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Facultad de Ingeniería
Departamento de Ingeniería Química
Tesis
Tesis
Ingeniero Químico
Licenciatura
A DIOS
Por mantenerme en el camino y bendecir cada uno de mis pasos para llegar a
cumplir cada una de mis metas.
A MI MAMA
A MI FAMILIA
Que por su amor y cariño soy quién soy el día de hoy. A mis abuelos por
enseñarme a ser perseverante y a confiar en mí. A mi tía por siempre estar a
mi lado. A mis hermanas por hacer que cada día de mi vida este lleno de
alegría y experiencias positivas. A mis primitos por enseñarme lo importante
que es tener un corazón lleno de ilusiones.
A MI TÍO
Por ser quién me inspiró a seguir esta carrera y quien me acompañó y animó a
seguir adelante a pesar de los obstáculos.
A MI NOVIO
Por estar a mi lado durante toda la carrera: en los desvelos, las presentaciones,
los parciales, por el 3.74.
Por enseñarme que el éxito no significa nada sino tengo a nadie con quien
compartirlo. Pero especialmente por ser una bendición en mi vida.
A MI ASESOR
El presente trabajo surgió como iniciativa para elaborar el plan de validación del sistema de
tratamiento de agua actual de Laboratorios Intecfa, para que éste cumpliera con el Informe
32.
Con este fin se realizó una visita a la planta para determinar las condiciones del sistema de
agua actual. Se realizó diariamente, durante dos meses, el muestreo de cloro, pH,
conductividad y dureza del agua saliendo de dicho sistema.
La medición de cloro se encontraba entre 1.0 – 1.5 ppm, el pH entre 5.0 – 7.0; la
conductividad entre 3.0-7.0 y la dureza fue de 0 ppm CaCO3.
El único parámetro que no cumplía con las especificaciones para poder ser validado el
sistema, fue la conductividad ya que ésta debía ser <1.3 μS/cm.
Por lo tanto, el plan de validación de Laboratorios Intecfa incluye una propuesta de diseño
del equipo, materiales de tubería y válvulas, tiempo de mantenimiento y validación del
mismo.
ÍNDICE DE DIAGRAMAS
ÍNDICE DE GRÁFICAS
Gráfica 1. Desviación entre el pH experimental y el pH de la USP 28........................................... 39
Gráfica 2. Desviación entre la conductividad experimental y la conductividad de la USP 28. ........ 40
ÍNDICE DE FIGURAS
ÍNDICE DE TABLAS
1
1.1 Lo escrito sobre el tema
El informe 32 (1992), serie de informes técnicos 823 del comité de expertos de las
OMS en especificaciones para las preparaciones Farmacéuticas, presenta las
recomendaciones para examinar diversos asuntos relativos a la garantía de la calidad
de los productos y las especificaciones aplicables a sustancias y formas
farmacéuticas.
Por lo tanto, hace énfasis en la necesidad de que la industria farmacéutica elabore este
tipo de medicamentos, sujetándose a normas de Buenas Prácticas de Manufactura, las
que facilitarán el control y la garantía de la calidad de las mismas, dando seguridad y
confiabilidad para su uso, administración, expendio y dispensación al paciente y a los
profesionales de la salud.
2
Hace referencia de las diferentes fases a realizar para llevar a cabo un proceso de
validación de sistemas de tratamiento de agua, las cuales son: la cualificación del
diseño, de la instalación, lo operacional, del funcionamiento (PQ) también
denominada validación del sistema y del mantenimiento (MQ).
3
1.2 Resumen crítico del marco teórico
De acuerdo al tipo de industria y productos allí elaborados, el agua debe contar con
la calidad exigida para no arrastrar contaminantes perjudiciales para la salud
humana.
4
sistema y al mantenimiento para minimizar la contaminación microbiana
proveniente de estas fuentes exógenas.
Este cambio radical al usar un atributo de conductividad así como la inclusión del
COT, permitieron las mediciones en línea, fue un cambio filosófico importante y
permitió que la industria realizara importantes ahorros. Ambas pruebas, también se
pueden realizar fuera de línea en los laboratorios, usando muestras recolectadas,
aunque dicha recolección, tiende a introducir la posibilidad de contaminación
adventicia que puede ocasionar lecturas altas falsas.
5
Los sólidos totales y el pH son las únicas pruebas que no están cubiertas por la
prueba de conductividad. La prueba de sólidos totales se consideró redundante
porque dichas pruebas y el COT podrían detectar la mayoría de las especies,
excepto sílice, que podría permanecer sin detectar en su forma coloidal. El sílice
coloidal en el agua purificada, se elimina con facilidad mediante la mayoría de las
etapas de tratamiento previo del agua, e incluso si está presente posteriormente, éste
no constituye ningún riesgo médico o funcional excepto en situaciones extremas e
infrecuentes.
El atributo del pH, se reconoció que era redundante para la prueba de conductividad
(la cual incluía el pH como un aspecto de la prueba y especificación); por lo tanto se
dejó de usar como una prueba de atributo separada. (USP 31, 2007)
1.2.2.1 Informe 32
Este informe presenta las recomendaciones de un grupo internacional de expertos
convocado por la Organización Mundial de la Salud para que examine diversos
asuntos relativos a la garantía de la calidad de los productos farmacéuticos y las
especificaciones aplicables a sustancias y formas farmacéuticas.
Sobre los sistemas de agua para uso farmacéutico, hace referencia al suministro y
monitoreo del miso, la calidad del agua, del mantenimiento, especificaciones,
almacenamiento y condiciones, así como de los controles. (Comités técnicos de
normalización centroamericanos, 2007)
6
1.2.2.3 Guía de Buenas Prácticas de Manufactura (BPM)
Las buenas prácticas de manufactura son un conjunto de normas y procedimientos a
seguir en la industria farmacéutica para conseguir que los productos sean fabricados
de manera consistente y acorde a ciertos estándares de calidad. Dicho informe
incluye los requerimientos específicos para todos los aspectos de la fabricación de
un producto como: el equipo, instalaciones, personal, producción, almacenamiento y
distribución, validación, sistema de aire y agua, entre otros.
El documento expone los diferentes artículos donde especifica las normas del agua
para uso farmacéutico y agua para preparaciones inyectables. (Reglamento de
Buenas Prácticas de Manufactura, 2002)
Presenta una orientación acerca de qué calidad de agua se debe utilizar para cada
aplicación específica, como: la fabricación de ingredientes farmacéuticos activos y
formas farmacéuticas. Asimismo, busca proporcionar una orientación sobre la
buena práctica de fabricación relacionada al diseño, instalación y operación de
sistemas de agua farmacéutica. (WHO Serie de reportes técnicos, No. 929, 2005)
7
Mientras tanto, la Farmacopea Europea define tres calidades de agua: agua
purificada, agua para inyectables y agua altamente purificada.
8
Tabla 5. Límites máximos permisibles de organismos coliformes.
Características bacteriológicas Límite Máximo (NMP/100 mL) Límite Máximo (UFC/100 mL)
Organismos coliformes totales No detectables 0
Vibrio Cholerae Negativo Negativo
1.2.4.1 Pretratamiento
El pre tratamiento del agua tiene como fin, obtener un agua blanda, la cual contiene
una concentración menor de 0.5 ppm de sales disueltas. El agua blanda se
caracteriza por tener una concentración de cloruro de sodio ínfima y una baja
cantidad de iones de calcio y magnesio.
A continuación, se presenta una explicación de operaciones unitarias que colaboran
con la primera parte del proceso del sistema de agua para la industria farmacéutica.
9
preferencia de este material a desarrollar crecimiento bacteriano, la posibilidad
de formación de canales, la capacidad de adsorción orgánica, las velocidades de
flujo de agua y tiempo de contacto adecuado, la incapacidad de regeneración in
situ y el desprendimiento de bacterias, endotoxinas, productos químicos
orgánicos y partículas finas de carbón. Por lo que las medidas de control
incluyen: monitorear las velocidades de flujo y de las presiones diferenciales, la
higienización con agua caliente o vapor, el lavado a contracorriente, las pruebas
de capacidad de adsorción y el reemplazo frecuente del lecho de carbón.
Éste puede ser apropiado para realizar un seguimiento del COT (carbono
orgánico total) del flujo entrante y del efluente. (USP 31, 2007)
1.2.4.1.3 Aditivos
Los aditivos químicos se emplean en los sistemas de agua para cumplir con la
siguientes funciones: controlar microorganismos mediante el uso de sustancias
higienizantes como compuestos clorados y el ozono, para mejorar la eliminación
de sólidos en suspensión mediante el uso de agentes floculantes, para eliminar
compuestos clorados, para evitar el depósito de sarro sobre las membranas de
ósmosis inversa y para ajustar el pH y logra una eliminación más efectiva de
compuestos que contengan amoníaco y carbonatos mediante ósmosis inversa.
(USP 31, 2007)
1.2.4.1.5 Suavizadores
Los suavizadores pueden estar ubicados antes o a continuación de las unidades
de eliminación de desinfectante. Usan resinas de intercambio catiónico en su
forma sódica para eliminar los iones que confieren la dureza como el calcio y
magnesio, que pueden ocasionar la contaminación superficial o interferir con el
desempeño de los equipos de procesamiento ubicados a continuación del
sistema. Los suavizadores de agua también se pueden usar para eliminar
cationes de menor afinidad como el ión amonio.
10
Los lechos de resina suavizadora de agua se regeneran con solución de cloruro
de sodio concentrada (salmuera).
1.2.4.2 Generación
El proceso de generación en el sistema de agua su objetivo principal es obtener un
agua desmineralizada, la cual está libre de minerales y sales. Por lo tanto, las
operaciones unitarias que forman parte de dicho procedimiento se presentan a
continuación.
1.2.4.2.1 Desionización
La desionización (DI) y la electrodesionización continua (EDIC) son métodos
eficaces para mejorar los atributos de calidad química del agua mediante la
eliminación de cationes y aniones.
Los sistemas de DI tiene resinas cargadas que se regeneran con ácido y una base.
12
1.2.4.2.3 Luz ultravioleta
Se utilizan lámparas UV a presión reducida que emite una longitud de onda de
254 nm para el control microbiano.
1.2.4.2.4 Destilación
Las unidades de destilación proporcionan una purificación química y microbiana
por vaporización térmica. Para dicho sistema se debe considerar la eliminación
previa de la dureza del agua y las impurezas silíceas que puedan contaminar o
corroer las superficies, así como las que podrían volatilizarse y condensarse junto
con el vapor de agua.
Los sistemas de recirculación continua son más fáciles de mantener. Las bombas
deben estar diseñadas para que proporcionen condiciones de flujo de turbulencia
total para facilitar la distribución exhaustiva del calor, así como para facilitar una
distribución de las sustancias químicas higienizantes. El flujo turbulento también
parece retardar el desarrollo de biopelículas o reduce la tendencia a desprender
bacterias al agua de estas biopelículas.
Igualmente, los componentes y las líneas de distribución deben tener una pendiente
y estar equipados con puntos de drenaje, de modo que el sistema pueda vaciarse por
completo.
El agua que sale del sistema de distribución no debe retornar al sistema sin pasar
antes a través de todo o por parte del conjunto de purificación.
14
1.2.4.5 Instalación, materiales de construcción y selección de componentes
La instalación es importante debido a que puede llegar a afectar la integridad
mecánica, sanitaria y de corrosión del sistema. La instalación de válvulas debe
hacerse a una altura que favorezca el drenaje por gravedad, los soportes de las
cañerías se deben instalar de forma que confieran pendientes apropiadas para el
drenaje y estar diseñados para dar soporte a la cañería adecuadamente aún en
condiciones térmicas y de flujo adversas.
Las soldaduras de acero inoxidable deben proporcionar juntas confiables que posean
superficies internas lisas y exentas de corrosión. Se deben evitar los adhesivos y los
disolventes, puesto que los mismos pueden potencialmente producir vacíos o
sustancias extraíbles.
Los métodos mecánicos de unión, requieren una atención especial para evitar la
creación de desviaciones, brechas, penetraciones y vacíos.
El equipo auxiliar y los accesorios con uniones que requieren sellos, juntas,
diafragmas, medios de filtración y membrana deben excluir materiales que permitan
la posibilidad de extracción de sus componentes, la descamación y el desarrollo
microbiano.
Las bombas deben tener un diseño sanitario con sellos que impidan la
contaminación del agua, y las válvulas deben poseer superficies internas lisas con el
15
asiento y el dispositivo de cierre expuestos a la acción de descarga del agua. Deben
evitarse válvulas con cámara o dispositivos de cierre como esféricas, de tapón, de
compuerta y globo. (USP 31, 2007)
1.2.4.6 Higienización
En los sistemas de agua, el control microbiano se logra principalmente mediante
prácticas de higienización. Los sistemas se pueden higienizar empleando medios
térmicos o químicos.
La luz UV en línea a una longitud de onda de 254 nm, también se puede usar para
higienizar de manera continua el agua que circula en el sistema. Tales dispositivos
inactivan un alto porcentaje de los microorganismos que fluyen a través del
dispositivo, pero no se pueden usar directamente para controla la biopelícula
existente en ubicaciones en el sistema anteriores o posteriores a la del dispositivo.
Los niveles de alerta y acción apropiadamente establecidos pueden servir como una
advertencia o indicación temprana de que se aproxima un posible cambio de calidad
que sucederá entre seguimientos.
Luego, se pueden establecer niveles o puntos disparadores que señalen cuando los
datos futuros puedan estar acercándose (nivel de alerta) o excediendo (nivel de
acción) los límites de esa variabilidad normal.
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Un sistema de agua debe estar diseñado de manera tal que los niveles de alerta y
acción basados en el desempeño estén bien por debajo de las especificaciones para
el agua.
Estos niveles de alerta y acción son específicos para el sistema de agua y el método
de prueba.
Bacterias coliformes
Ausencia
NMP en 100 ml igual o menor a 3
en 100ml
Escherichia coli: ausencia Ausencia
en 100 ml en 100ml
Pseudomonas
ausencia Ausencia
aeruginosa:
en 100 ml. en 100ml
18
pureza química del agua a lo largo del tiempo debe ser parte del programa de
validación.
19
1.2.5.1.4 Calificación operativa (CO)
El objetivo de esta fase es la verificación de que los diferentes equipos y
componentes funcionan adecuadamente. En el protocolo de la cualificación
operacional se describirán los ensayos a realizar para comprobar la
operacionabilidad de los componentes y equipos, por una parte en
funcionamiento normal y por otra parte en funcionamiento anómalo
(comprobación de las alarmas). Así mismo, y para cada ensayo se definirán los
límites de aceptación.
Deberá comprobarse la existencia e idoneidad de los programas indispensables
para el correcto funcionamiento del sistema, si no existiesen deberán redactarse
programas de: mantenimiento, control de cambios, control de la documentación,
calibración, formación de personal, sanitización y limpieza de los equipos y de
decapado - pasivado.
20
La FDA recomienda realizar la validación del sistema (PQ) en tres fases:
1.2.6.1 Fase I
Durante esta primera fase, se determinarán los factores críticos operacionales;
asimismo se desarrollarán los programas y medios de limpieza y sanitización.
1.2.6.2 Fase II
La segunda fase consiste en demostrar que el sistema producirá el agua de la
calidad deseada cuando se opere de acuerdo con los procedimientos
normalizados de trabajo. Las muestras son realizadas como en la fase inicial y
durante el mismo período de tiempo. Al final de esta fase los datos deben
demostrar que el sistema continuará produciendo la calidad del agua deseada.
21
- Plan de control rutinario químico y microbiológico.
- Seguimiento y control de los diferentes programas y
procedimientos establecidos durante las fases anteriores de la
validación.
- Control de incidencias (en relación a averías y alarmas así como
a desviaciones de calidad del agua).
- Control de cambios de la instalación (regulando cuales han de
ser validados). (Alcion, 1997)
22
Diagrama 1. Ciclo de validación de un sistema de agua.
Sistemas/equipos/
Cambios/ajustes Definir los Sistemas y Subsistemas incluyendo tecnologías de procesamiento,
parámetros de operaciones y características de las medidas correctivas para
cumplir con los Atributos de Calidad del agua.
Cambios
Instalar equipos, cañerías y sistemas de Identificar parámetros de los proceso
control. críticos y establecer los rangos
operacionales.
Mantenimiento de la Validación
Control de los cambios y revisión periódica.
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II. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
Es por esto que surge la siguiente interrogante: ¿Es posible realizar, un plan de
validación del sistema de tratamiento de agua actual, de Laboratorios Intecfa, para
que éste cumpla con el Informe 32?
24
2.1 OBJETIVOS
2.1.1 Generales
Elaborar el plan de validación del sistema de agua de
Laboratorios Intecfa, para que éste cumpla con el
informe 32.
2.1.2 Específicos
2.2 VARIABLES
2.2.1 Independiente
El flujo volumétrico de agua saliente del sistema.
Calidad del agua saliendo del sistema.
2.2.2 Dependiente
Cloro
Conductividad del agua saliendo del sistema.
pH del agua saliendo del sistema.
Dureza en el agua saliendo del sistema.
Análisis microbiológico del agua saliendo del sistema.
25
2.3 DEFINICIÓN DE VARIABLES
26
Conductividad
Definición conceptual: la conductividad o conducción específica,
es la medición de la habilidad del agua para transportar corriente
eléctrica. Depende en gran medida de la cantidad de materia sólida
disuelta en el agua. Se expresa en microSiemens por centímetro
(μS/cm). (USGS, 2004)
pH
Definición conceptual: el pHes la medida de acidez. Se define
como el logaritmo negativo de la concentración del ión hidrógeno
en mol/L. La concentración del ión hidrógeno es muy importante,
ya que indica la acidez o basicidad de una disolución. (Chang,
2007)
Dureza
Definición conceptual: la dureza se define como la concentración
de carbonato de calcio que equivale a la concentración total de
todos los cationes multivalentes en la muestra. (Skoog y West,
2000)
27
Análisis microbiológico
Definición conceptual: se le llama así al conjunto de operaciones
encaminadas a determinar los microorganismos presentes en una
muestra problema de agua. Principalmente, se concentra en los
microorganismos patógenos como bacterias, virus, protozoos y
otros que transmiten enfermedades. (Gamazo, López y Díaz,
2005)
2.4.1 Alcances
La presente investigación abarcó el estudio de agua purificada
o desmineralizada para medicamentos líquidos, sólidos y
semisólidos, no inyectables ni penicilínicos.
28
2.4.2 Límites
La única fuente, que abastece de agua al sistema, proviene de
la municipalidad de la ciudad de Guatemala.
2.5 APORTES
La presente investigación pretende ofrecer a la industria farmacéutica una
alternativa de diseño para el aseguramiento de la calidad del agua purificada en la
producción de medicamentos.
29
III. MÉTODO
3.2 INSTRUMENTOS
3.2.1 Equipo
Test de cloro (concentración baja), Merck.
El kit busca establecer el cloro libre residual en agua natural y
potable, por medio de un método colorimétrico DPD para 560
determinaciones.
El kit, cuenta con los siguientes materiales:
- 3 frascos de reactivo Cl2 – 1B de 30 ml.
- 1 frasco de reactivo Cl2 – 2B de 30 ml.
- 1 comparador de disco girable.
- tubos de ensayo.
- 1 jeringa.
30
3.2.2 Estudios
Análisis microbiológico
Dicho análisis determina la presencia de escherichia coli, el
recuento de coliformes y el recuento aeróbico total.
3.3 PROCEDIMIENTO
31
Medición de pH (ver Figura 16, pág. 70)
Se calibra el potenciómetro:
Se lava el electrodo con agua desmineralizada, se
seca y se introduce en una solución buffer de pH 7.
Se enciende el potenciómetro, y cuando éste se
estabiliza, se presiona el botón “calibrar”.
Después, de que éste presenta una lectura fija de
7.00, se lava el electrodo y se seca.
Luego, se introduce en una solución buffer de pH
4 y se presiona el botón “calibrar”.
Al estabilizarse el electrodo en una lectura de 4.00
se extrae, se lava, se seca y se deja dentro de la
solución de KCl.
3.4.1.1 Experimentos
Diariamente, durante 2 meses, se tomó una muestra de agua
del sistema y se le realizó las mediciones de cloro, pH,
conductividad y dureza.
33
3.4.1.2 Tratamientos y repeticiones de los experimentos
A fin de obtener datos confiables, se realizó el tratamiento
todas las mañanas antes de iniciar cualquier proceso de
producción.
34
3.4.4 Metodología de Análisis
35
IV. PRESENTACIÓN Y ANÁLISIS DE RESULTADOS
Adsorción de material
orgánico y aditivos Columna de carbón
oxidantes. activado
Remoción de olor, color
y sabor.
Eliminación de cloro.
Disminución de TOC y Lámpara UV 1
recuento microbiano.
Producción de agua
blanda (eliminación de Columna catiónica
cationes Ca+2 y Mg+2).
Eliminación de material
orgánico y endotoxinas. Columna aniónica
Retención de partículas
suspendidas de resinas. Filtro de carcaza
Eliminación de
recuento microbiano. Lámpara UV 2
Agua purificada
36
Figura 2. Sistema de tratamiento de agua actual
UV 1
Cisterna
Columna de
Columna de carbón activado
arena
Filtro
de carcasa
Columna Columna
aniónica catiónica
UV 2
Puntos de distribución
37
Se midió la concentración de cloro, pH, conductividad y dureza del agua. Los datos
a continuación, determinan si el sistema de tratamiento de agua actual, cumple o no
con los parámetros específicos del agua del Informe 32 y la USP 28.
38
Tabla 8. Datos del sistema de tratamiento de agua para septiembre 2009.
La USP 28 establece que, el límite superior del pH para agua purificada grado
farmacéutico debe ser 7, y el límite inferior del pH debe ser 5.
39
Gráfica 2. Desviación entre la conductividad experimental y la conductividad
de la USP 28.
40
V. DISCUSIÓN DE RESULTADOS
Laboratorios Intecfa, cuenta con un sistema de tratamiento (ver Figura 2, pág.39), que
inicia con una cisterna de 7.7 m3 donde almacena el agua proveniente de la
municipalidad de Guatemala. Dicha cisterna, almacena el agua por un máximo de
24 horas.
El agua es impulsada por una bomba centrífuga de 0.5 hp, a través de la tubería de
PVC, con el fin de alimentar el sistema de purificación. Las válvulas del mismo, son
de bola de ½ vuelta de PVC. El flujo del sistema es de 7 gal/min.
Luego, el agua pasa por una columna de carbón activado con el fin de adsorber
material orgánico de bajo peso molecular y aditivos oxidantes, obteniendo así una
mayor eficiencia en la retención de microorganismos contaminantes. El agua entra
por la parte superior del filtro, y fluye por gravedad hacia el fondo, donde luego se
recupera. Esta columna, trabaja a 13 gpm, según el proveedor Water Pure Parati,
S.A.
Generalmente, el carbón activado puede retener sustancias como por ejemplo aceite
mineral, sustancias halogenadas, levaduras, microorganismos, pesticidas,
herbicidas, poli hidrocarburos aromáticos, entre otros.
Después de la columna de carbón, el agua pasa por la primera lámpara UV, la cual
emite luz monocromática ultravioleta a una longitud de onda de 254 nm, y trabaja
a 8 gpm.
Al salir de la luz UV, el agua pasa a través del suavizador o columna catiónica, la
cual está diseñada para eliminar la dureza del agua, que es producida por la
presencia de los cationes Ca+2 y Mg+2, los que al interaccionar con ciertos aniones
presentes en el medio, pueden formar incrustaciones generando problemas.
41
forma de esferas, capaces de intercambiar iones constituyentes por otros de similar
carga disueltos en el agua.
Por último, el agua pasa a través de la segunda lámpara UV, que de igual forma
emite luz monocromática ultravioleta con longitud de onda de 254 nm y trabaja a 8
gpm. Dicha operación, es un mecanismo germicida, que busca erradicar la
42
contaminación microbiológica, a través de un proceso rápido y eficiente, para no
agregar productos desinfectantes que puedan llegar a alterar la composición del
agua producida.
MEDICIÓN DE PARÁMETROS
Según la USP 28, las especificaciones con la que debe cumplir el agua purificada
grado farmacéutico son: pH, conductividad, carbono total (TOC), dureza y
parámetros microbiológicos (ver Tabla 1, pág. 10).
Por lo tanto, durante los meses de agosto y septiembre de 2009, todos los días se
realizaron las mediciones de pH, conductividad y dureza, para comprobar si, el
sistema de tratamiento de agua cumplía con la norma, y podía ser validado.
Se inició abriendo las llaves No. 1 y 5 del sistema por aproximadamente 4 minutos
(ver Figura 16, pág. 70), con el objetivo de dejar correr el agua por todo el sistema
de tratamiento y distribución, para obtener la cantidad de cloro necesaria en el agua.
Luego, de la llave No. 6, se obtuvo una muestra de 200 ml de agua, para realizar la
prueba de Cl usando un kit específico para la misma. El test de Cloro No.
1.14978.0001, es un método poco confiable, ya que el color de la solución de
medición, permanece estable solo por breve tiempo y es subjetivo. Es por esto que,
la evaluación de la muestra, se realizó lo más rápido posible, para obtener datos
verídicos.
En caso de que la lectura de cloro fuera menor a 1 ppm, era necesario ajustar la
cantidad de cloro en la cisterna, porque puede causar problemas a nivel de control
microbiano, debido a una desinfección ineficiente.
Mientras que, a mayor concentración de cloro, éste podría dañar el equipo de pre-
tratamiento. (Mazariegos, 2008)
Ésta solución, se dejó enfriar antes de ser succionada por la columna. Luego de 20
minutos, se verificaba el pH, el cual debía estar en 8 para proceder con la
regeneración de la columna catiónica.
Ésta gran diferencia, indica que el sistema no cumple con las especificaciones de la
USP 28, y por lo tanto no puede ser validado.
La alta conductividad presente en el agua, evidencia la falta de un sistema de
generación, ya que no se están eliminando cationes y aniones presentes en el agua.
Los datos obtenidos (ver Tabla 7, pág. 40 y Tabla 8, pág. 41), nos permiten observar
que la columna catiónica funciona únicamente como suavizador del agua, ya que sí
cumple con el parámetro de dureza, el cual es de 0 ppm CaCO3 (coloración de la
muestra azul), porque elimina los iones calcio y magnesio eficientemente.
Cuando se adiciona una pequeña cantidad del indicador (HIn-2) al agua, éste
reacciona con ambos cationes, siendo el magnesio más estable, dando un color rojo
vino:
Mg+2 + HIn-2 ↔ MgIn- + H+ [Ecuación 1]
Ca+2 + HIn-2 ↔ CaIn- + H+
El EDTA (H2Y-2) se asocial antes con el Ca+2, destruyendo el complejo CaIn-.
Finalmente, el EDTA se asocia con el magnesio y la detección del punto final se
realiza empleando la siguiente reacción indicadora:
MgIn- + H2Y-2 ↔ Mg Y-2 + H+ [Ecuación 2]
(rojo vino) (azul)
44
Para evitar que la producción, se realizara con una conductividad muy alta, entre
6 – 7 ms/cm, se procedió a regenerar la resina catiónica luego de la aniónica, cada
15 días aproximadamente. Este proceso consistió en preparar en un recipiente
plástico, una solución de ácido muriático 34% en peso, agregando 10 litros de agua
potable y 15.14 litros de dicho ácido (su fin es reemplazar los iones positivos
capturados con iones hidrógeno). Luego de mezclarlo se añadió más agua hasta
llegar a 40 litros para obtener una concentración de 3.530 M. Al ser succionada
dicha solución por la resina, se verificó la dureza en 50 ml de agua, la cual debía
tornarse de color azul o celeste al añadirse el negro de eritro cromo T, indicando así,
0 ppm de dureza.
En el anexo 9.7, se adjunta la cotización de un kit para medición del COT, el cual es
para 25 pruebas, y su costo es de Q. 3,725.00. Este costo aumenta, ya que, para
realizar la validación del sistema, esta prueba debe hacerse a diario en cada punto de
uso, por un año.
Dicho análisis, no fue necesario llevarlo a cabo, ya que al observar que uno de los
parámetros no cumplía con la norma, no era importante que éste si lo hiciera, porque
a pesar de que el COT se encontrara entre las especificaciones, de igual manera hay
que modificar el diseño del sistema por los parámetros que no cumplen, en este caso
la conductividad.
Los análisis microbiológicos del agua los realizó un laboratorio externo, UBL, S.A,
una vez por semana (ver anexos No.9.2), porque Intecfa no cuenta por el momento
con un área específica para realizar dicho estudio. Los resultados microbiológicos
presentes, nos muestran que se encuentran dentro de la norma.
PROPUESTA DE DISEÑO
Para que Intecfa, pueda validar su sistema de agua, se propone el siguiente diseño
(ver Figura 9, pág. 54).
El primer cambio que debe realizarse según el anexo 3 del Informe 39, es no operar
únicamente con una bomba. Dicho sistema debe instalar otra bomba centrífuga,
después de la cisterna, para asegurar un flujo permanente en caso de que una se
45
averíe. Estas deben ser bombas con conexión clamp sanitarias, es decir, de acero
316 L, que no sea soldada, con sellos mecánicos simples para minimizar la
contaminación, desmontable y de fácil mantenimiento. Ambas bombas, deben
colocarse de tal forma, que puedan drenarse cuando no se utilicen. (Informe 39,
2005)
El Ing. Marcos Mack (2011), expone que el costo de adquisición, así como la
inversión en infraestructura para la instalación de una osmosis inversa, es alto. Sin
embargo, su mantenimiento es barato, y para flujos grandes, por ejemplo 600 gpm,
es un tratamiento económico. El sistema de Intecfa, actualmente trabaja a 7 gpm,
por lo tanto no es una opción económica de desalinización del agua.
Por último, para evitar dañar las membranas, el flujo de agua de alimentación al
equipo debe estar libre de cloro residual, por lo que debe neutralizarse con bisulfito
de sodio. De igual forma, se debe inyectar un químico antiincrustrante al flujo,
previo a su ingreso al equipo. Por lo tanto, el uso de químicos para su
mantenimiento y funcionamiento, genera un aumento en costos, además del alto
costo de adquisión del equipo.
46
Este equipo, se ha desarrollado con el fin de reducir el espacio requerido para su
instalación, su costo de adquisición es menor al de la osmosis inversa, y su costo en
mantenimiento y el impacto ambiental, se reducen debido a que no hace uso de
regenerantes químicos. (Siemens AG, 2011)
Al colocar una membrana selectiva catiónica, ésta deja pasar únicamente cationes, y
bloquea el paso de aniones. Asimismo, al colocar una membrana selectiva aniónica,
ésta deja pasar únicamente aniones, y bloquea el paso de cationes, como se presenta
en la Figura 5.
47
Dicho equipo, contiene resinas aniónicas y catiónicas, para reducir la resistencia
eléctrica, y favorecer el paso de iones. La resistencia se genera por la baja velocidad
a la que los iones se mueven en el agua. Al disminuir la conductividad, el agua se
purifica, y la resistencia eléctrica aumenta.
48
En la parte baja del lecho mixto, el campo electromagnético se vuelve más fuerte
entre las resinas y el agua circundante. Cuando este potencial, es mayor a 8 décimas
de voltio, ocurre una reacción electroquímica en la molécula de agua, y se separa en
iones OH- y H+. El ión hidroxilo e hidronio, regeneran la resina, desplazando las
trazas de iones en la misma, como se muestra en la Figura 8.
Este tanque es para un sistema frío, por lo que se recomienda introducirle un caño
que asegure la ozonización del líquido almacenado. Debe utilizarse absorbedores
para respiración, con el fin de evitar dióxido de carbono dentro del mismo.
Por último, éste debe contener un filtro de venteo hidrofóbico, para mantenerse seco
y evitar crecimiento bacteriano, de 0.22 micrones de membrana PTFE
(politetrafluoro etileno ó teflón), que ayude a prevenir la humedad. Asimismo, este
filtro evita la entrada de aire del ambiente con microorganismos al tanque.
Es de suma importancia, que todo el sistema de tratamiento cuente con una tubería
de acero inoxidable 316 L, ya que el PVC y la mayoría de los materiales plásticos,
no son recomendables debido a que son fácilmente colonizables por bacterias.
49
Asimismo, las válvulas de bola que actualmente utilizan, deben cambiarse, puesto
que su estructura genera dos espacios, uno entre la bola y la cubierta, y el otro entre
la bola y el flujo, los que pueden ser fuente de bacterias contaminando así el agua.
Es por esto que, el anexo 3 del Informe 39, sugiere cambiar dichas válvulas de bola
por las de diafragma, porque estas son consideradas de carácter sanitario.
L/D 3 [Ecuación 3]
Esto con el fin de evitar la resistencia al flujo que se genera en las conexiones, así
como la proliferación de microorganismos, ya que los tramos muertos son difíciles
de limpiar.
Estas tomas representan una inversión muy alta en el momento de querer validar el
sistema de tratamiento de agua, ya que durante la etapa de Calificación del
desempeño (PQ), de cada punto de uso debe tomarse una muestra, y realizarle los
análisis antes mencionados para cada parámetro establecido por la norma, El tiempo
indicado para el estudio es de aproximadamente año y medio. Es por esto que se
sugiere reducir dicho número de tomas.
Cada punto de uso del sistema de distribución, debe cumplir con los siguientes
requerimientos impuestos en el Informe 32:
- El sistema debe ser diseñado para que el punto de muestro esté
después de la válvula del loop.
- Debe permitir la purga del punto de uso completamente antes del
uso o muestreo.
- Debe permitir el drenaje completo desde la válvula hasta el punto
de uso.
- Y para sistemas fríos, como es el caso, establecer un método de
sanitización.
Debe considerarse una pasivación suave luego de la instalación por parte del
personal especializado, para asegurar la protección del sistema de la acción de
agentes externos. El loop debería diseñarse para tener una velocidad de 1 m/seg,
con el objetivo de asegurar flujo turbulento, ya que retarda el desarrollo de
biopelículas en el sistema de distribución.
Por ser un sistema frío, éste tiende a formar biofilms, por lo que el anexo 3 del
informe 39, indica que debe estar electropulido antes de instalarse para obtener una
superficie lo más lisa posible, Ra 0.6 m, evitando así la colonización de
bacterias.
51
Figura 9. Propuesta de diseño del Sistema de tratamiento de agua
Bomba 1
UV 1
Cisterna
Bomba 2
Columna de
Columna de carbón activado
arena
Filtro
de carcasa
Columna Columna
aniónica catiónica
UV 2
Desionizador
Tanque de
almacenamiento Puntos de distribución
52
Diagrama 3. Flujo de proceso propuesto y definición de las operaciones unitarias.
Retención de partículas
suspendidas de resinas. Filtro de carcaza
Desionización del agua
(eliminación de cationes y Lecho mixto
aniones).
Control de pH y conductividad.
Eliminación de recuento
microbiano. Lámpara UV 2
Agua purificada
53
PLAN DE VALIDACIÓN
Para la instalación y capacitación del lecho mixto y el tanque, se tiene previsto una
duración de 3 semanas. Durante este tiempo, técnicos extranjeros harán la
instalación, se realizará el arranque del equipo y efectuarán las pruebas necesarias
para corroborar su funcionamiento. Asimismo, se capacitará al personal de Intecfa
en el uso del sistema, dándoles el seguimiento adecuado.
La Fase III de la validación, tiene una duración de 1 año, para demostrar con las
pruebas realizadas, que el sistema funciona luego de un largo período de tiempo.
54
VI. CONCLUSIONES
55
VII. RECOMENDACIONES
56
VIII. REFERENCIAS BIBLIOGFÁFICAS
1. Carleton, F. y Agalloco, J. (1998). Validation of Pharmaceutical Processes. (2 ª. ed.).
Nueva York, Estados Unidos: Marcel Dekker, Inc.
5. Daniel C. Harris (2005). Análisis Químico Cuantitativo (2ª ed.). México: Ed. Reverte.
6. Edzwald, James (2011). Water Quiality & Treatment (6ª. ed). Nueva York, Estados Unidos:
McGraw – Hill.
7. Farmacopea de los Estados Unidos de América, USP. (26ª. ed.). (2007). Estados Unidos:
Tuinbrook Parkway, Rockville.
9. Guidelines for drinking water quality. (3ª. ed.). (2004). Geneva, Suiza: World health
Organization.
10. Lawrence, J. (2007). Administración financiera. (10 ª. ed.). Mèxico: Pearson Education.
14. Skoog, D. y West, D. (2000). Química analítica. (7 ª. ed.). México: McGraw – Hill.
15. Swarbrick, J. (1997). Good Manufacturing Practices for Pharmaceuticals. (4ta. ed.). Nueva
York, Estados Unidos: Marcel Dekker, Inc.
17. WHO expert committee on specifications for pharmaceutical preparations: Thirty – nine
Report. (2005). Geneva, Suiza: World Health Organization.
57
18. Riera, L. (1999, octubre). Validación de sistemas de tratamiento de agua en la industria
farmacéutica. Recuperado en enero de 2009, de
http://www.alcion.es/DOWNLOAD/ArticulosPDF/if/13articulos.pdf
20. S/A (2007) Proceso de pasivado en acero inoxidable. Recuperado en abril de 2011, de
http://www.vernet.com.mx/PROCESO%20PASIVADO.htm
21. Crookes, R. (2004). Decapado y pasivado del acero inoxidable. Recuperado en abril de
2011, de http://www.euro-inox.org/pdf/map/Passivating_Pickling_SP.pdf
23. Organización mundial de la salud (2004). Medición del cloro residual en el agua.
Recuperado en enero 2012, de http://www.disaster-info.net/Agua/pdf/11-CloroResidual.pdf
24. S/A (2005). Manual del usuario ExStik CL200. Recuperado en Enero de 2012, de
http://www.infoagroisp.com/infoagro/instrumentos_medida/instrucciones/instrucciones_me
didor_cloro_residual_total_agua_exstik_cl200.pdf
58
IX. ANEXOS
9.1 Glosario
2. Agua blanda: agua con baja concentración de sales minerales como Ca +2 y Mg+2.
4. Agua producto: agua que ha sido pasada a través de una planta de tratamiento de
aguas residuales y está lista para ser entregada a los consumidores.
59
10. Endotoxinas: componente de la pared celular de las bacterias gram negativas,
constituida por lípidos y polisacáridos. Se libera de la bacteria estimulando varias
respuestas de inmunidad innata, como la secreción de citocina, expresión de
moléculas de adhesión en el endotelio y activación de la capacidad microbicida del
macrófago.
11. Excipiente: sustancia inerte que se mezcla con los medicamentos para darles
consistencia, forma, sabor u otras cualidades que faciliten su dosificación y uso.
13. Farmacopea: libro oficial en que se describen las sustancias medicinales más
corrientes, los métodos de identificación y valoración, el modo de prepararlas y
combinarlas, las dosis de administración y normas legales.
14. Loop: sistema de distribución de agua en acero inoxidable 316L, autodrenable con
soldadura orbital, puntos de uso, automatización y control.
Para el acero inoxidable, existen dos tipos de pasivado: pasivado nítrico y pasivado
cítrico.
16. Plancton: conjunto heterogéneo de organismos que viven en suspensión en las aguas
de los océanos, lagos, estanques y ríos.
17. Soldadura orbital automática: proceso de soldar circularmente una pieza fijo o fijada
en un soporte.
60
9.2 Análisis microbiológicos
61
Figura 11. Análisis microbiológicos 06 de Agosto de 2009
62
Figura 12. Análisis microbiológicos 03 de Septiembre de 2009
63
9.3 Planta baja del laboratorio farmacéutico
64
9.4 Fotos del sistema de agua actual
Col. Arena
Col. Carbón
Col. Catiónica
Col. Aniónica
65
Figura 15. Sistemas de lámparas UV del Desmineralizador actual
Lámpara UV 1 Lámpara UV 2
Filtro carcasa
66
Figura 16. Sistemas de válvulas para el pre - tratamiento
2
2
1 3
1
6 4
5 4
6
5
10
67
Figura 17. Sistemas de válvulas para el proceso de generación
2 2
3 1 3 1
6
4 5
5 6 4 8
68
9.5 Costos
Cotización tanques para sistema de agua para uso farmacéutico, proveedor Soluciones
Especializadas, S.A.
69
ANÁLISIS INVERSIÓN EN EL SISTEMA DE TRATAMIENTO DE AGUA
(Lawrence, 2007)
70
Como resultado, se obtuvo un menor valor presente de costos, al invertir en un
nuevo sistema de tratamiento de agua. Por lo tanto, el proyecto se acepta.
Dicho resultado, quiere decir, que Intecfa espera obtener mayores beneficios, al
realizar los cambios necesarios al equipo.
Meses 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Diferencia Q 16,651.16 Q 16,651.16 Q 17,151.16 Q 16,651.16 Q 16,651.16 Q 17,151.16 Q 16,651.16 Q 16,651.16 Q 17,151.16 Q 16,651.16
Utilidad
retenida Q 33,302.33 Q 50,453.49 Q 67,104.65 Q 83,755.82 Q 100,906.98 Q 117,558.14 Q 134,209.31 Q 151,360.47 Q 168,011.63
71
9.6 Plan de validación
Diagrama de Gantt
ene-12 feb-12 mar-12 abr-12 may-12 jun-12 jul-12 ago-12 sep-12 oct-12 nov-12 dic-12 ene-13 feb-13 mar-13 abr-13 may-13
Inicio Fin
Nombre Año 2012 Año 2013
72
9.7 Cotización kit Carbono Orgánico Total
73
9.8 Propuesta de Medidor de Cloro Residual Total
74
Figura 19. Especificaciones del medidor de cloro residual CL200
75
9.9 Anexo 3 del Informe 39
1. Introducción.
1.1. Alcance del documento
Las recomendaciones que contiene este documento tienen por objeto proveer
información sobre las especificaciones disponibles para el agua de uso
farmacéutico (WPU, por sus siglas en inglés), recomendaciones sobre la
calidad de agua para usos y aplicaciones específicas, como en la fabricación
de principios activos y formas farmacéuticas, y sobre las Buenas Prácticas de
Manufactura (GMP, por sus siglas en inglés) respecto al diseño, instalación y
operación de los sistemas de agua en el área farmacéutica. Aunque el
enfoque de este documento es sobre agua para aplicaciones farmacéuticas,
las recomendaciones pueden ser importantes para otros usos industriales
específicos donde las especificaciones se puedan aplicar.
76
Se requieren diferentes calidades de agua, según sea la vía de administración
de los productos farmacéuticos. Una gran fuente de recomendaciones sobre
los diferentes tipos de agua es la Agencia Evaluadora de Medicamentos
Europea (EMEA) en sus lineamientos sobre calidad de agua de uso
farmacéutico (CPMP/QWP/158/01).
77
purificación, almacenamiento y distribución del agua. Se mantendrá registro
de los resultados del monitoreo y cualquier acción tomada por tiempo
adecuado suficiente.
78
3.3. Agua purificada.
El agua purificada (PW, por sus siglas en inglés), será preparada a partir de
una fuente de agua potable con calidad mínima de suministro, debe cumplir
las especificaciones de la farmacopea en cuanto a pureza química y
microbiológica y debe protegérsela de posible proliferación microbiana y
recontaminación.
El grado de agua usado debe tomar en cuenta el uso natural y previsto del
producto intermedio o terminado y la fase del proceso de manufactura en el
que el agua será utilizada.
80
El diseño, configuración y distribución del equipo purificador de agua, y el
sistema de almacenamiento y distribución, también deben tomar en cuenta
las consideraciones físicas siguientes:
- El espacio disponible para la instalación.
- La carga estructural del edificio.
- La provisión de acceso adecuado para el mantenimiento.
- La aptitud para el manejo seguro de los químicos para regeneración y
sanitización.
81
aceptabilidad del vehículo de transporte debe evaluarse de manera similar a
la que se usa para cualquier otra materia prima.
Los equipos y sistemas usados para producir agua potable deben poder ser
drenados y sanitizados. Los tanques de almacenamiento se deben cerrar con
conductos protegidos apropiadamente, que permitan la inspección visual y el
drenaje y sanitización. Las tuberías de distribución deben ser factibles de
drenaje, purga y sanitización.
82
demanda. Es esencial considerar los mecanismos de control microbiológico
y sanitización. Se deben considerar las siguientes técnicas:
- Mantenimiento de un flujo continuo a través del equipo purificador
de agua, en todo momento.
- Control de temperatura en el sistema, ya sea por ductos
intercambiadores de calor o por placas de enfriamiento para reducir
el riesgo de crecimiento microbiano (valor recomendado: menor a
25°C).
- Suministro de desinfección ultravioleta.
- Selección de componentes para tratamiento de agua que puedan ser
sanitizados térmicamente.
- Aplicación de sanitización química (incluyendo agentes como ozono)
83
conjuntamente con la planta de purificación para asegurar la entrega
consistente de esta en los puntos de uso, y asegurar una óptima operación del
equipo purificador de agua.
6.1. General.
El almacenamiento y distribución se debe considerar como parte clave de
todo el sistema, y debe ser diseñado para ser completamente integrado
totalmente con los componentes del sistema de purificación de agua.
Una vez que el agua haya sido purificada usando un método apropiado,
puede ser usado directamente o, más frecuentemente, será llevado al tanque
de almacenamiento para su posterior distribución a los puntos de uso. El
siguiente texto describe los requerimientos para los sistemas de
almacenamiento y distribución.
6.2. Materiales que entran en contacto con los sistemas de agua para uso
farmacéutico.
Esta sección aplica a la generación de equipos para PW, HPW y WFI, y los
sistemas asociados de almacenamiento y distribución.
El material que entra en contacto con el agua de uso farmacéutico (WPU),
incluyendo, tuberías, válvulas, griferías, sellos, diafragmas e instrumentos,
deben ser seleccionados para satisfacer los siguientes objetivos:
- Compatibilidad. Todos los materiales debe ser compatibles con la
temperatura y químicos usados en y por el sistema.
- Prevención de filtraciones. Todos los materiales que entran en contacto
con el WPU deben ser no filtrantes en el rango de la temperatura de
trabajo.
- Resistencia a la corrosión. PW, HPW y WFI son altamente corrosivos.
Para prevenir fallas y la contaminación del agua en el sistema, se debe
seleccionar los materiales apropiados; el método de ensamble debe ser
cuidadosamente controlado y todos los accesorios y componentes deben
ser compatibles con las tuberías usadas. Las especificaciones sanitarias
apropiadas para los materiales plásticos y acero inoxidable son
aceptables para los sistemas de agua. Cuándo se usa acero inoxidable,
éste debe ser como mínimo de grado 316L. El sistema debe ser pasivado
después de la instalación inicial o después de las modificaciones.
Cuándo se realice una pasivación acelerada, el sistema primero debe
limpiarse rigurosamente, y el proceso de pasivación debe llevarse a cabo
de acuerdo a procedimientos claramente definidos y documentados.
84
- Acabado Interno Liso. Una vez que el agua ha sido purificada, es
susceptible de contaminación microbiológica y el sistema está sujeto a la
formación de biofilms cuando se emplea el sistema de almacenamiento y
distribución en frío. Las superficies lisas internas ayudan a prevenir las
rugosidades y grietas dentro del sistema de WPU. Frecuentemente las
grietas son los sitios donde puede comenzar la corrosión El acabado
interno debe tener en promedio una superficie no mayor de 0.8
micrometros de rugosidad, que significa rugosidad aritmética (Ra).
Cuando se utiliza acero inoxidable, pueden emplearse técnicas
mecánicas y eléctricas de pulido. El pulido eléctrico mejora la resistencia
del acero inoxidable a la superficie de corrosión.
- Ensamblaje. Los materiales seleccionados deben ser capaces de ser
fácilmente unidos por soldadura y de manera controlada. El control del
proceso debe incluir como mínimo la calificación del operador, la
documentación del ensamble en si, los trabajos de prueba de las piezas,
registro de todas las soldaduras y la inspección visual de las
proporciones definidas de la soldadura.
- Diseño de las bridas o uniones. Donde las bridas o uniones se usen, estas
deben tener un diseño higiénico o sanitario. Se deben llevar a cabo
revisiones apropiadas para asegurar el sellado correcto y que estén
correctamente ensamblados y ajustados.
- Documentación. Todos los componentes del sistema deben estar
completamente documentados y respaldados por certificados de los
materiales en original o copia certificada.
- Materiales. Entre los materiales más convenientes que se deben
considerar como elementos sanitarios del sistema se incluye: acero
inoxidable 316L (bajo contenido de carbono), polipropileno,
polivinilideno difluoruro (PVDF), y perfluoroalcoxi (PFA). Se puede
usar otros materiales como polivinilcloruro no plastificado (uPVC) para
los equipos de tratamiento diseñados para agua pura tales como
intercambiadores de iones y ablandadores.
85
6.4. Requerimientos del tanque de almacenamiento.
El tanque de almacenamiento de agua usado en el sistema cumple un número
de propósitos importantes. El diseño y tamaño del tanque debe tener en
consideración lo siguiente:
6.4.1. Capacidad
La capacidad del tanque de almacenamiento se debe determinar basándose
en los requerimientos siguientes:
- Si es necesario poseer una capacidad intermedia entre la tasa de
generación estacionario del equipo de tratamiento y la demanda
potencialmente variable de los puntos de uso.
- El equipo de tratamiento de agua debe ser capaz de operar
continuamente por periodos significativos para evitar las
ineficiencias y el estrés del equipo que ocurre cuando los ciclos de
encendido y apagado del equipo son muy frecuentes.
- La capacidad debe ser suficiente para proveer capacidad de reserva
temporal para casos de fallas en el equipo de tratamiento de agua o
incapacidad de producir agua debido al ciclo de sanitización o
regeneración. Para determinar el tamaño de tal capacidad de reserva,
se debe considerar que otorgue agua suficiente para completar el
proceso de un lote, una sesión de trabajo u otro periodo lógico de
necesidad.
7. Consideraciones operacionales.
7.1. “Start-up” y “commissioning” de los sistemas de agua.
Para una validación exitosa de los sistemas de agua, un precursor esencial es
un arranque (commissioning) planeado, bien definido, exitoso y bien
documentado. El arranque debe incluir el ajuste de trabajo, el armado del
sistema, la regulación y registro de desempeño de todos los parámetros del
sistema. Si se pretende usar o referir los datos del arranque dentro del trabajo
de validación, entonces la calidad de este trabajo y los datos asociados deben
ser proporcionales con los requerimientos del plan de validación.
7.2. Calificación.
Los sistemas de WPU, PW, HPW y WFI son considerados de impacto
directo, son sistemas de calidad crítica que deben ser calificados. La
calificación debe cumplir con la revisión de diseño o calificación de diseño
(DQ, por sus siglas en inglés), calificación de instalación (IQ), calificación
operacional (OQ) y calificación de desempeño (PQ) de una validación
convencional.
88
Se debe emplear un enfoque de tres fases con el objetivo de demostrar la
confiabilidad y robustez del sistema en servicio durante un periodo de
tiempo prolongado.
Fase 3. Generalmente la fase tres se realiza por un año después del término
satisfactorio de la fase 2. El agua se puede usar para propósitos de
fabricación durante esta fase y tiene los siguientes objetivos:
- Demostrar un desempeño confiable y duradero.
- Asegurar la evaluación de las variaciones estaciónales.
89
- Los lugares de muestreo, frecuencias de muestreo y pruebas deben
reducirse a un patrón de rutina normal basado en procedimientos
establecidos dados en las fase 1 y 2.
91
9.10 Anexo 1 del Informe 32
Segunda Parte. Buenas prácticas de producción y de control de la calidad.
Artículo 15.21 Las tuberías usadas para agua destilada o desionizada y cuando
sea apropiado, otras tuberías de agua deben ser desinfectadas de conformidad
con procedimientos escritos que detallen los límites de la contaminación
microbiológica y las medidas que deben adoptarse.
92
9.11 Reglamento Técnico Centroamericano RTCA11.03.42.01
1. Sistema de agua
1.1 Suministro: debe tener un suministro de agua potable que le permita
satisfacer sus necesidades.
93
9.12 Anexo 2 de la guía de inspección de Buenas Prácticas de Manufactura
para la industria de productos farmacéuticos
2. Calificación
2.1 General
4. Calificación
4.1 Todos los sistemas de agua para uso farmacéutico (WPU), agua purificada
(PW), agua altamente purificada (HPW) y agua para inyectables (WFI), son
considerados como sistemas críticos de impacto directo, que deben ser
calificados. La calificación debe seguir el esquema de validación de
evaluación de diseño o calificación de diseño (DQ), calificación de
instalación (IQ), calificación de operación (OQ) y calificación de
desempeño (PQ).
4.2 Este anexo no define los requisitos estándares para las etapas
convencionales de validación DQ, IQ y OQ, sino que se concentra en el
enfoque particular de PQ que debe ser usado para los sistemas de agua para
demostrar un desempeño consistente y confiable. La ejecución de las 3 fases
94
es fundamental para satisfacer el objetivo de comprobar la confiabilidad y
robustez del sistema en servicio durante un periodo extenso.
95
9.13 Norma guatemalteca obligatoria de agua potable COGUANOR NGO
29.001.98
1. Características y especificaciones físicas y químicas
1.1 Características físicas
1.2 Características químicas del agua: son aquellas características que afectan la
potabilidad del agua y que se indican en la siguiente tabla.
(1) El LMA, seguro y deseable de cloro residual libre, en los puntos más alejados del sistema de distribución es de 0.5 mg/L, después de
por lo menos 30 minutos de contacto, a un pH menor de 8.0, con el propósito de reducir en un 99% la concentración de virus y E.Coli.
(2) En aquellas ocasiones en que amenacen o prevalezcan brotes de enfermedades de origen hídrico, el residual de cloro puede
mantenerse en un LMP de 2.0 mg/L, haciendo caso omiso de los olores y sabores en el agua de consumo deben de tomarse medidas
similares en los casos de interrupción o bajas en la ineficiencia de los tratamientos para potabilizar el agua.
96
9.14 Protocolos de validación
97
Protocolo de validación del sistema de purificación de agua grado farmacéutico
PROTOCOLO DE VALIDACIÓN
SISTEMA DE PURIFICACIÓN DE AGUA
GRADO FARMACÉUTICO
1
Protocolo de validación del sistema de purificación de agua grado farmacéutico
CONTENIDO Página
1. Propósito 3
2. Alcance 3
3. Equipo y materiales 3
4. Desarrollo de actividades 3
4.1 Calificación de la instalación 4
4.2 Calificación de la operación 7
4.3 Calificación del desempeño 10
4.4 Validación 12
4.5 Revalidación 13
5. Referencias 13
2
Protocolo de validación del sistema de purificación de agua grado farmacéutico
1. Propósito
El objetivo principal de este protocolo es demostrar que el sistema de purificación
de agua es confiable y seguro, debido que cumple con las especificaciones de
calidad que exige la norma 32.
2. Alcance
Este protocolo se aplica para la calificación y validación del sistema de producción
de agua purificada grado farmacéutico.
3. Equipo y materiales
- Equipo para muestreo: frascos de vidrio con tapaderas.
- Equipo para análisis físico, químico y microbiológico calificados y
calibrados: potenciómetros, conductivímetros, TOC, reactivos.
- Equipo para producción de agua: bombas, válvulas, tubería, tanque de
almacenamiento, filtros, lecho mixto, lámparas de luz ultravioleta, etc.
- Documentación vigente: procedimientos, instructivos, registros,
especificaciones, metodología de análisis, certificados de calibración y
equipos.
4. Desarrollo de actividades
Entre los equipos a evaluar se encuentran:
- Cisterna de agua potable
- Bombas centrífugas
- Válvulas de diafragma
- Filtro de profundidad
- Filtro de carbón activado
- Filtro de resina aniónica
- Filtro de resina catiónica
- Equipo de electro deionización continua
- Filtro de carcasa 5
- Lámparas UV de 254 nm
- Tanque de almacenamiento de agua purificada
- Sistema de distribución
3
Protocolo de validación del sistema de purificación de agua grado farmacéutico
4
Protocolo de validación del sistema de purificación de agua grado farmacéutico
OBSERVACIONES/COMENTARIOS
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
Criterios de aceptación
El equipo se define como CALIFICADO EN SU INSTALACIÓN si cumple con todas las
pruebas requeridas y con todas las especificaciones previamente evaluadas.
Desviaciones/Acciones correctivas
Si aplica, se debe hacer un listado de las desviaciones encontradas y analizar si requiere la
generación de una acción correctiva o no.
5
Protocolo de validación del sistema de purificación de agua grado farmacéutico
Ingeniería y proyectos
Garantía de calidad
Operaciones técnicas
6
Protocolo de validación del sistema de purificación de agua grado farmacéutico
7
Protocolo de validación del sistema de purificación de agua grado farmacéutico
OBSERVACIONES/COMENTARIOS
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
Criterios de aceptación
El equipo se define como CALIFICADO EN SU OPERACIÓN si cumple con todas las
pruebas requeridas y con todas las especificaciones previamente evaluadas.
4.4 Validación
4.5 Revalidación
Desviaciones/Acciones correctivas
Si aplica, se debe hacer un listado de las desviaciones encontradas y analizar si requiere la
generación de una acción correctiva o no.
8
Protocolo de validación del sistema de purificación de agua grado farmacéutico
Ingeniería y proyectos
Garantía de calidad
Operaciones técnicas
9
Protocolo de validación del sistema de purificación de agua grado farmacéutico
AGUA POTABLE
MUESTREO
AGUA PURIFICADA
MUESTREO
10
Protocolo de validación del sistema de purificación de agua grado farmacéutico
Criterios de aceptación
El equipo se define como CALIFICADO EN SU DESEMPÑEO si cumple con todas las
pruebas requeridas y con todas las especificaciones previamente evaluadas.
1.2 Validación
1.3 Revalidación
Desviaciones/Acciones correctivas
Si aplica, se debe hacer un listado de las desviaciones encontradas y analizar si requiere la
generación de una acción correctiva o no.
11
Protocolo de validación del sistema de purificación de agua grado farmacéutico
Ingeniería y proyectos
Garantía de calidad
Operaciones técnicas
4.4 Validación
La validación del Sistema de Producción de Agua se debe realizar de manera
prospectiva, evaluando en un periodo mínimo de seis meses la producción de agua y
verificando que esta cumpla con las especificaciones de la farmacopea vigente.
12
Protocolo de validación del sistema de purificación de agua grado farmacéutico
4.5 Revalidación
La revalidación debe realizarse para evidenciar que los cambios de equipos,
instrumentos, procesos u otros parámetros, no causan efectos adversos a las
características del proceso de producción de agua y a la calidad del producto final.
5 Referencia
5.1 Anónimo (2004.) Obtención de agua purificada 2ª parte. (1era. Ed.) Argentina. Qassure
News. Número 23.
5.3 Anónimo (2007). Farmacopea de los Estados Unidos de América, USP. (26 ed.).
Estados Unidos. Tuinbrook Parkway, Rockville.
13