Vous êtes sur la page 1sur 33

BAB I

PENDAHULUAN

Diabetik retinopati (DR) merupakan penyebab kebutaan paling sering


ditemukan pada usia dewasa, dimana pasien diabetes memiliki risiko 25 kali lebih
mudah mengalami kebuataan dibanding non-diabetes. Diabetes mellitus (DM)
merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik hiperglikemia
yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin atau kedua-duanya.
Hiperglikemia kronik pada DM berhubungan dengan kerusakan jangka panjang,
disfungsi atau kegagalan organ tubuh seperti mata, ginjal, saraf, jantung, dan
pembuluh darah. Diabetes mellitus dapat menyebabkan perubahan pada sebagian
besar jaringan okuler. Perubahan ini meliputi kelainan pada kornea, glaukoma, palsi
otot ekstraokuler, neuropati saraf optik dan retinopati. Diantara perubahan-perubahan
yang terjadi pada struktur okuler ini yang paling sering menyebabkan komplikasi
kebutaan yaitu diabetik retinopati. Hampir 100% pasien diabetes tipe 1 dan lebih dari
60% pasien diabetes tipe 2 berkembang menjadi DR selama dua decade pertama dari
diabetes. Berbagai usaha telah dilakukan untuk mencegah atau menunda onset
terjadinya kompilkasi kehilangan penglihatan pada pasien DR. Kontrol gula darah dan
tekanan darah sebagaimana yang ditetapkan oleh Diabetes Control and Complications
Trial (DCCT) dan Early Treatment DiabeticRetinopathy Study (ETDRS) dapat
mencegah insiden maupun progresifitas dari DR.1,2

Deteksi dan terapi retinopati diabetic sejak dini penting dilakukan. Kelainan-
kelainan yang mudah terdeteksi timbul sebelum penglihatan terganggu. Skrining
retinopati diabetic harus dilakukan dalam 3 tahun sejak diagnosis tipe I, pada saat
diagnosis tipe II, selanjutnya setahun sekali pada keduanya. Fotografi fundus digital
terbukti merupakan metode skrining efektif dan sensitif. Retinopati diabetik dapat
berkembang cepat selama masa kehamilan. Setiap wanita diabetes hamil harus
diperiksa pada trimester pertama dan sedikitnya setiap 3 bulan waktu persalinan.3
BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 ANATOMI

Retina adalah bagian mata yang sensitif terhadap cahaya yang terletak di
segmen posterior mata. Retina merupakan struktur yang terorganisasi memberikan
informasi visual ditransmisikan melalui nervus optikus ke korteks visual. Di dalam
retina terdapat sel fotoreceptor seperti sel kerucut yang sensitif terhadap warna dan
batang yang sensitif terhadap cahaya. Bola mata orang dewasa memiliki diameter
sekitar 22 mm – 24,2 mm (diameter dari depan ke belakang). Dari ukuran tersebut,
retina menempati dua pertiga sampai tiga perempat bagian posterior dalam bola mata.
Retina melapisi bagian posterior mata dan memanjang secara sirkumferensial anterior
360 derajat pada ora serrata. Tebal retina rata-rata 250 µm dan 400 µm pada area
makula. Retina mendapatkan vaskularisasi dari arteri retina central yang merupakan
percabangan dari arteri oftalmika (cabang pertama dari arteri karotis interna kanan
dan kiri) dan arteri siliaris posterior (berjalan bersama nervus optikus). Arteri siliaris
posterior memberikan vaskularisasi pada lapisan luar dan tengah, termasuk lapisan
pleksiform luar, lapisan fotoreseptor, lapisan inti luar, dan lapisan epitel pigmen.3

Secara histologi, permukaan luar retina berhubungan dengan koroid, sedangkan


permukaan dalamnya berhubungan dengan badan vitreous. Retina memiliki 10
lapisan, yang terdiri dari (dalam ke luar):3

1. Membran limitan interna


2. Lapisan serat saraf
3. Lapisan sel ganglion
4. Lapisan pleksiform dalam
5. Lapisan inti dalam
6. Lapisan pleksiform luar
7. Lapisan inti luar
8. Membran limitan eksterna
9. Lapisan sel batang dan kerucut
10. Epitel pigmen

Gambar 1 Lapisan Retina1


2.2 DEFINISI

Retinopati diabetik adalah kelainan retina (retinopati) yang ditemukan pada


penderita diabetes melitus. Retinopati ini tidak disebabkan oleh proses radang.
Retinopati akibat diabetes melitus lama berupa aneurisma, melebarnya vena, pedarahan
dan eksudat lemak. Kelainan patologik yang paling dini adalah penebalan membrane
basal endotel kapiler dan penurunan jumlah perisit. 1

2.3 EPIDEMIOLOGI

Diperkirakan pada tahun 2030 pasien DM di negara berkembang akan


menghadapi peningkatan sebesar 69% dan negara-negara industri sebesar 20%
dibandingkan pada tahun 2010. Pada Afrika diperkirakan lebih dari 18 juta pasien dan
bahkan ada yang memperperkiraan 24 juta pasien pada tahun 2030.5

Kemungkinan komplikasi DM pada retina meningkat seiring dengan lamanya


penyakit. Resiko DR lebih tinggi pada pasien dengan DM tipe 1 (DMt1)
dibandingkan dengan DM tipe 2 (DMt2). Lebih dari 50% pasien dengan diabetes tipe
1 dan 30% dengan diabetes tipe 2 berpotensi mengalami gangguan pada retina yang
mengancam visus, sementara perubahan dini pada retina tidak disadari oleh pasien.
Pada waktu diagnosis DMt1 ditegakkan, DR hanya ditemukan pada <5% pasien.
Setelah 10 tahun, prevalensi meningkat menjadi 40-50% dan sesudah 20 tahun lebih
dari 90% pasien sudah menderita DR. Pada DMt2 ketika diagnosis ditegakkan, sekitar
25% sudah menderita retinopati diabetik non proliferatif. Setelah 20 tahun, prevalensi
DR meningkat menjadi lebih dari 60% dalam berbagai derajat. Resiko PDR lebih
tinggi pada pada DMt1 dibandingkan DMt2, sedangkan resiko edema makula lebih
sering pada DMt2 dengan prevalensi 15 tahun perjalanan penyakit DMt1 vs DMt2
adalah 15% vs 25%. 1,5,6

2.4 FAKTOR RESIKO

1. Lamanya DM5

• DM Tipe 1
• Setelah 5 tahun sekitar 25% pasien
• Setelah 10 tahun sekitar 60% pasien
• Setelah 15 tahun sekitar 80% pasien
• DM tipe 25
• Pada pasien dengan usia >30 tahun dengan durasi DM <5 tahun
o 40% pasien dengan pengobatan insulin
o 24% pasien dengan pengobatan non-insulin
• Pada pasien dengan usia >30 tahun dengan durasi DM 10 tahun
o 84% pasien dengan pengobatan insulin
o 53% pasien dengan pengobatan non-insulin
• Resiko PDR pada DMt2 dengan durasu DM<5tahun sekitar 2% dan 25% jika
durasi DM >25 tahun

2. Kontrol glikemik

Beberapa studi klinis, serta studi epidemiologi, mendukung asosiasi glikemik


dengan resiko DM retinopati. Sebagai contoh, sebuah Studi Prospektif Diabetes
Inggris menunjukkan kontrol gula darah intensif pada pasien yang baru didiagnosis
dengan DMt2 memiliki komplikasi mikrovaskuler yang kurang, termasuk retinopati,
dibandingkan dengan pasien yang mendapat pengobatan standar. Untuk setiap
penurunan 1% HbA1c, menurunan risiko retinopati sebesar 35%. Secara umum
disarankan kadar HbA1c 7% atau kurang pada pasien dengan DM.5

3. Hipertensi yang tidak terkontrol, biasanya dikaitkan dengan bertambah beratnya


retinopati diabetik dan perkembangan PDR pada DM tipe I dan II. Studi juga
menunjukkan bahwa tekanan darah diastolik yang tinggi pada usia muda dapat
memperburuk retinopati diabetik.
4. Kehamilan, biasanya dihubungkan dengan bertambah progresifnya retinopati
diabetik, meliputi kontrol diabetes prakehamilan yang buruk, kontrol ketat yang
terlalu cepat pada masa awal kehamilan, dan perkembangan dari preeklamsia serta
ketidakseimbangan cairan. Sehinnga, pemeriksaan funduskopi bersifat esensial
selama kehamilan. Perubahan hormonal pada kehamilan dan kebutuhan
pengontrolan glukosa yang ketat juga memiliki asosiasi yang kuat dengan
perburukan derajat retinopati.
5. Faktor risiko yang lain meliputi renal disease, obesitas, dan hiperlipidemia.

2.5 PATOGENESIS DIABETES RETINOPATI

1. Jalur Poliol

Pada diabetes, jalur poliol memetabolisme glukosa yang berlebih (Gambar 2).
enzim aldose reduktase (AR) yang ada di retina mengurangi glukosa menjadi sorbitol
menggunakan nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) sebagai
kofaktor. Sorbitol kemudian diubah menjadi fruktosa oleh sorbitol dehydrogenase
(SDH). Karena sorbitol impermeable pada membran sel maka terakumulasi di dalam
sel, lalu diikuti oleh metabolisme sorbitol menjadi fruktosa secara lambat. Selain itu,
NADPH juga diperlukan untuk glutathione reduktase sebagai kofaktor untuk
regenerasi glutathione intraselular dalam sel, berkurangnya NADPH mengurangi
kapasitas antioksidan sel. 1,2,7,8

Gambar 2. Jalur poliol7

Penumpukan sorbitol intrasel sel akan menyebabkan kerusakan pada retina


akibat tekanan osmotik. Selain itu fruktosa yang dihasilkan oleh jalur poliol dapat
difosforilasi menjadi fruktosa-3-fosfat yang pada akhirnya terdegradasi menjadi 3-
deoksiglukoson, keduanya merupakan agen glikasi yang kuat dan dapat menghasilkan
produksi advance glucose endproduct (AGE). Penggunaan NADPH sebagai kofaktor
dalam jalur poliol menyebabkan penurunan ketersediaan NADPH yang juga
digunakan oleh glutathione reduktase untuk menghasilkan reduksi glutathione.
Penurunan reduksi glutathione akan mengurangi respons protektif terhadap stres
oksidatif. Pergeseran yang menyimpang rasio NADH / NAD + oleh SDH memicu
oksidase NADH yang dapat menyebabkan peningkatan produksi spesies oksigen
reaktif (ROS) di dalam sel. 1,2,7,8

2. Non-enzimatik protein glikation

Salah satu mekanisme yang dapat menyebabkan retinopati diabetes adalah


pembentukan dan akumulasi AGE. Pembentukan AGEs terjadi secara lambat namun
konstan. AGE adalah kelompok molekul heterogen yang terbentuk dari reaksi non-
ensimatik dari reduksi gula oleh asam amino bebas, lipid, dan asam nukleat. Produk
awal reaksi ini disebut “basis Schiff”, yang secara spontan akan menata ulang
strukturnya menjadi “Amadori produk” (Gambar 3). Karakteristik utama AGE adalah
kemampuannya untuk pembentukan reaksi silang kovalen antara protein yang akan
mengubah struktur dan fungsinya, seperti pada matriks seluler, membran basal, dan
komponen dinding pembuluh darah. kemampuan lain dari AGE yaity dapat berikatan
dengan reseptor pengikat AGE pada permukaan sel, termasuk receptor for advanced
glycation endproducts (RAGE), yang menyebabkan aktivasi dan prooksidasi seluler.
AGEs mempengaruhi sel dengan tiga mekanisme utama: (1) sebagai adducts yang
terjadi pada protein serum yang dimodifikasi, (2) sebagai adducts endogen yang
terbentuk sebagai konsekuensi metabolisme glukosa, atau (3) sebagai modifikasi
matriks-immobilisasi ekstraktif protein struktural berumur panjang. 1,2,7,8

Gambar 3 Formasi AGE7

AGE merupakan mediator patogenik yang selalu terlibat pada hampir semua
komplikasi diabetes misalnya, AGE ditemukan pada pembuluh retina pasien diabetes,
dan tingkatnya berkorelasi dengan serum dan juga tingkat keparahan retinopati.
Interaksi AGE dengan reseptor permukaan sel tertentu terlibat dalam pengembangan
DR. Reseptor AGE ini termasuk RAGE, galectin-3, CD36, dan reseptor scavenger
makrofag. 1,2,7,8

Produksi intraselular prekursor AGE melibatkan reaksi nonenzimatik untuk


mengurangi gula dengan gugus amino bebas, lipid, dan asam nukleat. Glikasi dan
oksidasi menghasilkan pembentukan “Schiff base” yang secara spontan menata ulang
dirinya menjadi “Amadori product”. Glikasi lebih lanjut dari protein dan lipid
menyebabkan penataan ulang struktur molekul yang menyebabkan terbentuknya
AGE. 1,2,7,8

3.Aktivasi protein kinase C (PKC)

PKC merupakan keluarga dari 10 enzim dimana β ½ isoform yang tampak


berhubungan dengan terjadinya DR. Hiperglikemia menyebabkan peningkatan
masuknya glukosa melalui jalur glikolisis, yang pada gilirannya meningkatkan
sintesis de-novo diacylglycerol (DAG), yang merupakan aktifator utama PKC secara
fisiologi. Aktivasi enzim ini akan mempengaruhi perubahan permeabilitas endotel,
hemodinamik retina, dan ekspresi vascular endothelial growth factor (VEGF) pada
jaringan retina serta peningkatan aktivasi dan adhesi leukosit (leukostasis) (gambar 4)
1,2,7,8

Gambar 4 Regulasi dari proses patofisiologis pada DR oleh PKC7

Hiperglikemia meningkatkan sintesis de-novo dari DAG yang merupakan


aktifator utama PKC. Peningkatan aktivasinya berkontrobusi menyebabkan DR
dengan sintesis extracellular matrix (ECM) protein dan ECM remodelling,
peningkatan pelepasan angiogenik faktor, disfungsi endotel dan leukotasis, dan
mempengarungi aliran darah retina. Akibatnya, jalur PKC secara langsung
menghubungkan jalur lain seperti inflamasi, neovaskularisasi, dan penyimpangan
hemodinamik, yang selanjutnya berkontribusi pada patogenesis dan perkembangan
retinopati diabetes. 1,2,7,8

4. Perubahan Hemodinamik

Terutama hipertensi diduga berkontribusi progresi DR melalui dua


mekanisme. Pertama, peregangan mekanis (mechanical stretch) dan trauma gesekkan
(sheer stress) pada sel endotel oleh tekanan darah tinggi dan peningkatan perfusi
retina, serta viskositas darah yang lebih tinggi, menyebabkan disfungsi endotel.
Kedua, sistem endokrin yang terlibat dalam regulasi tekanan darah juga terlibat secara
independen dalam patogenesis DR.7

5. Renin-Angiotensin-Aldosterone System

Terjadi penyimpangan pada Renin-angiotensin-aldosteron sistem (RAAS)


pada pasien dengan DM. Ekspresi reseptor dan signaling molekul RAAS yaitu renin,
ngiotensin converting enzymes I and II (ACEI dan ACE II), serta reseptor
angiotensin, telah dilaporkan meningkat di retina terutama pada poliferatif diabetik
retinopati (PDR). Pada studi dengan model hewan di temukan bahwa inhibisi ACE
dapat mencegah neovaskularisasi. Meskipun mekanisme RAAS berkontribusi
terhadap DR belum dapat dijelaskan secara pasti, penelitian in vitro menunjukkan
bahwa angiotensin II terlibat dalam aktivasi PKC dan juga sinyal VEGF.7

6. Inflamasi subklinis dan leukostasis

Hiperglikemia, stres oksidatif, AGE dan hipertensi semuanya berkontribusi


menyebabkan inflamasi. Respon inflamasi itu sendiri memperparah jalannya pathway
tersebut lebih lanjut, melalui sitokinin, molekul adhesi, VEGF signalling, peningkatan
ekspresi RAGE, perubahan regulasi nitrat oksida dan NF-κB signalling. Oleh karena
itu, inflamasi di retina menyebabkan peningkatan tekanan darah intraokular melalui
endothelial nitric oxide synthase (eNOS), pembentukan pembuluh baru yang rapuh
dan permeabilitas yang tinggi akibat VEGF yang menyebabkan hemorage di retina
dan leukostasis karena reaksi dengan beberapa faktor pro-inflamasi. 7,8

Leukostasis merupakan reaksi yang penting pada patogenesis DR,


menyebabkan oklusi kapiler dan kematian sel yang di mediasi oleh ROS, serta
meningkatkan proses inflamasi secara lokal di retia. Leukostasis terjadi sebagai akibat
kerusakan endotel dan peningkatan faktor proinflamasi sitokin dan molekul adesi
menyebabkan peningkatan interaksi antara lekosit dengan sel endotel. Selain itu
beberapa penelitian menunjukkan adanya disfungsi leukosit sebagai akibat prubahan
stuktur rantai karbonhitrat pada permukaan sel karena hiperglisemia dan tumour
necrosis factor alpha (TNF-α) yang menyebabkan peningkatan modifikasi O-
glikosilasi secara enzimatis. Inflamasi lokal pada retina juga akan menyebabkan
aktivasi sel makrofag, sel imune terutama mikroglia yang menyebabkan peningkatan
produksi proinflamasi sitokin, ROS, growth faktor, matrix metalloproteinases
(MMPs) dan nitric oxide.7,8

7. Stress Oksidatif

Stres oksidatif merupakan ketidakseimbangan antara ROS atau radikal oksigen


dengan antioksida biologis. Stres oksidatif dan kerusakan jaringan yang
diakibatkannya merupakan ciri khas kondisi kronis. Urutan hipotetis kejadian dimana
stres oksidatif dapat dikaitkan dengan kerusakan jaringan dan perkembangan
patofisiologi diuraikan pada (Gambar 5). ROS dan reactive nitrogen species (RNS)
adalah 2 tipe oksidan yang paling berperan.1,2,7,8
Gambar 5 Efek oksidatif stres pada terjadinya komplikasi DM.7

Normalnya ROS didetoksifikasi dengan berbagai agen pereduksi dan


penguraian seperti thioredoxin, glutathione (GSH), dan tokoferol (vitamin E) atau
oleh enzim seperti superoxide dismutases (SODs), katalase, glutathione peroxidase,
dan thioredoxin reductase. Stres oksidatif yang disebabkan oleh hiperglikemia
merupakan faktor penting komplikasi mikrovaskular DM. Telah banyak bukti
ditemukan korelasi hipeglisemia dengan prubahan hemostasis redox dan oksidatif
stress sebagai patogenesis utama terjadinya DR. Saat ini telah dihipotesiskan bahwa
baik terjadinya dan perkembangan retinopati diakibatkan oleh peningkatan spesies
oksidatif. 1,2,7,8

Skema pada Gambar 5 menyoroti berbagai reaksi enzimatik yang mengarah


pada pembentukan sumber ROS yang kemudian menargetkan makromolekul yang
menyebabkan modifikasi struktur sehingga menyebabkan kerusakan pada fungsi sel
dan jaringan. Inhibitor dan scavenger ROS dapat membatasi peningkatan akumulasi
spesies reaktif ini. Stres oksidatif yang meningkat dapat terjadi akibat produksi
prekursor yang berlebihan terhadap radikal oksigen reaktif dan / atau penurunan
efisiensi sistem inhibisi dan scavenger. 1,2,7,8

8. Growth Factor

Tedapat sejumlah growth factor yang dikaitkan dengan perkembangan DR


seperti faktor pertumbuhan setengah basa (BFGF), insulin-like growth factor-1 (IGF-
1), angiopoietin-1 dan -2, stroma derived factor-1, epidermal growth factor (EGF),
mengubah faktor pertumbuhan beta 2 (TGF- 2), transforming growth factor-beta
(PDGFs), dan eritropoietin.7

Insulin-like growth factors (IGFs) diproduksi oleh mayoritas jaringan tubuh


dan merupakan mediator pertumbuhan sel, diferensiasi, dan transformasi. Peningkatan
kadar IGF-1 ditemukan pada vitreous dan serum pasien DM. Peran tepat IGF pada
patogenesis retinopati diabetik masih belum diketahui. Namun, beberapa bukti
menunjukkan IGF bekerja secara langsung pada terget jaringan dan juga secara
sistemik. Sejumlah penelitian juga menunjukkan bahwa kerja IGF dalam
neovaskularisasi dikendalikan oleh vascular endothelial growth factor (VEGF).1,2,7

Gambar 6 jalur VEGF pada non-poliferatif diabetic retinopathy (NPDR) dan poliferatif
diabetic retinopathy (PDR) dan carbonic anhydrase (CA)7

Faktor pertumbuhan yang paling banyak dipelajari dalam kaitannya dengan


retinopati diabetes adalah VEGF yang ada pada empat spesies molekul homodimerik,
masing-masing memiliki masing-masing monomer, 121, 165, 189, atau 206 asam
amino. VEGF menginduksi angiogenesis; Menyebabkan kerusakan pada barier darah
retina, stimulasi pertumbuhan sel endotel, dan neovaskularisasi; Dan meningkatkan
permeabilitas vaskular di retina yang iskemik (Gambar 6). Fungsi seluler VEGF
dimediasi oleh aktivasi 2 reseptor tirosin kinase yang mengaktifkan 2 jalur yang
mungkin terjadi, influks kalsium pada kalsium channel atau aktivasi jalur protein
kinase. Kedua jalur tersebut menyebabkan kebocoran vaskular dan kerusakan barier
darah retina. Peran angiogenik dalam retina yang terkait dengan VEGF diduga
disebabkan oleh interaksi dengan angiotensin II. VEGF dikaitkan dengan adesi
lekukosit pada sel endotel reitna yang diduga terjadi dengan induksi sintesis nitric oxide
(NO) dan intracellulat adhesion molecule-1.7

9. Carbonic Anhydrase

Carbonic Anhydrases (CA) merupakan kelompok metaloenzim, yang berfungsi


mengkonversi karbon dioksida menjadi bikarbonat dan proton secara cepat. Carbonic
Anhydrase memiliki 4 isoform yang diketahui tedapat di mata. Konsentrasi CA
ditemukan jauh lebih tinggi pada pasien dengan DM dibandingkan kelompok non- DM.
Inhibisi CA seperti asetazolamida dan benzolamida dapat mengurangi perkembangan
DR dan mencegah kebutaan pada studi hewan dan klinis. Mekanisme yang mungkin
dimana inhibitor CA dapat berdampak pada DR adalah dengan mengurangi sekresi
humour, menyebabkan vasodilatasi dan memperbaiki aliran darah ke okular,
menghambat agregasi trombosit dan mengurangi permeabilitas vaskular.7

10. Neurodegenerasi retina

Selain perubahan vaskular, kerusakan struktural dan fungsional pada sel nonvaskular
(sel ganglion, sel glial, mikroglial) berkontribusi terhadap patogenesis DR. Terdaapt
bukti yang menunjukkan bahwa neurodegenerasi neuron retina dan sel glial terjadi
bahkan sebelum perkembangan microaneurysms.7

2.6 GEJALA KLINIS

Retinopati diabetik biasanya asimtomatis untuk jangka waktu yang lama. Hanya pada
stadium akhir dengan adanya keterlibatan macular atau hemorrhages vitreus maka
pasien akan menderita kegagalan visual dan buta mendadak. Gejala klinis retinopati
diabetik proliferatif dibedakan menjadi dua yaitu gejala subjektif dan

Gejala obyektif. 1,3,9

Gejala Subjektif yang dapat dirasakan : 1,3,9

• Kesulitan membaca
• Penglihatan kabur disebabkan karena edema macula
• Penglihatan ganda
• Penglihatan tiba-tiba menurun pada satu mata
• Melihat lingkaran-lingkaran cahaya jika telah terjadi perdarahan vitreus
• Melihat bintik gelap & cahaya kelap-kelip
Gejala objektif pada retina yang dapat dilihat yaitu : 1,3,8,9

A. Mikroaneurisma, merupakan penonjolan dinding kapiler terutama daerah vena


dengan bentuk berupa bintik merah kecil yang terletak dekat pembuluh darah
terutama polus posterior. Mikroaneurisma awalnya tampak pada temporal dari
fovea. Perdarahan dapat dalam bentuk titik, garis, dan bercak yang biasanya
terletak dekat mikroaneurisma.

Gambar 8 pada Fluorescien


Gambar 7 pada funduskopi tampak
mikroanurisma dan hemorhages8 Angiography menunjukkan titik
hiperlusen yang menunjukkan
mikroanurisma non-trombosis.8

B. Perubahan pembuluh darah berupa dilatasi pembuluh darah dengan lumennya


ireguler dan berkelok-kelok seperti sausage-like.

Gambar 9 Dilatasi Vena8


C. Hard exudate merupakan infiltrasi lipid ke dalam retina. Gambarannya khusus
yaitu iregular, kekuning-kuningan. Pada permulaan eksudat pungtata
membesar dan bergabung. Eksudat ini dapat muncul dan hilang dalam
beberapa minggu.

Gambar 10 Hard Exudates8 Gambar 11 FA Hard Exudates


menunjukkan hipofluoresens8

D. Soft exudate yang sering disebut cotton wool patches merupakan iskemia
retina. Pada pemeriksaan oftalmoskopi akan terlihat bercak berwarna kuning
bersifat difus dan berwarna putih. Biasanya terletak dibagian tepi daerah
nonirigasi dan dihubungkan dengan iskemia retina.

Gambar 12 Cotton Wool Spots pada oftalmologi dan FA8


E. Edema retina dengan tanda hilangnya gambaran retina terutama daerah
makula (macula edema) sehingga sangat mengganggu tajam penglihatan.
Edema retina awalnya terjadi antara lapisan pleksiform luar dan lapisan
nucleus dalam

Gambar 13 Edema retina8


F. Pembuluh darah baru (Neovaskularisasi) pada retina biasanya terletak
dipermukaan jaringan. Tampak sebagai pembuluh yang berkelok-kelok,
dalam, berkelompok dan ireguler. Mula–mula terletak dalam jaringan retina,
kemudian berkembang ke daerah preretinal kemudian ke badan kaca.
Pecahnya neovaskularisasi pada daerah-daerah ini dapat menimbulkan
perdarahan retina, perdarahan subhialoid (preretinal) maupun perdarahan
badan kaca.

Gambar 14 NVD severe dan NVE Gambar 15 Retinopati Diabetik Resiko


tinggi yang disertai perdarahan
severe8
vitreus8
2.7 KLASIFIKASI RETINOPATI DIABETIK

Early Treatment Diabetik Retinopathy Study Research Group (ETDRS) membagi


retinopati diabetik atas nonproliferatif dan proliferatif.Retinopati diabetik digolongkan
ke dalam retinopati diabetik non proliferatif (RDNP) apabila hanya ditemukan
perubahan mikrovaskular dalam retina.Neovaskuler merupakan tanda khas retinopati
diabetik proliferatif.11,12

Retinopati Diabetik Non-Proliferatif


1. Retinopati nonproliferatif minimal : terdapat ≥ 1 tanda berupa dilatasi vena,
mikroaneurisma, perdarahan intraretina yang kecil atau eksudat keras.
2. Retinopati nonproliferatif ringan sampai sedang : terdapat ≥ 1 tanda berupa
dilatasi vena derajat ringan, perdarahan, eksudat keras, eksudat lunak atau
IRMA.
3. Retinopati nonproliferatif berat : terdapat ≥ 1 tanda berupa perdarahan dan
mikroaneurisma pada 4 kuadran retina, dilatasi vena pada 2 kuadran, atau
IRMA pada 1 kuadran.
4. Retinopati nonproliferatif sangat berat : ditemukan ≥ 2 tanda pada retinopati
non proliferative berat.
Retinopati Diabetik Proliferatif
1. Retinopati proliferatif ringan (tanpa risiko tinggi) : bila ditemukan minimal
adanya neovaskular pada diskus (NVD) yang mencakup <1/4 dari daerah
diskus tanpa disertai perdarahan preretina atau vitreus, atau neovaskular
dimana saja di retina (NVE) tanpa disertai perdarahan preretina atau vitreus.
2. Retinopati proliferatif risiko tinggi : apabila ditemukan 3 atau 4 dari faktor
resiko sebagai berikut, a) ditemukan pembuluh darah baru dimana saja di
retina, b) ditemukan pembuluh darah baru pada atau dekat diskus optikus, c)
pembuluh darah baru yang tergolong sedang atau berat yang mencakup > ¼
daerah diskus, d) perdarahan vitreus. Adanya pembuluh darah baru yang jelas
pada diskus optikus atau setiap adanya pembuluh darah baru yang disertai
perdarahn, merupakan dua gambaran yang paling sering ditemukan pada
retinopati proliferatif dengan resiko tinggi.

Tabel 1 Klasifikasi DR berdasarkan Early Treatment Diabetik Retinopathy Study


Research Group (ETDRS) 11,12
Gambar 16. Funduskopi pada NPDR. Mikroneurisma, hemorrhages intraretina (kepala
panah terbuka), hard exudates merupakan deposit lipid pada retina (panah), cotton-
wool spots menandakan infark serabut saraf dan eksudat halus (kepala panah hitam).8

Gambar 17. Funduskopi pada PDR. Tanda panah menunjukkan


adanya preretinal neovascularisation8

Pada tahun 2013, telah di buat International Clinical Disease Severity Scale untu
DR dengan dasar skala dari Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy
(WESDR) dan Early Treatment Diabetic Retinopathy Study ETDRS.
11,12, 13

Tidak ada retinopati / no apperent Tidak ada perubahan fundus karena


Retinopathy Diabetes
Retinopati non-proliferatif ringan / mild Beberapa mikroanurisma
non-poliferaif retinopathy (NPDR)
NPDR sedang / moderate NPDR mikroaneurisma, perdarahan intraretinal
atau pendarahan vena yang tidak
mencapai tingkat keparahan seperti pada
foto standar (Gambar 15)
NPDR yang parah /Severe NPDR 4: 2: 1 Rule ETDRS yaitu
≥4 kuatran intraretinal hemorrhages
≥2 kuatran venous bleading
≥1 kuatran Intraretinal Microvascular
Abnormalities (IRMA)
Poliferatif diabetik retinopati (PDR) Neovakularisasi pada disk, retina, iris,
angle, vitreous hemorrhage atau
tractional rentinal detachment

Tabel 2 Klasifikasi DR berdasarkan International Clinical Diabetic Retinopathy


Disease Severity Scale13

Gambar 18 A. Intraretinal hemorrhages B. Venous bleading C. Intraretinal


Microvascular abnormalities (IRMA)13

2.8 DIAGNOSIS

1. Anamnesis

Durasi diabetes, kontrol glikemik yang lalu (HbA1c), obat-obatan, riwayat


medis (misalnya, obesitas, penyakit ginjal, hipertensi sistemik, kadar lipid serum,
kehamilan, neuropati), riwayat okuler (misalnya, trauma, penyakit mata lainnya,
suntikan okular, operasi, termasuk laser retina perawatan dan operasi refraksi).10,11

2. Pemeriksaan Penunjang

Pemeriksaan penunjang mencakup ketajaman visual; slit-lamp; tekanan


intraokular; gonioskopi sebelum diberikan midriatitil (untuk menilai adanya
neovakularisasi iris); penilaian pupil (untuk menilai disfungsi syaraf
optik); funduskopi dengan dilatasi pupil, meliputi penilaian bagian perifer retina
dan vitreus, adanya edema makula, tanda NPDR berat (hemorrhages retina /
mikroaneurisma ekstensif, manik-manik vena, dan IRMA), neovaskularisasi saraf
saraf optik dan / atau neovaskularisasi di tempat lain, perdarahan vitreus atau
preretinal10,11

3. Pemeriksaan penunjang lain

a. Color Fundus Photography

Fundus fotografi digunakan untuk mengdeteksi DR dan telah digunakan


secara luas pada berbagai seting klinis. Pemeriksaan ini berguna untuk
mengdokumentasi tingkat keparahan diabetes, adanya neovaskularisasi, respon
terhadap pengobatan dan kebutuhan pengobatan tambahan pada kunjungan
berikutnya.10,11

b. Optical Coherence Tomography (OCT)

Pemetiksaan ini digunakan untuk menilai tingkat penebalan retina, monitor


edema makula, mengidentifikasi traksi viteromakular, dan mengdeteksi penyakit
makular lain pada pasien diabetik edema makula. Indikasi dilakukannya pemeriksaan
ini tertera pada tabel 3. 10,11

10

Tabel 3 Pengunaan OCT untuk pasien DR

Pada praktek klinik, pertimbangan tatalaksana biasnaya didasarkan pada hasil


OCT berdasarkan seperti pengulangan injeksi anti-VEGF, perubahan agen terapi
(seperti intraokular kortikosteroid), tatalaksana laser, atau bahkan pertimbangan
operasi viterektomi.10,11

c. Fluorescien Angiography (FA)

FA rutin tidak dilakukan sebagai pemeriksaan rutin pasien DM. FA membantu


dalam mendeteksi kelainan dari pembuluh darah pada diabetik retinopati dan
membantu dalam tindakan terapi laser. FA juga berguna untuk membedakan edema
makula DM dengan penyakit makula lainnya (Lihat Tabel 5.) Selain itu, FA dapat
mengidentifikasi kapiler makula non-perfusi di foveal atau bahkan di seluruh wilayah
makula yang dapat menjelaskan kehilangan visus yang tidak membaik dengan
pengobatan. 10,11

Tabel 4 Rekomendasi FA untuk pasien DR10

d. Ocular Ultrasonography

Ocular ultrasonography bermanfaat untuk evaluasi retina bila visualisasinya


terhalang oleh perdarahan vitreous atau kekeruhan media refraksi. Ultrasonografi B-
scan dapat membantu untuk menentukan tingkat dan tingkat keparahan traksi
vitreoretinal, terutama pada makula pada pasien DM. 10,11

2.9 PENATALAKSANAAN

Prinsip utama penatalaksanaan dari retinopati diabetik adalah pencegahan.


Hal ini dapat dicapai dengan memperhatikan hal-hal yang dapat mempengaruhi
perkembangan retinopati diabetik nonproliferatif menjadi proliferatif.

1. Pemeriksaan rutin pada ahli mata

Pemetiksaan rutin pada dokter ahli mata dibutuhkan untuk mencegah


perkembangan DR dari non-poliferatif menjadi poliferatif. Berikut jadwal yang
disarankan berdasarkan American Academy of Ophtalmology.10

Tabel 5 Rekomendasi pemeriksaan mata untuk pasien dengan diabetes10


Tabel 6. Rekomendasi pemeriksaan mata untuk pasien dengan diabetes menururt ETDR

2. Kontrol glikemik dan hipertensi

Berdasarkan United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) resiko


retinopati menurun jika dilakukan perbaikan pada kontrol glikemik dan tekanan
darah. Setiap penurunan 1% HbA1c akan menurunkan resiko retinopati sebesar 31%
dan setiap penurunan 10 mmHg tekanan darah sistolik akan menrunkan resiko
kebutuhan fotokoagulasi dan perdarahan vitreus sebesar 11%. American Diabeties
Association (ADA) mengrekomendasikan semua pasien dengan DM harus
mempertahankan HbA1c ≤ 7% untuk menghindari atau meminimalkan komplikasi
jangka panjang DM, termasuk retinipati. Taget takanan darah yang harus dicapai
sebesar 140/80 mmHg.9,10

3. Fotokoagulasi

Perkembangan neovaskuler memegang peranan penting dalam progresi


retinopati diabetik.Komplikasi dari retinopati diabetik proliferatif dapat meyebabkan
kehilangan penglihatan yang berat jika tidak diterapi.Suatu uji klinik yang dilakukan
oleh National Institute of Health di Amerika Serikat jelas menunjukkan bahwa
pengobatan fotokoagulasi dengan sinar laser apabila dilakukan tepat pada waktunya,
sangat efektif untuk pasien dengan retinopati diabetik proliferatif dan edema makula
untuk mencegah hilangnya fungsi penglihatan akibat perdarahan vitreus dan ablasio
retina. Indikasi terapi fotokoagulasi adalah retinopati diabetik proliferatif, edema
macula dan neovaskularisasiyang terletak pada sudut bilik anterior. Ada 3 metode
terapi fotokoagulasi yaitu :1,2,8,9,10

a. Scatter (panretinal) photocoagulation = PRP, dilakukan pada kasus dengan


kemunduran visus yang cepat atau retinopati diabetik resiko tinggi dan untuk
menghilangkan neovaskular dan mencegah neovaskularisasi progresif
nantinya pada saraf optikus dan pada permukaan retina atau pada sudut bilik
anterior dengan cara menyinari 1.000-2.000 sinar laser ke daerah retina yang
jauh dari macula untuk menyusutkan neovaskular. 1,2,8,9,10

Gambar 19 Tahap-tahap PRP8

b. Focal photocoagulation, ditujukan pada mikroaneurisma atau lesi


mikrovaskular di tengah cincin hard exudates yang terletak 500-3000 µm dari
tengah fovea. Teknik ini mengalami bertujuan untuk mengurangi atau
menghilangkan edema macula. 1,2,8,9,10
c. Grid photocoagulation, suatu teknik penggunaan sinar laser dimana
pembakaran dengan bentuk kisi-kisi diarahkan pada daerah edema yang difus.
Terapi edema macula sering dilakukan dengan menggunakan kombinasi focal
dan grid photocoagulation. 1,2,8,9,10

Gambar 20. Panretinal fotokoagulasi pada PDR8

Gambar 21. Grip fotokoagulasi untuk diabetik makular edema 2

4. Injeksi Anti VEGF

Bevacizumab (Avastin) adalah rekombinan anti-VEGF manusia. Sebuah studi


baru-baru ini diusulkan menggunakan bevacizum intravitreus untuk degenerasi
makula terkait usia. Dalam kasus ini, 24 jam setelah perawatan kita melihat
pengurangan dramatis dari neovaskularisasi iris, dan tidak kambuh dalam waktu
tindak lanjut 10 hari. Pengobatan dengan bevacizumab tampaknya memiliki pengaruh
yang cepat dan kuat pada neovaskularisasi patologis.Avastin merupakan anti
angiogenik yang tidak hanya menahan dan mencegah pertumbuhan prolirerasi sel
endotel vaskular tapi juga menyebabkan regresi vaskular oleh karena peningkatan
kematian sel endotel. Untuk pengunaan okuler, avastin diberikan via intra vitreal
injeksi ke dalam vitreus melewati pars plana dengan dosis 0,1 mL.Lucentis
merupakan versi modifikasi dari avastin yang khusus dimodifikasi untuk penggunaan
di okuler via intra vitreal dengan dosis 0,05 mL.10,14

5. Viterektomi

Vitrektomi dini perlu dilakukan pada pasien yang mengalami kekeruhan


(opacity) vitreus dan yang mengalami neovaskularisasi aktif.Vitrektomi dapat juga
membantu bagi pasien dengan neovaskularisasi yang ekstensif atau yang mengalami
proliferasi fibrovaskuler. Selain itu, vitrektomi juga diindikasikan bagi pasien yang
mengalami ablasio retina, perdarahan vitreus setelah fotokoagulasi, RDP berat, dan
perdarahan vitreus yang tidak mengalami perbaikan. 1,2,14
Gambar 22 : Vitrektomi8

Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study (DVRS) melakukan clinical trial pada


pasien dengan dengan diabetik retinopati proliferatif berat. DRVS mengevaluasi
keuntungan pada vitrektomi yang cepat (1-6 bulan setelah perdarahn vitreus) dengan
yang terlambat ( setalah 1 tahun) dengan perdarahan vitreous berat dan kehilangan
penglihatan (<5/200). Pasien dengan diabetes tipe 1 secara jelas menunjukan
keuntungan vitrektomi awal, tetapi tidak pada tipe 2.DRSV juga menunjukkan
keuntungan vitrektomi awal dibandingkan dengan managemen konvensional pada
mata dengan retinopati diabetik proliferatif yang sangat berat15

Berdasarkan American Academy of Ophtalmology (AAO), tatalaksana


disesuaikan pada tingkat keparahan DR berdasarkan klasifikasi ETDRS. (Tabel 6) 10

Tabel 7 Rekomendasi tatalaksana diabetik retinopati10


2.10 KOMPLIKASI

1. Diabetic Macular Edema

Diabetic Macular Edema (DME) merupakan suatu komplikasi dari diabetik


retinopati yang sering ditemukan. Patogenesis dari diabetik retinopati yang
menyangkut kerusakan dari endotel pembuluh darah di retina, kerusakan blood-retinal
barrier, dan hilangnya sel perisit menyebabkan kebocoran vaskular dan plasma.
Tekanan darah yang tinggi dan aktivasi VEGF juga manghasilkan sel-sel pro-
inflamasi juga berperan dalam merusak blood-retinal barrier dan menyebabkan
kebocoran plasma yang akhirnya membuat edema pada makular.

DME dapat diklasifikasikan sebagai berikut: 16,17

Tabel 8 Klasifikasi Diabetic Macular Edema 17

2. Rubeosis Iridis & glaukoma neovaskular

Neovaskularisasi pada iris merupakan suatu respon terhadap adanya hipoksia


dan iskemia retina akibat diabetik retinopati. Komplikasi ini sering terjadi pada pasien
PDR, dan jika memberat dapat menyebabkan glaukoma neovaskular. Glaukoma
neovaskular adalah glaukoma sudut tertutup sekunder yang terjadi akibat
pertumbuhan jaringan fibrovaskuler pada permukaan iris dan trabecular meshwork
yang menimbulkan gangguan aliran aquous dan dapat meningkatkan tekanan
intraokular. 16,17

3. Ablasio retina
Merupakan keadaan dimana terlepasnya lapisan neurosensori retina dari
lapisan pigmen epithelium.Ablasio retina tidak menimbulkan nyeri, tetapi bisa
menyebabkan gambaran bentuk-bentuk ireguler yang melayang-layang atau kilatan
cahaya, serta menyebabkan penglihatan menjadi kabur. 3,16,17
2.11 PROGNOSIS

Pada pasien yang mempertahankan kadar gula darah dan tekanan darah yang
baik secara jangka waktu lama dapat mempertahankan atau menunda perburukan dari
diabetik retinopati. Pencegahan melalui skrining dan deteksi segera akan memberikan
hasil yang lebih baik. Namun pada pasien yang telah terjadi severe nonproliferative
ataupun proliferative diabetik retinopati memiliki prognosis yang buruk dan dapat
terjadi perburukan dengan cepat. Tanpa pengobatan yang adekuat, diabetik retinopati
akan menyebabkan berbagai kompliksi yang akhirnya akan menyebabkan kegagalan
visual yang berat atau kebutaan secara permanen.
BAB III
LAPORAN KASUS

I. IDENTITAS PASIEN
Nama : Ny. IS
Umur : 50 Tahun
Jenis Kelamin : Perempuan
Agama : Islam
Alamat : Jl. Otista Kel. Kulanco Kec. Biau
NO RM : 503376
Tanggal pemeriksaaan : 13 Maret 2018
Tempat Pemeriksaan : Poliklinik Mata RSU Anutapura Palu

II. ANAMNESIS
Keluhan Utama: Penglihatan kabur

Riwayat Penyakit Sekarang:

Pasien perempuan datang ke Poli Rumah Sakit Umum Anutapura Palu dengan
keluhan penglihatan kabur pada kedua mata sejak desember 2017 semakin lama
semakin kabur. Awalnya pada mata kanan kemudian pada mata kiri. Pasien juga
mengeluhkan ada bayangan hitam pada penglihatan pasien. Pasien juga merasa nyeri
pada kedua mata sampai di kepala, mata terasa berat, dan sering gatal. Riwayat
hipertensi (-), riwayat diabetes melitus sejak 10 tahun yang lalu dan berobat teratur.
Tidak ada keluarganya yang mengalami hal serupa dengan pasien. Bapak dan ibu
pasien memiliki riwayat diabetes mellitus. Riwayat trauma (-) Riwayat laser pada
mata kanan 2 kali

III. PEMERIKSAAN FISIK


Status Generalis
Keadaan Umum : Baik
Kesadaran : Compos Mentis
Tanda Vital
Tekanan Darah : 130/80 mmHg
Nadi : 80x/menit
Status oftalmologis
A. INSPEKSI OD OS

Visus 3/60 6/40

Palpebra Edema(-) Edema(-)

Apparatus Lakirmalis Lakrimasi (-) Lakrimasi (-)

Silia Sekret (-) Sekret (-)

Konjungtiva Hiperemis (-) Hiperemis (-)


Kornea Jernih Jernih

Bilik Mata Depan Normal Normal

Iris Coklat, kripte (+) Coklat, kripte (+)

Pupil Bulat, RCL (+) Bulat, RCL (+)

Lensa Jernih Jernih

Mekanisme muscular

B.PALPASI

- Tensi Okular Tn Tn

-Nyeri Tekan Tidak ada Tidak ada

- Massa Tumor Normal Tidak ada

- Glandula Pre aurikuler normal Normal

C. Tonometri tidak dilakukam Tidak dilakukan

D. Tes Buta Warna Tidak dilakukan Tidak dilakukan

E. Oftalmoskopi Refleks fundus (+). Refleks Fundus (+).

IV. PEMERIKSAAN PENUNJANG


Laboratorium

GDP: 171 mg/dl

G2PP: 300 mg/dl

Kolesterol: 251 mg/dl

HDL Kolesterol: 42 mg/dl

LDL Kolesterol: 166 mg/dl


Asam urat: 5,7 mg/dl

V. RESUME
Pasien perempuan datang ke Poli Rumah Sakit Umum Anutapura Palu dengan
keluhan penglihatan kabur pada kedua mata sejak desember 2017 Semakin lama
semakin memberat. Awalnya pada mata kanan kemudian pada mata kiri. Pasien juga
mengeluhkan ada bayangan hitam pada penglihatan pasien. Pasien juga merasa nyeri
pada kedua mata sampai di kepala, mata terasa berat, dan sering gatal. Riwayat
hipertensi (-), riwayat diabetes melitus sejak 10 tahun yang lalu. Tidak ada keluarganya
yang mengalami hal serupa dengan pasien. Bapak dan ibu pasien memiliki riwayat
diabetes mellitus. Riwayat laser pada mata kanan 2 kali
VI. DIAGNOSIS
OD Proliferatif Diabetic Retinopathy
OS Severe Nonproliferatif Diabetic Retinopathy

VII. PENATALAKSANAAN
ODS Fotokoagulasi laser

VIII. PROGNOSIS
Quo ad vitam : Bonam
Quo ad funtionam : Dubia et malam
Quo ad sanationam :Dubia et malam
DAFTAR PUSTAKA

1. Pandelaki K. Retinopati Diabetik. Sudoyo AW, Setyiohadi B, Alwi I, Simadibrata


KM, Setiati S, editors. Retinopati Diabetik. Dalam : Ilmu Penyakit Dalam. Jilid
III. Edisi IV. Jakarta: Penerbit Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam Fakultas
Kedokteran Universitas Indonesia; 2007.
2. Zing-Ma J, Sarah X-hang. Endogenous Angiogenic Inhibitors in Diabetic
Retinopathy. In: Ocular Angiogenesis Disease. Mew Jersey : Humana Press ;
2006.
3. Riordan-Eva P. Cunningham E. Vaughan & Asbury’s General
Ophthalmology. 18 th ed. Lange McGraw Hill. 2013
4. Yau JW, Rogers SL, Kawasaki R, Lamoureux EL, Kowalski JW, et.al. Global
prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy. Diabetes Care. 2012.
5. Martin M N dan Michael W U. Diabetic retinopathy - ocular complications of
diabetes mellitus World Journal of Diabetes. 2015.
6. Rema M, dan R. Pradeepa. Diabetic retinopathy: An Indian perspective.
Madras Diabetes Research Foundation &Dr Mohan’s Diabetes Specialities
Centre, Chennai, India. Indian J Med Res 125; March 2007. p 297-310
7. Joanna M. Tarr, Kirti Kaul, Mohit Chopra, Eva M. Kohner, and Rakesh
Chibber. Review Article: Pathophysiology of Diabetic Retinopathy. Hindawi
Publishing Corporation. 2013.
8. Kanski J. Retinal Vascular Disease. In :Clinical Ophthalmology.
London:Butterworth-Heinemann;2003.
9. Bhavsar A. Proliferative Retinopathy diabetic .
http://emedicine.medscape.com/article/1225122-print.
10. American Academy of Ophthalmology. Diabetic Retinopaty. American
Academy of Ophthalmology. 2014
11. American Academy of Ophthalmology Retina/Vitreous Panel. Preferred
Practice Pattern Guidelines. Diabetic Retinopathy. American Academy of
Ophthalmology. 2016.
12. ICO Guidelines for Diabetic Eye Care Updated 2017. International Council of
Ophthalmology. 2017.
13. J Fernando Arevalo, Lihteh Wu, Priscilla Fernandez-Loaiza, dkk. Classi cation of
diabetic retinopathy and diabetic macular edema. World Journal of Diabetes
2013.

14. Mitchell P.Guidelines for the Management of Diabetic Retinopathy : Diabetic


Retinopathy. Australia : National Health and Medical Research Council ;
2008.

15. Weiss J. Retina and Vitreous : Retinal Vascular Disease. Section 12 Chapter
5.Singapore: American Academy of Ophtalmology; 2008.

16. Wong TY, Cheung CMG, Larsen M, Sharma S, Simo R. Diabetic retinopathy.
Nature Reviews. 2016.

17. Nentwich MM, Ulbig MW. Diabetic retinopathy-ocular complications of


diabetes mellitus. World Journal of Diabetes. 2015.