Le cancer du cardia n’a été codé séparément dans les registres que dans les années 1970 ce qui a pu biaiser certaines études avec une sous-déclaration de cette localisation sur les périodes anciennes. [36] Néanmoins, l’évolution non superposable de l’incidence des cancers distaux et du cardia suggère que sont impliqués des mécanismes de cancérogenèse distincts.

FACTEURS ÉTIOLOGIQUES

Des facteurs environnementaux, génétiques, et un certain nombre d’affections ont été incriminés dans le développement des cancers gastriques.

Facteurs environnementaux

La responsabilité de facteurs environnementaux est suggérée par l’incidence variable du cancer gastrique à l’intérieur d’un même

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Gastro-entérologie

Tableau 2. – Décroissance de l’incidence des cancers de l’estomac

Pays

1950-1952

1977-1979

Modification

Finlande

109

29

- 73 % - 71 % - 68 % - 66 % - 65 % - 65 % - 61 % - 60 % - 59 % - 58 % - 56 % - 55 % - 55 % - 44 % - 43 % - 43 %

Suisse

56

16

Norvège

61

19

États-Unis

27

9

Suède

46

16

Danemark

43

15

Belgique

47

18

Canada

35

14

Allemagne

66

27

France

41

17

Australie

32

14

Irlande

60

27

Angleterre

45

22

Tchécoslovaquie

75

43

Japon

130

73

Italie

62

35

La fréquence annuelle ajustée pour l’âge de mortalité par cancer de l’estomac en 1950-1952 est comparée avec la fréquence observée en 1977-1979. La décroissance de la mortalité reflète la diminution de l’incidence de l’affection (adapté de Boland CR, Scheiman JM. Tumors of the stomach. In: Yamada T, Alpers DH, Owyang C et al. eds. Textbook of gastroenterology. Philadelphia: JB Lippincott; 1991, p. 1355.).

pays et par des études chez les migrants révélant que dès la deuxième génération, le risque de cancer gastrique se rapproche de celui de la population d’accueil. [53] Parmi les facteurs environnementaux, les facteurs alimentaires jouent un rôle important dans la carcinogenèse gastrique. [62, 72, 146] Une alimentation riche en sel est associée à un risque accru de cancer de l’estomac. [112] Les études chez l’animal révèlent qu’une diète riche en sel provoque une gastrite atrophique [75] et favorise la carcinogenèse gastrique. [142] Les nitrites ont été également impliqués sur la foi de données épidémiologiques, ainsi que de modèles de carcinogenèse gastrique chez les rongeurs. [95] Les nitrites gastriques proviennent essentiellement des nitrites alimentaires contenus en quantité importante, soit du fait des procédés de fabrication (salaisons, fumaisons, conserve), soit en raison de la conversion de nitrate en nitrite par les bactéries. Cette dernière réaction ne se produit pas à moins de 2 °C. La quantité de nitrites alimentaires a considérablement diminué dans les pays développés du fait de la modification du stockage des aliments ce qui est une des explications avancées pour expliquer la diminution de l’incidence du cancer de l’estomac dans ces pays. [23, 78] Les bactéries qui colonisent l’estomac en cas de gastrite atrophique peuvent convertir, à pH supérieur à 5, les nitrates alimentaires en N-nitrocomposés particulièrement carcinogènes. [24] Cependant, une étude de cohorte prospective ne retrouve pas, aux Pays-Bas, de corrélation entre l’ingestion de nitrates et de nitrites et le cancer de l’estomac. [149] À l’inverse, de nombreuses études cas-témoins ont suggéré un rôle protecteur d’une alimentation riche en fruits frais, en légumes crus ou en vitamine C 112 . Les antioxydants contenus dans ces aliments inhibent les radicaux libres potentiellement carcinogènes. [34, 134] Plusieurs études cas-témoins et de cohortes ont rapporté un risque accru de cancer de l’estomac associé au tabagisme [20, 164] notamment en cas d’infection par Helicobacter pylori. [139] Ce risque pourrait être influencé par le polymorphisme génétique d’enzymes de détoxification des carcinogènes. [18, 71, 154] D’autre part, la consommation de tabac favorise la progression de lésions prénéoplasiques. [74] La relation entre consommation d’alcool et la survenue d’un cancer de l’estomac a été explorée par plusieurs études qui ne permettent pas d’établir clairement que l’alcool soit un facteur de risque pour le cancer de l’estomac. [25, 29, 67, 107, 131]

Facteurs génétiques

La présence de facteurs génétiques influençant le risque individuel de développer un cancer gastrique est suggérée, d’une part par l’existence d’un risque multiplié par 2 ou 3 chez les apparentés au premier degré d’un sujet atteint, [78, 168] d’autre part par le

polymorphisme d’une grande variété de gènes susceptibles de modifier l’effet de l’exposition aux carcinogènes environnementaux. [115] La susceptibilité génétique individuelle peut être impliquée à différentes étapes de la carcinogenèse [48] .

Protection de la muqueuse gastrique : le rôle d’un polymorphisme des mucines, notamment MUC1 et MUC6, a été évoqué dans plusieurs études portugaises. [45, 138]

Réponse inflammatoire : l’interleukine-1b (IL1b), cytokine pro-

inflammatoire, et l’antagoniste du récepteur à l’IL1 (IL1ra) modulent la réponse inflammatoire dans la muqueuse gastrique. Une étude cas-témoins en Écosse et en Pologne a révélé que certains variants génétiques de IL1b et IL1ra étaient associés à la présence d’une hypochlorhydrie chronique en réponse à l’infection par Helicobacter pylori et qu’ils étaient associés à la survenue d’un cancer gastrique. [37] Une seconde étude au Portugal a confirmé l’association entre polymorphisme pro-inflammatoire de l’IL1 et la survenue de cancer gastrique. [89]

Détoxification des carcinogènes : plusieurs études ont recherché si

le polymorphisme des enzymes de détoxification était associé à la survenue d’un cancer gastrique. Les données sont contradictoires pour les cytochromes P450 et les glutathion S-transférases. [48] En revanche, la survenue d’un cancer gastrique est associée à un allèle variant (NAT1*10) de la N-acétyltransférase-1, d’après deux études, l’une en Angleterre [11] et l’autre au Japon. La dernière étude souligne que le risque est particulièrement élevé chez les gros fumeurs, ce qui suggère que NAT1 est peut-être impliqué dans la survenue des cancers gastriques liés au tabac. [71]

Oncogène : la perte de fonction de la protéine d’adhésion cellulaire

E-cadhérine, liée à des mutations germinales du gène CDH1 de transmission autosomique dominante, provoque l’apparition de cancer gastrique de type diffus avec une très forte pénétrance. [52] Cependant, cette mutation constitutionnelle est rare et ne concernerait que moins de 3 % des cancers gastriques. Lorsqu’elle est présente, un conseil génétique et la discussion d’une gastrectomie prophylactique sont nécessaires. Les patients atteints de syndrome de Lynch II (HNPCC pour hereditary nonpolyposis colorectal cancer) qui présentent des mutations sur certains gènes de réparation de l’acide désoxyribonucléique (ADN) ont un risque accru de développer un cancer gastrique (risque relatif de 19). [152] À un moindre degré, les patients atteints d’une polypose adénomateuse familiale qui présentent une mutation du gène APC ont un risque de transformation maligne des polypes gastriques. [61]

Conditions pathologiques de prédisposition

Une grande variété de conditions pathologiques sont associées à un risque accru de cancer gastrique. Malgré ces associations, le rôle du dépistage reste controversé.

Gastrite chronique atrophique

Au cours de la gastrite chronique atrophique avec métaplasie intestinale, 11 % des patients développeront un cancer gastrique ; récemment, il a été rapporté que la pratique d’une endoscopie annuelle permettait de découvrir les cancers à un stade moins évolué avec un retentissement sur la survie. [159] L’origine de la gastrite chronique atrophique est multifactorielle. La cause la plus fréquemment retrouvée est l’infection à Helicobacter pylori ; beaucoup plus rarement il peut s’agir d’une anémie de Biermer. Cette dernière cause augmente le risque de cancer gastrique d’un facteur 2 à 3. [63]

« Helicobacter pylori »

Il est actuellement reconnu comme facteur étiologique de cancer gastrique depuis 1994 en raison d’études physiopathologiques et épidémiologiques concordantes. Un modèle animal chez des gerbilles de Mongolie a confirmé que l’infection par Helicobacter pylori était responsable de l’apparition d‘adénocarcinomes

Gastro-entérologie

Adénocarcinome gastrique : notions fondamentales, diagnostic et traitement

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gastriques. [157] L’identification d’Helicobacter pylori dans la muqueuse à distance des lésions cancéreuses a constitué la première évidence d’une association possible. Plusieurs méta-analyses regroupant de vastes études épidémiologiques ont établi que le risque relatif de cancer gastrique est de 2 à 6 fois plus élevé chez les sujets infectés par Helicobacter pylori par rapport à une population non infectée. [39] Cependant, certaines populations, notamment en Inde et en Thaïlande, présentent des taux élevés d’infection par Helicobacter pylori mais une faible incidence du cancer de l’estomac. [98] Certaines souches d’Helicobacter pylori produisent des cytotoxines (CagA et VacA) qui sont des facteurs de virulence pour la survenue de lésions muqueuses inflammatoires. Les bactéries possédant spécifiquement le gène VacA de génotype s1/m1 ont été associées à la survenue de cancer gastrique en Europe [94] et au Japon. [135] Cependant, les populations infectées par des souches virulentes ne sont pas systématiquement celles où l’incidence du cancer de l’estomac est élevée. [65] L’acquisition d’Helicobacter pylori pendant l’enfance représente un facteur important. Les individus infectés plus tard au cours de leur existence sont plus à risque de développer des ulcères gastriques que des cancers. [9]

Achlorhydries « iatrogènes »

Elles sont liées à l’utilisation prolongée des inhibiteurs des récepteurs H 2 à l’histamine ou des inhibiteurs de la pompe à protons. Elles ne sont pas associées à un risque accru, soit d’adénocarcinomes gastriques, soit de tumeurs carcinoïdes. [80] Cependant, l’administration prolongée au long cours lors d’un traitement d’entretien par l’oméprazole augmente le risque de gastrite atrophique chez les sujets infectés par Helicobacter pylori. [77]

Ulcère gastrique

Le risque relatif de cancer gastrique est de 1,5 à 2 fois plus élevé chez les sujets présentant un ulcère gastrique par rapport à une population témoin. [100] La présence d’une gastrite atrophique notamment liée à Helicobacter pylori n’a pas été étudiée conjointement dans ces travaux.

Polypes

Les polypes de l’estomac sont le plus fréquemment des polypes hyperplasiques qui comportent une dégénérescence maligne dans 2 % des cas. Les polypes adénomateux, plus rares, sont plus fréquemment le siège d’une dégénérescence. [111]

Maladie de Ménétrier

L’incidence du cancer gastrique est estimée à 14 % dans la gastrite hypertrophique de Ménétrier. [124]

Gastrectomie partielle

Une méta-analyse a estimé le risque relatif de développer un cancer sur estomac résiduel à 1,5. Ce risque apparaît 15 ans après la gastrectomie. Il est majoré si la gastrectomie avait été effectuée pour un ulcère gastrique et si l’intervention était de type Billroth II. [145] Le bénéfice d’un dépistage endoscopique systématique des patients ayant un antécédent de gastrectomie n’a cependant pas été démontré. [108]

MODÈLE DE CARCINOGENÈSE GASTRIQUE

Oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs

Au cours des cancers de l’estomac, des altérations génétiques d’oncogènes et de gènes suppresseurs de tumeur ont été identifiées comme au cours des cancers colorectaux. Une délétion allélique de certains gènes suppresseurs de tumeurs est observée : mutated in colon cancer (MCC) 10 à 33 %, adenomatous polyposis coli (APC) 8à 34 %, [141] P53 40 à 64 % [122, 148] et deleted in colon cancer (DCC) 35 à 61 %. [42, 148] À l’inverse, les mutations des proto-oncogènes ras sont

rares dans les cancers gastriques. [105] La chronologie de l’apparition de ces événements est moins bien connue que dans le cancer du côlon. Il semble que les altérations de P53 précèdent celles de DCC. [42] Plus tardivement apparaissent des surexpressions de certains récepteurs aux facteurs de croissance : c-met, c-erbB-2. [162] Selon le type de tumeur, intestinale ou diffuse, il est mis en évidence un profil d’expression différent de certains de ces gènes. [162] Une instabilité des microsatellites est retrouvée dans 9 à 11 % des cancers gastriques ; [141] elle est plus fréquente dans les cancers de types intestinaux. [84] Trois profils de carcinogenèse sont suggérés :

– une première voie impliquant une mutation de P53 survenant

dans un contexte de dysplasie et associée à la survenue de cancer de forme intestinale ;

– des altérations du système de réparation de l’ADN provoquant

une instabilité des microsatellites associée aux cancers de types intestinaux de localisation antrale. Des anomalies des gènes transforming growth factor (TGF)b RII, IGF II R et BAX surviennent fréquemment dans ce contexte en raison de leurs séquences microsatellites ;

– une altération de E-cadhérine provoquant une perte de la polarité cellulaire associée aux tumeurs de type diffus. [43]

Modèle de carcinogenèse gastrique

Ce modèle a été proposé par Correa [24] et peut être schématisé de la façon suivante. Une gastrite superficielle chronique ancienne, potentiellement liée à une infection à Helicobacter pylori, à une anémie de Biermer, voire à une diète trop riche en sel, pourrait déterminer l’apparition d’une gastrite atrophique chronique avec métaplasie intestinale. Celle-ci s’accompagne d’une diminution de la masse cellulaire pariétale, provoquant une réduction de la sécrétion d’acide gastrique, source d’une prolifération bactérienne, d’une diminution de l’absorption de l’acide ascorbique et d’une augmentation de la gastrinémie, facteur inducteur potentiel de la prolifération cellulaire épithéliale gastrique. L’inflammation chronique déterminerait également une destruction cellulaire épithéliale d’où une augmentation de la production de radicaux libres, une réduction de la concentration intraluminale d’acide ascorbique et une augmentation du renouvellement cellulaire. La triade d’évènements : augmentation de la prolifération cellulaire secondaire à l’hypergastrinémie et/ou le reflux biliaire- augmentation de la concentration intraluminale de mutagènes (tels que les N-nitrocomposés et les radicaux libres)-réduction de celle des facteurs protecteurs (tels que les antioxydants comme la vitamine C) fournit un milieu idéal pour accroître le risque carcinogène chez les sujets à risque. La séquence métaplasie, dysplasie puis adénocarcinome est bien caractérisée pour les cancers de type intestinal et semble particulièrement influencée par les facteurs carcinogènes décrits précédemment. En revanche, les tumeurs de types diffus sont moins clairement explicitées par ce schéma et il faut noter que leur incidence est comparable dans les zones de forte ou de faible incidence et ne diminue pas avec la diminution de l’exposition aux facteurs carcinogènes (infection à Helicobacter pylori, facteurs alimentaires).

Aspects cliniques et diagnostiques

Les cancers de l’estomac sont le plus souvent diagnostiqués chez des patients symptomatiques, présentant des formes évoluées. Les tumeurs débutantes sont habituellement asymptomatiques et rarement détectées en dehors d’une politique de dépistage ciblée.

MANIFESTATIONS CLINIQUES

Une perte de poids et des douleurs abdominales représentent les symptômes les plus fréquents lors du diagnostic initial. Un antécédent d’ulcère gastrique est retrouvé dans environ un quart

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Gastro-entérologie

des cas. [156] La réduction pondérale résulte plus d’une réduction des apports alimentaires que d’une augmentation du catabolisme, et peut être rapportée à l’anorexie, la nausée, les douleurs abdominales, la sensation de satiété précoce, et/ou la dysphagie. La dysphagie est un symptôme des cancers du cardia ou de la jonction œsogastrique alors que les vomissements surviennent plus fréquemment lorsque la tumeur envahit le pylore.

Un saignement extériorisé par une hématémèse ou un méléna est retrouvé dans 20 % des cas. Une anémie par carence martiale témoignant d’un saignement occulte est fréquente. La présence d’une masse abdominale palpable indique généralement une extension régionale. [156]

Un syndrome de pseudoachalasie survenant chez un sujet âgé doit faire évoquer la possibilité d’un cancer de la jonction œsogastrique envahissant les plexus d’Auerbach. [69]

Les signes d’extension tumorale peuvent représenter les premiers éléments révélateurs : ganglion de Troisier ; carcinose péritonéale révélée par une ascite ou une occlusion ; métastases hépatiques ou ovariennes (tumeurs de Krükenberg).

À l’inverse, les manifestations systémiques des cancers gastriques sont rarement inaugurales ; il peut s’agir de manifestations cutanées (kératose séborrhéique diffuse, [31] acanthosis nigricans [17] ), d’anémie hémolytique, de microangiopathie. [5] de néphropathies membranoprolifératives, [155] de syndromes d’hypercoagulation (syndrome de Trousseau). [128]

DIAGNOSTIC

Endoscopie œsogastroduodénale

Une suspicion clinique de cancer gastrique doit faire pratiquer une endoscopie œso-gastro-duodénale. Associée à des biopsies, l’endoscopie permet le diagnostic dans 95 % des cas. [32]

Les cancers superficiels gastriques ne sont pas aisés à diagnostiquer. Ce sont des tumeurs localisées à la muqueuse ou à la sous- muqueuse, indépendamment de l’envahissement ganglionnaire. Elles sont classées en trois types : type I polypoïde, type II superficiel, type III excavé. Elles peuvent donner à la muqueuse un aspect polypoïde localisé, ou celui d’une induration en plaque, d’une décoloration, d’une dépression, ou d’une ulcération. [96]

Généralement, en l’absence de politique de dépistage, les tumeurs sont diagnostiquées à un stade plus évolué. Elles peuvent avoir un aspect polypoïde, bourgeonnant, ulcéré ou infiltrant. Un aspect infiltré, rigide diffus est évocateur d’une linite gastrique. L’endoscopie permet d’évaluer la taille, la localisation et l’extension de la tumeur. La biopsie est le temps essentiel du diagnostic. Quel que soit son aspect, tout ulcère gastrique doit être biopsié. Les biopsies doivent être multiples ; en effet, une biopsie isolée possède une sensibilité de 70 % pour le diagnostic de cancer gastrique, alors que la pratique de sept biopsies de la marge et de la base de l’ulcère augmente la sensibilité à 98 %. [51] Le contrôle endoscopique 8 à 12 semaines après traitement d’un ulcère gastrique est recommandé avec biopsies systématiques des zones non cicatrisées ou des cicatrices visibles. Dans le cas particulier des linites, les biopsies muqueuses peuvent être négatives jusque dans 50 % des cas. [4] Une macrobiopsie à l’anse ou une biopsie sous échoendoscopie sont parfois nécessaires.

Autres examens

Un transit baryté peut identifier à la fois les ulcères malins et les lésions infiltrantes, mais la fréquence des faux négatifs évaluée de façon prospective peut atteindre 50 % ; [33] de plus, cet examen ne permet pas de faire un diagnostic histologique. Cependant, cet examen peut mettre en évidence un aspect évocateur de linite (Fig. 1) ou préciser les données de l’endoscopie sur l’étendue de la lésion (Fig. 2).

de l’endoscopie sur l’étendue de la lésion (Fig. 2). Figure 1 Transit œso- gastroduodénal couche mince.

Figure 1 Transit œso- gastroduodénal couche mince. Linite gastrique :

épaississement des plis gas- triques (flèche noire), aspect d’estomac en « chaussette » constant sur toutes les inci- dences.

en « chaussette » constant sur toutes les inci- dences. Transit œsogastroduodénal. Adénocarcinome gastrique de la

Transit œsogastroduodénal. Adénocarcinome gastrique de la petite cour-

bure, atteignant l’antre. Lésion volumineuse (flèches noires), ulcérée avec des spicules (flèche blanche).

Figure 2

L’endoscopie virtuelle est capable de détecter des cancers gastriques débutants mais l’intérêt de cet examen dans le dépistage n’est pas démontré. [83]

Les marqueurs tumoraux sérologiques n’ont pas d’intérêt à visée diagnostique. L’antigène carcinoembryonnaire (ACE) et le CA 19-9 sont élevés respectivement chez 40 et 30 % des patients atteints de cancers métastatiques. [116] En revanche, ils peuvent être utiles dans le suivi après traitement curateur ou l’évaluation de l’efficacité d’une chimiothérapie.

Bilan d’extension

Le scanner hélicoïdal abdominopelvien est l’étape initiale du bilan d’extension. Cependant, cet examen a tendance à sous-estimer l’extension locorégionale. Selon les séries, la concordance avec le tumor-nodes-metastases (TNM) est pour le T de 51 à 67 %, pour le N

Gastro-entérologie

Adénocarcinome gastrique : notions fondamentales, diagnostic et traitement

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notions fondamentales, diagnostic et traitement 9-027-A-10 Tomodensitométrie abdominopelvienne hélicoïdale, coupes

Tomodensitométrie abdominopelvienne hélicoïdale, coupes axiales, injec-

tée et opacifiée par voie haute par de la Gastrografine t diluée. Carcinose péritonéale avec gâteau épiploïque antérieur (flèche noire).

Figure 3

gâteau épiploïque antérieur (flèche noire). Figure 3 Tomodensitométrie abdominopelvienne hélicoïdale avec

Tomodensitométrie abdominopelvienne hélicoïdale avec ingestion d’eau

(hydroscanner), coupes axiales, injectée. Linite gastrique : important épaississement pariétal circonférentiel (flèche noire).

Figure 4

de 51 à 73 %, pour les métastases hépatiques de 57 à 87 % et pour la carcinose péritonéale de 30 à 71 % (Fig. 3). Le scanner avec ingestion d’eau augmente la sensibilité de l’examen en permettant une meilleure étude de la paroi gastrique [147] (Fig. 4). L’envahissement des organes de voisinage est suspecté en cas de perte du liseré graisseux. Les ganglions sont considérés comme envahis s’ils mesurent 15 mm.

L’échoendoscopie permet de déterminer l’envahissement pariétal avec une concordance pTNM de 85 à 88 % et l’extension ganglionnaire périgastrique avec une sensibilité de 80 % et une spécificité de 80 à 90 %. [147] L’ascite est détectée avec une sensibilité de 100 % mais elle n’est pas toujours associée à une carcinose macroscopique. [21] L’échoendoscopie ne fait cependant pas partie du bilan d’extension systématique de tous les cancers gastriques ; en revanche, il s’agit d’un examen indispensable avant une tentative de résection endoscopique d’une lésion superficielle.

La résonance magnétique nucléaire (RMN) est légèrement plus sensible que le scanner pour l’extension pariétale mais elle est moins performante que le scanner pour déterminer l’envahissement ganglionnaire. [147] La RMN peut être une alternative au scanner en cas de contre-indication de celui-ci.

La laparoscopie est proposée par certains comme un examen indispensable au bilan d’extension avant une résection à visée curatrice. Cet examen permet d’éviter une laparotomie inutile jusqu’à 38 % des patients, en cas de diagnostic notamment de carcinose péritonéale ou de métastases hépatiques. [100]

Classifications, facteurs pronostiques

PRINCIPAUX TYPES PATHOLOGIQUES

Plus de 90 % des cancers de l’estomac sont des adénocarcinomes, le restant correspondant essentiellement à des lymphomes ou des tumeurs stromales. Il existe plusieurs classifications anatomopathologiques. La classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) décrit quatre types histologiques : papillaire, tubuleux, mucineux et à cellules indépendantes en « bague à chaton ». La classification de Goseki repose sur le degré de différenciation et la quantité de mucus dans le cytoplasme. [49] Sa valeur pronostique est controversée. [153] La classification de Lauren est la plus couramment utilisée. Elle distingue deux catégories : la forme intestinale bien différenciée caractérisée par des cellules néoplasiques formant des structures glandulaires et la forme diffuse caractérisée par une prolifération cellulaire en amas non organisés, infiltrant de façon diffuse le mur gastrique. La forme intestinale est fréquemment ulcérée, elle survient dans l’estomac distal et est souvent précédée d’une phase précancéreuse prolongée. [81] Il s’agit de la forme la plus fréquente dans les zones à forte incidence d’adénocarcinome gastrique. La diminution de son incidence est responsable de la diminution de l’incidence globale des cancers de l’estomac. [103] La forme diffuse survient plus fréquemment chez des patients jeunes et atteint plutôt l’estomac proximal. La forme particulière de la linite gastrique, dont le diagnostic est macroscopique (paroi rigide blanchâtre épaissie ayant l’aspect du lin) (Fig. 5) avec presque toujours présence de cellules indépendantes en « bague à chaton » au sein d’un stroma fibreux (Fig. 6) , est classée parmi les formes diffuses dans la classification de Lauren. La dysplasie épithéliale est reconnue comme lésion précancéreuse ; elle est classée en bas et haut grades. La dysplasie de haut grade présente un risque très élevé de survenue d’un cancer gastrique. [130] La classification post-thérapeutique repose sur la classification de TNM de l’Union internationale contre le cancer (UICC) réactualisée en 1997 (Tableau 3).

contre le cancer (UICC) réactualisée en 1997 (Tableau 3). Figure 5 Aspect macroscopique d’une linite gastrique.

Figure 5

Aspect macroscopique d’une linite gastrique.

3). Figure 5 Aspect macroscopique d’une linite gastrique. Figure 6 Cellules en « bagues à chaton

Figure 6 Cellules en « bagues à chaton », colora- tion au bleu alcian.

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Adénocarcinome gastrique : notions fondamentales, diagnostic et traitement

Gastro-entérologie

Tableau 3. – Classification tumor-nodes-metastases (TNM) des can- cers de l’estomac (Union internationale contre le cancer, 1997)

Tumeur primitive (T)

Tis : intraépithéliale

T1 : atteinte du chorion ou de la sous-muqueuse T2 : atteinte de la musculeuse ou de la sous-séreuse T3 : atteinte de la séreuse T4 : atteinte d’un organe de voisinage

Adénopathies régionales (N)

Nx

: ganglions non évalués ou moins de 15 ganglions examinés

N0

: pas de métastase ganglionnaire

N1

: 1 à 6 ganglions métastatiques régionaux envahis

N2

: 7 à 15 ganglions métastatiques régionaux envahis

N3

: plus de 15 ganglions métastatiques régionaux envahis

Métastases à distance (M)

Mx

: inconnu

M0

: pas de métastase

M1

: métastase à distance (dont ganglions sus-claviculaires)

Stades

Stade 0

Tis N0 M0

Stade IA

T1 N0 M0

Stade IB

T1 N1 M0

T2 N0 M0

Stade II

T1 N2 M0

T2 N1 M0

T3 N0 M0

Stade IIIA

T2 N2 M0

T3 N1 M0

T4 N0 M0

Stade IIIB

T3 N2 M0

Stade IV

T4 N1-2-3 M0

T1-2-3 N3 M0

Tous T tous N M1

FACTEURS PRONOSTIQUES

Le pronostic des adénocarcinomes gastriques est mauvais. D’après une étude réalisée à partir des données du registre des cancers digestifs de la Côte-d’Or sur la période 1976-1995, le taux global de survie à 5 ans était de 14,4 %. [102] Seuls 44,4 % des patients avaient pu bénéficier d’une résection à visée curatrice. Parmi ces patients, la survie à 5 ans était de 32,6 %, étroitement liée au stade TNM : stade IA 81 %, stade IB 77 %, stade II 50 %, stade IIIA 24 %, stade IIIB 5,6 % et stade IV 5,2 %. [101] Le stade de la maladie au moment du diagnostic est le principal facteur pronostique. Au Japon, un dépistage de masse organisé justifié par l’incidence élevée des cancers gastriques permet d’obtenir un diagnostic précoce et en conséquence un bien meilleur pronostic global du cancer gastrique. [163] Dans les essais randomisés occidentaux récents incluant les patients ayant bénéficié d’une chirurgie sans résidu tumoral microscopique (R0), la survie à 5 ans varie de 17 %, [54] 47 % [12] à

48 %. [127]

Les facteurs de mauvais pronostic les plus importants après résection chirurgicale sont : l’âge ( > 70 ans), la localisation proximale, [101] la présence d’un résidu tumoral macro- (R2) ou microscopique (R1), [133] la découverte de métastases, la présence de ganglions envahis, le ratio ganglions envahis/nombre total prélevé (> 20 %), le degré d’invasion transpariétale (T3-T4), la taille tumorale

( > 4 cm), [136] le type diffus de la classification de Lauren. [156] La linite gastrique est particulièrement de mauvais pronostic. [55] Enfin, la présence de cellules néoplasiques [6] ainsi qu’un taux élevé d’ACE dans le liquide de lavage péritonéal [1] sont des éléments prédictifs de la survenue de récidive péritonéale et de mauvais pronostic pour la survie. Une valeur pronostique a été mise en évidence pour de nombreux paramètres biologiques. Ils ne sont pas utilisés en pratique courante mais certains pourraient permettre de stratifier les patients dans les essais cliniques. Il s’agit de l’expression dans la tumeur de certains récepteurs facteurs de croissance, notamment le c-erbB-2 et des protéases impliquées dans l’invasion tumorale : métalloprotéases matricielles (MMP-2), inhibiteurs de l’activateur du plasminogène de type 1 (PAI-1), récepteurs à activateur du plasminogène de type urokinase (uPAR). [3] La détection de cellules tumorales gastriques exprimant uPAR en immunohistochimie, disséminées dans la moelle osseuse est également de mauvais pronostic. [59] D’autres paramètres, concernant le cycle cellulaire comme la perte d’expression de p27Kip1, un inhibiteur de cyclines kinases induisant l’apoptose [109] ou l’angiogenèse comme l’augmentation d’expression du vascular endothelial growth factor (VEGF) [90] ont également été reconnus

comme étant de mauvais pronostic. De même, l’expression tumorale de certains antigènes de surface comme le CD44 [93] ou l’antigène sialylé Lewis (x) [104] sont de mauvais pronostic.

Enfin, il semble que les tumeurs avec instabilité microsatellite aient un meilleur pronostic. [140]

Aspects thérapeutiques

RÉSECTION CURATIVE

Après un bilan d’extension n’ayant pas révélé de métastases, la résection chirurgicale complète de la tumeur primitive et des adénopathies régionales constitue la seule possibilité curatrice des cancers gastriques. L’exploration de la cavité abdominale première permet de s’assurer de l’absence de métastases péritonéales notamment dans le cul-de-sac de Douglas et sous les coupoles diaphragmatiques ou de métastases hépatiques ou ovariennes. Tout aspect suspect doit être biopsié, avec examen histologique extemporané.

Le type de résection dépend de la localisation tumorale.

La gastrectomie polaire inférieure est adaptée aux tumeurs distales ; elle résèque les deux tiers ou 4/5 de l’estomac, la partie mobile du premier duodénum, le tablier épiploïque et les aires ganglionnaires juxtagastriques ainsi que les ganglions coronaires stomachiques. Le rétablissement de la continuité se fait par une anastomose gastrojéjunale. Pour les tumeurs de l’antre, cette intervention procure une survie comparable à celle des gastrectomies totales avec moins de morbidité et de mortalité périopératoires. [50]

La gastrectomie totale est destinée aux tumeurs de l’antre remontant sur la portion verticale de la petite courbure, aux tumeurs du fundus ou de la grosse tubérosité ; elle résèque la totalité de l’estomac, la partie libre du premier duodénum, la partie terminale de l’œsophage, le grand épiploon et les chaînes ganglionnaires juxtagastriques, coronaires et hépatiques. Le rétablissement de la continuité est fait sur une anse en Y. Un examen extemporané de la tranche de section œsophagienne est recommandé en cas de tumeur cardiotubérositaire.

La gastrectomie totale élargie permet l’exérèse des ganglions de la chaîne splénique en effectuant une splénopancréatectomie caudale. Elle est indiquée en cas d’envahissement de la queue du pancréas ; de même que la colectomie transverse en cas d’envahissement macroscopique.

L’envahissement ganglionnaire étant un facteur pronostique majeur, la qualité du curage ganglionnaire est essentielle à la fois pour la classification de la tumeur et pour la qualité carcinologique de l’exérèse. Les équipes japonaises ont précisément décrit 16 sites ganglionnaires répartis en quatre groupes (N1, N2, N3, N4). Ces regroupements sont modifiés en fonction du siège du primitif (Tableau 4). Généralement, les ganglions péri-gastriques le long de la petite courbure (sites 1, 3 et 5) et de la grande courbure gastrique (sites 2, 4 et 6) correspondent au groupe N1. Les ganglions le long de l’artère coronaire stomachique (site 7), de l’artère hépatique commune (site 8), du tronc cœliaque (site 9) et de l’artère splénique (site 10 et 11) correspondent au groupe N2 (Fig. 7) . Trois types de curages ont été décrits, le curage D1 correspond à l’exérèse du groupe N1, le curage D2 correspond à l’exérèse des groupes N1 + N2 et le curage D3 correspond à l’exérèse des groupes N1 + N2 + N3 (Fig. 8) .

La nécessité d’un curage ganglionnaire D2 ou D3 a été débattue. Les travaux japonais sont en faveur d’un curage extensif. [92] Cependant, une étude randomisée a comparé un curage D1 et D3 et retrouvé une survie plus faible ainsi qu’un fort taux de morbidité dans le groupe traité par curage extensif. [123] Deux autres études prospectives randomisées européennes n’ont pas mis en évidence de bénéfice à faire un curage D2 comparé à un curage D1 pour la survie. [12, 28] L’augmentation de la mortalité et de la morbidité périopératoire était en partie liée à la splénopancréatectomie

Gastro-entérologie

Adénocarcinome gastrique : notions fondamentales, diagnostic et traitement

9-027-A-10

Tableau 4. – Classification de la Japanese Research Society for Gas- tric Cancer

Sites ganglionnaires

Siège de la tumeur

N1

N2

N3

N4

Antre

3, 4, 5, 6 1, 3, 4, 5, 6 1, 2, 3, 4 1, 2, 3, 4, 5, 6

1, 7, 8, 9 2, 7, 8, 9, 10, 11

2, 10, 11, 12, 13, 14 12, 13, 14

15, 16

Corps

15, 16

Cardia, fundus

5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 12, 13, 14

15, 16

Estomac total

7, 8, 9, 10, 11

12, 13, 14

15, 16

(2) (1) (3) (5) (6) (4) Artère gastroépiploïque droite
(2)
(1)
(3)
(5)
(6)
(4)
Artère gastroépiploïque droite

(4)

Paracardiaque gauche

Paracardiaque droit

Petite courbure gastrique

Artère pylorique

Grande

courbure

gastrique

Tronc cœliaque (gauche, droit) Artère hépatique commune

Artère coronaire stomachique Artère splénique (7) (12) (11) (10) (8) (9) (16) Hile splénique (14)
Artère coronaire stomachique
Artère splénique
(7)
(12)
(11)
(10)
(8) (9)
(16)
Hile splénique
(14)
(13)
(6)
Latéro-aortique
(droite et gauche)
Artère mésentérique
supérieure

Pédicule hépatique

(Groupe antérieur,

postérieur)

Pré-et rétro- pancréatique Artère gastroépiploïque droite

Figure 7 Numérotation des différents sites ganglionnaires selon la Japanese Re- search Society for Gastric Cancer, 1981.

caudale. [28] Une récente étude randomisée a montré que la splénectomie n’apportait pas de bénéfice de survie pour les curages D2. [27] La comparaison curage D1 versus curage D2 sans splénectomie n’a pas été faite par une étude prospective randomisée. Les recommandations actuelles chez un patient en bon état général sont de pratiquer un curage D2 sans splénectomie sauf en cas d’adénopathies de l’artère splénique ou de cancer de la grosse tubérosité atteignant la séreuse. En cas de mauvais état général ou de cancer superficiel ou avancé (stade I ou IV), un curage plus limité est licite. [38] Un minimum de 15 ganglions doit être analysé pour un curage D1 et de 25 ganglions pour un curage D2. [137]

Le traitement chirurgical doit être suivi des mesures de prophylaxies habituelles. Injection de vitamine B 12 , 1 mg i.m. tous les 3 mois si gastrectomie totale. En cas de splénectomie, vaccination contre le pneumocoque (rappel tous les 5 ans), Haemophilus influenzae B (rappel tous les 3 ans) et méningocoque A et C (rappel tous les 3 ans) ainsi qu’une antibiothérapie par pénicilline V, 1 MUI, 2 fois par jour pendant au moins 2 ans après la splénectomie.

RÉSECTIONS PALLIATIVES

Les résections incomplètes avec résidu tumoral macroscopique (R2) ou microscopique (R1) ont un très mauvais pronostic. [133] Les résidus peuvent être clippés en vue d’une éventuelle radiochimiothérapie postopératoire. En cas de cancer métastatique, il ne paraît pas y avoir de bénéfice de survie à effectuer une gastrectomie. [13, 56] Cependant, une intervention à visée curatrice doit être discutée s’il existe des métastases hépatiques résécables. [121] Une résection palliative peut être indiquée en cas de tumeur symptomatique sténosante ou hémorragique. Lorsque la tumeur est inextirpable, une gastroentérostomie peut être réalisée en cas de tumeur distale sténosante ou une pose de prothèse. [119]

TRAITEMENT ENDOSCOPIQUE

Ce type de traitement ne s’adresse qu’aux cancers superficiels dont le diagnostic est établi par l’échoendoscopie (usT1N0) qui ne présentent un risque de métastase ganglionnaire que de 4 %. La mucosectomie endoscopique est la technique la plus utilisée, elle permet d’obtenir un taux de récidive de seulement 2,8 % lorsque la tumeur fait moins de 20 mm. [144] Cette technique permet un examen histologique complet de la tumeur réséquée. En cas de résection incomplète ou d’invasion de la sous-muqueuse, un traitement complémentaire doit être envisagé. Le plasma argon peut être une alternative à la mucosectomie lorsque celle-ci n’est pas réalisable mais le pronostic des patients à long terme est mal établi. [129] Le plasma argon peut également être utilisé à visée palliative pour contrôler un saignement ou tenter une désobstruction tumorale. [2]

TRAITEMENT ADJUVANT

En raison du pronostic médiocre des adénocarcinomes gastriques après résection curatrice, le recours à un traitement adjuvant ou néoadjuvant apparaît nécessaire. Cependant, malgré de nombreux essais thérapeutiques, les modalités et le bénéfice d’un traitement adjuvant ne sont toujours pas clairement établis.

Chimiothérapie

De nombreux essais randomisés ont comparé une chimiothérapie postopératoire adjuvante au seul suivi. En 1993, une méta-analyse de 14 essais randomisés sur 2 096 patients était négative. [60] Depuis, plusieurs autres méta-analyses incluant des essais de polychimiothérapie plus récents ont révélé un léger avantage en faveur du bras traité. [35, 91, 113] Parmi les essais randomisés de polychimiothérapie récents, il faut noter la positivité de deux essais de faible puissance, l’un comparant une chimiothérapie par mitomycine associée au tégafur (prodrogue orale du 5-fluorouracile (5-FU) à la chirurgie seule (148 patients, survie à 5 ans 56 versus 36 %, p = 0,04) ; [22] l’autre comparant une association épirubicine, acide folinique et 5-FU à la chirurgie seule (137 patients avec envahissement ganglionnaire, survie à 5 ans 30 versus 13 %, p < 0,01). [106] En revanche, un essai comparant l’association 5-FU + cisplatine à la chirurgie seule est négatif (260 patients, 48 versus 43 %). [127]

Radiothérapie

La récidive locorégionale est fréquente après chirurgie d’exérèse même si celle-ci est complète. Pour les tumeurs T3, les récidives sont dans 66 % des cas locorégionales. [166] Ces données ont justifié la réalisation d’essais de radiothérapie adjuvante le plus souvent couplée à une chimiothérapie. Une augmentation de la survie à 5 ans (23 % versus 4 %) a été observée dans un essai randomisé chez 62 patients identifiés de mauvais pronostic, après résection chirurgicale comparant radiothérapie associée à du 5-FU bolus ou

chirurgie seule. [99]

randomisés en trois bras : chirurgie seule, radiothérapie adjuvante et chimiothérapie adjuvante (FAM) n’a pas retrouvé de bénéfice de survie à 5 ans chez les patients traités en adjuvant (20, 12 et 19 % respectivement). [54]

À l’inverse, un autre essai sur 436 patients

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Gastro-entérologie

1
1
1
1
1 1
1
1
10
10
1 1
1
1

Figure 8 Comparaison des curages ganglionnaires D1 et D2 en fonction de la lo-

calisation tumorale.

10 11
10
11

Plus récemment, une étude sur un large effectif a comparé la chirurgie seule à la chirurgie suivie d’un traitement combiné associant une cure de FUFOL (Mayo Clinic) suivie d’une radiothérapie de 45 grays sur 5 semaines avec FUFOL les 4 premiers et 3 derniers jours de la radiothérapie puis 1 mois après la radiothérapie deux cycles de FUFOL espacés de 1 mois. Une prolongation de la survie médiane qui passe de 27 mois pour le bras témoin à 36 mois pour le bras radiochimiothérapie a été mise en évidence. [88] La principale critique de cette étude est le très limité curage ganglionnaire effectué, 54 % des patients n’ayant eu qu’un curage D0. [64] D’autre part, la toxicité de ce schéma est élevée avec 54 % de toxicité hématologique grade 3-4, 33 % de toxicité gastro- intestinale grade 3-4 et 1 % de décès toxiques. Une étude de phase II a montré que le remplacement du FUFOL par un LV5FU2 réduit la toxicité de ce protocole. [30] Actuellement, la radiochimiothérapie postopératoire est recommandée lorsque le curage ganglionnaire a été insuffisant (moins de 15 ganglions examinés) ou chez un patient jeune, informé de la toxicité du traitement, opéré d’une tumeur T3 ou N+, quelle que soit la qualité du curage ganglionnaire. [121]

Chimiothérapie néoadjuvante

Il s’agit d’une chimiothérapie administrée en préopératoire soit à des patients atteints d’un cancer a priori résécable mais à haut risque de récidive (T3, N+), soit à des patients atteints d’un cancer jugé non résécable mais non métastatique. La chimiothérapie a pour but de réduire la taille tumorale ce qui va augmenter le taux de résection R0. Les études de phase II réalisées ont rapporté un taux de réponses objectives de 20 à 50 % et un taux de résections curatives de 60 à 70 %. [87, 126, 133] Dans la plupart de ces études, la réponse à la chimiothérapie était un facteur pronostique pour la résection R0 et la survie ce qui souligne l’importance de réaliser des progrès dans l’efficacité de la chimiothérapie préopératoire. Les résultats des quelques études de phase III réalisées sont discordants : deux études ont rapporté une amélioration du taux de résection R0 et de la survie chez les patients traités par chimiothérapie néoadjuvante. [143, 165] mais une autre étude n’a pas retrouvé d’effet sur la survie malgré une amélioration du taux de résection curatrice. [70] Cependant, dans cette étude uniquement publiée sous forme d’abstract, des stades

peu évolués avaient été inclus qui ne tiraient probablement pas de bénéfice de la chimiothérapie. Lorsqu’une analyse de sous-groupe était réalisée chez les patients ayant les tumeurs les plus évoluées, un bénéfice de survie était retrouvé chez les patients traités par chimiothérapie néoadjuvante. Ainsi, il n’est pas recommandé actuellement de chimiothérapie préopératoire pour les tumeurs localisées résécables hors essai clinique. En revanche, pour les patients atteints d’une tumeur jugée non résécable mais non métastatique, une chimiothérapie d’induction, voire une radiochimiothérapie sont recommandées avant une réintervention second look. Les essais futurs devraient avoir pour but d’augmenter la réponse tumorale grâce à des associations nouvelles.

Chimiothérapie intrapéritonéale

Ces traitements complexes sont proposés par certaines équipes expérimentées, soit après résection de tumeurs gastriques à haut risque de récidive, soit après résection complète d’une carcinose péritonéale. Conceptuellement, cette approche thérapeutique doit permettre à la chimiothérapie d’éradiquer les micrométastases intrapéritonéales. Plusieurs techniques ont été développées. La chimiothérapie intrapéritonéale en postopératoire immédiat consiste en des irrigations péritonéales de chimiothérapie dans les jours suivant la chirurgie. Une étude randomisée sur un effectif de 248 patients a mis en évidence une prolongation de la survie pour les tumeurs réséquées de stades III et IV. [167] Les sepsis abdominaux étaient plus nombreux dans le groupe traité mais pas le nombre global de patients avec complications, ni les décès postopératoires. La chimiohyperthermie intrapéritonéale consiste en une perfusion péritonéale de chimiothérapie dans les suites immédiates de l’exérèse afin d’éviter que des dépôts de fibrine ne protègent les cellules tumorales disséminées. La chimiothérapie est instillée à une température supraphysiologique afin de potentialiser son action, la procédure est effectuée sous anesthésie et nécessite un contrôle complexe de la température et la circulation des fluides pour baigner la totalité de la cavité péritonéale. Une étude randomisée chez des patients atteints de tumeurs T3 a mis en évidence une diminution des récidives intrapéritonéales et une prolongation de la survie chez

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Tableau 5. – Chimiothérapie des cancers métastatiques : essais de phase III

Auteurs

Protocole

Nombre de patients

Réponses objectives (%)

Survie médiane (mois)

Wils [161]

FAM

105

9

6,7

FAMTX

107

41 *

9,7 *

Kim [73]

5-FU

94

26

7,5

FUP

103

51 *

9

Ohtsu [110]

5-FU

105

11

7,1

FUP UFT + mitomycine ELF

105

34 *

7,3

70

9

6

Vanhoefer [151]

132

9

7,2

FUP

134

20

7,2

FAMTX

133

12

6,7

Waters [158]

FAMTX

116

21

6,1

ECF

121

46 *

8,7 *

* p < 0,001

Tableau 6. – Principaux protocoles de chimiothérapie utilisés

ECF Épirubicine 50 mg/m 2 + cisplatine 60 mg/m 2 tous les 21 j + 5-FU 200 mg/m 2 /j en intraveineuse continue au long cours pendant 20 semaines.

ELF Étoposide 120 mg/m2/j puis acide folinique 300 mg/m 2 /j puis 5-FU 500 mg/m 2 /j en perfusion de 10 min dans 100 ml de glucose 5 % de j1 à j3 tous les 21 jours.

FUP 5-FU 1 000 mg/m 2 /j en perfusion continue de j1 à j5 ; cisplatine 100 mg/m 2 en 1 h à j1 ou j2, tous les 28 jours.

LV5FU2-P

j1 : acide folinique 200 mg/m 2 en 2 h puis 5-FU 400 mg/m 2 en bolus, puis 5-FU 600 mg/m 2 en perfusion continue de 24 h. j2 idem à j1. Cisplatine 50 mg/m 2 en 1 h à j1 ou j2 du LV5FU2. Tous les 14 jours.

HLFP Hydroxyurée 1,5 à 2 g/j per os à j1-j2-j3. j1 : acide folinique 200 mg/m 2 en 2 h puis 5-FU 400 mg/m 2 en bolus, puis 5-FU 600 mg/m 2 en perfusion continue de 24 h. j2 idem à j1. Tous les 14 jours. Cisplatine 80 mg/m 2 en 1 h à j3 tous les 28 jours.

Radiochimiothérapie postopératoire Un cycle de FUFOL faible : 5-FU 425 mg/m 2 /j, acide folinique 20 mg/m 2 /j pendant 5 j. Puis 45 Gy (1,8 Gy/j) associés à deux cycles de FUFOL faible modifié (5-FU 400 mg/m 2 /j et acide folinique 20 mg/m 2 /j) pendant les 4 premiers et les 3 derniers jours de la radiothérapie. Un mois après la fin de la radiochimiothérapie : deux cycles de FUFOL faible standard (comme avant la radiochimiothérapie ) espacés de 1 mois

les patients traités par chimiohyperthermie intrapéritonéale comparés aux patients traités par chirurgie seule. [44] Après résection complète de carcinose péritonéale localisée avec granulations de moins de 5 mm, des survies prolongées ont été obtenues. [132] Ces traitements réservés pour l’instant à des centres expérimentés doivent être discutés chez un patient en bon état général chez qui une carcinose péritonéale limitée a été mise en évidence lors de l’exploration de la cavité abdominale, cœlioscopique ou premier temps de l’exérèse.

CHIMIOTHÉRAPIE DES CANCERS AVANCÉS

Les adénocarcinomes gastriques sont relativement chimiosensibles mais les réponses sont de courte durée. Malgré de nombreux essais, les progrès de la chimiothérapie au stade métastatique sont modestes, la survie médiane ne dépassant pas les 12 mois dans la grande majorité des essais (Tableau 5). Néanmoins, il a été démontré que la chimiothérapie prolongeait la survie des patients d’environ 6 mois par rapport aux soins palliatifs. [46, 120] Les protocoles utilisés font une large place au 5-FU, généralement associé à un sel de platine ou une anthracycline (Tableau 6). Plusieurs schémas ont été testés, aucun ne s’est réellement imposé. Les associations 5-FU, adriamycine, mitomycine C (FAM) puis 5-FU, adriamycine, méthotrexate (FAMTX) ont longtemps été considérées comme des standards. Cependant, le FAMTX bien que plus efficace que le FAM [161] s’est révélé moins efficace que l’association de 5-FU en perfusion continue, épirubicine et cisplatine (ECF). [158] L’ECF est actuellement le protocole de référence ; néanmoins, son utilisation

ne s’est pas généralisée du fait de la contrainte de la perfusion continue de 5-FU sur 20 semaines. Le remplacement de celle-ci par une prodrogue orale du 5-FU, notamment UFT ou capécitabine rendrait ce schéma plus acceptable ; plusieurs études de phase I-II ont été publiées [40, 66] mais des études de phase III sont nécessaires pour établir l’efficacité de ces schémas modifiés. L’association 5-FU-cisplatine (FUP), largement utilisée en France, a montré une augmentation significative du taux de réponse objective et de survie sans progression comparée au 5-FU seul sans augmentation de la survie globale ni de la qualité de vie. [73, 110] Cependant, le FUP n’est pas supérieur au FAMTX. [151] Un schéma associant le protocole LV5FU2 et le cisplatine (LV5FU2-P) permet de réduire la toxicité du FUP sans altérer le taux de réponse. [82, 97] Le LV5FU associé au cisplatine et à l’hydréa (HLFP) a également été testé et permis d’obtenir un taux de réponse objective élevé. [86] L’association 5-FU-acide folinique-étoposide (ELF) est moins toxique que le FUP ou le FAMTX. Elle est recommandée en cas de contre- indication aux sels de platine ou aux anthracyclines ainsi que chez les patients âgés. [160] Cette association ne permet d’obtenir que de faibles taux de réponse avec cependant une survie comparable à celle obtenue avec les schémas FAMTX et FUP. [151] Aucun essai n’a établi le bénéfice d’une deuxième ligne de chimiothérapie ; cependant, certaines études de phase II avec de nouvelles drogues de chimiothérapie ont rapporté des survies prolongées. La multiplicité des protocoles devrait pouvoir rendre possible une stratégie thérapeutique intégrant plusieurs lignes de chimiothérapie. Un essai de phase II randomisé a rapporté récemment une proportion élevée de patients ayant pu recevoir une deuxième et troisième ligne de chimiothérapie (50 et 25 % respectivement). [14] De nombreux essais de phase II ont testé les nouvelles drogues de chimiothérapie avec des résultats intéressants (Tableau 7). L’irinotécan a été utilisé en association au LV5FU2, [14] au 5-FU hebdomadaire ou au cisplatine. [118] Le paclitaxel a été associé au 5-FU et au cisplatine [76] . L’oxaliplatine a été associée au LV5FU2. [85] D’autres thérapeutiques alternatives ou complémentaires à la chimiothérapie sont en cours de développement. Un inhibiteur de métalloprotéases, le marimastat, a permis d’obtenir un bénéfice de survie versus placebo (8,3 versus 5,7 mois) chez les patients prétraités par chimiothérapie. [15] Des inhibiteurs de l’angiogenèse et des inhibiteurs des signaux de transduction induits par les facteurs de croissance sont en cours de développement, notamment anti-EGFR. [68]

Dépistage et surveillance

Au Japon, en raison de la forte incidence de l’adénocarcinome gastrique, le dépistage annuel des personnes de plus de 50 ans par endoscopie a permis de diagnostiquer 40 % des tumeurs à un stade superficiel et de diminuer la mortalité spécifique due au cancer gastrique. [163] Aucune étude n’a évalué l’intérêt d’un dépistage

9-027-A-10

Adénocarcinome gastrique : notions fondamentales, diagnostic et traitement

Gastro-entérologie

Tableau 7. – Chimiothérapie des cancers métastatiques : essais de phase II récents

Auteurs

Protocole

Nombre de patients

Réponses objectives (%)

Survie médiane (mois)

Mitry [97]

LV5FU2-P

31

55

11

Louvet [86]

HLFP

102

62

11

Cascinu [19]

LV5FU2-P + mitomycine C

45

47

11

Bouché [14]

LV5FU2

45

28

6,8

LV5FU2-P

44

33

9,5

LV5FU2-irinotécan

45

45

11,3

Pozzo [118]

Irinotécan-CDDP

72

28

7

Irinotécan-5-FU (hebdomadaire) Paclitaxel + 5-FU + cisplatine

74

34

11

Kollmannsberger [76]

45

51

14

Roth [125]

Docetaxel + cisplatine

48

56

9

Louvet [85]

LV5FU2 + oxaliplatine

54

45

8,6

systématique dans les pays occidentaux à plus faible incidence de la maladie. Le dépistage systématique n’est pas recommandé en France. En cas d’antécédents d’adénocarcinomes gastriques sporadiques familiaux, il est simplement recommandé d’effectuer une endoscopie avec biopsies à la recherche d’Helicobacter pylori chez les apparentés aux premier degré suivie d’éradication si positive. [121] En revanche, dans les rares cas d’anomalies génétiques favorisantes responsables de formes familiales (syndrome HNPCC, mutation de la E-cadhérine), le dépistage est recommandé.

Références

La surveillance après résection à visée curatrice est largement empirique, aucune étude n’ayant démontré l’utilité d’une modalité de surveillance pour prolonger la survie. Il est recommandé, chez les patients capables de supporter une réintervention ou une chimiothérapie, de pratiquer un examen clinique tous les 3 à 6 mois, une échographie abdominale tous les 6 mois et une radiographie tous les ans pendant 5 ans. [121] Remerciements à Jean Pierre Laigneau (Inserm U410, Faculté Xavier Bichat) pour l’aide précieuse apportée à l’élaboration des schémas.

Abe N,Watanabe T, Toda H,Machida H, Suzuki K,Masaki T et al. Prognostic significance of carcinoembryonic antigen levels in peritoneal washes in patients with gastric cancer. Am J Surg 2001; 181: 356-361

[2] Akhtar K, Byrne JP, Bancewicz J, Attwood SE. Argon beam plasma coagulation in the management of cancers of the esophagus and stomach. Surg Endosc 2000; 14: 1127-1130

Allgayer H, Babic R, Gruetzner KU, Tarabichi A, Schildberg FW, Heiss MM. c-erbB-2 is of independent prognostic rele- vance in gastric cancer and is associated with the expres- sion of tumor-associated protease systems. J Clin Oncol 2000; 18: 2201-2209

[3]

[1]

[4] Andriulli A, Recchia S, De Angelis C, Mazzucco D, Berti E, Arrigoni A et al. Endoscopic ultrasonographic evaluation of patients with biopsy negative gastric linitis plastica. Gas- trointest Endosc 1990; 36: 611-615

[5] Antman KH, Skarin AT, Mayer RJ, Hargreaves HK, Canellos GP. Microangiopathic hemolytic anemia and cancer: a review. Medicine 1979; 58: 377-384

[6] Bando E, Yonemura Y, Takeshita Y, Taniguchi K, Yasui T, Yoshimitsu Y et al. Intraoperative lavage for cytological examination in 1 297 patients with gastric carcinoma. Am J Surg 1999; 178: 256-262

[7] Barker DJ, Coggon D, Osmond C, Wickham C. Poor housing in childhood and high rates of stomach cancer in England and Wales. Br J Cancer 1990; 61: 575-578

[8]

Benhamiche AM, ColonnaM, Aptel I, Launoy G, Schaffer P, Arveux P et al. Estimation of the incidence of digestive tract cancers by region. Gastroentérol Clin Biol 1999; 23:

1040-1047

[9] Blaser MJ, Chyou PH, Nomura A. Age at establishment of Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma, gastric ulcer, and duodenal ulcer risk. Cancer Res 1995; 55:

562-565

[10] Blot WJ, Devesa SS, Kneller RW, Fraumeni JFJr. Rising inci- dence of adenocarcinoma of the esophagus and gastric cardia. JAMA 1991; 265: 1287-1289

[11] Boissy RJ, Watson MA, Umbach DM, Deakin M, Elder J, Strange RC et al. A pilot study investigating the role of NAT1 and NAT2 polymorphisms in gastric adenocarci- noma. Int J Cancer 2000; 87: 507-511

[12] Bonenkamp JJ, Hermans J, Sasako M, van de Velde CJ. Extended lymph-node dissection for gastric cancer. Dutch Gastric Cancer Group. N Engl J Med 1999; 340: 908-914

[13] Bonenkamp JJ, Sasako M, Hermans J, van de Velde CJ. Tumor load and surgical palliation in gastric cancer. Hepa- togastroenterology 2001; 48: 1219-1221

[14] Bouché O, Raoul JL, Milan C, Bedenne L, Giovanini M, Etienne PL et al. Etude randomisée de phase II de chimio- thérapie par LV5FU2, LV5FU2-cisplatine ou LV5FU2- irinotécan dans les adénocarcinomes gastriques métasta- tiques : résultats intermédiaires (essai FFCD 9803). Gastroentérol Clin Biol 2003; 27: A68[abstract]

Bramhall SR, Hallissey MT, Whiting J, Scholefield J, Tierney G, Stuart RC et al. Marimastat as maintenance therapy for patients with advanced gastric cancer: a randomised trial. Br J Cancer 2002; 86: 1864-1870

[16] Brown J, Harding S, Bethune A, Rosato M. Longitudinal study of socio-economic differences in the incidence of stomach, colorectal and pancreatic cancers. Popul Trends 1998; 94: 35-41

[17] Brown J, Winkelmann RK. Acanthosis nigricans: a study of 90 cases. Medicine 1968; 47: 33-51

[18] Cai L, Yu SZ, Zhang ZF. Glutathione S-transferases M1, T1 genotypes and the risk of gastric cancer: a case-control study. World J Gastroenterol 2001; 7: 506-509

Cascinu S, Baldelli AM, Catalano V, Giordani P, Beretta GD, Silva RR et al. Infusional 5-fluorouracil, cisplatin and mito- mycin C in advanced gastric cancer: a low cost effective regimen. Br J Cancer 2002; 86: 213-217

[20] Chao A, Thun MJ, Henley SJ, Jacobs EJ, McCullough ML, Calle EE. Cigarette smoking, use of other tobacco products and stomach cancer mortality in US adults: The Cancer Prevention Study II. Int J Cancer 2002; 101: 380-389

[21]

Chen CH, YangML, Yeh YH. Preoperative staging of gastric cancer by endoscopic ultrasound: the prognostic useful- ness of ascites detected by endoscopic ultrasound. J Clin Gastroenterol 2002; 35: 321-327

[22] Cirera L, Balil A, Batiste-Alentorn E, Tusquets I, Cardona T, Arcusa A et al. Randomized clinical trial of adjuvant mito- mycin plus tegafur in patients with resected stage III gastric cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 3810-3815

Coggon D, Barker DJ, Cole RB, Nelson M. Stomach cancer and food storage. J Natl Cancer Inst 1989; 81: 1178-1182

[24] Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process: First American cancer society award lecture on cancer epidemiology and prevention. Cancer Res 1992; 52: 6735-6740

[25] Correa P, Fontham E, Pickle LW, Chen V, Lin YP, Haenszel W. Dietary determinants of gastric cancer in south Loui- siana inhabitants. J Natl Cancer Inst 1985; 75: 645-654

[26] Craanen ME, Dekker W, Blok P, Ferwerda J, Tytgat GN. Time trends in gastric carcinoma: changing patterns of type and location. Am J Gastroenterol 1992; 87: 572-579

[27] Csendes A, Burdiles P, Rojas J, Braghetto I, Diaz JC, Maluenda F. A prospective randomized study comparing D2 total gastrectomy versus D2 total gastrectomy plus splenectomy in 187 patients with gastric carcinoma. Surgery 2002; 131: 401-407

[23]

[19]

[15]

[28] Cuschieri A, Weeden S, Fielding J, Bancewicz J, Craven J, Joypaul V et al. Patient survival after D1 and D2 resections for gastric cancer: long-term results of the MRC randomi- zed surgical trial. Surgical Cooperative Group. Br J Cancer 1999; 79: 1522-1530

[29]

D’Avanzo B, La Vecchia C, Franceschi S. Alcohol consump- tion and the risk of gastric cancer. Nutr Cancer 1994; 22:

57-64

Dahan L, Atlan D, Mitry E, Bouché O, Ries P, Richard K et al. Radiochimiothérapie après gastrectomie pour cancer :

peut-on réduire la toxicité du schéma de Mac Donald en utilisant le protocole LV5FU2 simplifié? Résultats prélimi- naires chez 14 patients. Gastroentérol Clin Biol 2003; 27:

A57[abstract]

[31] Dantzig PI. Sign of Leser-Trelat. Arch Dermatol 1973; 108:

[30]

700-701

[32] Dekker W, Tytgat GN. Diagnostic accuracy of fiberendos- copy in the detection of upper intestinal malignancy. A follow-up analysis. Gastroenterology 1977; 73: 710-714

[33]

Dooley CP, Larson AW, Stace NH, Renner IG, Valenzuela JE, Eliasoph J et al. Double-contrast barium meal and upper gastrointestinal endoscopy. A comparative study. Ann Intern Med 1984; 101: 538-545

[34]

Drake IM, DaviesMJ,Mapstone NP, DixonMF, Schorah CJ, White KL et al. Ascorbic acid may protect against human gastriccancerby scavengingmucosal oxygen radicals. Car- cinogenesis 1996; 17: 559-562

[35] Earle ML, Maroun JA. Adjuvant chemotherapy after cura- tive resection for gastric cancer in non-Asian patients: revi- siting a meta-analysis of randomised trials. Eur J Cancer 1999; 35: 1059-1064

Ekstrom AM, Signorello LB, Hansson LE, Bergstrom R, Lind- gren A, Nyren O. Evaluating gastric cancer misclassifica- tion: a potential explanation for the rise in cardia cancer incidence. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 786-790

[37] El Omar EM, Carrington M, Chow WH, McColl KE, Bream JH, Young HA et al. Interleukin-1 polymorphisms associa- ted with increased risk of gastric cancer. Nature 2000; 404:

[36]

398-402

[38] Elias D. Reflections and proposals for the worldwide stan- dardization of lymphadenectomy for gastric carcinoma. J Surg Oncol 1999; 71: 120-122

Eslick GD, Lim LL, Byles JE, Xia HH, Talley NJ. Association of Helicobacter pylori infectionwith gastriccarcinoma: ameta- analysis. Am J Gastroenterol 1999; 94: 2373-2379

[40] Evans TR, Pentheroudakis G, Paul J, McInnes A, Blackie R, Raby N et al. A phase I and pharmacokinetic study of cape- citabine in combination with epirubicin and cisplatin in patients with inoperable oesophago-gastric adenocarci- noma. Ann Oncol 2002; 13: 1469-1478

[41] Faivre J, Benhamiche AM. Stomach cancer: what’s new?. Gastroentérol Clin Biol 1995; 19: 793-796

[39]

[42]

Fang DC, Jass JR, Wang DX. Loss of heterozygosity and loss of expression of theDCC gene in gastric cancer. JClin Pathol 1998; 51: 593-596

[43]

Fiocca R, Luinetti O, Villani L, Mastracci L, Quilici P, Grillo F et al. Molecular mechanisms involved in the pathogenesis of gastric carcinoma: interactions between genetic altera- tions, cellular phenotype and cancer histotype. Hepatogas- troenterology 2001; 48: 1523-1530

Gastro-entérologie

Adénocarcinome gastrique : notions fondamentales, diagnostic et traitement

9-027-A-10

[44]

Fujimoto S, TakahashiM,Mutou T, Kobayashi K, Toyosawa

T.

Successful intraperitoneal hyperthermic chemoperfu-

sion

for the prevention of postoperative peritoneal recur-

[45]

rence in patients with advanced gastric carcinoma. Cancer 1999; 85: 529-534 Garcia E, Carvalho F, Amorim A, David L.MUC6 gene poly- morphism in healthy individuals and in gastric cancer patients from northern Portugal. Cancer Epidemiol Biomar- kers Prev 1997; 6: 1071-1074

[46] Glimelius B, Ekstrom K, Hoffman K, Graf W, Sjoden PO, Haglund U et al. Randomized comparison between che- motherapy plus best supportive care with best supportive care in advanced gastric cancer. Ann Oncol 1997; 8:

163-168

[47]

Golematis B, Tzardis P,Hatzikostas P, PapadimitriouK,Hari- topoulos N. Changing pattern of distribution of carcinoma of the stomach. Br J Surg 1990; 77: 63-64

[48]

Gonzalez CA, Sala N, Capella G. Genetic susceptibility and

[49]

gastric cancer risk. Int J Cancer 2002; 100: 249-260 Goseki N, Takizawa T, Koike M. Differences in the mode of

the

extension of gastric cancer classified by histological

type: new histological classification of gastric carcinoma. Gut 1992; 33: 606-612

[50] Gouzi JL, Huguier M, Fagniez PL, Launois B, Flamant Y, Lacaine F et al. Total versus subtotal gastrectomy for ade- nocarcinoma of the gastric antrum. A French prospective controlled study. Ann Surg 1989; 209: 162-166

Graham DY, Schwartz JT, Cain GD, Gyorkey F. Prospective

[51]

evaluation of biopsy number in the diagnosis of esopha- geal and gastric carcinoma. Gastroenterology 1982; 82:

228-231

[52] Guilford P, Hopkins J, Harraway J, McLeod M, McLeod N, Harawira P et al. E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer. Nature 1998; 392: 402-405 [53] Haenszel W, Kurihara M, Segi M, Lee RK. Stomach cancer among Japanese in Hawaii. J Natl Cancer Inst 1972; 49:

969-988

[54] Hallissey MT, Dunn JA, Ward LC, Allum WH. The second

British Stomach Cancer Group trial of adjuvant radiothe- rapy or chemotherapy in resectable gastric cancer: five- year follow-up. Lancet 1994; 343: 1309-1312 Hamy A, Letessier E, Bizouarn P, Paineau J, Aillet G, Mirallie E et al. Study of survival and prognostic factors in patients undergoing resection for gastric linitis plastica: a review of 86 cases. Int Surg 1999; 84: 337-343

[55]

[56] Hanazaki K, Sodeyama H, Mochizuki Y, Igarashi J, Yokoyama S, Sode Y et al. Palliative gastrectomy for advan- ced gastric cancer. Hepatogastroenterology 2001; 48:

285-289

[57] Hansen S, Wiig JN, Giercksky KE, Tretli S. Esophageal and gastric carcinoma in Norway 1958-1992: incidence time trend variability according to morphological subtypes and organ subsites. Int J Cancer 1997; 71: 340-344 [58] Hansson LE, Sparen P, Nyren O. Increasing incidence of carcinoma of the gastric cardia in Sweden from 1970 to 1985. Br J Surg 1993; 80: 374-377

[59]

HeissMM, Simon EH, Beyer BC, Gruetzner KU, Tarabichi A, Babic R et al. Minimal residual disease in gastric cancer:

evidence of an independent prognostic relevance of uroki- nase receptor expression by disseminated tumor cells in

the

bone marrow. J Clin Oncol 2002; 20: 2005-2016

[60]

Hermans J, Bonenkamp JJ, Boon MC, Bunt AM, Ohyama S, SasakoM et al. Adjuvant therapy after curative resectionfor gastric cancer: meta-analysis of randomized trials. J Clin Oncol 1993; 11: 1441-1447

[61] Hofgartner WT, Thorp M, Ramus MW, Delorefice G, Chey

WY, RyanCK et al.Gastric adenocarcinoma associatedwith

fundic gland polyps in a patient with attenuated familial adenomatous polyposis. Am J Gastroenterol 1999; 94:

2275-2281

[62] Howson CP, Hiyama T, Wynder EL. The decline in gastric cancer: epidemiology of an unplanned triumph. Epidemiol Rev 1986; 8: 1-27

[63] Hsing AW, Hansson LE, McLaughlin JK, Nyren O, Blot WJ, Ekbom A et al. Pernicious anemia and subsequent cancer. A population-based cohort study. Cancer 1993; 71: 745-750 [64] Hundahl SA, Macdonald JS, Benedetti J, Fitzsimmons T. Surgical treatment variation in a prospective, randomized

trial of chemoradiotherapy in gastric cancer: the effect of

undertreatment. Ann Surg Oncol 2002; 9: 278-286

[65] Ito S, Azuma T, Murakita H, Hirai M, Miyaji H, Ito Y et al. Profile of Helicobacter pylori cytotoxin derived from two areas of Japan with different prevalence of atrophic gastri-

tis. Gut 1996; 39: 800-806

[66] Jeen YT, Yoon SY, Shin SW, Kim BS, Mok YJ, Kim CS et al. Phase II trial of epirubicin, cisplatin, oral uracil and tegafur, and leucovorin in patients with advanced gastric carci- noma. Cancer 2001; 91: 2288-2293

Ji BT, ChowWH, Yang G,McLaughlin JK, Gao RN, ZhengW et al. The influence of cigarette smoking, alcohol, and green tea consumption on the risk of carcinoma of the cardia and distal stomach in Shanghai, China. Cancer 1996; 77: 2449-2457

[68] Jung YD, Mansfield PF, Akagi M, Takeda A, Liu W, Bucana

[67]

CD et al. Effects of combination anti-vascular endothelial

growth factor receptor and anti-epidermal growth factor

receptor therapies on the growth of gastric cancer in a nude mouse model. Eur J Cancer 2002; 38: 1133-1140

[69]

Kahrilas PJ, Kishk SM, Helm JF, Dodds WJ, Harig JM, Hogan WJ. Comparison of pseudoachalasia and achalasia. Am J Med 1987; 82: 439-446

[70]

Kang YK, Choi DW, Im YH, Kim CM, Lee JI, Moon NM et al. AphaseIII randomizedcomparison of neoadjuvantchemo- therapy followed by surgery versus surgery for locally advanced stomach cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1996; 15: A215[abstract]

[71] Katoh T, Boissy R, Nagata N, Kitagawa K, Kuroda Y, Itoh H et al. Inherited polymorphism in the N-acetyltransferase 1 (NAT1) and 2 (NAT2) genes and susceptibility to gastric and colorectal adenocarcinoma. Int J Cancer 2000; 85:

46-49

[72] Khuroo MS, Zargar SA, Mahajan R, Banday MA. High inci- dence of oesophageal and gastric cancer in Kashmir in a population with special personal and dietary habits. Gut 1992; 33: 11-15

[73] Kim NK, Park YS, Heo DS, Suh C, Kim SY, Park KC et al. A phase III randomized study of 5-fluorouracil and cisplatin versus 5-fluorouracil, doxorubicin, andmitomycinCversus 5-fluorouracil alone in the treatment of advanced gastric cancer. Cancer 1993; 71: 3813-3818

[74]

Kneller RW, YouWC, Chang YS, LiuWD, Zhang L, Zhao L et al. Cigarette smoking and other risk factors for progression of precancerous stomach lesions. J Natl Cancer Inst 1992; 84: 1261-1266

[75]

KodamaM, Kodama T, Suzuki H, Kondo K. Effect of rice and salty rice diets on the structure of mouse stomach. Nutr Cancer 1984; 6: 135-147

[76] Kollmannsberger C, Quietzsch D, Haag C, Lingenfelser T, Schroeder M, Hartmann JT et al. A phase II study of pacli- taxel, weekly, 24-hour continous infusion 5-fluorouracil, folinic acid and cisplatin in patients with advanced gastric cancer. Br J Cancer 2000; 83: 458-462

Kuipers EJ, Lundell L, Klinkenberg-Knol EC, Havu N, Festen HP, Liedman B et al. Atrophic gastritis and Helicobacter pylori infection in patients with reflux esophagitis treated with omeprazole or fundoplication. N Engl J Med 1996; 334: 1018-1022

[78] La Vecchia C, Negri E, D’Avanzo B, Franceschi S. Electric refrigerator use and gastric cancer risk. Br J Cancer 1990; 62: 136-137

[77]

[79] Laheij RJ, Straatman H, Verbeek AL, Jansen JB. Mortality trend from cancer of the gastric cardia in The Netherlands, 1969-1994. Int J Epidemiol 1999; 28: 391-395

[80] Laine L, Ahnen D, McClain C, Solcia E, Walsh JH. Review article: potential gastrointestinal effects of long-term acid suppression with proton pump inhibitors. Aliment Pharma- col Ther 2000; 14: 651-668

[81] Lauren PA, Nevalainen TJ. Epidemiology of intestinal and diffuse types of gastric carcinoma. A time-trend study in Finland with comparison between studies from high and low-risk areas. Cancer 1993; 71: 2926-2933

Lecomte T, Mitry E, Taïeb J, Boige V, Desramé J, Vaillant JN et al. Chimiothérapie des cancers de l’estomac et du pan- créas métastatiques : comparaison non randomisée de 2 schémas d’association 5FU-CDDP (FUP et LV5FU2-P). Gastroentérol Clin Biol 2001; 25: A105[abstract]

[83] Lee DH. Three-dimensional imaging of the stomach by spiral CT. J Comput Assist Tomogr 1998; 22: 52-58

[82]

[84] Lee HS, Choi SI, Lee HK, Kim HS, Yang HK, Kang GH et al. Distinct clinical features and outcomes of gastric cancers with microsatellite instability. Mod Pathol 2002; 15:

632-640

[85] Louvet C, Andre T, Tigaud JM, Gamelin E, Douillard JY, Brunet R et al. Phase II study of oxaliplatin, fluorouracil, and folinic acid in locally advanced or metastatic gastric cancer patients. J Clin Oncol 2002; 20: 4543-4548

LouvetC,Carrat F,Mal F,MabroM, Beerblock K, VaillantJC et al. Prognostic factor analysis in advanced gastric cancer patients treated with hydroxyurea, leucovorin, 5-fluorouracil, and cisplatin (HLFP regimen). Cancer Invest 2003; 21: 14-20

[87] Lowy AM, Mansfield PF, Leach SD, Pazdur R, Dumas P, Ajani JA. Response to neoadjuvant chemotherapy best pre- dicts survival after curative resection of gastric cancer. Ann Surg 1999; 229: 303-308

[88] Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, Hundahl SA, Estes NC, Stemmermann GN et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001; 345: 725-730

[89] Machado JC, Pharoah P, Sousa S, Carvalho R, Oliveira C, Figueiredo C et al. Interleukin 1 and interleukin 1RN poly- morphisms are associated with increased risk of gastric carcinoma. Gastroenterology 2001; 121: 823-829

[90] Maeda K, Chung YS, Ogawa Y, Takatsuka S, Kang SM, Ogawa M et al. Prognostic value of vascular endothelial growth factor expression in gastric carcinoma. Cancer 1996; 77: 858-863

Mari E, Floriani I, Tinazzi A, Buda A, Belfiglio M, Valentini M et al. Efficacy of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer: a meta-analysis of published randomised trials. Ann Oncol 2000; 11: 837-843A study of the GISCAD (Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinomi dell’Apparato Digerente)

[91]

[86]

[92]

Maruyama K, Sasako M, Kinoshita T, Sano T, Katai H, Hada

M

et al. Should systematic lymph node dissection be

recommended for gastric cancer?. Eur J Cancer 1998; 34:

1480-1489

[93]

Mayer B,Jauch KW,GunthertU, FigdorCG, Schildberg FW, Funke I et al. De-novo expression of CD44 and survival in gastric cancer. Lancet 1993; 342: 1019-1022

[94] Miehlke S, Kirsch C, Agha-Amiri K, Gunther T, Lehn N, Malfertheiner P et al. The Helicobacter pylori vacA s1, m1 genotype and cagA is associated with gastric carcinoma in Germany. Int J Cancer 2000; 87: 322-327

[95]

Mirvish SS. The etiology ofgastriccancer.Intragastric nitro- samide formation and other theories. J Natl Cancer Inst 1983; 71: 629-647

[96] Misumi A, Misumi K, Murakami A, Harada K, Honmyo U, Akagi M. Endoscopic diagnosis of minute, small, and flat early gastric cancers. Endoscopy 1989; 21: 159-164

Mitry E, Artru P, Taïeb J, Boige V, Vaillant JN, Clavero-Fabri

MC et al. Chimiothérapie des cancers avancés de l’œso-

phage, du cardia et de l’estomac par l’association LV5FU2

+ CDDP. Gastroentérol Clin Biol 2000; A177[abstract]

[97]

[98] Miwa H, Go MF, Sato N. H. pylori and gastric cancer: the Asian enigma. Am J Gastroenterol 2002; 97: 1106-1112

[99] Moertel CG, Childs DS, O’Fallon JR, Holbrook MA, Schutt

AJ, Reitemeier RJ. Combined 5-fluorouracil and radiation

therapy as a surgical adjuvant for poor prognosis gastric

carcinoma. J Clin Oncol 1984; 2: 1249-1254

[100] Molloy RM, Sonnenberg A. Relation between gastric cancer and previous peptic ulcer disease. Gut 1997; 40:

247-252

[101] Msika S, Benhamiche AM, Jouve JL, Rat P, Faivre J. Prognostic factors after curative resection for gastric

cancer. A population-based study. Eur J Cancer 2000; 36:

390-396

[102] Msika S, Benhamiche AM, Rat P, Faivre J. Long-term prognosis of gastric cancer in the population of Côte- d’Or. Gastroentérol Clin Biol 2000; 24: 649-655

[103] Munoz N, Connelly R. Time trends of intestinal and diffuse types of gastric cancer in the United States. Int J Cancer 1971; 8: 158-164

[104] Nakagoe T, Fukushima K, Sawai T, Tsuji T, Jibiki M, Nanashima A et al. Increased expression of sialyl Lewis(x)

antigen as a prognostic factor in patients with stage 0, I,

and II gastric cancer. Cancer Lett 2002; 175: 213-221

[105] Nanus DM, Kelsen DP, Mentle IR, Altorki N, Albino AP. Infrequent point mutations of ras oncogenes in gastric cancers. Gastroenterology 1990; 98: 955-960

[106] Neri B, Cini G, Andreoli F, Boffi B, Francesconi D, Mazzanti R et al. Randomized trial of adjuvant chemotherapy versus control after curative resection for gastric cancer: 5-year follow-up. Br J Cancer 2001; 84:

878-880

[107] Nomura A, Grove JS, Stemmermann GN, Severson RK. A prospective study of stomach cancer and its relation to diet, cigarettes, and alcohol consumption. Cancer Res 1990; 50: 627-631

[108] Offerhaus GJ, Tersmette AC, Giardiello FM, Huibregtse K, Vandenbroucke JP, Tytgat GN. Evaluation of endoscopy

for early detection of gastric-stump cancer. Lancet 1992;

340: 33-35

[109] Ohtani M, Isozaki H, Fujii K, Nomura E, Niki M, Mabuchi

H et al. Impact of the expression of cyclin-dependent

kinase inhibitor p27Kip1 and apoptosis in tumor cells on

the overall survival of patients with non-early stage

gastric carcinoma. Cancer 1999; 85: 1711-1718

[110] Ohtsu A, Shimada Y, Shirao K, Boku N, Hyodo I, Saito H

et al. Randomized phase III trial of fluorouracil alone

versus fluorouracil plus cisplatin versus uracil and tegafur

plus mitomycin in patients with unresectable, advanced

gastric cancer: The Japan Clinical Oncology Group study

(JCOG9205). J Clin Oncol 2003; 21: 54-59

[111] Orlowska J, Jarosz D, Pachlewski J, Butruk E. Malignant transformation of benign epithelial gastric polyps. Am J Gastroenterol 1995; 90: 2152-2159

[112] Palli D. Epidemiology of gastric cancer: an evaluation of available evidence. J Gastroenterol 2000; 35 suppl12:

84-88

[113] Panzini I, Gianni L, Fattori PP, Tassinari D, Imola M, Fabbri P et al. Adjuvant chemotherapy in gastric cancer:

a meta-analysis of randomized trials and a comparison

with previous meta-analyses. Tumori 2002; 88: 21-27

[114] Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Estimates of the worldwide incidence of 25 major cancers in 1990. Int J Cancer 1999;

80: 827-841

[115] Perera FP, Weinstein IB. Molecular epidemiology: recent advances and future directions. Carcinogenesis 2000; 21:

517-524

[116] Posner MR, Mayer RJ. The use of serologic tumor markers

in gastrointestinal malignancies. Hematol Oncol Clin

North Am 1994; 8: 533-553

[117] Powell J, McConkey ML. Increasing incidence of adenocarcinoma of the gastric cardia and adjacent sites. Br J Cancer 1990; 62: 440-443

9-027-A-10

Adénocarcinome gastrique : notions fondamentales, diagnostic et traitement

Gastro-entérologie

[118] Pozzo C, Bugat R, Peschel C, Gorbunova V, Valvere V, Zaluski J et al. Irinotecan in combination with CDDP or 5-FU and folinic acid is active in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma:

final results of a randomised phase II study. pASCO 2001;

328a[abstract]

[119] Profili S, Meloni GB, Bifulco V, Conti M, Feo CF, Canalis GC. Self-expandable metal stents in the treatment of antro-pyloric and/or duodenal strictures. Acta Radiol 2001; 42: 176-180 [120] Pyrhonen S, Kuitunen T, Nyandoto P, Kouri M. Randomized comparison of fluorouracil, epidoxorubicin and methotrexate (FEMTX) plus supportive care with supportive care alone in patients with non-resectable gastric cancer. Br J Cancer 1995; 71: 587-591 [121] Recommandation de la Fédération francophone de cancérologie digestive Fédération francophone de cancérologie digestive. Que faire devant un cancer digestif en 2003. Gastroentérol Clin Biol 2003; 26:

1140-1164

[122] Rhyu MG, Park WS, Jung YJ, Choi SW, Meltzer SJ. Allelic deletions of MCC/APC and p53 are frequent late events in human gastric carcinogenesis. Gastroenterology 1994; 106: 1584-1588 [123] Robertson CS, Chung SC, Woods SD, Griffin SM, Raimes SA, Lau JT et al. A prospective randomized trial comparing R1 subtotal gastrectomy with R3 total gastrectomy for antral cancer. Ann Surg 1994; 220:

176-182

[124] Roseau G, Leport J, Cerf M. Malignant degeneration of Menetrier disease. Ann Gastroentérol Hépatol 1987; 23:

247-249

[125] Roth AD, Maibach R, Martinelli G, Fazio N, Aapro MS, Pagani O et al. Docetaxel (Taxotere)-cisplatin (TC): an effective drug combination in gastric carcinoma. Ann Oncol 2000; 11: 301-306Swiss group for clinical cancer research (SAKK), and the european institute of oncology (EIO)

[126] Rougier P, Mahjoubi M, Lasser P, Ducreux M, Oliveira J, Ychou M et al. Neoadjuvant chemotherapy in locally advanced gastric carcinoma: a phase II trial with combined continuous intravenous 5-fluorouracil and bolus cisplatinum. Eur J Cancer 1994; 30A: 1269-1275

[127] Rougier P, Milan C, Ychou M, Bouché O, Baulieux J, Bedenne L et al. Adénocarcinomes gastriques réséqués :

essai randomisé de chimiothérapie adjuvante par 5FU- cisplatine. Gastroentérol Clin Biol 2000; 24:

A128[abstract]

[128] Sack GHJr, Levin J, Bell WR. Trousseau’s syndrome and other manifestations of chronic disseminated coagulopathy in patients with neoplasms: clinical, pathophysiologic, and therapeutic features. Medicine 1977; 56: 1-37

[129] Sagawa T, Takayama T, Oku T, Hayashi T, Ota H, Okamoto T et al. Argon plasma coagulation for successful treatment of early gastric cancer with intramucosal invasion. Gut 2003; 52: 334-339

[130] Saraga EP, Gardiol D, Costa J. Gastric dysplasia. A histological follow-up study. Am J Surg Pathol 1987; 11:

788-796

[131] Sasazuki S, Sasaki S, Tsugane S. Cigarette smoking, alcohol consumption and subsequent gastric cancer risk by subsite and histologic type. Int J Cancer 2002; 101:

560-566

[132] Sayag-Beaujard AC, Francois Y, Glehen O, Sadeghi- Looyeh B, Bienvenu J, Panteix G et al. Intraperitoneal chemo-hyperthermia with mitomycin C for gastric cancer patients with peritoneal carcinomatosis. Anticancer Res 1999; 19: 1375-1382

[133] Schuhmacher CP, Fink U, Becker K, Busch R, Dittler HJ, Mueller J et al. Neoadjuvant therapy for patients with locally advanced gastric carcinoma with etoposide, doxorubicin, and cisplatinum. Closing results after 5 years of follow-up. Cancer 2001; 91: 918-927

[134] Serafini M, Bellocco R, Wolk A, Ekstrom AM. Total antioxidant potential of fruit and vegetables and risk of gastric cancer. Gastroenterology 2002; 123: 985-991

[135] Shimoyama T, Yoshimura T, Mikami T, Fukuda S, Crabtree JE, Munakata A. Evaluation of Helicobacter pylori vacA genotype in Japanese patients with gastric cancer. J Clin Pathol 1998; 51: 299-301

[136] Siewert JR, Bottcher K, Stein HJ, Roder JD. Relevant prognostic factors in gastric cancer: ten-year results of the German Gastric Cancer Study. Ann Surg 1998; 228:

449-461

[137] Siewert JR, Kestlmeier R, Busch R, Bottcher K, Roder JD, Muller J et al. Benefits of D2 lymph node dissection for patients with gastric cancer and pN0 and pN1 lymph node metastases. Br J Surg 1996; 83: 1144-1147

[138] Silva F, Carvalho F, Peixoto A, Seixas M, Almeida R, Carneiro F et al. MUC1 gene polymorphism in the gastric carcinogenesis pathway. Eur J Hum Genet 2001; 9: 548-552

[139] Siman JH, Forsgren A, Berglund G, Floren CH. Tobacco smoking increases the risk for gastric adenocarcinoma among Helicobacter pylori-infected individuals. Scand J Gastroenterol 2001; 36: 208-213

[140] Simpson AJ, Caballero OL, Pena SD. Microsatellite instability as a tool for the classification of gastric cancer. Trends Mol Med 2001; 7: 76-80

[141] Sud R, Talbot IC, Delhanty JD. Infrequent alterations of the APC and MCC genes in gastric cancers from British patients. Br J Cancer 1996; 74: 1104-1108

[142] Takahashi M, Kokubo T, Furukawa F, Kurokawa Y, Tatematsu M, Hayashi Y. Effect of high salt diet on rat gastric carcinogenesis induced by N-methyl-N’-nitro-N- nitrosoguanidine. Gann 1983; 74: 28-34

[143] Takiguchi N, Nunomura M, Koda K, Oda K, Suzuki H, Miyazaki M. Neoadjuvant chemotherapy with CDDP and 5-fluorouracil for gastric cancer with serosal invasion. Oncol Rep 2003; 10: 433-438

[144] Tanabe S, Koizumi W, Mitomi H, Nakai H, Murakami S, Nagaba S et al. Clinical outcome of endoscopic aspiration mucosectomy for early stage gastric cancer. Gastrointest Endosc 2002; 56: 708-713

[145] Tersmette AC, Offerhaus GJ, Tersmette KW, Giardiello FM, Moore GW, Tytgat GN et al. Meta-analysis of the risk of gastric stump cancer: detection of high risk patient subsets for stomach cancer after remote partial gastrectomy for benign conditions. Cancer Res 1990; 50:

6486-6489

[146] Tsubono Y, Takahashi T, Iwase Y, Iitoi Y, Akabane M, Tsugane S. Nutrient consumption and gastric cancer mortality in five regions of Japan. Nutr Cancer 1997; 27:

310-315

[147] Tunaci M. Carcinoma of stomach and duodenum:

radiologic diagnosis and staging. Eur J Radiol 2002; 42:

181-192

[148] Uchino S, Noguchi M, Ochiai A, Saito T, Kobayashi M, Hirohashi S. p53 mutation in gastric cancer: a genetic model for carcinogenesis is common to gastric and colorectal cancer. Int J Cancer 1993; 54: 759-764

[149] van Loon AJ, Botterweck AA, Goldbohm RA, Brants HA, van Klaveren JD, van den Brandt PA. Intake of nitrate and nitrite and the risk of gastric cancer: a prospective cohort study. Br J Cancer 1998; 78: 129-135

[150] van Loon AJ, Goldbohm RA, van den Brandt PA. Socioeconomic status and stomach cancer incidence in men: results from The Netherlands Cohort Study. J Epidemiol Community Health 1998; 52: 166-171

[151] Vanhoefer U, Rougier P, Wilke H, Ducreux MP, Lacave AJ, Van Cutsem E et al. Final results of a randomized phase

III trial of sequential high-dose methotrexate,

fluorouracil, and doxorubicin versus etoposide, leucovorin, and fluorouracil versus infusional fluorouracil and cisplatin in advanced gastric cancer: a trial of the European organization for research and treatment of cancer gastrointestinal tract cancer cooperative group. J Clin Oncol 2000; 18: 2648-2657 [152] Vasen HF, Wijnen JT, Menko FH, Kleibeuker JH, Taal BG, Griffioen G et al. Cancer risk in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer diagnosed by mutation analysis. Gastroenterology 1996; 110: 1020-1027 [153] Ventura L, Chiominto A, Discepoli S, Ventura T, Di Giacomo C, Leocata P. Lack of prognostic significance in Goseki grading of gastric carcinoma. J Exp Clin Cancer Res 2002; 21: 225-227

[154] Vogel A, Ockenga J, Ehmer U, Barut A, Kramer FJ, Tukey

RH et al. Polymorphisms of the carcinogen detoxifying

UDP-glucuronosyltransferase UGT1A7 in proximal digestive tract cancer. Z Gastroenterol 2002; 40: 497-502

[155] Wakashin M, Wakashin Y, Iesato K, Ueda S, Mori Y, Tsuchida H et al. Association of gastric cancer and nephrotic syndrome. An immunologic study in three patients. Gastroenterology 1980; 78: 749-756

[156] Wanebo HJ, Kennedy BJ, Chmiel J, Steele GJr, Winchester D, Osteen R. Cancer of the stomach. A patient care study

by the American College of Surgeons. Ann Surg 1993;

218: 583-592 [157] Watanabe T, Tada M, Nagai H, Sasaki S, Nakao M. Helicobacter pylori infection induces gastric cancer in mongolian gerbils. Gastroenterology 1998; 115: 642-648 [158] Waters JS, Norman A, Cunningham D, Scarffe JH, Webb A, Harper P et al. Long-term survival after epirubicin, cisplatin and fluorouracil for gastric cancer: results of a randomized trial. Br J Cancer 1999; 80: 269-272

[159] Whiting JL, Sigurdsson A, Rowlands DC, Hallissey MT, Fielding JW. The long-term results of endoscopic surveillance of premalignant gastric lesions. Gut 2002;

50: 378-381

[160] Wilke H, Preusser P, Fink U, Achterrath W, Meyer HJ, Stahl M et al. New developments in the treatment of gastric carcinoma. Semin Oncol 1990; 17: 61-70 [161] Wils JA, Klein HO, Wagener DJ, Bleiberg H, Reis H, Korsten F et al. Sequential high-dose methotrexate and fluorouracil combined with doxorubicin: a step ahead in

the treatment of advanced gastric cancer: a trial of the

European organization for research and treatment of cancer gastrointestinal tract cooperative group. J Clin Oncol 1991; 9: 827-831 [162] Wu MS, Shun CT, Wang HP, Sheu JC, Lee WJ, Wang TH et al. Genetic alterations in gastric cancer: relation to histological subtypes, tumor stage, and Helicobacter pylori infection. Gastroenterology 1997; 112: 1457-1465 [163] Yamazaki H, Oshima A, Murakami R, Endoh S, Ubukata T. A long-term follow-up study of patients with gastric cancer detected by mass screening. Cancer 1989; 63:

613-617

[164] Ye W, Ekstrom AM, Hansson LE, Bergstrom R, Nyren O. Tobacco, alcohol and the risk of gastric cancer by sub-

site and histologic type. Int J Cancer 1999; 83: 223-229

[165] Yonemura Y, Sawa T, Kinoshita K, Matsuki N, Fushida S, Tanaka S et al. Neoadjuvant chemotherapy for high- grade advanced gastric cancer. World J Surg 1993; 17:

256-261

[166] Yoo CH, Noh SH, Shin DW, Choi SH, Min JS. Recurrence following curative resection for gastric carcinoma. Br J Surg 2000; 87: 236-242 [167] Yu W, Whang I, Chung HY, Averbach A, Sugarbaker PH. Indications for early postoperative intraperitoneal chemotherapy of advanced gastric cancer: results of a prospective randomized trial. World J Surg 2001; 25:

985-990

[168] Zanghieri G, Di Gregorio C, Sacchetti C, Fante R, Sassatelli R, Cannizzo G et al. Familial occurrence of gastric cancer in the 2-year experience of a population- based registry. Cancer 1990; 66: 2047-2051