BIOTRANSFORMACIÓN I.

A la farmacología le interesa la interacción del fármaco con el organismos, la que es de naturaleza

dual, es decir, no solo nos interesa lo “que le hace el fármaco al organismo”, sino también “que le
hace el organismo al fármaco”. Cuando uno mira la primera parte uno piensa interacciones que
intentamos que ocurra para prevenir, normalizar o atenuar procesos fisiológicos alterados.
Cuando esta acción farmacológica es desde el punto de vista que de qué le hace el fármaco al
organismo esta en la rama de la farmacología conocida como FARMACODINAMIA. Sin embargo,
también farmacognosia se preocupa de lo que le hace el organismo al fármaco, o los cambios que
experimenta el fármaco en el organismos cuando hablamos de los cambios de estructura
llamamos BIOTRANSFORMACIÓN. Son modificaciones químicas que hacen que el fármaco se
transforme en uno o muchos metabolitos.

Farmacocinética son todos los cambios que ocurren en la cinética de un fármaco en el

organismos, por ejemplo, si incorporamos por vía endovenosa un fármaco (por inyección). Este
fármaco se distribuirá en el plasma sanguíneo y uno puede estudiar los cambios de concentración
del fármaco en el plasma a través del tiempo, esto es farmacocinética. También podemos realizar
estos estudios en el sitio de absorción o en un tejido determinado (antes, durante y después de
absorción del fármaco) o como va desapareciendo por el proceso de eliminación. Cualquier
proceso que puede describirse a través de la cinética de cambios de concentración en distintos
niveles. Todos estos se relacionan con biotransformación.

Cuando uno se pregunta porque habría que experimentar, ¿por qué cuando uno toma un
anestésico y duerme la persona no duerme eternamente? ¿Qué determina que la acción de un
fármaco dure solo un tiempo determinado? Es lo que el organismo le hace al fármaco, hay un
proceso de reducción de la concentración del fármaco en la sangre o el cerebro lo describimos
como proceso de eliminación del fármaco. Cuando uno se toma una aspirina para un dolor en la
rodilla, este medicamento llega a todas partes. Las moléculas que ingresamos por el tracto
gastrointestinal son absorbidas y distribuidas sistémicamente en el organismo. Pero no son
distribuidas por igual, hay características del tejido y del fármaco que van determinando el nivel de
distribución del fármaco en los tejidos, en el plasma, unión a proteína, espacio a tejido. Todo el
proceso de término de acción de un fármaco tiene que ver con la eliminación del fármaco, que
comprende: la excreción y la biotransformación.

La Eliminación del fármaco comprende:

1. Excreción del fármaco como tal.

2. Biotransformación y posterior eliminación del fármaco bajo la forma de metabolitos
generados.

Para que el fármaco pueda ejercer su función o acción es necesario que este acceda a tejidos,
traspase membranas (nuclear, mitocondrial, plasmática, etc.) o barreras biológicas. Para ello
deben poseer características fisicoquímica especiales. Una de ellas , por ejemplo para traspasar
membranas biológicas debe tener cierta polaridad (apolar). La mayoría de los fármacos tiene que
atravesar, disolverse en el medio y atravesar membranas biológicas, para ellos necesita la
liposolubilidad. Siempre lo que le ocurre al fármaco en el organismo, cambia su estructura y el
metabolito será siempre mas hidrosoluble que liposoluble. Siempre (la mayoría de los casos) la
biotransformación trae un aumento en la solubilidad de los fármacos en su forma de metabolito.
Por lo tanto, ahora su capacidad de atravesar membranas se ve disminuida, e va a concentrar en el
agua y el plasma, va a ser filtrada glomerularmente y va a ser menos probable que se reabsorba y
se concentran más en fluidos acuosos. La eliminación del fármaco vía biotransformación es
producto de un aumento en la polaridad del fármaco.

Para cesar la acción farmacológica un fármaco necesita ser excretado como tal o bajo la forma de
metabolito, y las características fisicoquímicas de este metabolitos son tales que facilitan la
eliminación. Además, asociado a la biotransformación el fármaco pierde su actividad biológica. El
sentido de la biotrransformación no es perder la actividad biológica, la biología no tiene intención
en si misma, nosotros le damos el sentido, como una búsqueda para darle sentido. Todo esto es
solo consecuencia de las interacciones. Lo que nos hace sentido es el sentido de las cosas, pero no
necesariamente es el sentido del sistema biológico determinado.

¿Porqué enzimas reconocen a fármacos cuando este fármaco es nuevo en términos evolutivos?
¿qué determina la interacción entre un fármaco y una enzima determinada? ¿Qué define la
interacción entre un sustrato y una enzima determinada? ¿Qué característica tiene de especial ese
sustrato, cual es el determinante? La estructura tanto del sustrato como de la enzima, tiene que
haber afinidades que permita un acercamiento, un encaje entre el sustrato y una enzima, o un
ligando y una enzima. En general las enzimas involucradas en la biotransformación del fármaco
son enzimas con baja afinidad con el sustrato que van a interactuar. Son enzimas que no son
altamente específicas para el fármaco. Los fármacos hidrosolubles también se biotransforman,
pasan de un viaje, su vida media plasmática es muy corta. El tiempo de acción de vida de un
fármaco si es muy hidrosoluble es muy breve. Como el tiempo de vida media en el plasma de
fármacos hidrosolubles es muy bajo, a pesar que se han descrito, en algunos casos, interacciones
de enzimas biotransformantes con este tipo de moléculas, no se precisa que mayormente que se
biotransformen para ser excretados, serán excretados rápidamente por ser hidrosoluble.

También puede cambiar la actividad del fármaco, porque cambia la estructura que cambia las
propiedades fisicoquímicas y farmacológicas. Las propiedades de interactuar con un receptor
determinado al ser transformada, hay una perdida o ganancia de actividad biológica. Por ejemplo,
los Pro fármacos adquieren actividad biológica como resultado de la biotransformación. En
algunos casos (la mayoría) la modificación de la estructura del fármaco, lleva a una merma de la
actividad biológica total. Hay algunos fármacos que en lugar de haber inactivación de la actividad
biológica, hay activación (actúa con mayor efectividad farmacológica que la molécula madre). En
este caso la acción farmacológica dependerá de la eficiencia del sistema enzimático que
transforme al fármaco y lo transforme en un metabolito con mayor actividad.

La industria farmacéutica predice estas modificaciones desarrollando fármacos en función del

conocimiento que tenemos ya de qué grupos funcionales dentro de una estructura serianon
susceptibles a ser modificados por las enzimas biotransformantes. Y se predice la mayoría de las
veces. Posible pregunta: plantee posibles productos obtenibles de tal molécula. (no solo de forma
empírica (probando con ensayos).

Farmacogénetica y farmacogenómica: abordan tema de polimorfismo y relación de estos con

actividad de fármacos.

La Biotransformación puede producir en el fármaco:

1. Pérdida total o parcial de la actividad biológica

2. Aparición de actividad biológica en pro-fármaco que no tenía
3. No producirse cambios en la actividad biológica, es decir que siga igual. El sustrato debe
tener ciertas propiedades estructurales para ser sustrato de una enzima. Uno puede
modificar al sustrato por enzimas biotransformantes y este podría seguir siendo sustrato
con la misma afinidad por el receptor donde actuará. Esto se explica porque la enzima
modificó una zona poco relevante para la interacción, ya que no han cambiado
determinantes estructurales de la interacción entre el fármaco y el receptor con que
interactuará, esto en cuanto a unión y cambios que sucedan tras la unión. Por lo tanto no
habrán cambios en su actividad biológica.
4. Cambiar el perfil de acción (de una acción biológica cambiarlo a otra). Por ejemplo, una
molécula que es sedante convertirse en otra molécula excitante. Esto ocurre ya que el
fármaco que interactuaba con ciertos receptores para dar un cierto efecto, al ser
biotransformado podría cambiar las zonas de interacción con esos receptores y ahora
interactuar con otros, y por lo tanto ejercer otra función. Basta con que el cambio
estructural que haya visto esa molécula por al interacción con la enzima sea tal que ahora
lo deje para interaccionar con un receptor distinto. Esto está determinado por la
naturaleza de la interacción entre las moléculas que hay, entre fármaco y enzima
biotransformante. Y la actividad de los metabolitos generados va estar determinada por la
relación entre las estructuras de estos, y la estructura de los sistemas biológicos para
responder a esta estructura. Son interacciones y que son probables o no probables, NO
INTENSIONES DEL ORGANISMO.

Ejemplo de administración fármaco vía oral:

- Al comienzo no hay fármaco en el plasma, esta concentración subirá muy lentamente,

hasta un punto en donde deje de subir. En esta fase se esta absorviendo desde el
estomago, intestino, etc. Deja de subir porque ya no hay más farmaco que pueda ser
absorbido.
- En la cima o plató la velocidad Absorción = velocidad Eliminación = excreción +
Biotransformación.
- Empieza a disminuir cuando la eliminación es mucho mayor a absorción. (E>>>A)
- Proceso de absorción es absorción más distribución, ocurre simultáneamente y van
determinando un incremento.
 - Al mismo tiempo ocurren muchos procesos, ocurre eliminación en todo momento (antes,
durante y después de la absorción). Ocurre mayormente cuando ha sido absorbido y entra
a los órganos donde hay una fuerte maquinaria biológica.
- La eliminación puede partir en el mismo estomago, por la acción del PH en el estómago.
También hay enzimas en la saliva que pueden biotransformar.
- En la fase de caída de la concentración plasmática, suponiendo el plató como 100%, y esta
bajada fuese lineal, esta en un 50% en un t1/2 cuando la concentración plasmática haya
disminuido a la mitad. La eliminación es clave.
- Mientras mayor sea la biotransformación el tiempo de vida media será más baja,
desparecerá mucho más rápido si existen sistemas enzimáticos que están
biotranformando. Entre individuos, si se expresa más un sistema enzimático o con mayor
actividad, el fármaco tendrá menor tiempo de vida media. Los tiempos de vida media son
determinantes de las dosis y frecuencia de estas. Es decir, es clave, de los efectos de los
fármacos.

BIOTRANSFORMACIÓN: proceso mediante el cual una sustancia (fármaco) es cambiado de una

forma química a otra, que ocurre dentro al organismo. Este cambio producirá en la molécula
que pase de un estado lipofilico a un estado más hidrófilo, lo cual favorecerá o acelerará la
eliminación. Puede relimitar la reabsorción, puede limitar la intensidad de la acción
farmacológica (estará determinada por el nivel plasmático).

Principales vías de excreción de los fármacos y/o sus metabolitos:

a) Vía urinaria
b) Vía fecal
c) Respiración
d) Saliva
e) Transpiración
f) Leche
g) Fluido cerebro espeinal
h) Uñas, pelo, piel: se puede saber si las personas se expusieron a drogas de abuso mediante
el pelo.

La biotrasnformación a modo general puede provocar:

1) Cambios estructurales, fisicoquímicos y farmacológicos (no necesariamente, en algunos

casos variará la actividad (aumentará, disminuirá, seguirá igual, cambiará el perfil) y en
otros no)
2) Determina que una molécula que no es droga pase a ser farmacológicamente activa
3) Limita la reabsorción renal e intestinal del fármaco
4) Incrementa la eliminación (la mayoría de las veces).
5) Puede enlentecer la eliminación. (Hay algunos casos, donde aumenta la vida media, pero
son excepciones)
 6) Afectar la duración de la acción (si la eliminación es más rápida tendrá menos efecto en el
tiempo) Efecto primer paso: antes de llegar a la sangre ya fue biotrasnformado, será más
lento y podría no alcanzar el plató.
7) Puede suponer una toxicidad, puede reducir, modificarla o incrementarla. Dependerá de
al estructura que opte este metabolito generado. Por esta razón se necesita hacer muchos
estudios al crear fármacos nuevos. Esto porque el resultado de la interacción del fármaco
con el sistema de enzima genera un metabolito que el organismo reconoce como tóxica.
La mayoría de las veces reduce la toxicidad, porque se favorece la eliminación del fármaco
bajo la forma de metabolito.
8) Efecto primer paso: es la biotransformación que ocurre en tracto gastrointestinal u el
hígado, mediado por enzimas de mucosa gástrica o hepatocitos, y afecta al fármaco antes
que este alcance la circulación sistémica. (circulación sistémica: es la circulación de un
fármaco en sangre una vez que ha pasado del corazón al sistema circulatorio general:
Vena porta (recibe rama de capilares del intestino) o vía arteria hepática, del intestino al
hígado, luego se conecta con venas hepáticas hacia la vena cava superior, llega a la
auricular del corazón, pasa a ventrículo, a pulmón, áurica ventrículo y aorta. Desde la aorta
se distribuye a aorta superior e inferior y se considera desde aquí circulación sistémica)
Puede resultar una menor biodisponibilidad sistémica (cuan disponible se hace en el
espacio plasmático un fármaco después de su administración oral, esta es 100% vía
endovenosa ya que encuentra en un primer instante lo administrado si se aplica en
directamente). Depende esto de cada fármaco, característica de absorción, si va a
encontrar enzimas biotrasnformantes en estomago, etc.
Ejemplos: propanolol, isoniazid (tuberculosis), paracetamol  sufren efecto primer paso.
Importante en desarrollo de fármacos saber si sufrirá este primer paso, porque se perderá
gran parte del fármaco antes que llegue a causar sus efectos.

Las reacciones de biotransformación son causadas por enzimas endógenas del organismo, las
cuales son expresadas en la mayoría de los casos en forma constitutiva. Sin embargo en algunos
casos algunas enzimas se expresan. Son sintetizadas en respuesta al fármaco (enzima inducible). El
fármaco es capaz de gatillar respuesta que aumente la expresión de un gen que codifique para un
enzima que nos e expresa en forma constitutiva, y cuya actividad empieza a revelarse tras la
administración del fármaco. Dosis debe ser incrementada para que haya una respuesta
farmacológica estable, una vez que se expresa la enzima y no se expresa más. A partir de eso uno
mantiene la dosis. Puede darse también el caso que el fármaco induzca la biotransformación de
otros fármacos como también otros factores inductores de enzimas.

Las enzimas endógenas están ahí esperando al acción de endobioticos, cumplen una función con
sustratos endógenos: provenientes de alimentación, del metabolismo, etc. Por ejemplo: etanol,
cetona, hormonas esteroidales (anticonceptivos se toman todos los días, porque se eliminan
porque sufren biotransformación ya que utilizan enzimas que actúan normalmente en esta
vía),eicozanoide, vitaminas, prostaglandinas, ácidos grasos, ácidos biliares (por ejemplo: bilirrubina
si un fármaco es sustrato de una enzima que conjuga a bilirrubina, los bebes tienen muchas veces
inmadurez en la expresión de una enzima que conjuga bilirrubina, por lo que se debe inducir las
enzimas con luz . Si damos fármaco cuya biotrasnformación necesita ser conjugado por la misma
enzima que esta involucrada en la conjugación de bilirrubina. Hay riesgo, una contraindicación ya
que hay una competencia entre el ligando endógeno y el fármaco. En algún caso esto es
clínicamente relevante, si hay otras vías de biotrasnformación no será relevante como una
indicación negativa).

En la ingesta de alimentos están involucrados enzimas relacionadas en la transformación de

Xenobioticos (Cualquier químico que no forma parte natural del organismo y esta presente en el
ambiente). Que podrían producir biotransformación de fármacos.

La especificidad de las enzimas biotrasnformantes o metabolizantes es generalmente baja, y el

término se usa de manera indistinta (el profesor usa mejor el término de enzimas
biotransformantes, ya que el término de enzimas metabolizantes lo tiene más asociado a la
modificación de ligandos endógenos). Los productos de biotransformación se llaman metabolitos.

Hay individuos pobre metabolizadores y otros muy buenos metabolizadores, y esto dependerá de
polimorfismos presentes en las personas. Metabolismo en farmacología se utiliza en forma común
para referirse a absorción, distribución, biotrasnformación, excreción.

La biotransformación en términos anatómicos ocurre en todas partes, mayormente en el órgano

donde se expresen más las enzimas involucradas en la interacción con ese fármaco. A nivel celular
tendrá lugar dependiendo de donde estén las enzimas, habiendo mayor posibilidad de encuentro
en el citosol o dentro de la célula en algún organelo específico.

Algunos fármacos son almacenados en algunos depósitos: en grasas, huesos, etc. Y esto puede
limitar la velocidad de eliminación de fármacos: ejemplo DTT: almacenas en depósitos grasos, y
vacas que comen pasto con DTT las almacenan y libera a la leche de manera sostenida aun cuando
se interrumpa la interacción del animal con dichos pastos.

Entonces la biotransformación puede producir:

1. Activación: precursor inactivos puede ser trasnformado en un farmaco,. Por ejemplo hay un
insecticida llamado paration 8inactivo) se activa en hígado en paroxona (metabolito activo). N-
dopa se activa en dopamina (forma activa, utilizado en tratamiento de parkinson). Puede ser más,
= o menos activo. Otro ejemplo: Diazepan convierte en oxazepan (es mucho más activo) También
se administra directamente oxazepan (para ellos debe cumplir la condición que sea absorbible
para llegar a sitios de acción).

2. Inactivación: introducción de grupo hidroxi cambia perfil del fármaco,

3. Cambio de perfil: por ejemplo: sergilina (antipsicótico) se convierte en anfetamina (estimulante

de SNC); tranquilizante pasa a activador.
4. Pro-drogas: Ejemplo disulfiram (disulfiro, interactúa con enzima que metaboliza acetaldehído
en acetato) produce efectos desagradables después de consumo de alcohol. Ciclofosfamida,
tratamiento para ciertos cánceres, necesita ser oxidado.

5. Metabolito tóxico: Acetaminofeno o paracetamol, que experimenta una modificación que lo

lleva a la oxidación del hidroxilo a kinoneimida que es reactiva, que normalmente este compuesto
es biotransformado y es estabilizado por glutatión (se le apaga la reactividad biológica), pero
cuando los reservorios de glutatión en el hígado son consumidos, entonces este compuesto
reactivo pasa a interaccionar con grupos sulfidrilos de distintas proteínas, enzimas que podrían ser
claves. Esta es la base de hepatitis asociada al consumo de acetaminofeno. Esta es la forma
favorita de los estudiantes universitarios para cometer suicidios como Australia, Estados Unidos y
Canadá. Se basa en saturar los mecanismos de biotransformación tal que adquieren dosis que
generan alta cantidad de este metabolismo reactivo, y consumen todos los reservorios del
sustrato que usan las enzimas biotransformantes para eliminarlo (glutatión). Cuando se agota,
pasan los metabolitos a reaccionar con enzimas claves y genera una hepatitis fulminante, que si no
se trata en un tiempo prudente (2-3 horas máximo) produce un desbalance metabólico y la
muerte. Se puede tratar con la administración de NAC (N-acetil cisteína) que es un precursor de
glutatión, para repletar los reservorios de glutatión hepático y favorecer así la excreción de este
metabolito a través de esta vía.

IMAGEN 1. Citocromo P450 oxida al paracetamo l

(imagen) para producir un intermediario muy
reactivo, la imina N-acetil-p-benzoquinoneimina
(NAPQI). En condiciones normales, la NAPQI se
neutraliza por acción del glutatión.

En niños en estados Unidos, Canadá, Australia tienen sistemas de cierres para que los niños no
abran los recipientes que contienen paracetamol, ya que este es un fármaco con intermediario
tóxico que podría producir su consumo en exceso la muerte, ya que se saturan los mecanismos de
biotransformación. Su consumo en dosis adecuada no produce toxicidad.

La velocidad con que se genera es muy alta, y su conjugación también. Velocidad de regeneración
también es alta, se consumen los reservorios, ya que depende de que haya cisteína, como no se
puede administrar cisteína (toxica) se administra NAC, y por vía parenteral (NO ORAL) y debe ser
muy rápido. NAC es hidrosilada en la célua por una esterasa (n-acetilasa) que libera la cisteína y es
incorporada rápidamente, se forma un gamadimetil cisteína y luego se forma el glutatión,
molécula con la que se conjuga este metabolito tóxico. La velocidad de síntesis de glutatión
también es rápida, pero es limitada por la enzima gamadimetilsitetasa. Y la velocidad de síntesis
del gamadimetilcisteína está dada por disponibilidad de enzima y sustrato (cisteína). La producción
de cisteína es muy baja, por lo que se requiere transformar metionina en cisteína (consumimos
muy poca cisteína), entonces la respuesta es el organismo puede generar glutatión si hay cisteína,
ya que el paso de metionina a cisteína es muy lenta, pro esto se administra el precursor para
cisteína.

Paracetamol: analgésico y antipirético (disminuye la fiebre).

Aspirina: anti-inflamatorio, analgésico y antipirético. Menos potente que un paracetamol como

analgésico, pero si hay dolor asociado a inflamación hay que usar un analgésico anti-inflamatorio.
Utiliza otra vía, y no genera metabolito tóxico. Provoca daño a mucosa gástrica, alteraciones
metabólicas, alterar coagulación, etc.

6. Forma activa a forma menos activa: acetofenitidina, usado como analgésico. Cuando se
metaboliza pasa a acetomedanofeno (menos activo).

7. Forma Activa a más activa: Terfenadina a fexofenadina , bloqueador H1 anti-histaminico. Más

segura. También esta el caso de Diazepan a oxazepan (más activo), pero con una vida media
menor por lo que sería necesario una mayor dosis o más veces que sea administrado el fármaco.

Factores que afectan la biotranformación:

A) Edad del individuo: hay enzimas que se expresan constitutivamente en mayor nivel a
cierta edad que en otra. Niños y adulto mayor tienen menor expresión de enzimas
biotranformantes que adultos, lo que conducirá a una menor respuesta. También un
volumen de distribución distinto hace que haya distinta respuesta entre adultos y niños.
B) Dieta y ambiente: distintos fármacos, alcohol, tabaco pueden afectar las enzimas
biotranformantes, ya sea porque son sustratos de las enzimas y competirán con el
fármaco, o bien son represores que inhiben la expresión en algunas enzimas biológicas.
Fumar y consumir alcohol esta asociado en cambios en la actividad de enzimas
relacionado con biotransformación.
C) Estado fisiológico y patológico: Alteración función renal, digestiva o hepática va a tener
respuesta distinta a fármacos, en medida que estos órganos comprometidos estén
involucrados en la biotrasnformación del fármaco, y van a determinar la biodisponibilidad
del fármaco y el tiempo de vida media.
D) Género: hay enzimas biotrasnformantes cuya actividad es modificada por esteroides
femeninos
E) Variaciones genéticas: polimorfismos
F) Variaciones en Especies: Hay animales que no biotransforman ciertos fármacos. Entonces
hay que probar en varias especies para estudiar la respuesta a un fármaco.
G) Competencia por sustrato: Caso de bilirrubina
H) Inducción de enzimas: componentes de algunos alimentos
I) Administración de drogas y rutas de administración: Clave en biotransformación de
fármacos, hay enzimas que actúan a nivel hepático, renal, etc. El primer paso puede ser
fundamental para algunos fármacos.
Ejemplo de fármacos donde la patología hepática (hepatitis, cirrosis, infecciones virales, qcas),
Anticonceptivos, etc van a suponer alteración de la función hepática y alteraran la vida media de
algunos fármacos: Diazepan, cloranfenicol, etc.

Ejemplo: inducción enzimática (cuando se administra más de un fármaco o polifarmacia, o el

paciente ya tomaba otros medicamentos): un fármaco A incrementa el metabolismo del fármaco
B. B pasa a ser inefectivo por presencia de A, entonces se podría incrementar dosis de B o retirar A
en caso de que B incrementado cause efectos secundarios.

Ejemplos de interacciones: barbituratos warfarina ; fenitoina anticonceptivos orales.

Enzimas biotrasnformantes
Hay que distinguir entre enzimas de fase I y fase II:

Enzimas fase I: llevan el fármaco a formar un metabolito que luego será excretado. Involucran 3
tipos de reacciones principalmente: oxidación, reducción e hidrólisis. Todo esto incrementa
solubilidad del metabolito. Involucra la modificación de un grupo determinado que puede llevar a
la activación de un no fármaco hacia un fármaco, de un fármaco a uno más activo, puede no
producir cambio en actividad farmacológica (modificación en estructura no relevante para su
acción farmacológica), o puede llevar a la inactivación farmacológica. Adicionalmente puede llevar
a una molécula a ser tóxica. Hacen que las moléculas sean más polares.

La modificación en la fase I hace que ahora pueda ser conjugado en fase II. El metabolito en fase I
hace posible el encaje con enzimas de la fase II que antes no podía tener. Por ejemplo
introducción de hidroxilo hace que ahora pueda ser conjugado a acido carboxílico, etc.

Enzimas fase II o reacciones de fase II: Muchas veces toman el metabolito de fase I (aunque no
necesariamente), que en vez de ser inmediatamente excretado pasa a ser sustrato de otras
enzimas. Generalmente son enzimas que conjugan el metabolito, agregan otra molécula y
hablamos de metabolito conjugado en fase II, que tiene otras características (por tener otro
conjugado) y son excretadas. Tras experimentar fase I, pasa a ser conjugado y adquiere una aun
mayor polaridad para su posterior eliminación. SIEMPRE involucra inactivación desde el punto de
vista biológico, ya que no es solo la modificación sino que se agrega un grupo que limita la
posibilidad de encaje con receptor. Son más polares que los de fase I.

Uno puede anticipar cual va a ser la suerte de una molécula de acuerdo al grupo que presente el
fármaco.

*microsoma: no esta dentro de la célula, son hechos por ruptura celular. Por lo tanto no se
encuentran dentro de la célula, son producto de la ruptura celular. Son principalmente de ruptura
de REL.
Citocromo P450.
Son mono-oxigenasas poli-sustratos, son enzimas bien promiscuas. Son un gran conjunto de
enzimas, de hecho las principales enzimas que afectan en el proceso de biotransformación. Son
hem-proteínas, que difieren una de otra en peso molecular, propiedades en respuesta
electroforéticas y propiedades catalíticas hacia distintos fármacos. Además catalizan la oxidacción
tanto para endo como xenobióticos. Las más importantes enzimas de biotrasnformación y de
oxidación son enzimas de p450.

P450 tiene hierro2 y une a fármaco. Cuando uno logra microsomas agrega un “reductor” y
monóxido de carbono, se une con una enorme afinidad a monóxido de carbono y da un espectro
de absorción (la suspensión de microsomas) con un máximo a 450 nm, esto se dio hace 45-50 años
atrás. Se dijo que todas las enzimas que tengan la capacidad de responder con “metionito” (no se
escucha bien el audio) ante monóxido de carbono a 450 hablaremos de las monooxigenas P450.
Algunas tienes a 448, 452, pero todas en torno a 450nm.

Se identificó en 1958 como un pigmento celular reducido y unido a membrana con un pico de
absorción inusual a los 450 nm.

MECANISMO:
Esencialmente estas son proteínas que tienen hierro en su estado 3 que incorporan el fármaco,
están unidos a fosfatidilcolina en la membrana para ser funcionales. Experimentan reducción,
existe una enzima que se llama NADPH citocromo p450 reductasa. El citocromo p450 oxigenasa
necesita reducir de Fe3 a Fe2 mediante una reductasa del citocromo p450 (una enzima que reduce
otra enzima), y se forma el complejo hierro2 citocromo 1 farm, que tras la incorporación de una
molécula de oxigeno da lugar a una reacción donde posteriormente se incorpora otro electrón y
genera la hidroxilación del fármaco. Este complejo libera el fármaco hidroxilado y queda libre y
disponible el citocromo p450 para unirse a otro sustrato.
Esquema del flujo electrónico:

NOMENCLATURA:
Los genes que codifican a las enzimas CIP, y las enzimas mismas, se designan con la abreviación
CYP o CIP, seguida de un numeral que indica la familia del gen, luego una letra mayúscula que
indica la subfamilia y otro número para el gen individual.

Los citocromos p450 constituyen familias que se clasifican según la identidad aminoacídica,
cuando es mayor a 40% (ejemplo CYP1). Cuando dentro de esa familia existe identidad mayor a
75% se identifica con letra estas subfamilias (ejemplo: CYP1A). Cuando hay distintas isoformas
dentro de una subfamilia se identifican con números arábicos.(ejemplo: CYP1A2)

Se han descrito 17 familias de citocromo p450, en general tiene un peso molecular que va desde
45-60 kilodalton. Tienen la capacidad para catalizar un determinado tipo de oxidación, un sustrato
no suele ser específico para un citocromo p450, sino que un sustrato puede ser para dos o más
citocromos (HAY REDUNDANCIA).

Citocromo CYP3A 4 presente en tracto gastrointestinal es común en biotransformación.

Personas con polimorfismo en estos citocromos puede tener una respuesta muy distinta al
fármaco en el primer paso. Estos individuos pueden tener una biodisponibilidad muy distinta del
fármaco. Este citocromo representa casi un tercio de los citocromos.

El citocromo relacionado con metabolización del etanol (CYP2E1), el alcohol competirá con el
fármaco que ocupa la misma enzima.

Farmacogenética: Evalúa la variación en el genoma humano y estudia los factores genéticos que
influencian la respuesta y toxicidad de un fármaco. Se debe evaluar implicancias farmacológicas
que tendrá la presencia de un polimorfismo. Se han desarrollado kit para evaluar enzimas
biotransformantes. Se han desarrollado secreening para genes que codifican para estas enzimas.
¿Qué implicancias importantes tendría la presencia de polimorfismos en la metabolización de un
fármaco? (pregunta tipo prueba)

Los fármacos clínicamente importantes (que generalmente consumimos) involucran citocromos

CYP3A4 y CYP3A5. Qué supone esto en términos de potencialidad de acción. ¿Habrá redundancia y
otras vías de metabolización? ¿Habrá otras vías?

(frenshi) =)