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MEDICINA HUMANA
ASIGNATURA DE
FARMACOLOGÍA
SEMINARIO 1:
INTOXICACIÓN POR ORGANOFOSFORADOS
Alumnos:
Docente:
2016-II
El sistema nervioso autónomo o neurovegetativo se divide en tres sistemas segregados
espacialmente: el sistema simpático, el sistema parasimpático y el sistema nervioso
entérico. El sistema simpático participa en la respuesta del organismo al estrés, mientras
que el sistema parasimpático actúa para preservar los recursos del organismo y recuperar
el equilibrio propio del estado de reposo. El sistema nervioso entérico controla la función
del músculo liso del tubo digestivo
Las fibras nerviosas parasimpáticas tienen origen en el tronco encefálico, en los núcleos de
los pares craneales III (oculomotor), VII (facial), IX (glosofaríngeo) y X (vago) y en la médula
sacra: segundo y tercero nervios sacros, y a veces también del primero y cuarto. El nervio
vago tiene la distribución más amplia de todo el SNP, siendo responsable de más del 75%
de la actividad parasimpática; inerva al corazón, pulmones, esófago, estómago, intestino
delgado, mitad proximal del colon, hígado, vesícula biliar, páncreas y parte alta de los
uréteres. En la pared de estos órganos se localiza la neurona postganglionar.
Las fibras del III par craneal van a los esfínteres pupilares y músculos ciliares del ojo. Las
del VII par inervan a las glándulas lacrimales, sub-maxilares y de la mucosa nasal y las del
IX par van hasta la parótida. En estos casos, la neurona postganglionar se localiza en los
ganglios de los pares craneales. Las fibras sacras, procedentes sobre todo del segundo y
tercer nervio sacro y a veces también del primero y cuarto, se reúnen para formar los nervios
pélvicos que se distribuyen por el colon descendente, recto, vejiga, porción baja de los
uréteres y genitales externos. La relación de fibras pre y postganglionares es de 1:1 o 1:3,
de tal forma que una neurona preganglionar forma sinapsis con muy pocas neuronas
postganglionares, lo que asociado a la proximidad de la sinapsis al órgano inervado, lleva
a que la estimulación parasimpático sea más localizada, al contrario de lo que sucede en el
SNS.
Igual que en la división simpática, todas las neuronas preganglionares son colinergicas
y liberan ACh, que interacciona con los receptores nicotínicos en los cuerpos celulares de
las neuronas posganglionares. La mayoría de las neuronas posganglionares de la
división parasimpática también son colinergicas. Los receptores de ACh en los órganos
efectores son predominantemente receptores muscarínicos, más que nicotínicos. Por tanto,
la ACh liberada de las neuronas preganglionares de la división parasimpática activa los
receptores nicotínicos, mientras que la Ach liberada de las neuronas posganglionares de la
división parasimpática activa los receptores muscarínicos. Estos receptores y sus funciones
se distinguen por los fármacos que los activan o inhiben.
Receptores colinérgicos
Hay dos tipos de receptores colinérgicos: nicotínicos y muscarínicos. Los primeros se
encuentran en la placa motora terminal, en todos los ganglios autónomos y en las células
cromafines de la médula suprarrenal. Los segundos están en todos los órganos efectores
de la división parasimpática y en algunos de la división
simpática.
Receptores nicotínicos
Los receptores nicotínicos se encuentran en varios lugares importantes: en la placa motora
terminal del músculo esquelético, en todas las neuronas posganglionares del sistema
nervioso simpático y parasimpático y en las células cromafines de la médula suprarrenal.
La ACh es el agonista natural, que se libera en las motoneuronas y en todas las neuronas
preganglionares. La cuestión es si el receptor nicotínico en la placa motora terminal es
idéntico al receptor nicotínico en el ganglio autónomo. Esto puede responderse examinando
las acciones de fármacos que actúan como agonistas o antagonistas del receptor nicotínico.
Los receptores
nicotínicos en los dos lugares son realmente similares: ambos son activados por los
agonistas de la ACh (nicotina y carbacol) y son antagonizados por el curare, un fármaco.
Sin embargo, el hexametonio, otro antagonista del receptor nicotínico, bloquea el receptor
nicotínico en el ganglio, pero no en la placa motora terminal. Por tanto, puede concluirse
que los receptores de los dos lugares son similares, pero no idénticos, ya que el receptor
nicotínico en la placa terminal del músculo esquelético se designa como N1 y el de los
ganglios autónomos se denomina N2.
Esta distinción farmacológica predice que fármacos como el hexametonio actúen como
bloqueantes ganglionares, pero no como bloqueantes neuromusculares. Puede extraerse
una segunda conclusión sobre los bloqueantes ganglionares como el hexametonio. Estos
fármacos deberían inhibir los receptores nicotínicos en los ganglios simpático y
parasimpático y, por tanto, deberían tener amplios efectos en la función autónoma. Sin
embargo, para predecir las acciones de los bloqueantes ganglionares en un sistema
orgánico concreto, es necesario saber si en ese órgano predomina el control simpático o el
parasimpático. Por ejemplo, el musculo liso vascular solo tiene inervación simpática, que
produce vasoconstricción; por tanto, los bloqueantes ganglionares producen una relajación
del músculo liso vascular y vasodilatación (es por esta propiedad que los bloqueantes
ganglionares pueden usarse para tratar la hipertensión.) Por otro lado, los bloqueantes
ganglionares alteran drásticamente la función sexual masculina porque esta tiene un
componente simpático (eyaculación) y parasimpático (erección).
Receptores muscarínicos
Los receptores muscarínicos se encuentran en todos los órganos efectores del sistema
nervioso parasimpático: en el corazón, en el tracto gastrointestinal, en los bronquiolos, en
la vejiga y en los órganos sexuales masculinos. Estos receptores también se encuentran
en algunos órganos efectores del sistema nervioso simpático, en concreto, en las glándulas
sudoríparas.
Algunos receptores muscarínicos (p. ej., M1, M3 y M5) tienen el mismo mecanismo de
acción que los receptores a1-adrenérgicos. En estos casos, la unión del agonista (ACh) al
receptor muscarínico produce la disociación de la subunidad a de la proteína G, la
activación de la fosfolipasa C y la formación de IP3 y diacilglicerol. El IP3 libera el Ca2+
almacenado y el aumento del Ca2+, junto con el diacilglicerol, produce las acciones
fisiológicas específicas del tejido. Otros receptores muscarínicos (p. ej., M4) actúan por
inhibición de la adenilil ciclasa y disminución de las concentraciones del AMPc intracelular.
Y otros (p. ej., M2) alteran los procesos fisiológicos por acción directa de la proteina G.
En estos casos, no participa ningún otro segundo mensajero. Por ejemplo, cuando los
receptores muscarínicos en el nodulo SA cardíaco son activados por la ACh, activan una
proteína Gi y liberan la subunidad ai, que se une directamente a los canales de K+ del
nódulo SA. Cuando las subunidades ai se unen a los canales de K+, los canales se abren,
reduciendo la frecuencia de despolarización del nódulo SA y la frecuencia cardíaca. En este
mecanismo no se produce estimulación ni inhibición de la adenilil ciclasa o de la fosfolipasa
C y no interviene ningún segundo mensajero; en cambio, la proteína Gi actúa directamente
sobre el canal iónico.
INSECTICIDAS
Los compuestos organoclorados son altamente estables, característica que los hace valioso
por su acción residual contra insectos y a la vez peligrosos debido a su prolongado
almacenamiento en la grasa de mamíferos. Dentro de este grupo de insecticidas se
encuentran compuestos tan importantes como el DDT, BHC, clordano y dieldrín.
Estos compuestos provocaron una revolución en el combate de los insectos, por su amplio
intervalo o espectro de acción y su bajo costo; se han manejado de manera intensiva para
controlar plagas agrícolas y de importancia médica. Poseen baja toxicidad para mamíferos
y otras especies de sangre caliente, sin embargo, sus residuos son de gran persistencia en
el ambiente; además debido a su alto grado de lipofilicidad, se acumulan en los tejidos
grasos de muchos organismos a través del proceso de biomagnificación en la cadena
trófica.
Uno de los carbamatos más utilizado, es el carbaril, que se utiliza para el control de larvas
y otros insectos que se alimentan en el follaje. El hecho de que estos derivados se hayan
desarrollado más recientemente que los organofosforados, hace que su comportamiento
general (acción, selectividad, metabolismo, etc.) no haya alcanzado el desarrollo que se ha
realizado con los insecticidas OF. Los carbamatos actúan, al igual que los OF inhibiendo a
la ACE en las sinapsis nerviosas.
Si se toma en cuenta la toxicidad aguda de los carbamatos, por lo general resultan ser más
tóxicos que los OF. Sin embargo, los OF son más peligrosos porque la duración de la
inhibición de la enzima es más larga. En cambio, cuando la ACE es inhibida por el
carbamato se recobra espontáneamente, debido a que existe una correlación positiva entre
la toxicidad de los carbamatos y la semejanza que presentan con la acetilcolina. Es decir,
que entre más parecido exista entre el carbamato y la acetilcolina, se espera mayor
toxicidad; pero en los carbamatos el proceso es aparentemente reversible.
1. Atracción inicial del sitio catiónico del carbamato por el sitio aniónico de la enzima, a
través de una interacción hidrofobica.
A partir de los años 80, el grupo de los piretroides ha recibido mucha atención debido a su
baja toxicidad para mamíferos, casi nula acumulación en el medio ambiente y gran utilidad
como alternativa en el combate de plagas agrícolas. Desafortunadamente, a pesar de sólo
se ha autorizado un número reducido de piretroides, ya se han registrado casos de
resistencia en campo y laboratorio. Este grupo de compuestos se ha sintetizado al usar
como base la estructura química de las piretrinas naturales, con las que comparten algunas
características toxicológicas.
Para ilustrar los lugares de ataque metabólicos que puedan disminuir la toxicidad de la
molécula de piretrinas, se toma como ejemplo la molécula de la piretrina I, por considerarse
como uno de los componentes más tóxicos. La piretrina I es la más activa de las piretrinas
naturales. Los componentes ácidos son capaces de existir como isómeros geométricos cis
o trans, debido a la presencia de una doble ligadura olefínica y cada uno de estos isómeros
pueden existir, además como isómeros ópticos dextrogiros (+) o levógiros (-). Forma similar,
los alcoholes pueden hallarse en cuatro formas estereoisoméricas.
Por otra parte, estudios metabólicos realizados en insectos y mamíferos, indican que las
piretrinas naturales son poco sensibles al ataque de las esterasas, por que provienen de
alcoholes secundarios. Por otro lado, la fenotrina y la permetrina tienen su origen en
alcoholes primarios, lo cual hace que la estructura del éster sea susceptible de ser
hidrolizada con relativa facilidad por las esterasas. Para evitar la hidrólisis, se agregó un
grupo ciano (CN) al carbón de dichos alcoholes, lo que los transformo en alcoholes
secundarios, que hacen al éster menos susceptible de ser atacado por esterasas.
Los organofosforados ingresan al organismo por las vías cutánea, respiratoria y digestiva.
Las dos primeras constituyen las rutas más comunes de penetración en intoxicaciones
laborales y la última es más frecuente en intoxicaciones de otro origen.
Las propiedades liposolubles de estas sustancias y del tipo de disolvente o excipiente que
se emplea para soportar el ingrediente activo (parte biológicamente activa del plaguicida),
unidos a las frecuentes lesiones cutáneas que suele presentar el individuo que las
manipula, facilitan su penetración por esa vía.
El ingreso por vía oral ocurre mediante ingestión voluntaria o accidental, o por alimentos
que hayan sido excesivamente expuestos a estos plaguicidas.
Los carbamatos, del mismo modo que los organofosforados, ingresan al organismo por las
vías cutánea, respiratoria y digestiva. No se acumulan en el organismo. Su
biotransformación se realiza a través de tres mecanismos básicos: hidrólisis, oxidación y
conjugación. La eliminación se hace principalmente por vía urinaria.
Factores de riesgo
Pacientes con exposición laboral crónica pueden desarrollar más toxicidad aguda
tras exposiciones pequeñas a estos pesticidas
Cantidades elevadas
Intoxicaciones laborales
Intoxicaciones accidentales
Parasimpaticomiméticos
Un caso especial es el uso de pilocarpina para provcar la miosis en el pupila, lo que está
indicado en los glaucomas de ángulo cerrado. El esfínter del iris se contrea y adelgaza, lo
que abre el ángulo iridocroneal. La pilocarpina se utiliza como coadyuvante, no como
tratamiento.
Los fármacos parasimpaticolíticos son aquellos que inhiben el sistema colinérgico (son
agonistas competitivos), aunque su acción es más inespecífica que la de los fármacos
parasimpaticomiméticos. Según el punto en el que inhiban este sistema, pueden ser:
De acción directa: inhiben los receptores colinérgicos postsinápticos, impidiendo
su unión con la acetilcolina. Dentro de los fármacos parasimpaticolíticos se encuentran:
o Anticolinérgicos inespecíficos: bloquean por igual ambos receptores.
o Antimucarínicos: pueden ser de uso mixto (central y periférico), que
presentan acciones generales, y entre ellos destacan la atropina y la escopolamina.
También están los preferentemente centrales, que son muy liposolubles para que actúan
mayormente a nivel del sistema nervioso central (pero no son específicos), entre ellos
destacan el biperideno, el trihexifenidilo y la prociclidina. Por otro lado están los
antimuscarínicos preferentemenete periféricos, menos liposolubles, con lo que actúan
mayormente a nivel de los nervios periféricos, entre estos encontramos al buscapina (N-
butilbromuro de hioscina), el flavoxato, la oxibutinina, la dicicloverina, la pitofenona, el
pinaverio (efecto leve anticomuscarínico, también bloquea canales de calcio), el bromuro
de otilonio, el metilbromuro de octatropina, el bromuro de emetropio y la pirezepina (que
es esecífico M1). Todos estos fármacos se usan de forma sistémica, pero hay otros que
se emplean de forma tópica. A nivel ocular, se emplean la homatropina, la tropicamida y el
ciclopentolato, mientras que a nivel bronquial se emplea el bromuro de ipratropio
(inhalado).
o Antinicotínicos. Entre ellos se distinguen a su vez, los gangliopléjicos
(actúan sobre los receptores de los ganglios vegetativos), entre los que están el
hexametonio y el trimetafán; y los curares (actúan a nivel de la placa motora), que se usan
en anestesia.
De acción indirecta: actúan a cualquier otro nivel del ciclo del neurotransmisor,
pero en este caso, ningún fármaco de este grupo tiene aplicación médica. Se usan en
veterinaria.
Los atimucarínicos incrementan las propiedades propias cardíacas, relajan el útero y la
vejiga, provocan broncodilatación, reducen la motilidad gastrointestinal y midriasis
mantenida (dura 24-48h). También reducen las secreciones exocrinas (sudorípara, salival
gástrica ácida, gástrica mucosa, bronquial, etc.). Tiene acción anticinetósica en el sistema
nervioso central.
Las reacciones adversas de los parasimpaticolíticos tienen una elevada incidencia. Los
antimuscarínicos pueden generar situaciones de taquicardia, liberación de grandes
cantidades de histamina (provoca eritema), esteñimiento (efecto indeseable más
frecuente), ciclopejia acompañada de fotofobia y retención urinaria. En personas
predispuestas, pueden desencadenar crisis de glaucoma. Suelen ocasionar algún grado
de sequedad bucal, dérmica o conjuntival. En las intoxicaciones agudas se dan delirios,
convulsiones, alucinaciones y desorientación.
CUESTIONARIO
En el ámbito laboral, la exposición puede tener lugar por las tres vías clásicas: digestiva,
inhalatoria y dérmica. La vía digestiva directa se suele considerar como accidental
(ingestión de una solución por error o con fines suicidas, o de alimentos directa o
indirectamente contaminados). Deberá, por tanto, evitarse en todo momento el contacto de
alimentos (y su almacenamiento) con tales productos, así como comer, beber o fumar
durante su manipulación o sin lavarse previamente las manos y la cara.
Desde hace muchos años, es bien conocido que las vías inhalatoria y la dérmica están muy
estrechamente relacionadas con la exposición en las distintas operaciones en que se
pueden manipular este tipo de productos por parte de operarios con distintas actividades o
de personas que accidentalmente pueden entrar en contacto con ellos sin manipularlos, tal
como ya se ha señalado. En la tabla 1 se presentan los resultados de las exposiciones
dérmica y respiratoria en distintas situaciones y para distintos organofosforados. La vía
digestiva debe considerarse como una vía “atípica” de entrada en el organismo, pero que
puede implicar un riesgo importante cuando se utilizan frascos no adecuadamente
etiquetados para contener los formulados o sus diluciones, o se consume tabaco, alimentos
o bebidas en el puesto de trabajo, contaminados, durante la manipulación o aplicación del
producto o con posterioridad a la misma, sin proceder a una higiene personal adecuada.
Las medidas terapéuticas encaminadas a la eliminación del tóxico del organismo son muy
importantes. Si el paciente ingirió el IOF debe practicarse lavado gástrico con carbón
activado, y posteriormente administrarse catárticos de forma enérgica (sulfato de magnesio,
manitol). En las intoxicaciones por vía cutánea, el paciente debe ser lavado con abundante
agua y jabón alcalino.
Todo el personal involucrado en el tratamiento del paciente debe guardar precauciones para
evitar contaminarse por el contacto con la piel o las ropas del intoxicado
Los compuestos organofosforados (COF) pueden producir cuatro tipos de efectos tóxicos:
2) Acción tóxica directa sobre distintos parénquimas, al igual que cualquier otro tóxico.
La colinesterasa tiene un centro activo con dos sitios reactivos principales: un sitio aniónico
(por el que se une a la acetilcolina), y un sitio esterásico (al que se une los COF). Hay dos
tipos de colinesterasa: colinesterasa eritrocitaria (CEE) o verdadera (presente en eritrocitos
y en tejido nervioso) y colinesterasa sérica (CES)
Tras la exposición a un COF éste o sus metabolitos se unen mediante su radical fosfórico
al lugar esterásico de la CE, produciendo una inactivación de la misma, con la consiguiente
sobreestimulación colinérgica. Tanto la CEE como la CES son inhibidos por los COF.
Los COF muy liposolubles pueden producir síntomas y signos de hiperactividad colinérgica
durante un largo periodo de días o semanas, a pesar de un tratamiento aparentemente
exitoso. Este fenómeno se debe al almacenamiento del COF en la grasa, en el tejido celular
subcutáneo o en el tubo digestivo, que se sigue de liberaciones repetidas del mismo. Al
proceso se le denomina "reintoxicación endógena". Desarrollan su acción tóxica sobre
diferentes parénquimas: hígado, corazón, riñón, médula ósea, pulmón, inhiben la enzima
esterasa, neurotóxica produciendo un cuadro de neurotoxicidad retardada, que se presenta
entre los 7-14 días después de la exposición. Ocurre con la mayor parte de intoxicaciones
por organofosforados pero a concentraciones masivas.
Es necesario con frecuencia el uso de soporte ventilatorio debido a que le paciente presenta
deterioro del estado de conciencia, abundante secreciones e insuficiencia respiratoria por
parálisis de los músculos respiratorios. La intubación rápida incluye el uso de agentes como
atropina, midazolam y un bloqueador neuromuscular no despolarizante. Es controversial el
uso de succinilcolina para la intubación rápida, incluso algunos autores no la recomiendan
debido a que este fármaco es metabolizado por la butirilcolinesterasa, lo cual puede
provocar un bloqueo neuromuscular prolongado. En este caso, se puede usar una dosis
menor de succinilcolina o utilizar un bloqueador neuromuscular no despolarizante.
ATROPINA
La atropina es una droga anticolinérgica natural compuesta por ácido tropico y tropina, una
base orgánica compleja con un enlace ester. Parecida a la acetilcolina, las drogas
annticolinérgicas se combinan con los receptores muscarínicos por medio de un lugar
catiónico. Las drogas anticolinérgicas compiten con la acetilcolina en los receptores
muscarínicos, localizados primariamente en el corazón, glándulas salivales y músculos lisos
del tracto gastrointestinal y genitourinario.
Mecanismo de Acción
La atropina, como la escopolamina, es una amina terciaria lípido soluble capaz de atravesar
la barrera hematoencefálica y ejercer algunos efectos sobre el SNC. La vida media de
eliminación de la atropina es de 2.3 horas, con solo el 18% de la atropina excretada sin
cambios. La atropina parece que experimenta hidrólisis en plasma con la formación de
metabolitos inactivos de ácido tropico y tropina. La duración de acción es de 45 minutos a
1 hora cuando es dada por vía intramuscular o SC, y menos cuando es dada por vía IV.
Contraindicaciones
Reacciones Adversas
La atropina puede causar un síndrome central anticolinérgico, que se caracteriza por una
progresión de síntomas desde la desazón y alucinaciones hasta la sedación e
inconsciencia. Este síndrome es mucho más probable con la escopolamina que con la
atropina. La fisostigmina, es una droga anticolinesterásica capaz de cruzar la barrera
hematoencefálica, usandose en el tratamiento de este síndrome.
PRALIDOXIMA
La pralidoxima, conocida también como 2-PAM, rescata la enzima colinesterasa del efecto
inhibidor de los organofosfatos (pesticidas o compuestos relacionados). Su acción se limita
a la enzima de localización periférica (fuera del SNC). La reactivación de la colinesterasa
permite la destrucción de la acetilcolina acumulada y restaura el funcionamiento de la placa
neuromuscular. La pralidoxima lentifica el pasaje de las enzimas fosforiladas por los
organosfosfatos a formas no reactivables, a la vez que destoxifica a algunos organofosfatos
por acción química directa. La pralidoxima debe administrarse junto con atropina, puesto
que ésta es imprescindible para aliviar los efectos centrales de la intoxicación (depresión
respiratoria, salivación, broncospasmo). Es más eficaz si se administra inmediatamente tras
la exposición al pesticida. En general, se logran pocos beneficios si transcurren más de 36
horas luego del envenenamiento; sin embargo, en algunos casos se produce absorción
gradual del pesticida a partir del intestino delgado aun varias horas después de la ingestión,
por lo que la administración continuada durante varios días sería de utilidad en esos
pacientes.
Mecanismo de acción
Farmacocinética
Absorción errática y pobre por VO. Buena distribución en el líquido extracelular, no se une
a proteínas plasmáticas. No se conoce si atraviesa la barrera hematoencefálica ni si se
elimina por la leche materna. Metabolismo hepático. Vida media de unos 75 min.
Eliminación renal.
Indicaciones