Alteraciones del metabolismo de las lipoproteínas

Lipoproteínas Plasmáticas

Son macromoléculas cuya función es empaquetar los lípidos insolubles en el medio acuoso del plasma
y transportarlos desde el intestino y el hígado a los tejidos periféricos y, desde estos, devolver el colesterol al
hígado para su eliminación del organismo en forma de ácidos biliares. Constituyen un sistema polidisperso y
heterogéneo de partículas de morfología casi esférica que tienen un núcleo central hidrófobo formado por
lípidos no polares, es decir, colesterol esterificado y triglicéridos, y por una capa superficial más hidrófila que
contiene colesterol no esterificado, fosfolípidos y proteínas especificas denominadas apolipoproteína o
apoproteínas, las cuales no solo desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de la estructura de la
partícula lipoproteica, sino que intervienen en su metabolismo, ya que actúan como activadoras e inhibidoras
de enzimas, transfieren lípidos de unas partículas a otras o interaccionan con receptores celulares específicos.

Las partículas lipoproteicas se diferencian entre sí por la distinta proporción de colesterol, triglicéridos y
fosfolípidos que contienen, así como por las diferentes apoproteínas integradas en su estructura. Se clasifican
de acuerdo con su densidad específica en quilomicrones (inferior a 0,93 kg/L) que en condiciones fisiológicas
solo se encuentran en el plasma después de una comida grasa, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL; d:
0,93- 1,006 kg/L), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL; d: 1,006-1,019 kg/L), lipoproteínas de baja
densidad (LDL; d: 1,19-1,063 kg/L), lipoproteína (a) o Lp(a) (d: 1,040-1,130 kg/L) y lipoproteínas de alta
densidad (HDL; d: 1,063-1,210 kg/L).
Metabolismo de las lipoproteínas
a) Transporte de los lípidos exógenos:
Los triglicéridos de la grasa de la dieta son hidrolizados en la luz intestinal por la lipasa pancreática para
formar ácido grasos y 2-monogliceridos. Junto al colesterol de origen alimentario y biliar y ácidos biliares se
integran en micelas que facilitaran su absorción. El colesterol penetra en el enterocito a través de un
transportador específico de membrana, el Nieman Pick C1 Like 1 (NPC1L1). En el enterocito se forman
triglicéridos y el colesterol, por acción de la acilcoenzima A-colesterol-aciltransferasa (ACAT), se esterifica.
Las moléculas de colesterol no esterificadas son expulsadas a la luz intestinal a través de ATP binding cassette
(ABC)G5/G8. Los triglicéridos, el colesterol esterificado, la apolipoproteína B48 y otras (apo-AII, apo-AIV y
apo-C) se integran en los quilomicrones. Estos se secretan al sistema linfático a partir del cual alcanzan el
conducto torácico y, finalmente, el torrente circulatorio. En este recorrido pierden apo-AI y AIV y adquieren
apo-C, especialmente apo-CII, cofactor de la lipoprotein-lipasa (LPL), y apo-E, necesaria para su interacción
con los receptores de las células hepáticas.
Los quilomicrones maduros circulantes entraran en contacto con la LPL, una enzima fijada en la
membrana de las células del endotelio capilar de ciertos tejidos como el adiposo, el muscular y otros. Su acción
consiste en hidrolizar los triglicéridos de los quilomicrones, lo que permite que los ácidos grasos derivados de
ellos penetren en el tejido adiposo y en el tejido muscular para el almacenamiento y producción de energía. Las
partículas residuales finalizan su etapa metabólica en el hígado, internalizadas a través de la denominada
proteína relacionada con el receptor LDL (LRP) que se une a la apo-E.
b) Transporte de los lípidos endógenos:
En el hepatocito, los ácidos grasos que no siguen la vía oxidativa pasan a formar triglicéridos que, junto
a esteres de colesterol, forman las VLDL; para ello se precisa la síntesis de apoproteínas, B100, C y E. Las
VLDL alcanzan el torrente circulatorio, donde ceden apo-C y apo-E a las HDL e interaccionan, al igual que los
quilomicrones, con la LPL. Esta enzima provoca la deslipidación de la partícula, que resulta en una partícula
de menor tamaño denominada IDL. Las IDL pueden internalizarse directamente por los hepatocitos o bien dar
origen a las LDL mediante la intervención de la lipasa hepática.
Las LDL son muy ricas en esteres de colesterol y contienen una única molécula de apo-B100. La
regulación de la síntesis de LDL es muy compleja e intervienen factores ambientales, fundamentalmente
dietéticos, y genéticos. La función básica de las LDL es transportar colesterol a los tejidos periféricos y también
al hígado, donde se catabolizan. Las LDL interaccionan con dichas células mediante un receptor altamente
especifico, el receptor LDL o de apo-B100/E. El receptor LDL es una proteína transmembrana que se une a la
apo-B100, tras lo cual se internaliza toda la partícula LDL y se libera el colesterol en el interior de la célula
para ejercer la regulación del metabolismo endógeno del mismo. De forma paralela a la síntesis del receptor
LDL se sintetiza la enzima PCSK9, un mecanismo de autocontrol, que inhibe el receptor LDL. Las LDL pueden
sufrir catabolismo por otras vías independientes a las del receptor LDL que adquieren importancia en ciertas
circunstancias patológicas.
c) Transporte centrípeto del colesterol
El transporte desde los tejidos periféricos al hígado se denomina centrípeto y esta mediado
principalmente por las HDL. Las HDL nacientes adsorben colesterol de las membranas celulares a través de la
acción de la ATP binding cassette tipo A1 (ABC A1). Por acción de la lecitin-colesterol-aciltransferasa (LCAT)
se esterifica el colesterol.
Las partículas circulantes más densas se denominan HDL3. Estas también absorben colesterol de los
tejidos periféricos a través de ABCG1. Con la incorporación de más esteres de colesterol por la acción
continuada de la LCAT, se convierten en HDL2. Las HDL2 transfieren esteres de colesterol a otras partículas
lipoproteicas; para ello es de gran importancia la acción de la proteína transportadora de esteres de colesterol
(PTEC), y a cambio reciben triglicéridos. También transfieren esteres de colesterol a células de tejidos
esteroidogénicos y al hígado mediante la interacción con receptores específicos como SR B1.

Clasificación de los trastornos del metabolismo de las lipoproteínas

Colesterol Lipoproteína Hiperlipidemia

Tipo Triglicéridos Tipo
total acumulada predominante
Hipercolesterolemia >200 mg/dL <200 mg/dL I Quilomicrones Hipertrigliceridemia
(5,2 mmol/L) (2,3 mmol/L) IIA LDL Hipercolesterolemia
Hiperlipemia mixta >200 mg/dL >200 mg/dL IIB Hipercolesterolemia
LDL y VLDL
(5,2 mmol/L) (2,3 mmol/L) Hipertrigliceridemia
Hipertrigliceridemia <200 mg/dL >200 mg/dL III Hipercolesterolemia
IDL
(2,3 mmol/L) (5,2 mmol/L) Hipertrigliceridemia
IV VLDL Hipertrigliceridemia
V Quilomicrones y VLDL Hipertrigliceridemia

Las cifras aconsejables, más que normales, para la población general son colesterol total inferior a 200 mg/dL
(5,2 mmol/L) y triglicéridos inferiores a 150 mg/dL (1,7 mmol/L).

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS HIPERLIPEMIAS

Detección de las hiperlipemias
Por su condición de factor de riesgo cardiovascular, la detección de las hiperlipemias pretende instaurar
un tratamiento que contribuya a retrasar o prevenir el desarrollo de la arteriosclerosis. La deteccion y el
tratamiento de una hipertrigliceridemia grave (hiperquilomicronemia) ayudaran a evitar el riesgo de pancreatitis
aguda y, en el caso de las dislipemias secundarias, su descubrimiento permitirá el diagnostico de otras
enfermedades.
Deben medirse, en ayunas, colesterol total, triglicéridos y HDL colesterol; el LDL-colesterol se calcula
mediante la fórmula de Friedewald si los triglicéridos son inferiores a 400 mg/dL (4,5 mmol/L):
LDL-colesterol = colesterol total − (HDL-colesterol + trigliceridos/5)
Una parte importante del diagnóstico es determinar que lipoproteínas se encuentran aumentadas o
disminuidas y llevar a cabo una clasificación.
La detección de una hiperlipemia es un aspecto más de la valoración global del riesgo cardiovascular y
deberá complementarse con la anamnesis y la exploración física del paciente, con especial hincapié en los
siguientes puntos:
 Hábitos personales en relación con consumo de tabaco y alcohol, dieta, estilo de vida, ejercicio físico,
estrés y variaciones del peso corporal.
 Toma de medicamentos detallados que puedan influir sobre los lípidos, la glucemia y la presión arterial
(betabloqueantes, tiazidas, glucocorticoides, anovulatorios).
 Antecedentes personales, con búsqueda de manifestaciones subjetivas de isquemia, hipertensión
arterial, diabetes mellitus y otros procesos causantes de hiperlipemias secundarias (hipotiroidismo,
síndrome nefrótico, cirrosis biliar primaria).
 Antecedentes familiares de arteriosclerosis, hiperlipemia, hipertensión arterial, diabetes mellitus y
obesidad. La existencia de enfermedad coronaria en la familia constituye un factor de riesgo para el
paciente.
 La exploración física incluirá la palpación de los pulsos y la determinación de la presión arterial, el peso,
la talla y el perímetro abdominal, con especial atención a la presencia de arco corneal (significativo en sujetos
de menos de 50 años), xantelasmas, lipemia retinalis y xantomas eruptivos, tuberosos o tendinosos.
Los objetivos terapéuticos dependerán del riesgo cardiovascular en cada paciente. Los sujetos con
enfermedad cardiovascular conocida, los diabéticos tipo 2 o tipo 1 con microalbuminuria y los pacientes con
insuficiencia renal crónica se encuentran ya en una situación de alto riesgo cardiovascular y requieren
tratamiento intensivo de la dislipemia y resto de factores de riesgo. Un valor igual o superior al 5% es
considerado de alto riesgo y exige tratamiento intensivo. En todos los casos, el objetivo para la trigliceridemia
es conseguir valores por debajo de 150 mg/dL (1,7 mmol/L). El tratamiento de las hiperlipemias deberá
acompañarse de la detección y control de otros factores de riesgo. Algunos, como la diabetes, agravan la
hiperlipemia y aumentan el riesgo cardiovascular. Por mecanismos distintos, la obesidad, la hipertensión arterial
y el tabaquismo potencian la lesión cardiovascular de las hiperlipemias.
En ausencia de contraindicaciones, un programa de ejercicio físico aeróbico adaptado a la edad y las
condiciones personales del paciente influye favorablemente sobre el sistema cardiovascular, el metabolismo
lipídico (con estimulo de la actividad de la LPL, elevación del HDL-colesterol y reducción de la trigliceridemia)
y contribuye a controlar el peso corporal.
Indicaciones de terapia farmacológica
Con el tratamiento dietético cabe esperar una reducción de la colesterolemia del 10%-15% sobre las
cifras basales; es mayor la respuesta de los triglicéridos. Si al cabo de 6-8 semanas de dieta no se han alcanzado
los objetivos terapéuticos correspondientes al nivel de riesgo global del paciente, se añadirá un tratamiento
farmacológico. En los sujetos de alto riesgo, el tratamiento farmacológico se pautara desde el principio, junto
con la dieta.
Inhibidores de la HMG-CoA-reductasa (estatinas)
Forman el grupo de hipolipemiantes (lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina,
rosuvastatina y pitavastatina) con mayor capacidad hipocolesterolemiante, lo que ha demostrado beneficios
significativos en la prevención y el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares de origen
arteriosclerótico, incluida la regresión de la aterosclerosis coronaria. Aproximadamente, por cada 39 mg/dL
(1,0 mmol/L) de descenso del LDL colesterol las estatinas reducen en un 25% el riesgo de accidentes
cardiovasculares mayores.
Inhiben competitivamente, de forma parcial y reversible, la HMG-CoA-reductasa, enzima limitante de
la síntesis del colesterol. Al deplecionar al hígado de colesterol, activan la síntesis de receptores LDL y
aumentan el aclaramiento de las LDL por su receptor, para reducir su concentración plasmática. La producción
hepática de VLDL y apo-B disminuye especialmente con las estatinas más potentes (atorvastatina, simvastatina,
rosuvastatina, pitavastatina), lo que contribuye al descenso de las LDL al faltar sus partículas precursoras.
En líneas generales, y según la estatina y de la dosis, la colesterolemia total disminuye en un 20%-40%
y el LDL-colesterol, en un 25%- 60%. Según el compuesto, los triglicéridos pueden descender un 10%-40% y
el HDL-colesterol elevarse un 5%-10%. Las estatinas son, en general, bien toleradas. Raras veces, las
transaminasas hepáticas se elevan de forma discreta y transitoria, y es recomendable la monitorización de estas
enzimas a las 6 semanas de iniciar el tratamiento, a los 3 meses y, después, cada 6 meses; no es necesario
interrumpir la medicación, salvo si se triplican las cifras normales, hecho que ocurre en menos del 2% de los
casos. La elevación es reversible al interrumpir la estatina.
La asociación a ciclosporina, gemfibrozilo, macrolicos, amiodarona, antifungicos, antirretrovirales,
ingesta de zumo de pomelo, consumo elevado de alcohol o ejercicio físico intenso eleva las probabilidades de
aparición de miopatía, que puede complicarse con rabdomiolisis y necrosis tubular aguda.
Su indicación terapéutica son las hiperlipoproteinemias con predominio de la elevación del LDL-
colesterol (fenotipo IIA). También han demostrado una reducción de morbimortalidad cardiovascular en las
hiperlipemias mixtas, como la hiperlipemia familiar combinada y la dislipemia diabética. Al ser su eliminación
preponderantemente biliar, pueden emplearse en la insuficiencia renal crónica y síndrome nefrótico. Las
estatinas están contraindicadas en el embarazo.
La asociación con ezetimiba se tolera bien, no ofrece problemas de seguridad y permite alcanzar
descensos adicionales del LDL-colesterol. Para la combinación con fibratos se recomienda únicamente el
fenofibrato y es útil en las hiperglicemias mixtas, aunque con vigilancia por el riesgo de miopatía. Combinadas
con ácido nicotínico, las estatinas pueden normalizar el perfil lipídico al elevar el HDL colesterol y reducir los
triglicéridos, Lp(a) y LDL colesterol. La asociación con resinas posee un efecto sinérgico y permite alcanzar
mayores reducciones de LDL-colesterol.
Ezetimiba
Es un inhibidor selectivo de la absorción intestinal del colesterol dietético y biliar, sin efecto sobre la
absorción de las grasas ni vitaminas liposolubles y con mínima circulación sistémica. Bloquea la proteína
transportadora de colesterol (NPC1L1) en la superficie del enterocito y eleva las perdidas fecales de colesterol,
sitosterol y campesterol. Produce depleción del pool intrahepático de colesterol, y ocasiona un descenso del
LDL-colesterol (15%-18%), con ligeros descensos de la trigliceridemia y elevaciones del HDL-colesterol.
Asociada a una estatina, la ezetimiba potencia significativamente (hasta 20%) el efecto reductor sobre
el LDL-colesterol, lo que permite utilizar dosis más bajas de estatinas. Ezetimiba puede usarse en monoterapia
para tratar la hipercolesterolemia familiar en la edad infantil. La asociacion de ezetimiba y estatinas produce un
descenso significativo de incidencia de nuevos accidentes cardiovasculares en pacientes con estenosis aortica
y en sujetos con insuficiencia renal crónica.
Ácido nicotínico
En dosis farmacológicas es un eficaz agente hipolipemiante de amplio espectro, ya que reduce las
concentraciones de VLDL, LDL, apo-B y Lp(a), y eleva las de HDL. Actúa en el nivel hepático y del tejido
adiposo, en el que disminuye el flujo de ácidos grasos hacia el hígado. Los triglicéridos reducen hasta el 40%
y el LDL colesterol un 20%, mientras que el HDL colesterol puede elevarse hasta un 35%. Su principal efecto
secundario son las crisis de sofocación (flush) facial. Otros efectos indeseables pueden ser hiperuricemia,
hiperglucemia y hepatitis colestasica.