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Volumen 1
QUÍMICA SUPRAMOLECULAR
ADICIONAL DE HIDROCARBUROS
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Revista de Facultad de Química de la UADY
Directorio
Diseño Editorial
Revista de Facultad de Química de la UADY
ÍNDICE
EL PROBLEMA ENERGÉTICO Y mencionar la geotérmica, hidroeléctri- gún dispositivo más flexible en cuanto
LOS PROBLEMAS AMBIENTALES ca, mareomotriz, solar y aquella prove- a construcción, con ventajas en su uso,
niente de la biomasa. La energía prove- en su mantenimiento y sobre todo con
niente del Sol es una fuente inagotable una buena eficiencia de conversión de
Durante el año 2003 Harold Kro- de calor que la humanidad no ha ex- energía solar a electricidad.
to, premio Nobel de química en 1990, plotado al máximo; llega hasta nosotros
dictó una serie de conferencias en los sin siquiera pagar por ella. Las plantas Los frutos de esta búsqueda han lleva-
Estados Unidos donde se planteaban y algunas bacterias han alcanzado un do a la comunidad científica al desarro-
los 10 principales problemas que debía alto grado de maestría para aprovechar llo de algunos dispositivos solares ba-
enfrentar la humanidad en la primera la energía solar y convertirla en ener- sados en moléculas orgánicas o incluso
mitad del siglo XXI. Esta lista estaba gía química. Si pudiéramos tomar los en polímeros, sin embargo, hasta el
encabezada por la necesidad de sumi- secretos de la naturaleza y desarrollar momento estos nuevos dispositivos no
nistrar energía de manera eficiente y sistemas que aprovechen la radiación han logrado competir contra las celdas
económica a la sociedad. Es de resaltar solar para producir la energía eléctrica de silicio en lo que respecta a eficiencia
que en la cima de la lista se encuentre el que necesitamos para mantener un es- de conversión. Una de las alternativas
tópico de la energía sobre otros proble- tado de bienestar social se resolverían son las Celdas Solares Sensibilizadas
mas como el acceso a agua, alimentos muchos de los problemas ambientales por Colorantes (CSSC), las cuales aun-
y salud para la sociedad. Y la respuesta y de accesos a la energía. Los disposi- que no han alcanzado la eficiencia que
a esto se explica porque con energía es tivos fotovoltaicos (aparatos que con- presentan las celdas basadas en silicio,
posible resolver o coadyuvar a resolver vierten la energía solar en electricidad) se han logrado obtener buenos resul-
las otras necesidades de la humanidad. de semiconductores inorgánicos son el tados con ellas. Así que esto nos lleva
Nuestra fuente energética durante los resultado de este intento burdo de mi- a las siguientes preguntas: ¿Qué son
últimos doscientos años han sido los metizar el proceso de la fotosíntesis. Sin estos dispositivos, como funcionan y
combustibles fósiles como el carbón embargo, el hombre no ha encontrado porque en estos momentos se apuesta
o el petróleo, con el inherente proble- la manera de mimetizar este proceso de por ellos? Conozcamos un poco más de
ma de contaminación que implica la forma eficiente; es importante aclarar estos dispositivos.
combustión de estas sustancias a base que se ha logrado utilizar la energía so-
de carbono. Adicionalmente, el control lar en dispositivos fotovoltaicos como
CELDAS SOLARES
de los combustibles fósiles ha sido he- son las celdas solares basadas en silicio,
SENSIBILIZADAS POR
rramienta geopolítica de las potencias las cuales transforman la energía solar
COLORANTES (CSSC)
económicas para imponer sus políticas en electricidad con una relativa buena
en el resto del planeta. En este clima in- eficiencia. Sin embargo, aún existe una
cierto, la comunidad científica ha vol- fuga de energía en este tipo de celdas, Las celdas sensibilizadas iniciaron
teado a buscar fuentes de energía más es decir, la conversión no es al 100%. Si con los trabajos pioneros de Brian
limpias, económicas y a las que se acce- a este hecho le sumamos lo complica- O´Regan y Michael Grätzel [1], estos
da de forma más equitativa. Un ejem- do que es su construcción y manteni- dispositivos convierten la energía solar
plo es la energía producida por el vien- miento; estas desventajas nos llevan de en electricidad mediante el efecto fo-
to o energía eólica, también se pueden nuevo en la búsqueda de algo mejor, al- toeléctrico. En palabras más sencillas,
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cío, LUMO. Este electrón es la clave del de colorante sobre el semiconductor, para permitir una inyección adecuada
proceso así que no deberemos perderlo esto ayudo a que la cantidad de radia- de los electrones fotogenerados; d) Te-
de vista. Después, el electrón es transfe- ción absorbida fuera mayor pero no se ner una alta movilidad electrónica para
rido a la banda de conducción del TiO2 logró incrementar la eficiencia de las el transporte eficiente de electrones; e)
mesoporoso que posee una gran área celdas. La genial solución de Grätzel No ser activo al electrolito redox para
superficial lo que facilita la inyección de fue emplear semiconductores nano-es- minimizar los procesos de recombina-
grandes cantidades de acarreadores de tructurados para aumentar el área su- ción de carga; f) Tener ciertos defectos
carga. Este electrón es entonces transfe- perficial sobre la que se adsorben los o grupos hidroxilo para aumentar la
rido al óxido conductor transparente y colorantes sensibilizadores como me- afinidad con el colorante. Los mate-
transportado hacia un circuito externo canismo de colección solar efectiva. riales que se han evaluado para este
hasta llegar al contraelectrodo, el cual Con esta estrategia consiguió eficien- fin incluyen TiO2, ZnO, SnO2, Nb2O5,
transfiere el electrón al electrolito para cias de conversión solar del 7% en su SrTiO3, Zn2SnO4. De ellos el que es
que este último le regrese el electrón al trabajo seminal de 1991 [1]. sin duda el más popular es el TiO2
colorante, es decir, lo regenere y con aunque también el ZnO resalta como
esto el colorante pueda absorber otro una alternativa prometedora. En el fo-
FOTOÁNODO
fotón del medio y comenzar el ciclo de toánodo, la microestructura, tamaño
nuevo [5]. El voltaje de la celda que se de partícula, la porosidad, y la distri-
observa bajo iluminación corresponde Para aplicaciones en CSSC el fotoá- bución del tamaño de poro juegan un
a la diferencia, ∆V, entre la banda de nodo facilita la colección de luz y un papel crucial en la modulación de las
conducción de TiO2 y el potencial elec- transporte efectivo de electrones. De- propiedades fotovoltaicas [6].
troquímico del par redox. Si notamos, rivado de varios estudios, se han esta-
es el movimiento de electrones en un blecido las características ideales de un El fotoánodo, además de ser el sopor-
ciclo que conlleva la participación de fotoánodo: a) Tener un área superficial te para el colorante, su principal fun-
4 diferentes materiales cada uno con grande para facilitar la adsorción de ción es la de transferir los electrones al
una función específica, estos materiales una buena cantidad de moléculas de sustrato conductor [7] para que estos
y sus propiedades son de interés en la colorante sensibilizador de luz; b) Ser posteriormente lleguen al contraelec-
comunidad científica ya que las eficien- transparente en la región visible del trodo; este último tiene la función de
cias en estos dispositivos han alcanzado espectro para minimizar la pérdida transferir a su vez estos electrones al
ya el 13%, sin embargo, la modificación de los fotones incidentes; c) Tener una electrolito para que este regenere el co-
de estos materiales puede traer consigo banda de conducción suficientemente lorante y entonces el circuito se cierre y
mejoras en el funcionamiento del dis- abajo del nivel LUMO del colorante la celda pueda funcionar [8,7].
positivo.
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Figura 5. Estructura de los colorantes orgánicos que poseen el record de eficiencia en celdas CSSC. [3]
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EL CAMINO HACIA LA largos (20 años). Una de las ventajas nm, minimizando la recombinación
COMERCIALIZACIÓN de las CSSC es que se construyen con de cargas adsorbiendo más fuerte-
materiales no tóxicos y que no inclu- mente los sensibilizadores al TiO2.
yen elementos poco abundantes en la
El diseño y desarrollo de las CSSC y tierra como algunas tecnologías foto- El interés industrial de las CSSC es
los componentes que la integran es un voltaicas de semiconductores inorgá- alto con grandes compañías multina-
campo muy excitante para la comuni- nicos. Adicionalmente se pueden en- cionales trabajando en el tema como
dad científica porque le ofrece la opor- samblar módulos ligeros de CSSC que BASF, Bosch y Corus en Europa y
tunidad de innovar con los diferentes cumplan una función estética en una Toyota, Sharp, Panasonic, Sony, Fu-
componentes que integran una CSSC. construcción. Los substratos transpa- jikura y Samsung en Asia. Una línea
El mayor reto de este tipo de disposi- rentes de las CSSC representan una de producción a larga escala ha sido
tivos es generar tecnologías baratas y gran parte de su costo, por lo que se establecida por la compañía G24i en
eficientes que compitan en costo por está buscando reemplazarlos por lámi- Gales. También hay compañías dedi-
watt hora con los combustibles fósi- nas metálicas baratas (aluminio o ace- cadas a la investigación y desarrollo y
les y las tecnologías fotovoltaicas ya ro inoxidable) o plástico que reduzcan la venta de componentes como Dyesol
existentes. Esto representa un reto. el costo del vidrio y les otorguen flexi- (Australia), Solaronix (Suiza) y Pec-
Los módulos fotovoltaicos de Silicio bilidad a los módulos. cell (Japón). En la actualidad, una de
han reducido su costo de 4 dólares por las aplicaciones más prometedoras de
watt en 2008 a 1.25 dólares por watt En los últimos diez años el incremen- las CSSC es como fuente de energía en
en 2011, con eficiencias que rondan to en la eficiencia de las CSSC ha sido dispositivos electrónicos como celula-
los 20 % y tiempos de vida de cerca de mínimo, por esto se ha estimado que res, calculadoras, laptops y para cargar
20 años. Se espera que las tecnologías las CSSC construidas con ioduro/tri- dispositivos con demandas eléctricas
fotovoltaicas de Silicio tengan costos ioduro y colorantes de Rutenio tengan de bajo voltaje. Con este panorama de
tan bajos como 0.7 dólares por watt. un tope de eficiencia apenas por enci- frente queda mucho trabajo que hacer
Para que las CSSC puedan competir ma del 13 % [22] para la comunidad científica en esta
contra esto es importante desarrollar excitante área de la ciencia de los ma-
dispositivos con mayores eficiencias Sin embargo, es posible alcanzar efi- teriales.
de conversión solar con arquitecturas ciencias del 19% incorporando colo-
de muy bajo costo y tiempos de vida rantes que absorban cerca de los 900
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SEMBLANZA ACADÉMICA
Dra. Nora Aydee Sánchez Bojorge
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REFERENCIAS
[1] Kenji Kakiage, Yohei Aoyama, Toru Yano, Keiji Sustainable Energy Rev (2011) 148, 1-8.
Oya, Toru Kyomen, Minoru Hanaya, Fabrication of [9]Jiang C.Y., Sun X.W., Lo G.Q., Kwong D.L., Wang
a high-performance dye-sensitized solar cell with J.X., Improved dye-sensitized solar cells with a
12.8% conversion efficiency using organic silyl-an- ZnO-nanoflower photoanode. Applied Physics Le-
chor dyes, Chemical Communications, (2015) 51, tters (2007) 90, 263501.
6315-6317.
[10] Jesus Baldenebro-López, José Castorena-Gon-
[2] Kenji Kakiage, Yohei Aoyama, Toru Yano, Takahi- zález, Norma Flores-Holguín, Jorge Almaral-Sán-
ro Otsuka, Toru Kyomen, Masafumi Unno, Minory chez, Daniel Glossman-Mitnik, Computational
Hanaya, An achievement of over 12 percent effi- molecular nanoscience study of the properties of
ciency in an organic dye-sensitized solar cell, Che- copper complexes for dyes-sensitized solar cells,
mical Communications, (2014) 50, 6379-6381. International Journal of Molecular Sciences (2012)
13, 16005-16019.
[3] Simon Mathew, Aswani Yella, Peng Gao, Robin
Humphry-Baker, Basile F. E. Curchod, Negar Asha- [11] Xiao-Feng Wang, Osamu Kitao, Natural chloro-
ri-Astani, Ivano Tavernelli, Ursula Rothlisberger, Md. phyll-related porphyrins and chlorins for dye-sensi-
Khaja Nazzeruddin, Michael Grätzel, Dye-sensitized tized solar cells, Molecules (2012) 17, 4484-4497.
solar cells with 13% efficiency achieved through the
molecular engineering of porphyrin sensitizers, Na- [12] Przemyslaw Ledwon, Alina Brzeczek, Sandra
ture Chemistry, (2014) 6, 242-247. Pluczyk, Tomasz Jarosz, Wojciech Kuznik, Krzysztof
Waalczak, Mieczyslaw Lapkowski, Synthesis and
[4]Brian E. Hardin, Henry J. Snaith and Michael D. electrochemical properties of novel, donor-accep-
McGehee, The renaissance of dye-sensitized solar tor pyrrole derivatives with 1,8-naphthalimide units
cells, Nature photonics, (2006) 6,162-169. and their polymers, Electrochimica Acta (2014) 128,
420-429.
[5] Jiawei Gong, Jing Liang, K. Sumathy, Review
on dyes-sensitized solar cells (DSSCs): Funda- [13] Nara Cho, Jooyoung Kim, Kihyung Song, Jae
mental concepts and novel materials, Renewable Kwan Lee, Jaejung Ko, Synthesis and characteriza-
and Sustainable Energy Reviews (2012) 16, 5848- tion of push-pull organic semiconductors with va-
5860. rious acceptors for solution-processed small mo-
lecule organic solar cells, Tetrahedron, (2012) 68,
[6]Sengupta D., Das P., Mondal B., Mukherjee K., 4029-4036.
Effects of doping, morphology and film-thickness of
photoanode materials for dye sensitized solar cell [14] Dhirendra Kumar, K. R., Thomas, Chuan-Pei Lee,
application – A review, Renewable and Sustainable Kuo-Chuan Ho, Organic Dyes Containing Fluorene
Energy Reviews (2016) 60, 356–376. Decorated with Imidazole Units for Dye-Sensitized
Solar Cells, Journal of Organic Chemistry (2014) 79,
[7] Fan-Tai Kong, Song-Yuan Dai, Kong-Jia Wang, 3159-3172.
Review of Recent Progress in Dye-Sensitized Solar
Cells, Advances in OptoElectronics, (2007) 2007, [15] Jean, B. K., John, J. L., Frederick, R. L., A mecha-
1-9. nism study of the synthesis and spectral properties
of meso-tetraarylporphyrins, Journal of the Ameri-
[8] Narayan, M. R., Review: dye sensitized solar cells can Chemical Society (1972) 94, 3986-3992.
based on natural photosensitizers, Renewable and
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QUÍMICA SUPRAMOLECULAR
Para entender que es la química su- La formación de ensambles supramo- El término química supramolecular
pramolecular hay que recordar prime- leculares se ha relacionado con los fue utilizado por primera vez y defini-
ro que una molécula es un conjunto juegos de construcción que les en- do por Jean-Marie Lehn en 1978 como
de dos o más átomos unidos covalen- cantan a los niños, p.e. Lego (Fig. 1). “la química de los enlaces intermole-
temente. La palabra supramolecular se Dependiendo de la cantidad y del tipo culares”, lo que equivale a decir que es
emplea para definir a sistemas quími- de bloques que se utilizan y la forma el estudio relacionado con la interac-
cos (átomos, iones y moléculas) que se en que éstos se acomodan, se puede cion de las moléculas y otras especies
encuentran unidas mediante enlaces generar una gran variedad de objetos químicas entre sí. Debido a sus contri-
no covalentes. De esta forma se genera y constructos. Si asumimos que cada buciones en relación a la creación de
una asociación entre los componen- bloque representa a una molécula, el compuestos con alta selectividad para
tes, ya sea por afinidad geométrica, ensamble de ellos puede conducir a el reconocimiento de otras especies
por atracción/repulsión o por reco- un sinnúmero de estructuras, de los químicas (iones y moléculas), Lehn y
nocimiento. A diferencia de los enla- cuales cada uno tendrá propiedades sus colegas Charles J. Pedersen y Do-
ces covalentes que son relativamente diferentes, incluso de las moléculas nald J. Cram fueron galardonados con
fuertes, los enlaces no covalentes (en- individuales. el premio nobel de química en 1987.
laces de Van der Waals, puentes de hi- Pedersen y Lehn fueron pioneros en la
drógeno, interacciones π−π, etc.) son Como ya se mencionó, los compues- síntesis de moléculas conocidas como
interacciones relativamente débiles. tos supramoleculares se unen median- éteres corona y criptandos, los cua-
No obstante, al crearse una estructura te interacciones no covalentes cuya les acomplejan selectivamente a iones
supramolecular se establecen frecuen- formación por su naturaleza además metálicos. Cram diseñó, entre otros,
temente varias de estas interacciones es reversible, por lo que los agrega- moléculas conocidas como ciclofanos
a la vez, proporcionando al sistema dos pueden desintegrarse sin causar que pueden interactuar con moléculas
supramolecular estabilidad termodi- modificaciones estructurales a las mo- orgánicas neutras. Estos trabajos enfo-
námica. léculas o piezas del juego. Al mismo cados a la química de interacción entre
tiempo, la reversibilidad de las reac- un anfitrión y un huésped (host-guest
ciones supramoleculares permite la chemistry) sentaron las bases para el
corrección de errores durante el pro- desarrollo de la química supramolecu-
ceso de ensamble, llevando la reacción lar, cuyo progreso detonó en los 90s del
al producto termodinámicamente más siglo pasado. 1,2
estable. Otra característica de los pro-
cesos de ensamble supramolecular es Por la amplia ocurrencia de las inte-
que éstos ocurren de forma espontá- racciones no covalentes en sistemas
químicos y biológicos y la variedad de
nea, como si las moléculas ya supie-
sus funciones, la química supramole-
ran como deben organizarse. Este fe-
cular ha sido subdividida en diferentes
nómeno se describe con la expresión
(de Wikipedia, CC BY-SA 2.0) ramas. Entrar en más detalle en este
Figura 1. La formación de ensambles
auto-ensamble y se basa en los princi-
punto rebasará los alcances de esta re-
supramoleculares se ha relacionado pios de la termodinámica (entalpia y
seña, por lo que a continuación solo se
con los juegos de construcción Lego. entropía).
mencionan los dos rubros globales:
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a) b)
a) de Wikipedia; b) de pixabay
Figura 4. Estructura esquemática de a) una membrana lipídica y b) una micela.
moléculas son llamadas anfipáticas o medio acuoso, como es el caso de los polígonos tales como tetraedros, oc-
anfifílicas. Debido a esta característica ácidos grasos y otras sustancias hidro- taedros, cubos, etc. (Fig. 5a). En este
especial, en medios acuosos los fosfo- fóbicas.7 contexto es interesante observar que
lípidos y glicolípidos experimentan hay organismos, p.e. algunos virus,
esencialmente interacciones hidrófo- Aunque el desarrollo de ensambles que adoptan las mismas geometrías a
bas y se organizan espontáneamente supramoleculares artificiales se en- través de la unión de bloques de cons-
en dos capas de moléculas con las co- cuentra aun en su infancia y lejos de trucción mucho más complejos (Fig.
las apolares orientadas hacia el inte- poder competir con la funcionalidad 5b).
rior (Fig. 4a). Otra fuerza que también compleja que poseen los sistemas bio-
contribuye al empaquetamiento de lógicos, durante los últimos años se En la química supramolecular dirigida
estas moléculas son las fuerzas de Van han observado avances notables. La al reconocimiento iónico y molecular,
der Waals entre las colas hidrofóbicas, figura 5 ilustra de forma esquemática se emplean moléculas que poseen si-
mientras que en las cabezas polares se un ejemplo de una arquitectura su- tios de interacción no covalentes que
producen interacciones electrostáticas pramolecular que ha sido formada a son complementarios a la estructura
y puentes de hidrógeno con las molé- partir de un compuesto orgánico en del huésped (principio llave-cerra-
culas de agua del exterior. Gracias a la presencia de iones metálicos. Estas es- dura). Estas moléculas son frecuen-
constitución de las membranas éstas pecies generalmente exhiben simetría temente macrociclos o contenedores
pueden regular e intercambiar mate- y su estructura puede relacionarse con con estructuras tridimensionales que
riales entre la célula y el medio que la
rodea.5,6
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permiten una interacción más fuerte a aquellos de importancia en procesos ferir con la función biológica del pató-
con el huésped y la generación de un biológicos, y moléculas neutras de di- geno y/o impedir su interacción con
reconocimiento selectivo (entre varios ferente índole, p. e. gases tóxicos, azu- nuestro cuerpo. Gracias a la química
huéspedes, solo una interactúa). En cares, compuestos farmacéuticamente supramolecular se puede comprender
los inicios de la química supramolecu- activos, pesticidas, etc. La Figura 5a mejor la interacción fármaco-diana
lar los huéspedes más estudiados eran ilustra un complejo macrocíclico for- llevando al desarrollo de fármacos más
iones metálicos. Hoy en día existe una mado entre moléculas orgánicas e io- eficientes.
amplia variedad de anfitriones con alta nes ferrosos (átomos de color gris pe-
selectividad para diferentes iones me- queños) que en su interior acompleja La comprensión y el uso de las inte-
tálicos que se distinguen por su car- a un ión cloruro (átomo de color gris racciones no-covalentes ha permitido
ga, tamaño, química de coordinación, grande).8 también que se sinteticen estructuras
entre otras. Este tipo de estructuras moleculares con tamaños nanométri-
supramoleculares han sido utilizadas La química supramolecular también se cos (nm), contribuyendo así al desa-
como colorantes en imitación a com- emplea para diseñar nuevos fármacos. rrollo de la nanoquímica. Actualmente,
plejos metálicos en sistemas biológicos Cada fármaco tiene una diana terapéu- la nanoquímica es uno de los campos
como el clorofilo o para purificar agua, tica o un blanco molecular, que es el más estudiados a nivel mundial por sus
ya que pueden eliminar los metales pe- sitio donde ejerce su acción y para rea- variadas aplicaciones, como son el de-
sados contenidos en esta.2 En años más lizar su actividad biológica es necesa- sarrollo de nuevos polímeros, medica-
recientes, la química anfitrión/huésped rio que sea reconocido por este blanco, mentos y materiales para electrónica,
ha sido extendida a la detección e iden- lo que permite la regularización de su fotónica y tecnología de la informa-
tificación de aniones, particularmente función biológica o, si es el caso, inter- ción, entre otras.9
SEMBLANZA ACADÉMICA
Dr. Herbert Höpfl
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REFERENCIAS
1.http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/che- 6.http://biomodel.uah.es/model2/lip/bicapa.htm
mistry/laureates/1987/lehn-facts.html. (Acceso (Acceso Abril 2016).
Marzo, 2016).
7. Bailey, P. S.; Bailey, C. A.; Escalona y García H. J.
2. Steed, J. W.; Turner, D. R.; Wallace, K. J. Core con- Química orgánica: conceptos y aplicaciones. Prime-
cepts in supramolecular chemistry and nanochemis- ra edición en español; Prentice Hall: México, 1998;
try. John Wiley & Sons: Inglaterra, 2007; cap. 1 y 2. p 487.
3. Lehn, J. M. Toward complex matter: Supramo- 8. Hasenknopf, B.; Lehn, J. M.; Kneisel B. O.; Baum,
lecular chemistry and self-organization. Proc. Natl. G.; Fenske, D. Self-Assembly of a Circular Double
Acad. Sci. 2002, 99, 4763-4768. Helicate. Angew. Chem. 1996, 35, 1838-1840.
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Resumen. El interés por parte de la industria farmacéutica en la fabricación y desarrollo de medicamentos cada vez más efec-
tivos para el tratamiento de diversas enfermedades basados en un conocimiento científico ha aumentado en los últimos años.
En este sentido, la generación y diseño de cocristales farmacéuticos ha tomado relevancia a nivel académico, sin embargo,
aparentemente la transición para implementar este conocimiento a nivel de industrialización para la manufacturación de
medicamentos no ha fructificado de forma adecuada, ya que son escasos los casos encontrados a pesar de que en la academia
se han estudiado los cocristales/sales/cocristales ionicos farmacéuticos por cerca de 20 años.
En este artículo, se describe la relevancia que ha tomado la generación de medicamentos a nivel industrial basados en el diseño
de cocristales/sales/cocristales iónicos farmacéuticos mediante la aplicación de diversas disciplinas como: ingeniería de cristales
y ciencia de los materiales principalmente. Asimismo se discuten las principales causas probables que limiten la transición de
conocimiento entre la academia y la industria farmacéutica para el desarrollo de medicamentos mediante el uso de cocristales/
sales/cocristales iónicos farmacéuticos.
Palabras clave: Cocristal farmacéutico · Sal farmacéutica · Cocristal iónico farmacéutico · Ingrediente Activo Farma-
céutico · Diversidad Cristalina · Coformador · Solvato · Polimorfo · Hidrato · Métodos Mecanoquímicos · Química
Verde · Ingeniería de Cristales.
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La síntesis total de muchos IAF son procesos que incluyen múltiples reacciones, y muchos de estos pasos sintéticos requieren pasos clave
1
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La selección de un posible coformador para ser utilizado como agente cocristalizante está basada en varias características, pero dentro de las
principales a considerar es que deben de estar dentro de la categoría GRAS (siglas en inglés de «General Recognized As Safe»), es decir que
sean inocuos. Por otro lado, de acuerdo a la institución Food And Drug Administration (FDA) de EU, los coformadores son considerados
como excipientes [Center for Drug Evaluation and Research. 2011. Guidance for industry: Regulatory classification of pharmaceutical cocrys-
tals. Rockville, Maryland: United States Food and Drug Administration].
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de lo contrario si fueran especies ióni- lente opción cuando el IAF no presenta tuido por otro IAF, de manera que en
cas serían una sal farmacéutica. Ambas grupos funcionales ionizables (habi- una misma formulación farmacéutica
especies están unidas por interacciones tualmente se busca formar la sal cuan- se ligan los efectos terapéuticos como
no covalentes, principalmente por en- do el fármaco presenta baja solubilidad resultado de la sinergia de dos fárma-
laces de hidrógeno. en sistemas acuosos y se quiere incre- cos.[13]
mentar esta propiedad). En la figura 3
Adicionalmente, existen los cocristales se observa la estructura molecular del Los cocristales farmacéuticos han
iónicos (CCI, entidades moleculares CCI del IAF Brivaracetam (BRV), fár- emergido como una importante alter-
en donde en la red cristalina del IAF se maco de segunda generación para el nativa porque pueden presentar algu-
intercalan sales inorgánicas compues- tratamiento de la epilepsia. [12] El CCI nas ventajas sobre la forma libre del
tas por un catión de naturaleza alcalina BRV2·MgCl2·4H2O presenta un punto IAF[14]:
o alcalina térrea A+ y un anión B- regu- de fusión mayor (135º C) que la forma
larmente halogenuros3).[11] Los CCI pura del BRV (78º C), lo cual represen- I) Se puede evitar la formación de
presentan una fórmula del tipo A+B- taba problemas de manufacturación y polimorfos
[IAF], en donde el IAF se encuentra vida de anaquel. [12]. II) Se mejora la solubilidad y velo-
neutro. La diferencia entre una sal far- cidad de disolución respecto a la
macéutica y un CCI radica en que, en Típicamente los cocristales farmacéu- forma libre del IAF
una sal tanto el IAF como el coforma- ticos consisten en un IAF y un cofor- III) Se confiere una mayor resisten-
dor son especies iónicas y en el segun- mador, sin embargo, últimamente ha cia en condiciones de intemperie,
do la sal conformada por A+B- son las emergido la preparación de cocristales lo que aumenta su vida de anaquel
especies cargadas y el IAF permanece fármaco fármaco, donde en la misma en comparación con materiales
neutro4. Los CCI pueden ser una exce- fase cristalina el coformador es susti- amorfos del mismo IAF.
3 Aparentemente el primer cocristal iónico fue reportado en 1843 por F. V. Kobell (Krystallographische beobachtungen. J. für Prakt. Chemie,
1843, 28, 489-491), describiendo la formación de glucosa con cloruro de sodio.
⁴ Recientemente se acaba de publicar un artículo donde se destaca una propuesta de clasificación sistemática principalmente para diferenciar
solvatos, de sales farmacéuticas, de cocristales, etc, consultar: E. Grothe, H. Meekes, E. Vlieg, J. H. ter Horst, and R. de Gelder, Cryst. Growth
Des., 2016, 16, 3237–3243.
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Figura 3. Estructura molecular del CCI BRV2·MgCl2·4H2O (izquierda). IAF Brivaracetam (derecha).
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Recientemente Jones, ha publicado En este caso la aproximación hecha rona fácilmente, ya que en el caso de
un excepcional artículo donde se des- por Jones fue cocristalizar el PCM la forma II las capacidades de enta-
cribe como pueden ser solucionados con diversos coformadores5 [ácidos: bletamiento fueron similares). Poste-
los problemas de entabletamiento del oxálico (OXA), malónico (MAL), riormente a los cocristales obtenidos
PCM, mencionado anteriormente, succínico (SUC), adípico (ADI), as- se les realizaron pruebas de tensión
mediante la preparación de cocrista- córbico (ASC), teofilina (TEF), ca- mecánica para evaluar la plasticidad
les. [19] De los tres polimorfos conoci- feína (CAF), teobromina (TEO), sa- individual, observándose la tenden-
dos del PCM, en el aspecto industrial carina (SAC), nicotinamida (NIC), cia en los cocristales con PCM: OXA
y por cuestiones de entabletamiento se naftaleno (NAF), antraceno (ANT) y < FEN < NAF < TEF. Algo importan-
prefiere la forma II a la I, debido a que fenazina (FEN)]. te de recalcar es que los cuatro co-
la forma I forma arreglos moleculares cristales previamente mencionados
como láminas corrugadas (unidos por Jones en este sentido exploró la for- presentan un arreglo supramolecular
enlaces de hidrógeno) lo que provoca mación de los cocristales por méto- parecido a la forma II del PCM, y que
que el material sea quebradizo, contra- dos mecanoquímicos⁶ (molienda en el cambio en las propiedades mecá-
rio a la forma II que son arreglos de lá- ausencia de disolvente), obteniéndo- nicas observadas en los cocristales
minas planas (lo que aumenta su plas- se cuatro nuevos cocristales (en pre- comparado con la forma I es debido
ticidad). Sin embargo, debido a que sencia de OXA, FEN, TEF y NAF). A a las interacciones intermoleculares
la forma II es termodinámicamente estos nuevos cocristales se les realizó presentes aumentando su plasticidad.
inestable su vida de anaquel es corta, pruebas de entabletamiento y estos
lo que produce un conflicto entre la presentaron una plasticidad mayor al
utilización de la fase I o II. PCM puro (forma I el cual se desmo-
Figura 5. (a) Estructura molecular del telaprevir (TLV). (b) Coformador utilizado.
5Seleccionaron coformadores de tamaño similar al PCM y que fueran planos para evitar que se formaran láminas corrugadas.
⁶Los métodos mecanoquímicos es un conjunto de procedimientos donde la reactividad química es producida por estímulos mecánicos (fric-
ción, impacto, colisión, molienda). Este conjunto de procedimientos tiene la bondad de llevarse a cabo en ausencia de disolventes o con una
mínima cantidad de ellos, lo que hace caer estas reacciones amigables con el ambiente dentro de la rama de la Química Verde. Para un mayor
acercamiento a este tipo de procedimientos consultar: S. L. James, C. J. Adams, C. Bolm, D. Braga, P. Collier, T. Friščić, F. Grepioni, K. D. M.
Harris, G. Hyett, W. Jones, A. Krebs, J. Mack, L. Maini, A. G. Orpen, I. P. Parkin, W. C. Shearouse, J. W. Steed, D. C. Waddell, Chem. Soc. Rev.,
2012, 41, 413-447.
20
Revista de Facultad de Química de la UADY
PERSPECTIVA ACTUAL DE LA
CIENCIA DE LOS MATERIALES
E INGENIERÍA DE CRISTALES
EN EL DESARROLLO DE
MEDICAMENTOS
Figura 6. (a) Estructura molecular del AMG 517. (b) Coformador utilizado.
21
Revista de Facultad de Química de la UADY
Figura 8. Estructura cristalina de la sal Entresto® Figura 9. Estructuras moleculares de los IAF de Entresto®:
sacubitril y valsartán.
zarle pruebas preclínicas. Sin embargo, otro medicamento es Entresto®, figura permitido mejorar ciertos problemas
aunque este cocristal no avanzó más 8, el cual es una sal desarrollada por fisicoquímicos y/o clínicos que presen-
allá de pruebas clínicas de fase 3, es un Novartis que contiene dos IAF7 sacu- taba la forma libre del IAF:
buen ejemplo de manipulación cientí- bitril (fármaco para el tratamiento de
fica de fármacos por medio de ingenie- la hipertensión) y valsartán (fármaco I) Mejora en la biodisponibilidad
ría de cristales. antagonista de los receptores de an- de la metaxolona. [28]
giotensina II), figura 9. En general el II) Mejora en la formulación del
Sin embargo, existen otros casos no- Entresto® se usa para el tratamiento de danazol para pruebas preclínicas.⁸
tables de cocristales por mencionar. fallas cardíacas y cabe mencionar que [29]
El primero es el fármaco ertugliflozin ya se encuentra en el mercado.[27] III) Mejora en el perfil toxicológi-
(EGF, fármaco para el tratamiento de co y de biodisponibilidad del CCI
la diabetes tipo 2 desarrollado por Pfi- También se pueden mencionar otros clorhidrato de tramadol y celeco-
zer) el cual en presencia de ácido pi- ejemplos donde, aunque el desarrollo xib9. [30]
roglutámico (APG) forma cocristales de muchos de estos cocristales/sales/ IV) Aumento de estabilidad en el
en estequiometría 1:1, figura 7. Este CCI no se encuentran en fases avanza- CCI valproato de sodio con ácido
cocristal se encuentra en fases avan- das de estudios preclínicos o listos para valproico10. [31]
zadas de pruebas preclínicas. [26] El lanzarse al mercado, su preparación ha
⁷ La celda unitaria del CCI Entresto® (LCZ696) contiene seis aniones de valsartán, seis aniones de sacubitril, 18 cationes sódicos, dando una
fórmula molecular C288H330N36Na18O48·15H2O y una masa molecular de 5748.03 g/mol.
⁸ Este artículo es muy interesante ya que los autores señalan que uno de los problemas recurrentemente encontrados en los cocristales es
determinar formulaciones adecuadas para utilizarlos en pruebas in vivo, ya que gran parte del desarrollo de cocristales se ha basado en la
preparación de formulaciones donde se modifican propiedades tales como: solubilidad, disolución intrínseca, biodisponibilidad. Sin embargo,
el estudio de cocristales con formulaciones adecuadas para pruebas in vivo es bastante limitado. Es así que en este artículo se describe un
protocolo de pruebas in vitro de cocristales danazol:vainillina 1:1.
9
Tramadol es un fármaco utilizado para controlar el dolor. Uno de los principales problemas encontrados es que la dosis requerida debe ser
menor a 25 mg día-1, sin embargo para cuadros severos de dolor se administran dosis de 100 mg cada 4-6 h lo que puede conllevar a efectos
colaterales perniciosos. Por otro lado, el celecoxib (también conocido como Celebrex®) es un fármaco no esteroidal usado para el tratamiento
de osteoartritis y dolor agudo, el cual sin embargo presenta baja solubilidad en agua y baja biodisponibilidad. En este caso la elaboración de
el CCI clorhidrato de tramadol y celecoxib pudo mejorar el perfil de toxicológico y de seguridad del tramadol a dosis más altas y se mejoró la
biodisponibilidad del celecoxib, caso contrario cuando los fármacos actúan de forma separada.
10
El ácido valproico (AV) es un fármaco anticonvulsionante, utilizado para el tratamiento de desórdenes bipolares. El AV es un líquido y ha
sido difícil desarrollar una presentación en estado sólido. Se han desarrollado diversas sales: sodio, calcio y magnesio, sin embargo la sal de
calcio presenta efectos toxicológicos adversos. Sin embargo, formas sólidas de CCI conteniendo valproato de sodio en presencia de AV ha
demostrado que puede presentar un aumento en la estabilidad del medicamento en condiciones de humedad relativa del 80% y un elevado
punto de fusión en comparación al AV puro.
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Revista de Facultad de Química de la UADY
RELEVANCIA ACTUAL DE LOS Al inicio, cuando se empezaron a ex- En este sentido, como apunta Almar-
COCRISTALES/SALES/CCI plorar y a estudiar los cocristales/sales/ sson y Zaworotko los problemas de
FARMACÉUTICOS CCI existieron muchas dudas acerca litigio entre empresas farmacéuticas
de que estas especies moleculares con- por el uso de fármacos con patentes vi-
Transición del conocimiento de la tuvieran fármacos con patente vigente, gentes ha sido una situación recurrente
academia a la manufacturación de y adicionalmente se cuestionaba si era en los últimos años. [34] Cabe desta-
medicamentos en la industria posible explotarlos comercialmente. car los problemas legales enfrentados
En este sentido, cabe mencionar que entre Glaxo Wellcome en contra de
Para tratar de responder cual es la un aspecto importante en la propiedad Gempharm (que forma parte del gru-
relevancia actual de los cocristales/ intelectual en la preparación de cocris- po Merck KGaA) con respecto al uso
sales/CCI farmacéuticos en la manu- tales/sales/CCI farmacéuticos, es que de Zantac® (clorhidrato de ranitidina)
facturación de medicamentos habrá finalmente éstos son una modificación acerca del uso y explotación de dife-
que remontarse a la pregunta que hi- de los IAF ya patentados, ya que de rentes polimorfos de este fármaco. [35]
cieron Almarsson y Zaworotko hace acuerdo con la legislación de Estados O el litigio protagonizado entre Pfizer
más de una década (2004): ¿los cocris- Unidos para que un producto sea pa- y las empresas Ranbaxy y Arrow por la
tales farmacéuticos representan una tentable, éste debe ser novedoso, con explotación comercial de la atorvasta-
nueva vía de mejoramiento de medi- alguna utilidad y sin evidencia previa tina cálcica, en donde Ranbaxy argüía
camentos? [32] Los autores de forma de su existencia [33]. El hecho de que que podía vender uno de los enantió-
sucinta respondieron: «aunque hasta un IAF sea cocristalizado con otro meros de Lipitor®, es decir Pfizer regis-
esa fecha existían las herramientas y agente (ya sea un coformador u otro tró la patente para la explotación de la
conocimientos necesarios (conceptos IAF) esto modifica las propiedades fí- mezcla racémica de Lipitor®, más no la
de síntesis supramolecular e ingeniería sicoquímicas, farmacológicas y acción explotación comercial por separado de
de cristales) para desarrollar cocrista- biológica del cocristal/sal/CCI lo que cada uno de sus enantiómeros. [36] De
les/sales/CCI farmacéuticos, uno de lo hace diferente de su producto origi- esta forma Ranbaxy y Arrow ganaron
los principales obstáculos y paradig- nal. Por lo tanto, la cocristalización de el litigio basados en los tres elementos
mas encontrados en ese tiempo era la un IAF desde el punto de vista regu- básicos para que algo sea patentado, ya
propiedad intelectual del uso de fár- latorio y legal pueden ser un producto que el producto es novedoso, sin evi-
macos». patentable. dencia previa de su existencia y la uti-
Figura 10. Etapas a seguir para el desarrollo de cocristales/sales/CCI como un producto con aplicación medicinal
23
Revista de Facultad de Química de la UADY
lidad y eficacia clínica del enantiómero Zaworotko la transición del conoci- demia y que incluyen la determinación
ópticamente puro es mayor que el de la miento generado en la academia acer- de: solubilidad intrínseca, velocidades
mezcla racémica de Lipitor®. [36b, 37] ca de la preparación de cocristales/ de disolución, estudios de estabilidad
sales/CCI farmacéuticos se espera que física y térmica, estabilidad en condi-
En este sentido, como lo indican Al- eventualmente sea adoptado por la ciones de humedad, etc. Sin embargo,
marsson y Zaworotko los primeros re- industria farmacéutica, esto debido al a partir de la etapa cinco a la ocho, son
gistros de patentes de cocristales/sales/ número de patentes registradas en los procesos que no han sido adoptados
CCI farmacéuticos en Estados Unidos, últimos años. [34] del todo por la academia. Tan es así que
fueron un intento por proteger los mé- Zaworotko menciona que el estudio
todos y procesos de preparación de De esta forma, recientemente Almar- de las propiedades farmacocinéticas
estas especies, así como su potencial sson y Zaworotko mencionan que el (PFC) de cocristales/sales/CCI ha sido
actividad clínica. De esta forma se dio camino a seguir para preparación de muy pobre, ya que menciona que hasta
un incremento gradual y constante en cocristales/sales/CCI farmacéuticos 2014 se habían encontrado alrededor
el número de patentes alrededor del como un producto con aplicación in- de 1000 publicaciones científicas refe-
mundo, registrando desde patentes dustrial debe seguir al menos ocho eta- rentes a la preparación de cocristales/
locales hasta internacionales, lo que pas, ver figura 10. [39] sales/CCI farmacéuticos, sin embargo
manifiesta el interés de proteger estos sólo se han reportado parámetros de
productos para su explotación comer- Como lo menciona Almarsson y PFC para 64 cocristales, lo que limita
cial. [34] Zaworotko, las cuatro primeras etapas por mucho ver a estas especies como
para la preparación de cocristales/sa- productos comerciables, ya que sin los
El aumento en el registro de patentes les/CCI son procedimientos ya amplia- estudios de PFC existe limitada infor-
en los últimos años en la preparación mente desarrollados y aplicados en la mación acerca de su eficacia clínica
cocristales/sales/CCI puede ser un academia. Por ejemplo, la selección de (principalmente en su absorción oral y
indicio del interés de la industria far- coformador y la preparación de estas biodisponibilidad).[40] Las etapas 6 y 7
macéutica en la explotación comercial especies moleculares (mediante méto- son procesos en el que son muy escasos
de estas especies moleculares, ya que dos disolutivos, mecanoquímicos o de los casos en donde se hace mención de
como lo mencionan los editores de un ultrasonido, etc) son procesos amplia- estudios de formulaciones adecuadas
volumen especial de la revista Crystal mente utilizados por la academia. y/o procedimientos de escalamiento en
Growth & Design de la American Che- la producción de cocristales/sales/CCI
mical Society (ACS), titulado «Cocris- La caracterización de cocristales/sales/ farmacéuticos. [29, 41]
tales Farmacéuticos»,[38] mencionan CCI se puede llevar a cabo por diversos
que la contribución para la elaboración métodos entre los que se pueden des- Otro aspecto importante a recalcar,
del volumen especial fue de 34 autores tacar: es el enorme hoyo de comunicación
de diferentes afiliaciones (53% de ins- que existe entre comunidad científica
tituciones académicas, 26% de com- I) Difracción de rayos X de polvos encargada en la preparación de co-
pañías industriales o privadas y 21% o monocristal. cristales/sales/CCI farmacéuticos y la
fueron colaboraciones academia-in- II) Térmicos: calorimetría diferen- comunidad encargada en realizar estu-
dustria) lo que reflejaba que hasta 2009 cial de barrido, análisis termogra- dios de PFC, de formulaciones, prue-
el interés en la exploración y prepara- vimétrico. bas clínicas, etc. Este hoyo existente es
ción de cocristales era principalmente III) Espectroscópicos: FT-IR, reso- probablemente la causa primordial de
de la academia y la participación de la nancia magnética nuclear de sóli- que actualmente el desarrollo y pre-
industria no era muy activa. Asimismo dos, espectroscopia fotoelectrónica paración de cocristales/sales/CCI far-
los editores señalan que la participa- de rayos X. macéuticos sólo se lleve a cabo hasta la
ción que ha tenido el sector industrial etapa 5 y que la transición del conoci-
con la academia en la preparación de Asimismo, el estudio de las propieda- miento generado en la academia para
cocristales ha sido mayoritariamente des fisicoquímicas de los cocristales/ ser transferido a la industria sea un
con apoyo financiero para encontrar sales/CCI farmacéuticas son procedi- proceso casi inexistente.
posibles aplicaciones clínicas. [38] Sin mientos que en los últimos años han to-
embargo, como indican Almarsson y mado relevancia en el sector de la aca-
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Revista de Facultad de Química de la UADY
CONCLUSIONES
El desarrollo de cocristales/sales/ acuerdo a la figura 10), problemas de Sin embargo, en los últimos años se
CCI farmacéuticos como un produc- escalamiento en la preparación del puede observar una tendencia en la
to explotable por parte de la indus- medicamento, determinación de for- utilización de cocristales/sales/CCI
tria farmacéutica ha sido un proceso mulaciones adecuadas, etc. farmacéuticos como una vía para la
lento, ya que, aunque el estudio de preparación de medicamentos por
cocristales/sales/CCI farmacéuticos a Aunado a esto, se puede mencionar parte de algunas empresas farmacéu-
nivel academia se ha estado llevando a que los cocristales/sales/CCI farma- ticas (e.g. Entresto®: sacubitril y val-
cabo de forma constante por cerca de céuticos han sido vistos predominan- sartán CCI que recientemente acaba
20 años, la transición de conocimien- temente como una aproximación para de lanzar al mercado Novartis) lo que
to a la industria farmacéutica para la solucionar el problema de la insolu- puede poner de manifiesto este in-
generación de medicamentos a gran bilidad de fármacos, más que verlos cipiente interés. Adicionalmente, se
escala no se ha visto cristalizado del como una aproximación que pueda puede mencionar que el nacimiento
todo. modificar las propiedades de eficacia de la comunidad «M3», interesada
clínica de los fármacos. De tal forma fundamentalmente en aplicar la inge-
Y esto puede deberse a varios facto- que primordialmente se cocristaliza niería de cristales y ciencias de los ma-
res: hoyos de comunicación entre la el coformador en presencia de un IAF teriales para el desarrollo de cocrista-
comunidad de la academia encargada para modificar las propiedades de so- les/sales/CCI farmacéuticos cada vez
en el estudio y preparación de cocris- lubilidad, más que ver que efecto adi- más efectivos y potentes puede resul-
tales/sales/CCI farmacéuticos, con la cional le puede conferir la presencia tar en un propulsor primordial en la
comunidad encargada de llevar a cabo del coformador. O en el caso cocrista- implementación de este conocimien-
estudios clínicos y de acción biológi- les/sales/CCI farmaco fármaco no se to a nivel de industrialización para la
ca, financiamiento para llevar a cabo estudiado a fondo el potencial efecto manufacturación de medicamentos.
estos últimos estudios (etapa 5-8 de sinérgico de dos fármacos.
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Revista de Facultad de Química de la UADY
SEMBLANZA ACADÉMICA
Dr. Juan Manuel Germán Acacio
AGRADECIMIENTOS
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Revista de Facultad de Química de la UADY
REFERENCIAS
[12] F. Grepioni, J. Wouters, D. Braga, S. Nanna, B. [19] S. Karki, T. Friščić, L. Fábián, P. R. Laity, G. M. Day
Fours, G. Coquerel, G. Longfils, S. Rome, L. Aerts and W. Jones, Adv. Mater. 2009, 21, 3905–3909.
and L. Quéré, CrystEngComm, 2014, 16, 5887-
5896. [20] Página web: http://www.rsc.org/events/de-
tail/15863/M3%20%20%20Molecules,%20Ma-
[13] (a) G. Bettinetti, M. R. Caira, A. Callegari, M. terials%20and%20MedicinesAn%20Internatio-
Merli, M. Sorrenti, C. Tadini, J. Pharm. Sci. 2000, 89, nal%20Conference%20on%20the%20Role%20
478-489. (b) P. M. Bhatt, Y. Azim, T. S. Thakur and of%20Materials%20Science%20and%20Enginee-
G. R. Desiraju, Cryst. Growth Des., 2009, 9, 951- ring%20in%20Drug%20Development. Consultada
957. (c) S. Aitipamula, P. Shan Chowa and R. B. H. 25 de mayo de 2016.
Tan, CrystEngComm, 2009, 11, 1823–1827. (d) P.
27
Revista de Facultad de Química de la UADY
[23] (a) A. D Kwong, R. S Kauffman, P. Hurter and P. [32] Ö. Almarsson and M. J. Zaworotko, Chem. Com-
Mueller, Nat Biotechnol., 2011, 29(11), 993-1003. (b) mun., 2004, 1889–1896
L. I. Mosquera-Giraldo and L. S. Taylor, Mol. Pharm.,
2015, 12, 496−503. [33] A. V. Trask, Mol. Pharm., 2007, 4, 301-309.
[27] (a) Página web: https://en.wikipedia.org/wiki/ [38] S. L. Childs and M. J. Zaworotko, Cryst. Growth
Valsartan/sacubitril#cite_note-ReferenceA-7. Con- Des., 2009, 9, 4208-4211
sultada 27 de mayo de 2016. (b) L. Feng, P. H. Kar-
pinski, P. Sutton, Y. Liu, D. F. Hook, B. Hu, T. J. Blac- [39] N. K. Duggirala, M. L. Perry, Ö. Almarsson and
klock, P. E. Fanwick, M. Prashad, S. Godtfredsen, C. M. J. Zaworotko, Chem. Commun., 2016, 52, 640-
Ziltener, Tetrahedron Lett., 2012, 53, 275–276. (c) Pá- 655.
gina web: http://www.pharma.us.novartis.com/pro-
duct/pi/pdf/entresto.pdf. Consultada 27 de mayo [40] N. Shan, M. L. Perry, D. R. Weyna and M. J. Zawa-
de 2016. rotko, Expert Opin. Drug Metab. Toxicol., 2014,
10(9), 1255-1271.
[28] (a) P. E. Toth and J. Urtis, Clin. Ther., 2004, 26,
1355-1367. (b) K. Kandasamy, V. Gowdra, H. Nam- [41] H. G. Moradiya, M. T. Islam, N. Scoutaris, S. A.
malvar and A. Govindarajan, J. Bioanal. Biomed., Halsey, B. Z. Chowdhry and D. Douroumis, Cryst.
2012, 6, 2. (c) (a) J. Chattopadhyay, S. Sarkar, J. S. Ma- Growth Des., 2016, 16, 3425–3434
hanty, S. Hazra, M. Mitra and M. K. Singh, US7750165
B2, 2005; (d) K. Lorimer, K. W. Meyer, T. Sun, S. Wat-
son and K. Nielsen, US20090163561 A1, 2007. (e) J.
Holland, C. Frampton, A. Chorlton and D. Gooding,
US Pat., 8,871,793 B2, 2014.
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Revista de Facultad de Química de la UADY
IMPACTO DE LA QUÍMICA
SUPRAMOLECULAR EN LA RECUPERACIÓN
ADICIONAL DE HIDROCARBUROS
Resumen. La química supramolecular se puede definir como la química de las interacciones no convencionales que se pueden
presentar entre moléculas, debidas al reconocimiento o ensamblaje molecular, el cual se puede presentar de manera natural o
ser diseñado premeditadamente para resolver alguna necesidad. Con el fin de tener un mejor entendimiento de la química su-
pramolecular, hoy en día se cuentan con múltiples herramientas tanto teóricas como experimentales para describir, analizar y
entender sistemas reales. Teóricamente existe software que permite realizar modelos atómicos de sistemas reales y simular casi
cualquiera de sus propiedades; las cuales pueden ir desde la distribución espacial de los átomos hasta su naturaleza cuántica.
Por otro lado, tenemos al alcance una gran variedad de técnicas espectroscópicas que nos permiten caracterizar experimental-
mente y de una manera muy precisa, los sistemas reales. De tal manera, que mediante una sinergia entre teoría-experimento,
se pueden generar productos químicos gracias a procesos de síntesis química y así predecir sur propiedades, las cuales son dise-
ñadas ad hoc para resolver una problemática en específico. Esta sinergia nos permite tener entendimiento y perspectivas acerca
de la potencial aplicación de un producto químico a un reto industrial antes de llevarlo a la práctica.
En ese sentido, en el presente documento mostramos cómo el Instituto Mexicano del Petróleo ha desarrollado una serie de
productos químicos disruptivos que permiten resolver problemáticas de aseguramiento de la producción y de recuperación
mejorada de hidrocarburo que se presentan en campos maduros mexicanos y en donde la química supramolecular ha sido la
piedra angular que ha permitido dar soluciones específicas a tales problemáticas.
Palabras clave: Petróleo · Química supramolecular · Productos químicos · Complejo supramolecular · Modelación
molecular · Ingeniería de Cristales.
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Revista de Facultad de Química de la UADY
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Revista de Facultad de Química de la UADY
Figura 3. Tomando como punto de partida el modelo de Mullins11 y una estructura promedio de (a) asfaltenos mexi-
canos,12 podemos ver como gracias a interacciones π−π se van formando los primeros (b) agregado asfalténicos y
posteriormente por interacciones de tipo π-dipolo o de Van der Waals se forman (c) conglomerado asfalténicos más
grandes que culminan con la formación de (d) precipitados asfalténicos. Donde el color de las esferas representan
átomos diferentes: Blanco, Hidrogeno; Gris, Carbono; Rojo, Oxigeno; Amarillo, Azufre y Azul, Nitrógeno.
ño de la partícula de los agregados as- tal forma que, podemos encontrar en observado que las estructuras molecu-
falténicos y acelere el problema de daño la literatura información de estructuras lares promedio tienen mayor energía
a la formación, debido a este hecho, lo moleculares promedio que represen- de absorción que el agua, lo cual con-
que se pretende es cambiar la mojabi- tan a las fracciones pesadas del aceite, cuerda con el hecho experimental de
lidad de la roca, de mojable al aceite a como es el caso de asfaltenos.15,16 En que la superficie carbonatada es moja-
mojable al agua, pueden existir diver- estos estudios se comparan las energías ble con el aceite.13,17
sos métodos o técnicas pero una de la de adsorción que tienen los asfaltenos
más empleada es mediante la inyección sobre superficies carbonatadas con las En otro estudio de modelado molecu-
de productos químicos.14 En ese senti- que tienen productos químicos sobre la lar y química supramolecular en don-
do, un punto relevante es la modelación misma superficie y se determina, con de la estructura molecular promedio
molecular de la interacción de estruc- base a esta comparación, si los produc- de asfaltenos es representada por el
turas moleculares promedio de asfal- tos químicos tendrían la capacidad de 1-naftol, quinolina o benzotiofeno y en
tenos con superficies carbonatadas, de alterar la mojabilidad de la roca. Se ha donde se explica el mecanismo a través
Figura 4. A la izquierda se observa como el crudo moja a la roca, lo que produce taponamiento por la formación de
agregados asfalténicos. A la derecha se ve como cuando se agrega producto químico de tipo supramolecular, se libe-
ra el crudo por la disgregación de los asfaltenos y apertura de los poros. En ambas figuras se observa un cambio del
ángulo de contacto.
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del cual sales cuaternarias de Tretral- promedio de asfaltenos, representa un das; siendo así capaces de formar pares
quilamonio incrementan el factor de punto de anclaje con la superficie car- ión-dipolo, puentes de hidrógeno e inte-
recuperación de aceite, se observó que bonatada, así como con otros asfaltenos. racciones de Van der Waals que antes no
el 1-naftol es el que presenta la mayor Por lo que se pueden diseñar productos existían y con ello disgregar a los asfalte-
fuerza de interacción con la moléculas químicos específicos para usar este he- nos, lo cual trae como consecuencia que
de la sal cuaternaria de amonio y que la cho a favor de la recuperación mejorada se reduzca la viscosidad del aceite, se
formación de pares ion-dipolo es la cla- de petróleo. Refiriéndonos a los nuevos cambie la mojabilidad de la roca a mo-
ve del mecanismo a través del cual las productos químicos, se han diseñado jable al agua, y así, “destapar los canales
sales cuaternarias de tetralquilamonio teóricamente y sintetizado experimen- y poros” de la roca productora contro-
incrementan el factor de recuperación talmente algunos que pueden ser em- lando simultáneamente problemas de
de aceite pesados. Además, se muestra pleados como un agentes que pueden daño a la formación e incrementado el
la evidencia experimental a través de promover la formación de interacciones factor de recuperación. Lo cual a nivel
RMN de la formación de dicho ensam- nuevas, que rompan o disgreguen las macroscópico se observa en un cambio
blaje supramolecular y estudios teóri- uniones π−π de las moléculas modelo en el ángulo de contacto18. (Figura 4).
cos-experimentales que corroboran la de asfalteno; y que su interacción con
formación de los mismo, teniéndose las superficies carbonatadas sea mayor, Existen casos de éxito en esta área
un coeficiente de correlación de 0.99.⁸ en pocas palabras, productos químicos de desarrollo tecnológico y solo por
capaces de romper esas interacciones citar algunos ejemplos, se menciona
Con los resultados anteriores, podemos presentes tanto en los agregados asfal- el desarrollo de productos químicos
afirmar que el 1-naftol presente en la ténicos como de las interacciones del base bis-N-alquil polieter, bis-N-al-
conformación de estructura molecular asfaltenos con las superficies carbonata- quenil polieter, bis-N-cicloalquil po-
lieter, bis-N-aril polieter, bis-beta o
alfa amino ácidos,19 los cuales tienen
la característica estructural de ser lí-
quidos zwitteriónicos geminales y
formar complejos supramoleculares
cuando están en contacto con asfal-
tenos.20 Específicamente, en México
la aplicación en prueba de campo de
estos productos químicos multifun-
cionales con propiedades modifica-
doras de la mojabilidad e inhibitorias
de la corrosión en conjunto con in-
hibidores dispersantes de asfaltenos
base oxazolidinas derivadas de po-
lialquil o polialquenil n-hidroxialquil
succinimidas,21 permitieron controlar
problemas de daño a la formación por
componentes orgánicos pesados en
yacimientos carbonatados y obtener
la aprobación técnica por parte de
Petróleos Mexicanos para comerciali-
zarse a nivel nacional.
ción del producto químico sobre la adecuadamente para los fines que fue- Finalmente, hemos mostrado que
superficie de la roca 5(b) y se compara ron diseñados que es la recuperación la química supramolecular aplicada
el mismo proceso con una estructura mejorada de petróleo donde se tiene al entendimiento de problemas par-
promedio de asfalteno 5(c) sobre la que controlar canalización de gas, al- ticulares nos ha permitido diseñar
misma superficie de roca carbonata- terar mojabilidad de la roca, reducir nuevos productos químicos multi-
da 5(e). Lo que se encuentra es que la tensión interfacial del sistema salmue- funcionales23 ya que nos permite una
energía de interacción del producto ra-aceite y no generar emulsión; y todo visión aún más amplia del alcance y
químico 5(d) es mucho mayor que la esto con base en la química supramo- posible desempeño de los prototipos
adsorción del asfalteno sobre la misma lecular. En la Figura 6 se muestra un sintetizados supramolecularmente.
superficie 5(e). A nivel macroscópico ejemplo de los complejos supramole- Adicionalmente, queremos remarcar
se traduce en que el producto químico culares sintetizados en el IMP con las que esta química ofrece una opción al
tiene la capacidad de cambiar la moja- características mencionadas previa- planteamiento de una hipótesis, que
bilidad de la roca de mojable al aceite mente, cabe destacar que el producto se traducen en nuevas propuestas de
a mojable al agua.18 es tolerantes a condiciones extremas mecanismos de interacción molecu-
de temperatura, salinidad y dureza y lar. Estas hipótesis al ser corrobora-
De esta manera se pueden diseñar nue- tiene propiedades multifuncionales, lo das, permiten una contribución al co-
vos productos químicos, los cuales en que conllevó a que en pruebas de cam- nocimiento e innovación obteniendo
una primera etapa son modelados y es- po realizadas en pozos petroleros de así una aplicación real desde el punto
tudiados teóricamente. Posteriormen- PEMEX se demostrará que es factible de vista técnico-económico que la in-
te son sintetizados y caracterizados reducir la producción de gas e incre- dustria del petróleo exige día a día.
en el laboratorio, para finalmente ser mentar la producción de petróleo bajo
probados en sistemas a condiciones de condiciones extremas de temperatura,
reales, encontrándose que funcionan salinidad y dureza.22
34
Revista de Facultad de Química de la UADY
CONCLUSIONES
Acabamos de mostrar un panorama técnico-económicas que responden de pramoleculares adecuadas para pro-
general acerca del quehacer científico manera eficiente a las necesidades de la ducir más crudo, mediante la disgre-
y tecnológico en el IMP, en donde la industria petrolera nacional. gación de asfaltenos, cambiando la
química supramolecular constituye mojabilidad y controlando el daño a
una piedra angular para dar solucio- Entre los diversos retos que enfren- los poros de la roca productora. Los
nes a problemáticas relevantes en la ta la industria petrolera nacional, las compuestos han sido escalados a nivel
industria petrolera. Los complejos su- problemáticas de daño a la formación industrial y representan actualmente
pramoleculares son diseñados a par- y recuperación mejorada tienen una una solución tecnológica innovadora
tir del entendimiento profundo de la solución tecnológica a través del uso para resolver problemas que demanda
problemática que se desea resolver y de productos químicos multifuncio- la industria petrolera nacional.
los fenómenos que gobiernan al mis- nales. En otras palabras, diseñamos
mo. Esto permite encontrar soluciones compuestos con las interacciones su-
SEMBLANZA ACADÉMICA
Entre sus distinciones y logros académicos destaca ser miembro del Sistema Na-
cional de Investigadores nivel 1. Fue seleccionado por la Academia Mexicana de
Ciencias y la Fundación Lindau para participar en el 63rd Lindau Nobel Lau-
reate Meeting (Chemistry) 2013, que reúne a los premios Nobel con los mejores
jóvenes investigadores del mundo, en 2013 obtuvo el segundo lugar del Premio
BASF-UDLAP en Química Sustentable y la felicitación del Secretario de Energía
el Lic. Pedro Joaquín Coldwell por ganar dicho premio. Cuenta ya con quince
artículos en revistas arbitradas e indexadas, con más de 130 citas, dos solicitudes
de patente y cuatro derechos de autor. Actualmente es investigador del programa
Cátedras CONACyT y esta comisionado al Instituto Mexicano del Petróleo.
35
Revista de Facultad de Química de la UADY
36
Revista de Facultad de Química de la UADY
Entre sus distinciones y logros académicos destaca ser miembro del Sistema Na-
cional de Investigadores, cuenta con varias publicaciones, patentes concedidas
y solicitudes de patentes, todas tanto nacionales como internacionales y actual-
mente es investigador del programa Cátedras CONACYT y esta comisionado al
Instituto Mexicano del Petróleo.
AGRADECIMIENTOS
Se agradece al Instituto Mexicano del Petróleo y al proyecto D.61029 por las facilidades otorgadas para permitir y autorizar
el presente escrito. Cisneros-Dévora, R. y Ceron-Camacho, R. agradecen a CONACyT por las Cátedras otorgadas. Ra-
mírez-Pérez. J.F. agradece al Programa de Posgrado del IMP y al CONACyT por la beca otorgada.
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Revista de Facultad de Química de la UADY
REFERENCIAS
(1) Desiraju, G. R. Chemistry beyond the Mole- (10) Dutta Majumdar, R.; Gerken, M.; Hazen-
cule. Nature 2001, 412 (6845), 397–400. donk, P. Solid-State 1H and 13C Nuclear Magnetic
Resonance Spectroscopy of Athabasca Oil Sands
(2) José Vázquez Tato. Química Supramolecu- Asphaltenes: Evidence for Interlocking π-Stac-
lar. Rev. Iberoam. Polímeros 2005, 6 (1), 44–80. ked Nanoaggregates with Intercalated Alkyl Side
Chains. Energy and Fuels 2015, 29 (5), 2790–2800.
(3) Manna, A. K. Supramolecular Chemis-
try-Concepts and Applications. Int. J. Sci. Res. 2015, (11) Mullins, O. C.; Sabbah, H.; Eyssautier, J.; Po-
4 (4), 2319–7064. merantz, A. E.; Barré, L.; Andrews, A. B.; Ruiz-Mo-
rales, Y.; Mostowfi, F.; McFarlane, R.; Goual, L.; et
(4) Ariga, Katsuhiko. Kunitake, T. Overview-What al. Advances in Asphaltene Science and the Yen–
Is Supramolecular Chemistry? In Supramolecular Mullins Model. Energy & Fuels 2012, 26 (7), 3986–
Chemistry - Fundamentals and Applications; Sprin- 4003.
ger, 2006; pp 1–6.
(12) Chávez-Miyauchi, T. E.; Zamudio-Rivera, L.
(5) Lehn, J.-M. Nobel Lecture: Supramolecular S.; Barba-López, V. Aromatic Polyisobutylene Suc-
Chemistry - Scope and Perspectives: Molecules - cinimides as Viscosity Reducers with Asphaltene
Supermolecules - Molecular Devices; 1987. Dispersion Capability for Heavy and Extra-Heavy
Crude Oils. Energy & Fuels 2013, 29 (4), 1994–
(6) Instituto Mexicano del Petróleo. Misión, Vi- 2001.
sión y Propósito del IMP http://www.imp.mx/acer-
ca/?imp=mv (accessed Jun 14, 2016). (13) Pons-Jiménez, M.; Cartas-Rosado, R.; Mar-
tínez-Magadán, J. M.; Oviedo-Roa, R.; Cisne-
(7) Hernández Altamirano Raul, Zamudio Rive- ros-Dévora, R.; Beltrán, H. I.; Zamudio-Rivera, L. S.
ra Luis Silveste, Cervantes Mena Violeta Yasmín, Ro- Theoretical and Experimental Insights on the True
jero Luna Erick Emanuel, Enrique Serrano Saldaña, Impact of C12TAC Cationic Surfactant in Enhanced
José Manuel Martínez Magadán, Raúl Oviedo Roa, Oil Recovery for Heavy Oil Carbonate Reservoirs.
Alvarez Nieto David Aarón, Buenrostro González Colloids Surfaces A Physicochem. Eng. Asp. 2014,
Eduardo, Devora Rodo, M. T. E. C. Foaming Com- 455, 76–91.
position with Wettability Modifying and Corrosion
Inhibitory Properties for High Temperature and Ul- (14) Hernández, A. R.; Zamudio, R. L. S.; Mena,
tra-High Salinity. EP 2740781 B1, 2013. C. V. Y.; Beltrán, C. H. I.; de los Ángeles Durán, V. C.;
López, R. S.; Buenrostro, G. E.; Mendoza, D. E. L. A.
(8) Pons-Jiménez, M.; Cisneros-Dévora, R.; C. J. L.; García, M. J. A.; Luna, R. E. E.; et al. Com-
Gómez-Balderas, R.; Cartas-Rosado, R.; Ovie- position Comprising Zwitterionic Geminal Liquids
do-Roa, R.; Beltrán, H. I.; Buenrostro-González, E.; as Wettability Modifiers in Improved Oil Recovery
García-Martínez, J.; Zamudio-Rivera, L.-S.; Martí- Processes. EP2644685 A1, 2013.
nez-Magadán, J.-M. Supramolecular Pairing among
Heteroaromatic Compounds and the Cationic Sur- (15) Buenrostro-Gonzalez, E., Garcia-Martinez,
factant C12TAC. Fuel 2015, 149, 174–183. J., and R.-M. Una Aproximación a La Estructura Mo-
lecular de Asfaltenos Separados de Aceites Crudos
(9) Castro, L. V.; Vazquez, F. Fractionation and Mexicanos (An Approach to the Molecular Structu-
Characterization of Mexican Crude Oils. Energy & re of Asphaltenes Separated from Mexican Crude).
Fuels 2009, 23, 1603–1609. 03-2004-040212361000-01, 2004.
38
Revista de Facultad de Química de la UADY
(16) Badre, S.; Carla Goncalves, C.; Norinaga, Alteration Foam Injection Test in a Naturally Fractu-
K.; Gustavson, G.; Mullins, O. C. Molecular Size and red Reservoir. In Volume 10: Petroleum Technolo-
Weight of Asphaltene and Asphaltene Solubility gy; ASME, 2015; p V010T11A027.
Fractions from Coals, Crude Oils and Bitumen. Fuel
2006, 85 (1), 1–11. (23) Raul Hernandez Altamirano, Luis Silvestre
Zamudio Rivera, Violeta Yasmin Mena Cervantes,
(17) Pons-Jiménez, M.; Hernández-Altamirano, Erick Emanuel Luna Rojero, Enrique Serrano Salda-
R.; Cisneros-Dévora, R.; Buenrostro-González, E.; na, Jose Manuel Martinez Magadan, Raul Oviedo
Oviedo-Roa, R.; Martínez-Magadán, J.-M.; Zamu- Roa, David Aaron Nieto Alvarez, Eduardo Buenros-
dio-Rivera, L. S. Theoretical and Experimental In- tro Gonzalez, Rodolfo CIS, T. E. C. M. Foaming Com-
sights into the Control of Calcium Sulfate Scales position with Wettability Modifying and Corrosion
by Using Random Copolymers Based on Itaconic Inhibitory Properties for High Temperature and Ul-
Acid. Fuel 2015, 149, 66–77. tra-High Salinity. US20140151041 A1, 2014.
39
Revista de Facultad de Química de la UADY
PERSPECTIVAS DE LA NANOQUÍMICA:
NANOESTRUCTURAS CON METALES DEL
GRUPO 10 PARA TRATAMIENTO DE CÁNCER
Bethsy Adriana Aguilar-Castillo*, David Morales - Morales*
*Instituto de Química, Universidad Nacional Autónoma de México, Ciudad Universitaria,
Circuito Exterior s/n, C.P. 04510, Ciudad de México, México
damor@unam.mx
INTRODUCCIÓN Sin embargo, no fue hasta que Alfred sarrollan resistencia y no responden
Werner (1913) reportara la confor- a la terapia[8]. Además, el Cisplatino
mación cuadrada plana de los isóme- se absorbe indiscriminadamente en
Desde el descubrimiento del Cis- ros estructurales cis-[Pt(NH3)2Cl2] y células de división rápida de tumores
platino en 1979 por el Profesor Bar- trans-[PtCl2(NH3)2] cuando poste- cancerígenos y de médula ósea. En el
nett Rosenberg (1926-2009), un gran riormente se descubre su actividad afán de erradicar la inactividad y la
número de compuestos han sido sin- biológica (1965) al observar su efecto afección a tejido sano del cisplatino,
tetizados y reportados en la literatura inhibidor en la división celular de ce- se han sintetizado otros compuestos a
para el tratamiento del cáncer[1]. Des- pas de Escherichia coli[3-4]. base platino. No obstante, estos gene-
afortunadamente, sólo 6 de estos han ran una serie de efectos secundarios
sido aprobados e introducidos en el El Cisplatino se ha usado en combi- en el organismo tales como: nefro-
mercado mientras que otros 14 han nación con un gran número de fár- toxicidad (función renal reducida),
sido rechazados durante las pruebas macos incluyendo: inhibidores de la neurotoxicidad (daño en sistema ner-
clínicas[1-2]. Es por todo lo anterior enzima topoisomerasa II (doxorubi- vioso), otoxicidad (pérdida de audi-
que el diseño y síntesis de compues- cina, etoposido, mitomicina, bleomi- ción) y mielosupresión (disminución
tos químicos para el tratamiento del cina y epirubicina), antimetabolitos de la actividad de la medula ósea)[1].
Cáncer constituye hoy en día una (gemcitabina, 5-fluorouracil (5-FU) Se ha reportado que estos efectos se-
área de investigación activa hasta la y metotrexato), alcaloides vinca (vin- cundarios son debidos a la estructu-
fecha[1]. El Cisplatino (cis-diamino- blastina y vinorelbina) y taxoles (pa- ra química básica de los compuestos
dicloroplatino(II), cis-[Pt(NH3)2Cl2], clitaxel)[1, 5]. Cuando el cisplatino (grupos amino, grupos salientes clo-
CDDP) es un compuesto de coordi- llega al sitio tumoral este entra a las ro, ácidos carboxílicos) limitando la
nación inorgánico que fue sintetiza- células a través de 3 posibles meca- dosis que puede ser administrada, re-
do por primera vez por Peyrone en nismos: 1) difusión pasiva, 2) pro- duciendo la efectividad del fármaco[1,
1845 a partir de tetracloroplatinato teínas transportadoras de cobre y/o
5]
. Es por eso que el uso de compues-
3) transportadores catiónicos orgá- tos anticancerígenos a de base platino
de potasio (K2[PtCl4]) y amoniaco[3].
nicos[6] [1]. Una vez dentro de la cé- en tratamientos clínicos de Cáncer en
lula, el cambio en la concentración humanos queda restringido a un nú-
de iones [Cl-] (4.20 mM vs 100 mM mero limitado de fármacos que han
fuera de la célula), induce la unión sido aprobados en al menos un pais y
del cisplatino al DNA a través de un que se comercializan bajo los siguien-
enlace covalente coordinado entre el tes nombres: Cisplatino (Platinol ®,
par de átomos de nitrógeno y la gua- Platidiam, Platinex ®, Platistin, Plato-
nina o en menor grado con la adenina sin, Cisplatyl, Platiblastin ®, Briplatin,
interfiriendo de esta forma el proce- Abiplatin ®, Lederplatin, Neoplatin,
so de división celular[1,7]. A pesar de Platibastin, Peyrone´s, chloride) y
esto, algunas células cancerígenas de- Carboplatino (Paraplatin®, Paraplati-
Figura 1.
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Figura 4. Nedaplatino
Figura 6. Heptaplatino
LOBAPLATINO
SATRAPLATINO
El Lobaplatino [2-hidroxipropanoa-
Figura 2. Carboplatino to (2-)-O1,O2][1,2-ciclobutanodime-
tanamina-N’N] platino (II) es una El Satraplatino Bis(acetato-O) ami-
mezcla diastomérica de configuracio- no(ciclohexilamina)dicloro platino
OXALIPLATINO nes S,S y R,R del ligando acarreador. (IV) se absorbe en la mucosa gas-
Es usado para el tratamiento de leu- trointestinal y una vez en el torrente
cemia mielógena crónica y Cáncer de sanguíneo es reducido para generar
El Oxaliplatino [oxalato (2-)-O,O’] pecho metastásico. Su principal ven- cis-amino (ciclohexilamina) dicloro
[1R,2R-ciclohexanodiamina-N,N’] taja es que no produce alopecia[1]. platino (II). Actualmente se encuentra
platino (II) tiene un ligando bidenta- en etapa I, II y III de pruebas clínicas
do (1R, 2R)-ciclohexano-1,2-diamina en combinación con Docetaxel para
(R, R-dach) a través del cual forma di- el tratamiento del Cáncer de prósta-
ferentes aductos GpG con el DNA que ta, con Paclitaxel en el tratamiento de
pueden disminuir los mecanismos de Cáncer de pulmón y Capecitabina para
tolerancia inmunológica al Cisplatino el tratamiento de tumores sólidos con
[7]. alto grado de avance[1].
Figura 5. Lobaplatino
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Revista de Facultad de Química de la UADY
Es osado mencionar que todos los das por el sistema reticuloendotelial (>
compuestos anticancerígenos base 200 nm)[2]. Por otro lado, la forma y
platino activan los mecanismos de química de superficie de la partícula
reconocimiento del cuerpo humano son parámetros que han ganado im-
que desencadenan procesos de tole- portancia recientemente debido a que
rancia al fármaco y a consecuencia, se la absorción celular y los mecanismos
deriva la inactividad de los mismos. que la permiten dependen del aspecto
No obstante, esto permite proponer morfológico del acarreador y del ángu-
como posible solución a esta proble- lo de contacto con la superficie celular.
mática el estudio de la forma en la que Entonces, dependiendo de la etapa del
estos compuestos intentan llegar a los proceso de liberación, la forma de la
sitios tumorales. En este respecto, se partícula tiene un efecto importante
han desarrollado estrategias para me- en la interacción partícula-célula[10].
jorar los perfiles de biodistribución Al encapsular fármacos dentro de es-
de los compuestos anticancerígenos tos vehículos se incrementa la estabili-
base platino que exhiben toxicidad dad y se extiende el tiempo de circula-
limitada a la dosis (farmacocinética y ción en sangre de los mismos ya que se
farmacodinámica) y así, optimizar la libera el compuesto anti cancerígeno
Figura 7. Satraplatino
liberación de los compuestos antican- de una forma controlada y en sitios es-
cerígenos disminuyendo los efectos pecíficos[2]. Los fármacos vía sus aca-
PICOPLATINO secundarios[2]. Esta modulación de rreadores evitan la interacción con las
los perfiles de biodistribución se lleva proteínas del plasma sanguíneo y de
a cabo mediante la fabricación de na- esta forma se evita el reconocimiento
El Picoplatino cis-amino (2-metilpi- noacarreadores que puedan ser usa- por el sistema inmune (opsonización)
ridina) dicloro platino (II) fue diseña- dos como vehículos de distribución y y la subsecuente eliminación del cuer-
do para disminuir los mecanismos de liberación controlada de fármacos. po humano vía el reconocimiento por
tolerancia inmunológica mediada por el sistema retículo-endotelial (RES)[2].
Glutatión (PtIV+2GSH-PtII+GSS-
G+2H+). Esto se logra a través del La mayoría de los nanoacarreadores
anillo de piridina que queda perpen- disponibles en la actualidad para prue-
dicular al plano del átomo de platino, VEHÍCULOS DE SUMINISTRO
Y LIBERACIÓN CONTROLADA bas clínicas son fármacos de primera
de tal forma que posiciona el grupo generación de difusión pasiva[11].
ligando metilo directamente sobre el DE COMPUESTOS
ANTICANCERÍGENOS Estos nanoacarreadores buscan con-
centro del metal. Esto provee de un trolar la biodistribución y farmacoci-
impedimento estérico al ataque de nética del compuesto tras modular sus
nucleófilos, particularmente tioles. Se Entre los parámetros que se deben to- propiedades fisicoquímicas. Doxil®/
ha usado en combinación con taxa- mar en cuenta para el diseño de nanoa- Caelyx® (REF)y nab-paclitaxel me-
nos: Docetaxel y Paclitaxel[1]. carreadores de fármacos se encuentran jor conocido como Abraxane ® son
el tamaño y química de superficie que ejemplos de estos compuestos[2]. La
se definen como variables para optimi- difusión pasiva se explica mejor en-
zar la biodistribución del compuesto tendiendo el efecto EPR que promue-
anticancerígeno “in vivo” [9]. El tama- ve la acumulación de los fármacos en
ño de la partícula es importante debido el tumor aprovechando el tamaño de
a que existe un rango “ideal” por deba- los huecos presentes en los capilares
jo del cual las partículas son removidas fenestrados[12]. Estos huecos suelen
por excreción renal vía el mecanismo tener un tamaño de entre 100-780, por
de retención y permeación incremen- lo que aquellos nanoacarreadores con
tada (Enhanced Permeation and Re- estas dimensiones se acumulan en los
tention Mechanism, EPR)[5] (< 10 nm) sitios tumorales por procesos convec-
y por arriba del cual son fácilmente tivos y difusivos[2]. Es decir, sin nece-
Figura 8. Picoplatino absorbidas por opsonización y evacua- sidad de usar un ligante para anclar al
fármaco a la superficie del tumor.
42
Revista de Facultad de Química de la UADY
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Revista de Facultad de Química de la UADY
responder mejor a las terapias para el SISTEMAS PARA TRATAMIENTO SISTEMAS PARA TÉCNICAS DE
tratamiento del Cáncer sigue activa. FOTO TÉRMICO BIOIMAGEN
Hoy en día se pueden clasificar todos
estos nuevos sistemas dentro de las
siguientes categorías: sistemas para
amplificación de efectos de radio te-
La capacidad que tienen las nanopar- P or otro lado, los complejos ciclometa-
lados de [Cu (I), Pd (II) y Pt (II)] poseen
tículas de oro y platino de absorber luz
rapia, sistemas para tratamiento foto propiedades fisicoquímicas que les per-
y transformarla en energía térmica lo- miten ser usados como bio-marcadores
térmico, sistemas para técnicas de
calizada ha sido utilizada para destruir celulares. Los metales de transición con
bioimagen, sistemas que utilizan en-
células cancerígenas en el tratamiento orbitales d6, d8 y d10 en su último nivel
tidades biológicas, sistemas para tera-
de tumores cerebrales[29]. Este meca- de configuración electrónica proveen a
pias combinatorias, sistemas híbridos
nismo de acción se encuentra repor- estos complejos de alta estabilidad elec-
y carbenos N-heterociclos.
tado en la literatura bajo el nombre de troquímica, fotoquímica y alto rendi-
terapia foto térmica en un intento de miento cuántico fotoluminiscente den-
ofrecer un tratamiento para el Cáncer tro del espectro electromagnético desde
SISTEMAS PARA menos invasivo que la quimioterapia. el ultravioleta (UV) hasta el infrarrojo
AMPLIFICACIÓN DE EFECTOS Se utiliza la radiación del infrarrojo cercano. Además, tienen la habilidad de
DE RADIO TERAPIA cercano 700-1000 nm la cual puede unirse a ácidos nucleicos y proteínas y
traspasar sistemas biológicos sin cau- de esta forma; funcionar como agentes
sar daño creando calor local alrededor de suministro de fármacos para trata-
Una estrategia aplicada al tratamien- de las nanopartículas e induciendo la miento del Cáncer[31]. Uno de estos
to del Cáncer es el uso combinado de muerte celular. Un ejemplo es el de compuestos es el sistema tridentado de
nanopartículas de platino y radiación nanopartículas núcleo-coraza multi- fórmula general [PtLCl] con 1,3-di(2-pi-
de iones para amplificación de efectos funcionales las cuales se usan como ridil)benceno que presenta un tiempo
de radio terapia[27]. Este sistema in- agentes de contraste para técnicas de de vida media dentro del orden de mi-
crementa la eficiencia de terapia para bioimagen y al mismo tiempo como crosegundos y rendimientos cuánticos
el tratamiento del Cáncer por radia- transductores que convierten a los fo- por arriba del 70% en solventes orgáni-
ción usando un mecanismo de pro- tones de luz de baja energía del infra- cos que le permite ser usado como mar-
ducción y propagación de los efectos rrojo cercano (NIR) en fotones de alta cador celular con capacidad de llegar
electrónicos que se amplifican en el energía en el ultravioleta visible (UV- al núcleo celular[31a]. Otro ejemplo lo
constituyen los sistemas de porfirinas
volumen nanométrico de una nano- vis) y logran activar compuestos anti-
encapsulados como complejos metálicos
partícula. Se usan nanopartículas de cancerígenos de platino (IV)[30]. En
dentro de partículas poliméricas[32]. En
platino (PtNP) de un tamaño de 3 comparación con la energía UV como
particular el complejo Pt (II)-tetra-fe-
nm recubiertas con ácido poli acrílico fuente de activación inicial, la energía
nilporfirina [Pt (TPNP)] encapsulado
(PAA) que son sintetizadas mediante cercana al infrarrojo logra una pene- en micelas liposomales estabilizadas con
reducción radiolítica de los comple- tración más profunda en tejido tumo- PEG (1,2-distearoil-sn-glicerol-3-fos-
jos de platino [(Pt(NH3)4Cl2H2O)] ral y una actividad menos invasiva en foetanolamina-N-[metoxi-polietilengli-
en solución acuosa conteniendo tejido sano[30]. Uno de estos sistemas col-2000], DSPE-PEG/PC) busca pre-
PAA[28]. En este sistema, se cuanti- está constituido por nanopartículas venir la inhibición de la intensidad
fica el efecto del platino por el daño de conversión de energía (UCNPs) de fluorescente por el oxígeno presente en
al DNA inducido por la radiación. NaYF4:Yb3+/Tm3+@NaGdF4/Yb3+ medio acuoso y presenta una separación
Es decir, los electrones de la emisión -polietilenglicol (PEG) que se usan grande entre el pico de absorción (~700
electrónica Auger (producto de la ra- como nanoacarreadores del compues- nm) y emisión (~900 nm) que le permite
diación) interactúan con el DNA di- to anticancerígeno base platino de al sistema disminuir los niveles de dis-
rectamente e inducen el rompimiento trans,trans,trans-[Pt(N3)2-(NH3)(py) persión de luz y de esta forma; ser un sis-
de la doble hélice o bien, interactúan (O2CCH2CH2COOH)] (DPP). Aun- tema óptico de alto contraste que puede
con las moléculas de agua del mi- que los mecanismos de acción todavía ser usado en técnicas bioimagen para el
croambiente para producir clusters de no se han entendido completamente, diagnóstico del Cáncer[31a, 32a, 33].
radicales que tienen la capacidad de los resultados de este trabajo eviden-
dañar indirectamente al DNA de cé- cían una mayor inhibición en el creci-
lulas cancerígenas. miento tumoral en comparación con
otros sistemas híbridos que son irra-
diados con energía UV.
45
Revista de Facultad de Química de la UADY
SISTEMAS QUE USAN 2CH2COOH)2 (NH3)2 seguido de drofílica de PEGMA se coordinan con
ENTIDADES BIOLÓGICAS su conjugación al Paclitaxel usando Cisplatino a través de reacción entre
N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC) ácido 2-mercapto succínico y el grupo
y dimetilaminopriridina (DMAP). Fi- alquino del PMA en el polímero. Este
El sistema Pt-NP-Aptámero es un nalmente se encapsula al sistema con- sistema de nanopartículas PtFeNPs
sistema donde el compuesto de pla- jugado Ptxl-Pt(IV) en nanopartículas presentan propiedades superpara-
tino Pt(IV) c,c,t-[Pt(NH3)2Cl2(OEt) de 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoe- magnéticas a temperatura ambiente
(O2CCH2CH2CO2H)] queda en- tanolamina-N-[carboxi(polietilengli- que se usan para liberar la carga de
capsulado en nanopartículas de PL- col)-2000] (DSPE-PEG-COOH) y Cisplatino de forma controlada en un
GA-PEG-COOH que poseen fun- poli( lactida-co-glicolida) (PLGA) periodo de 4 días[8].
cionalidad ácido carboxílico en su [35]. Este sistema ofrece menor ci-
superficie[34]. Esta funcionalidad en totoxicidad en células de Cáncer de
SISTEMAS HIBRIDOSCARBENOS
superficie le permite unirse con gru- ovario en comparación con los conju-
N-HETEROCICLOS
pos amino de Aptámeros de mem- gados libres usados en el mismo tra-
brana específicos de próstata (Pros- tamiento.
tate-specific membrane antigen, Los complejos paladaciclo son com-
PSMA) (A10 PSMA Apt) vía el uso puestos que son obtenidos vía coor-
SISTEMAS HIBRIDOS
de agentes de acomplamiento como dinación del paladio con diferentes
1-etil-3-[3-dimetilaminopropil]car- ligandos multidentados. Se usan li-
bodiimida (EDC) y N-hidroxisuc- Los sistemas híbridos de nanopar- gandos base nitrógeno: 2,2-bipiridil,
cinimida (NHS). En este sistema, la tículas están conformados por dos etilendiamina sustituida u otro com-
presencia de estas entidades de Aptá- materiales diferentes que están quí- puesto de nitrógeno heterociclo o
meros de membrana permite a las na- micamente unidos o bien físicamente bien ligandos base carbono[36]. En
nopartículas anclarse selectivamente mezclados. Generalmente esta defi- particular el sistema de paladio y car-
a través de difusión activa. De hecho, nición se aplica a la combinación de benos N-heterociclos: (NHC)-Pd(pi-
la liberación de Cisplatino desde el metales u otros materiales inorgáni- ridina)Cl2 y (NHC)2PdCl2 mues-
núcleo de la nanopartícula se efectúa cos con polímeros[8, 12]. En parti- tran mejores niveles de citotoxicidad
después de la reducción de c,c,t-[P- cular el sistema de nanopartículas frente a líneas celulares del cáncer de
t(NH3)2C l2(OEt)(O2C CH2CH- superparamagnéticas de óxido de mama, cervico uterino y cáncer de co-
2CO2H)] y la formación de aductos hierro (Superparamagnetic iron oxide lon[37]. Otro sistema interesante es el
Cisplatin 1,2-d(GpG) entrecruzados nanopartícles, SPIONs) encapsuladas formado por sales de imidazolio que
con el DNA de las células del cáncer en micelas de polímero amfifílico de se han empleado como ligantes pre-
de próstata[34]. poli(ε-caprolactona)-β-poli-(propar- cursores para la síntesis de complejos
gil metacrilato-ácido mercapto suc- tridentados de paladio Pd(II) y Car-
cinico-co-poli(etilenglicol) metil eter benos-N-heterociclos con especies
SISTEMAS PARA TERAPIA
metacrilato) (PCL-β-P(PMA-clic- donadoras amidato y piridina. Tras
COMBINATORIA
MSA-co-PEGMA)) permite liberar llevar a cabo la coordinación selectiva
compuestos anticancerígenos base
La terapia combinatoria contempla a platino (II) en células tumorales pro-
del metal bajo determinadas condi-
ciones se logró determinar que la in-
todos aquellos sistemas de liberación pias del cáncer de vejiga UMUC3. El hibición de la proliferación celular en
multi-fármacos que buscan potencia- polímero amfifílico se sintetiza a tra- células del cáncer de ovario TOV21G
lizar al máximo el uso combinado de vés de polimerización por apertura es dependiente de la estructura del
dos o más compuestos anticanceríge- de anillo (ROP) de la ε-caprolactona complejo usado[38].
nos para un determinado tipo de cán- (ε-CL) seguido por la polimerización
cer [8, 35]. De entre estos sistemas, se por adición, fragmentación y trans-
encuentra reportado el sistema con- ferencia de cadena reversible (RAFT)
jugado de Paclitaxel (Ptxl)-Cisplatino de propargil metacrilato (PMA) y po-
Pt(IV) donde un fármaco modelo hi- li(etilenglicol) metil eter metacrilato
drofóbico queda unido a un fármaco (PEGMA). En el núcleo hidrofóbico
hidrofílico encapsulado en nanopar- de PCL se encapsulan las nanopartí-
tículas híbridas base liposoma-polí- culas SPIONs mientras que grupos
mero. Es decir, se parte de la síntesis ácidos carboxílicos en la coraza hi-
de cis, trans, cis-PtCl2(OCOCH2CH-
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Revista de Facultad de Química de la UADY
SEMBLANZA ACADÉMICA
Cuenta con más de 130 Publicaciones incluyendo 6 reviews en revistas indexadas de circu-
lación internacional, así como 7 capítulos de libro. Fungió como editor en Jefe del libro “The
Chemistry of the Pincer Compounds” editado por Elsevier (Holanda) y es coautor del libro
de texto “Introducción a la Química Organometálica” para nivel licenciatura editado por la
Facultad de Química de la UNAM. Estas publicaciones le han valido hasta el momento más
de 2800 citas, con un índice H = 24. Pertenece al Sistema Nacional de Investigadores (Nivel
III-hasta 2019) y al PRIDE-UNAM (Nivel D-hasta 2020, Máximo Nivel en la UNAM). Es
miembro de sociedades de Química en México y Estados Unidos de Norte América. Ha
sido Profesor visitante en instituciones y centros de investigación de España, Alemania,
Holanda, Inglaterra y Suecia, así como en diversos campus de la Universidad de California
(Riverside, San Diego y Santa Bárbara). Desempeña actividades de evaluación de manus-
critos para más de 40 revistas de circulación internacional de las editoriales más influyentes
a nivel mundial como Elsevier, ACS, RSC, ARKAT, Bentham, Wiley-VCH, Taylor & Fran-
cis, SBQ, Hindawi, etc. Ha sido evaluador de manera continua de proyectos de Investiga-
ción para el Consejo Nacional de Ciencia y tecnología-CONACYT (México), El Petroleum
Research Fund-PRF (EUA), la National Science Foundation-NSF (EUA), entro otras. A
presentado mas de 70 conferencias por invitación en EUA, Venezuela, España, Brasil, Ho-
landa, Portugal, Alemania, Inglaterra, Suecia, China, Francia, Rusia, Polonia, Canadá y a
nivel nacional en la UNAM, CINVESTAV-IPN, CIQ-UAEM, BUAP, UAM-I, UATlaxcala,
Centro de Graduados del Instituto Tecnológico de Tijuana, ININ, UASinaloa, IMP, UPT,
UACH, USON, UADY y presentado junto con sus estudiantes más de 350 trabajos en dife-
rentes congresos nacionales e internacionales. Participa de manera continua en programas
de divulgación científica (charlas, entrevistas radio y tv) así como programas de estancias
cortas de investigación para estudiantes de licenciatura y bachillerato. Por invitación, forma
parte del Editorial Board of referees de la revista ARKIVOC, del Editorial Advisory Board
de la revista The Open Inorganic Chemistry Journal, del International Advisory Board de
la Revista ChemCatChem(Wiley-VCH-Alemania), del Advisory Board de la Revista ISRN
Organic Chemistry (Hindawi Publishing Corporation), del Editorial Board de la revista
Open Journal of Inorganic Chemistry (OJIC, SCIRP), del Editorial Board de la revista Ad-
vances in Chemistry (Hindawi Publishing Corporation) y del Editorial Board para la revis-
ta International Journal of Advanced Chemistry Research (IJACR) (GERMAN SCIENCE
& TECHNOLOGY PRESS) y del International Advisory Board del Homogeneous Cataly-
sis Symposia, habiendo sido elegido por votación en marzo de 2010, por sus importan-
tes contribuciones al campo de la Catálisis y Química Organometálica. Ha servido como
“Guest Editor” para las revistas Inorganica Chimica Acta (Elsevier) y Molecules (MDPI).
Más recientemente ha sido reconocido como uno de los Autores más citados en las Revistas
Científicas de manera consecutiva durante los años 2012, 2013 y 2014 en el Área de Quí-
mica por la DGAPA-UNAM y la compañía Elsevier-SCOPUS. En enero de 2015 fue electo
Presidente de la Comisión de Ingreso, Promoción y Permanencia del Personal Académico y
Administrativo de la Universidad Politécnica de Tlaxcala. Actualmente funge como Editor
en Jefe de la revista QUIMICA’AL, publicada por la Facultad de Química de la Universidad
Autónoma de Yucatán.
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Revista de Facultad de Química de la UADY
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Revista de Facultad de Química de la UADY
REFERENCIAS
[1] N. J. Wheate, S. Walker, G. E. Craig and R. Oun, [13] D. P. Nowotnik and E. Cvitkovic, Advanced
Dalton Transactions 2010, 39, 8113-8127. Drug Delivery Reviews 2009, 61, 1214-1219.
[11] M. Estanqueiro, M. H. Amaral, J. Conceicao and [17] M. T. Peracchia, R. Gref, Y. Minamitake, A. Domb,
J. M. S. Lobo, Colloids and Surfaces B-Biointerfaces N. Lotan and R. Langer, Journal of Controlled Re-
2015, 126, 631-648. lease 1997, 46, 223-231.
[12] C. Huang, K. G. Neoh, L. Xu, E. T. Kang and E. [18] K. Kazunori, K. Glenn S, Y. Masayuki, O. Teruo
Chiong, Biomacromolecules 2012, 13, 2513-2520. and S. Yasuhisa, Journal of Controlled Release
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Revista de Facultad de Química de la UADY
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Revista de Facultad de Química de la UADY
Resumen. En México, la diabetes se asocia a una multiplicidad de condiciones donde el proceso de envejecimiento, la genética,
el medio ambiente y la cultura interaccionan de una manera compleja dando como resultado un incremento alarmante de la
enfermedad. La tendencia creciente de la prevalencia de diabetes puede estar dándose por los cambios en la edad de la pobla-
ción y por el incremento de obesidad relacionada a cambios en los estilos de vida de los mexicanos. México se reconoce como
una nación pluricultural, sustentada originalmente en sus pueblos indígenas, en donde la imagen más apremiante y constante
de las comunidades indígenas es la desventaja compartida en materia de salud y situación social. El impacto del cambio en el
estilo de vida, aunado a una susceptibilidad genética a la diabetes y a la obesidad, hace importante el reconocimiento de un
neologismo, diabesidad, que indica la coexistencia de diabetes y obesidad vinculada por diversos mecanismos fisiopatológicos
que giran alrededor de la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia. Esta revisión tiene como objetivo describir las carac-
terísticas bioquímicas asociadas a la diabesidad y reconocer la importancia del contexto cultural de las poblaciones indígenas
como la maya con la finalidad de tener mejores aproximaciones en investigación clínica que contribuyan a implementar estra-
tegias eficaces de prevención y tratamiento en el combate de la DT2.
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Revista de Facultad de Química de la UADY
DIABESIDAD: SOBREPESO
Y OBESIDAD COMO
DETERMINANTES CULTURALES
PARA EL DESARROLLO DE DT2
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Revista de Facultad de Química de la UADY
obesos (~ 10%) desarrolla DT2, estos ción puede resultar paradójica. Esta ción diabética. Las sdLDL son más ate-
datos sugieren que la mayoría de los peculiaridad se explica por la abun- rogénicas que las LDL con un tamaño
individuos obesos e insulinorresisten- dancia de partículas pequeñas y densas y una densidad normal debido a una
tes no desarrollan hiperglucemia, lo de LDL (sdLDL) con menor contenido serie de características distintivas. Por
que indicaría que sus células β pan- relativo de colesterol y mayor de apoB, una parte, tiene menor afinidad por el
creáticas todavía producen y secretan y que se generan debido a una meta- receptor de la LDL lo que implica una
cantidades suficientes de insulina para bolización defectuosa de las VLDL15. menor tasa de aclaramiento plasmáti-
compensar la reducción de la eficacia En consecuencia, aunque en muchas co y un mayor tiempo de permanen-
de la acción de la insulina10. Esto signi- ocasiones la concentración plasmática cia en la circulación. Por otra parte, las
fica que el aumento del tejido adiposo de colesterol total en los pacientes con sdLDL atraviesan la barrera endotelial
no es determinante de la disfunción diabetes es normal, su perfil lipídico con mayor facilidad que la LDL nor-
de la célula β y es probable que otros dista mucho de lo que se puede consi- males ya que este es un proceso depen-
factores adicionales estén relacionados derar como un perfil de bajo riesgo de diente principalmente del tamaño de
con la susceptibilidad de la destrucción aterosclerosis. Esto hace que, a pesar la partícula de lipoproteína. Además,
de la célula β y la aparición de la diabe- de que el tratamiento farmacológico las sdLDL se unen con mayor afinidad
tes. Por lo que, a pesar de los recientes de las dislipidemias es eficiente desde a los proteoglicanos que constituyen
avances en la comprensión de la regu- el punto de vista cuantitativo16, la in- la pared arterial, favoreciendo la re-
lación del peso corporal y la acción de cidencia de eventos cardiovasculares tención sub-endotelial de lipoproteí-
la insulina, siguen siendo desconoci- siga siendo muy elevada en la pobla- nas. Las sdLDL también tienen mayor
dos los factores de riesgo que determi-
nan qué personas obesas normoglucé-
micas desarrollarán diabetes11.
DIABESIDAD Y DISLIPIDEMIA
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Revista de Facultad de Química de la UADY
susceptibilidad a ser modificadas por fosforilación de Akt y translocación diferenciación y la apoptosis27. La sín-
mecanismos oxidativos y de glicación de GLUT4 en comparación con LDL tesis de ceramidas derivada de esfingo-
no enzimática17. Esto último relaciona deficientes en ceramidas. Del mismo mielina está dada por una fosfolipasa
la dislipidemia diabética con los otros modo, las LDL con ceramidas indujo C específica (esfingomielinasa) que de
2 procesos implicados en el aumento una respuesta pro-inflamatoria en los manera importante también es esti-
del riesgo cardiovascular, como son la macrófagos cultivados a través de me- mulada por TNFα, ésta representa una
glicosilación no enzimática y el estrés canismos dependientes e independien- ruta para la transducción de señales de
oxidativo. tes de TLRs. Finalmente se demostró los receptores de la superficie celular al
que la infusión de LDL con ceramidas núcleo utilizando a la ceramida como
en ratones delgados redujo la captación mensajero28. Aunque son muchos los
DIABESIDAD, RESISTENCIA A LA de glucosa estimulada por insulina y mecanismos relacionados entre la
INSULINA Y ATEROSCLEROSIS esto se debió a una acción alterada de diabesidad, resistencia a la insulina y
la insulina, específicamente en el mús- aterosclerosis, el punto de coinciden-
Existen dos hipótesis sobre los meca- culo esquelético. Por otro lado, Haus et cia lleva a la dieta rica en grasas, car-
nismos que podrían estar relacionados al.22 llevó a cabo un estudio en donde bohidratos y la inactivación física; sin
con estos tres fenómenos. La primera se relacionaron los niveles de cerami- embargo no hay que perder de vista el
propone que un exceso de lípidos que das en plasma con la severidad de la componente genético de susceptibi-
llegan al hígado y/o una reducción en resistencia a la insulina en individuos lidad observado en diferentes grupos
la oxidación de ácidos grasos produ- obesos con DT2 y esta relación estaría étnicos7.
ce una acumulación intracelular de dada por la activación de mediadores
diglicéridos, llevando a la activación inflamatorios como el TNFα. Por otra
de PKCε que inhibe la actividad de parte, la relación de la diabesidad con DIABESIDAD: UNA
cinasa del receptor de insulina, y que la aterosclerosis se ha observado en ca- APROXIMACIÓN EN
a su vez lleva a una desregulación de racterísticas fisiopatológicas que con- POBLACIÓN MAYA
la cascada de señalización resultan- tribuyen decisivamente a que las LDL
do en una inadecuada habilidad de la de estos pacientes tengan índices de
modificación más elevados que los de
Hablar de los mayas es referirse al se-
insulina para suprimir la gluconeogé- gundo pueblo mesoamericano de Mé-
nesis y captación y almacenamiento la población sana. La dislipidemia dia- xico en términos numéricos y en buena
de glucosa en forma de glucógeno19. bética, la hiperglicemia y el estrés oxi- medida, desde el punto de vista cuanti-
La segunda propone que ácidos grasos dativo favorecen de manera sinérgica tativo, de los habitantes de la Península
saturados inducen resistencia a la insu- la aparición de procesos de lipoperoxi- de Yucatán29. Durante muchos años,
lina activando una señal inflamatoria a dación, glicosilación y glicoxidación la Península de Yucatán estuvo aislada
través de MyD88 acoplado a TLR4, lo que van a generar lipoproteínas mo- geográficamente del resto del territorio
que desencadena la síntesis de novo y dificadas que estimulan el desarrollo nacional. Este acontecimiento prolon-
acumulación de ceramidas, mismas de la arteriosclerosis23. En el plasma, gado por años produjo características
que bloquean la fosforilación de akt y las lipoproteínas son un importante especiales en la población que resultan
la señalización de insulina20. Por otra portador de fosfolípidos y lípidos neu- de importancia médica y de la genéti-
parte, Boon et al21 exploró el papel de tros24. La exposición de los monocitos/ ca de la población. Uno de los aspec-
las ceramidas en circulación en la pa- macrófagos a las LDL, en particular a tos importantes es la conservación del
togénesis de la resistencia a la insulina, las lipoproteínas modificadas química- componente genético único, resultado
y documentó que las ceramidas trans- mente o por oxidación, causa una va- del aislamiento antes mencionado, que
portadas en LDL estaban elevadas en riedad de efectos biológicos y provoca como se sabe ha influido en el desarro-
el plasma de pacientes obesos con DT2 un conjunto complejo de respuestas llo de múltiples enfermedades heredi-
y éstos correlacionaron con resistencia celulares, incluyendo la activación de tarias30. Esto se puede observar por la
a la insulina pero no con el grado de distintas vías de transducción de seña- presencia y aumento en la expresión de
obesidad. En este estudio, también se les25. Entre otros fosfolípidos, las LDL padecimientos autosómicos recesivos
trataron miotubos cultivados con LDL contienen una cantidad considerable y a la mayor frecuencia de malforma-
que contenían ceramidas y este proce- de esfingomielina26 la cual al hidroli- ciones congénitas31.
so promovió la acumulación de cera- zarse produce ceramida, reconocida
midas en las células y fue acompañada como importante mediador implicado Se ha documentado que la población
por una reducción de la absorción de en una variedad de procesos fisiológi- maya tiene una importante suscepti-
glucosa estimulada por la insulina, la cos tales como el crecimiento celular, la bilidad genética y factores de riesgo
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Revista de Facultad de Química de la UADY
importante a la diabetes como son Por lo anterior, si bien los determi- su incidencia y prevalencia, así como
obesidad, concentraciones altas de nantes subyacentes a la diabetes y su distribución relativa, presentan
triglicéridos, y resistencia a la insuli- obesidad son los mismos en todo el grandes discrepancias entre países y
na 8f, 32. mundo y estas enfermedades están entre diferentes grupos poblacionales
presentes en casi todas las poblaciones dentro del mismo país, cuando viven
En México la prevalencia de la obesi- de la tierra, el aumento diferencial de en entornos particulares36.
dad ha tenido un aumento sin prece-
dentes en los últimos 30 años; a escala
mundial la rapidez de su incremento
ha sido de las más altas33. En la Tabla
1 puede observarse las tendencias de
las categorías de IMC en el periodo
2006-2012 de la población rural del
sureste del país ocupada de manera
exclusiva por población maya. La pre-
valencia de sobrepeso y obesidad en
el período 2006-2012 (IMC >25 kg/
m2) en mujeres fue (82.1 vs 80% res-
pectivamente) con una disminución
de 2.6 %; en hombres (61.9 vs 76.5 %,
respectivamente) y un incremento de
23.6 % en la prevalencia. El aumento
de la prevalencia de obesidad en el
período 2006-2012 (IMC > 30 kg/m2)
fue más alta en hombres (44.6%) que
en mujeres (11.0%).
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Revista de Facultad de Química de la UADY
Respecto a la epidemiología y alte- de diabetes (26%) por lo que la pre- Además, que la talla fue menor en
raciones metabólicas relacionadas a valencia de DT2 se incrementó un descendientes mayas (sujetos con uno
la diabetes en población, existe poca 6% lo que resulto en una prevalencia o dos apellidos mayas), 5 cm en pro-
información publicada. No obstante, global de 17.7 %. Cabe mencionar que medio en hombres y 4 cm en mujeres.
existen múltiples y diversos trabajos en este estudio se utilizó el criterio Recientemente en 2015, se informó
monográficos en la región, muchos de de la National Diabetes Data Group, una frecuencia de diabetes de un 20 %
estos realizados por grupos de inves- donde valores ≤ 140 mg/dL se consi- en un muestreo grande de poblacio-
tigación de instituciones públicas de deraron normales; y valores entre 141 nes indígenas mayas de la península
salud y universitarias. – 200 mg/dL se consideraron como de Yucatán8f.
intolerantes a la glucosa, y valores >
En 1989 se llevó a cabo el estudio 200 mg/dL como diabéticos. En este Desde 1980, las principales causas de
"Prevalencia de Diabetes Mellitus en mismo estudio se analizó la relación mortalidad general en Yucatán fue-
la consulta externa del Hospital Gene- metabólica que existe entre la obe- ron: enfermedades del corazón, ocu-
ral A. O'Horán" en la ciudad de Mé- sidad y la diabetes, tomando como pando el 5° lugar, la diabetes el 10° y
rida37. Se encuestaron 3,473 personas criterio para considerar sobrepeso y las enfermedades cerebrovasculares el
de condición socioeconómica baja de obesidad un aumento de más del 15% 7°. En contraste, ya en 1993 ocuparon
ambos géneros, la mayor parte resi- del peso promedio 38. El 51% de los el 1°, 5° y 3° lugar respectivamente y,
dente en zonas urbanas 2,124 (61.1%) sujetos estudiados presentó sobrepeso dentro de las muertes por enfermeda-
y 1,076 (31%) de zonas rurales. Tras u obesidad, del 15% al 30% presentó des cardiacas, destacan las defuncio-
una carga estándar de glucosa, los va- sobrepeso u obesidad moderada y fue nes por enfermedad isquémica. Para
lores de glucemia fueron normales en mayor en los hombres que en las mu- 1996, las enfermedades del corazón
el 66.1% de los casos, el 22.2% mos- jeres. El 30% presentó obesidad grave y cerebrovasculares mantuvieron su
tró intolerancia a la glucosa y el 11.7% y fue mayor en mujeres en relación lugar y la diabetes avanzó un sitio al
restante se diagnosticó como diabéti- 2:1. De manera importante se observó quedar como cuarta causa de muerte.
ca. En este estudio no hubo diferen- que la obesidad se asoció al 73% de los A partir de estos datos se puede de-
cias en cuanto al género en la preva- casos de DT2 y no hubo diferencias en cir que para la población del sureste,
lencia de DT2; no así, en la frecuencia las frecuencias de obesidad entre los presenta una alta prevalencia de dia-
de intolerancia a la glucosa donde fue sujetos normales e intolerantes a la besidad y alteraciones metabólicas
significativamente mayor en mujeres glucosa (47% y 51% respectivamente). relacionadas y que podría atribuirse a
que en hombres con (13.3% y 26.6% Al parecer la alta frecuencia de obesi- cambios en el estilo de vida y la pre-
respectivamente). También en 124 su- dad en el grupo de sujetos estudiados sencia de un factor coadyuvante dado
jetos con intolerancia a la glucosa, en explicaría en parte la alta prevalencia por la genética de la población.
33 sujetos se estableció el diagnóstico de DT2 encontradas en este estudio.
CONCLUSIONES
La identificación de diferencias en la análisis de los componentes bioquími- que la creciente epidemia de diabesi-
fisiopatología de la DT2 en distintas cos, genéticos y del contexto cultural dad necesita de una evaluación inte-
latitudes y grupos étnicos son impor- y sanitario de las poblaciones como la gral urgente ya que el impacto en el
tantes para la investigación clínica, maya, ayudará a implementar mejores bienestar de las comunidades se verá
esto ayudará a comprender mejor los estrategias de prevención y tratamien- afectado al igual que los recursos sani-
mecanismos implicados en el desa- to que conducirá a mejores resultados tarios destinados para el combate de la
rrollo de la misma. La comprensión y en el combate de la DT2. Es un hecho, misma.
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Revista de Facultad de Química de la UADY
SEMBLANZA ACADÉMICA
Dr. Julio César Lara Riegos
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Revista de Facultad de Química de la UADY
Experiencia de laboratorio:
1. Estandarización de la determinación de las pequeñas y densas partículas de
LDL (sdLDL)
2. Extracciones de ADN
3. Genotipificación de polimorfismos por RT-PCR.
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Revista de Facultad de Química de la UADY
REFERENCIAS
1. José Luis Vázquez Castellanos, A. P. C., Diabe- pulation. Diabetes care 1995, 18 (9), 1274-6; (e)
tes mellitus tipo 2: un problema epidemiológico y Escobedo, J.; Chavira, I.; Martinez, L.; Velasco, X.;
de emergencia en México. Investigación en Salud Escandon, C.; Cabral, J., Diabetes and other gluco-
2001, Vol. III (99), 18-26. se metabolism abnormalities in Mexican Zapotec
and Mixe Indians. Diabet Med 2010, 27 (4), 412-6;
2. INALI, Catálogo de las Lenguas Indígenas Na- (f) Lara-Riegos, J. C.; Ortiz-Lopez, M. G.; Pena-Es-
cionales: Variantes Lingüísticas de México con sus pinoza, B. I.; Montufar-Robles, I.; Pena-Rico, M. A.;
autodenominaciones y referencias geoestadísticas. Sanchez-Pozos, K.; Granados-Silvestre, M. A.; Men-
Indígenas, I. N. d. L., Ed. México, 2008. jivar, M., Diabetes susceptibility in Mayas: Eviden-
ce for the involvement of polymorphisms in HHEX,
3. Stephens, C.; Porter, J.; Nettleton, C.; Willis, R., HNF4alpha, KCNJ11, PPARgamma, CDKN2A/2B,
Disappearing, displaced, and undervalued: a call SLC30A8, CDC123/CAMK1D, TCF7L2, ABCA1 and
to action for Indigenous health worldwide. Lancet SLC16A11 genes. Gene 2015, 565 (1), 68-75.
2006, 367 (9527), 2019-28.
9. Rodríguez, L., Factores Sociales y Culturales De-
4. Zimmet, P. Z., Kelly West Lecture 1991. Challen- terminantes en Salud: La Cultura como una Fuerza
ges in diabetes epidemiology--from West to the para Incidir en Cambios en Politicas de Salud Se-
rest. Diabetes care 1992, 15 (2), 232-52. xual y Reproductiva. reproductiva, O. d. s. s. y., Ed.
III Congresso da Associação Latino Americana de
5. Wallace, D. C., Mitochondrial genetics: a para- População, ALAP. realizado em Córdoba - Argenti-
digm for aging and degenerative diseases? Scien- na, de 24 a 26 de Setembro de 2008. , 2008.
ce 1992, 256 (5057), 628-32.
10. Kahn, S. E., Clinical review 135: The importan-
6. Kalra, S., Diabesity. J Pak Med Assoc 2013, 63 (4), ce of beta-cell failure in the development and pro-
532-4. gression of type 2 diabetes. The Journal of clinical
endocrinology and metabolism 2001, 86 (9), 4047-
7. Abate, N.; Chandalia, M., The impact of ethnici- 58.
ty on type 2 diabetes. Journal of diabetes and its
complications 2003, 17 (1), 39-58. 11. Chadt, A.; Scherneck, S.; Joost, H. G.; Al-Hasani,
H., Molecular links between Obesity and Diabetes:
8. (a) Castro-Sanchez, H.; Escobedo-de la Pena, "Diabesity". In Endotext, De Groot, L. J.; Beck-Pec-
J., [Prevalence of non insulin dependent diabetes coz, P.; Chrousos, G.; Dungan, K.; Grossman, A.;
mellitus and associated risk factors in the Mazatec Hershman, J. M.; Koch, C.; McLachlan, R.; New, M.;
population of the State of Oaxaca, Mexico]. Gaceta Rebar, R.; Singer, F.; Vinik, A.; Weickert, M. O., Eds.
medica de Mexico 1997, 133 (6), 527-34; (b) Jesús South Dartmouth (MA), 2000.
F. Guerrero Romero, M. R. M. y. F. S. H., Prevalencia
de diabetes mellitus no insulinodependiente en la 12. Li, N.; Fu, J.; Koonen, D. P.; Kuivenhoven, J. A.;
población rural de Durango, México. Rev Panam Snieder, H.; Hofker, M. H., Are hypertriglyceridemia
Salud Publica/Pan Am J Public Health 1997, 2 (6), and low HDL causal factors in the development of
386 - 391; (c) Alvarado-Osuna, C.; Milian-Suazo, insulin resistance? Atherosclerosis 2014, 233 (1),
F.; Valles-Sanchez, V., [Prevalence of diabetes me- 130-8.
llitus and hyperlipidemia among Otomi indians].
Salud publica de Mexico 2001, 43 (5), 459-63; (d) 13. Farmer, J. A., Diabetic dyslipidemia and athe-
Schulz, L. O.; Weidensee, R. C., Glucose tolerance rosclerosis: evidence from clinical trials. Curr Diab
and physical activity in a Mexican indigenous po- Rep 2008, 8 (1), 71-7.
59
Revista de Facultad de Química de la UADY
14. (a) Sahade, V.; Franca, S.; Badaro, R.; Fernando 23. Sanchez-Quesada, J. L.; Perez, A., Modified li-
Adan, L., Obesity and postprandial lipemia in ado- poproteins as biomarkers of cardiovascular risk in
lescents: risk factors for cardiovascular disease. En- diabetes mellitus. Endocrinologia y nutricion : or-
docrinologia y nutricion : organo de la Sociedad gano de la Sociedad Espanola de Endocrinologia y
Espanola de Endocrinologia y Nutricion 2012, 59 Nutricion 2013, 60 (9), 518-28.
(2), 131-9; (b) Wagner Fahlin AM, S. Q. J., Pérez Pé-
rez A., Diabetes mellitus y lipemia posprandial En- 24. Kinscherf, R.; Claus, R.; Deigner, H. P.; Nauen, O.;
docrinolNutr 2000, 47, 311-21. Gehrke, C.; Hermetter, A.; Russwurm, S.; Daniel, V.;
Hack, V.; Metz, J., Modified low density lipoprotein
15. Verges, B., Abnormal hepatic apolipoprotein delivers substrate for ceramide formation and stimu-
B metabolism in type 2 diabetes. Atherosclerosis lates the sphingomyelin-ceramide pathway in hu-
2010, 211 (2), 353-60. man macrophages. FEBS letters 1997, 405 (1), 55-9.
16. Ascaso, J. F., [Advances in cholesterol-lowering 25. (a) Andalibi, A.; Liao, F.; Imes, S.; Fogelman,
interventions]. Endocrinologia y nutricion : organo A. M.; Lusis, A. J., Oxidized lipoproteins influence
de la Sociedad Espanola de Endocrinologia y Nu- gene expression by causing oxidative stress and
tricion 2010, 57 (5), 210-9. activating the transcription factor NF-kappa B. Bio-
chemical Society transactions 1993, 21 ( Pt 3) (3),
17. Chapman, M. J.; Guerin, M.; Bruckert, E., Athe- 651-5; (b) Lusis, A. J.; Navab, M., Lipoprotein oxi-
rogenic, dense low-density lipoproteins. Pathophy- dation and gene expression in the artery wall. New
siology and new therapeutic approaches. Euro- opportunities for pharmacologic intervention in
pean heart journal 1998, 19 Suppl A, A24-30. atherosclerosis. Biochemical pharmacology 1993,
46 (12), 2119-26; (c) Claus, R.; Fyrnys, B.; Deigner,
18. Mudd, J. O.; Borlaug, B. A.; Johnston, P. V.; Kral, H. P.; Wolf, G., Oxidized low-density lipoprotein
B. G.; Rouf, R.; Blumenthal, R. S.; Kwiterovich, P. O., stimulates protein kinase C (PKC) and induces ex-
Jr., Beyond low-density lipoprotein cholesterol: pression of PKC-isotypes via prostaglandin-H-syn-
defining the role of low-density lipoprotein he- thase in P388D1 macrophage-like cells. Biochemis-
terogeneity in coronary artery disease. Journal of try 1996, 35 (15), 4911-22.
the American College of Cardiology 2007, 50 (18),
1735-41. 26. Esterbauer, H.; Gebicki, J.; Puhl, H.; Jurgens, G.,
The role of lipid peroxidation and antioxidants in
19. Samuel, V. T.; Shulman, G. I., Mechanisms for oxidative modification of LDL. Free radical biology
insulin resistance: common threads and missing & medicine 1992, 13 (4), 341-90.
links. Cell 2012, 148 (5), 852-71.
27. (a) Merrill, A. H., Jr.; Hannun, Y. A.; Bell, R. M., In-
20. Chavez, J. A.; Summers, S. A., A ceramide-cen- troduction: sphingolipids and their metabolites in
tric view of insulin resistance. Cell metabolism cell regulation. Advances in lipid research 1993, 25,
2012, 15 (5), 585-94. 1-24; (b) Fuks, Z.; Haimovitz-Friedman, A.; Koles-
nick, R. N., The role of the sphingomyelin pathway
21. Boon, J.; Hoy, A. J.; Stark, R.; Brown, R. D.; Meex, and protein kinase C in radiation-induced cell kill.
R. C.; Henstridge, D. C.; Schenk, S.; Meikle, P. J.; Ho- Important advances in oncology 1995, 19-31.
rowitz, J. F.; Kingwell, B. A.; Bruce, C. R.; Watt, M. J.,
Ceramides contained in LDL are elevated in type 28. (a) Hannun, Y. A., The sphingomyelin cycle and
2 diabetes and promote inflammation and skeletal the second messenger function of ceramide. The
muscle insulin resistance. Diabetes 2013, 62 (2), Journal of biological chemistry 1994, 269 (5), 3125-
401-10. 8; (b) Kolesnick, R. N., Sphingomyelin and deriva-
tives as cellular signals. Progress in lipid research
22. Haus, J. M.; Kashyap, S. R.; Kasumov, T.; Zhang, 1991, 30 (1), 1-38.
R.; Kelly, K. R.; Defronzo, R. A.; Kirwan, J. P., Plasma
ceramides are elevated in obese subjects with type 29. Ruz, M. H., Mayas : primera parte. Pueblos indí-
2 diabetes and correlate with the severity of insulin genas del México contemporáneo. In CDI PNUD,
resistance. Diabetes 2009, 58 (2), 337-43. 2006 ed.; p 91 p.
60
Revista de Facultad de Química de la UADY
30. Lizardo, V.-A., Epidemiología de la Diabetes A., Rosado R, et al., Prevalencia del binomio obe-
Mellitus, intolerancia a la glucosa y factores de ries- sidad-diabetes en una población socioeconómica
go aterogénico en Yucatán, México. Rev Biomed baja del Edo. de Yucatán. 1989, 51-52.
1994, 5, 151-159.
38. Casillas OE, V. L., Cuadros de peso y talla para
31. Pinto-Escalante D, C.-Q. J., Solís-Baeza F, Casti- adultos mexicanos. Arch Invest Méd Mex 1980,
llo Zapata I, Canto-Herrera J. , Coeficiente de con- 157-174.
sanguinidad en una población de Yucatán, México.
Rev Biomed 1994, 5, 70-76.
61