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I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O R E S U M E N
Historia del artı´culo: Desde la descripción, en el año 1960, del cromosoma Filadelfia como una alteración asociada con la
Recibido el 31 de marzo de 2010 leucemia mieloide crónica se han descrito una multitud de alteraciones citogenéticas en los enfermos
Aceptado el 27 de abril de 2010 con hemopatı́as malignas, de manera que, en la actualidad, la realización de estos estudios es
On-line el 29 de junio de 2010
imprescindible en estas enfermedades. La presencia de cambios citogenéticos no solo contribuye a un
mejor diagnóstico y clasificación de las leucemias y de los linfomas, sino que es un factor pronóstico de
Palabras clave: primer nivel. Por esto, la clasificación de la Organización Mundial de la Salud las ha incluido como parte
Citogenética
fundamental del diagnóstico de las hemopatı́as malignas. El desarrollo de la hibridación «in situ»
Hemopatı́as malignas
Cromosoma Filadelfia
fluorescente y, más recientemente, de las micromatrices ha contribuido a un mejor conocimiento de
Hibridación in situ fluorescente estas enfermedades, por lo que se consideran un complemento de los estudios citogenéticos. Los cambios
citogenéticos observados en estos enfermos son, en ocasiones, una pieza clave en el enfoque terapéutico.
ß 2010 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Keywords: In 1960 Ph-chromosome was found associated with the presence of chronic myelogenous leukemia. In
Lymphoma cytogenetics these 50 years an increasing number of cytogenetic abnormalities have been found associated with
Hematological malignancies hematological malignancies. The presence of these abnormalities is not only important for the diagnosis
Philadelphia chromosome
of the patient, but it also contributes to the prognosis of patients with leukemia or lymphoma. For this
Fluorescence in situ hybridization
reason the WHO classification of hematological disease has included these studies for the correct
characterization of leukemias and lymphomas. In addition, the use of FISH and micromatrix
methodologies have refined the genetic lesions present in these malignancies. The cytogenetic changes
observed also provide further information in relation to the therapy.
ß 2010 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
0025-7753/$ – see front matter ß 2010 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.medcli.2010.04.016
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222 J.M. Hernández et al / Med Clin (Barc). 2011;137(5):221–229
Figura 1. Citogenética convencional e hibridación in situ con fluorescencia en un paciente con leucemia mieloide crónica Filadelfia positiva. A) Cariotipo en el que se observa la
t(9;22)(q34;q11). B) Hibridación «in situ» de este enfermo que demuestra la fusión del gen BCR (verde) localizado en el cromosoma 22 y del gen ABL (rojo) localizado en el
cromosoma 9.
Tabla 1
Principales alteraciones citogenéticas
sobre todo, de las hemopatı́as malignas. Los avances registrados en agudas se requiere el estudio de la médula ósea para obtener la
este campo, complementados con las técnicas de fluorescence in debida información citogenética.
situ hybridization (FISH, ‘hibridación in situ fluorescente’) o de
matrices de comparative genomic hybridization/single nucleotide Métodos de estudio citogenético
polymorphisms (CGH/SNP, ‘hibridación genómica comparada/
polimorfismos de un único nucleótido’) o genómicos, han A partir de 1980 se desarrolló una serie de metodologı́as, como
permitido identificar subgrupos clı́nicos asociados con cambios la FISH, la PCR (polymerase chain reaction) y, más recientemente, las
cromosómicos especı́ficos y, en muchas ocasiones, los genes matrices genómicas, que permiten solventar las principales
implicados. Estas alteraciones cromosómicas han sido y siguen carencias de la citogenética6. Serı́a un error importante pensar
siendo de gran utilidad para diagnosticar la enfermedad, en su que estas técnicas son sustitutorias de la citogenética convencio-
seguimiento, en el pronóstico y, en casos concretos, para ofrecer al nal, sino que son técnicas complementarias. Seguidamente se
paciente un tratamiento especı́fico en función del cambio genético. describen las principales caracterı́sticas y aplicaciones de estos
Por este motivo, en la actualidad es impensable abordar el métodos.
diagnóstico de neoplasia hematológica sin realizar su estudio
citogenético5. Citogenética convencional
En la interpretación de los resultados citogenéticos es
imprescindible considerar la historia clı́nica del paciente, los La citogenética se basa en la visualización de los cromosomas
hallazgos de laboratorio (analı́tica, citologı́a o citometrı́a de flujo) y para la realización del cariotipo. Es necesario un cultivo celular y la
otras técnicas de biologı́a molecular. Por esto, es necesaria una obtención de células en división. Esta técnica sigue y seguirá siendo
estrecha colaboración entre los citogenetistas, los hematólogos y vigente porque proporciona una visión global del genoma y
los demás profesionales implicados en el diagnóstico, para permite detectar alteraciones cromosómicas numéricas y estruc-
interpretar el significado y el valor del cambio cromosómico turales. Sin embargo, entre sus principales limitaciones hay que
hallado en un paciente. destacar la dificultad en la obtención de metafases de las células
A nivel técnico, es asimismo importante tener en cuenta el tipo neoplásicas y su baja resolución (tamaño mı́nimo de las
de material que debe utilizarse para la realización de un estudio alteraciones), que no permite la detección de alteraciones
citogenético, que necesariamente corresponderá al tejido en el que cromosómicas que afecten a regiones genéticas inferiores a
está más expresada la enfermedad. En los linfomas hay que 10 Mb (tabla 1).
analizar los ganglios linfáticos, mientras que en la leucemia
linfática crónica (LLC) y en otras enfermedades linfoides el estudio Hibridación «in situ» fluorescente
puede efectuarse en sangre periférica al hallarse en esta una gran
proporción de células leucémicas. No obstante, tanto para el La FISH permite detectar y localizar secuencias especı́ficas de
mieloma múltiple como para los sı́ndromes mielodisplásicos ácidos nucleicos (ADN o ARN) sobre preparaciones cromosómicas,
(SMD), las neoplasias mieloproliferativas (NMP) y las leucemias extensiones celulares y cortes de tejido. Es un complemento de la
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Tabla 2
Ventajas e inconvenientes de las técnicas de hibridación in situ «convencionales» y de las nuevas técnicas de citogenética molecular
ADN: ácido desoxirribonucleico; CGH: hibridación genómica comparada; FISH: hibridación «in situ» fluorescente; LOH: pérdida de heterozigosidad; SNP/CGH: comparative
genetic hybridization/single nucleotide polymorphisms; UPD: disomı́a uniparental.
citogenética convencional y suple parte de sus limitaciones (tabla Hibridación genómica comparada
2). A continuación se explican los tipos básicos de FISH.
La hibridación genómica comparada (CGH) es una técnica que
Hibridación in situ fluorescente convencional permite detectar cambios numéricos de secuencias de ADN
Se usan 3 tipos principales de sondas: centroméricas, de (pérdidas, deleciones, ganancias y amplificaciones) en el tejido
pintado cromosómico y de secuencia única o especı́ficas de tumoral. En esta se hibridan el ADN tumoral y el ADN control,
locus7,8. Las sondas centroméricas están formadas por una marcados con fluorocromos de distinto color, sobre las metafases
secuencia repetitiva de ADN que hibrida con el ADN de la región normales. Se ha aplicado al análisis de los cambios numéricos en
centromérica. Permiten detectar alteraciones cromosómicas los tumores sólidos y en las neoplasias hematológicas de ı́ndice
numéricas en metafase y en núcleos en interfase (citogenética proliferativo bajo, ya que no es necesaria la obtención de las
interfásica). Mediante su uso se puede valorar la presencia o la metafases10. Es de gran utilidad en aquellos casos que presentan
ausencia de las alteraciones numéricas (monosomı́as o trisomı́as) cariotipos complejos. Sin embargo, únicamente detecta los
sin la necesidad de tener células en división. Las sondas de pintado cambios presentes en una proporción elevada de células tumorales
cromosómico están formadas por un conjunto de sondas que (50%) y tiene una baja resolución. Además, no permite detectar
hibridan con todo el cromosoma. Permiten visualizar las altera- traslocaciones o inversiones (inv), ya que no conllevan ganancias o
ciones citogenéticas numéricas y estructurales sobre las metafases, pérdidas de material genético.
y permiten confirmar de forma inequı́voca los cariotipos con
traslocaciones complejas o con cromosomas marcadores. Las Micromatrices
sondas de secuencia única hibridan con el ADN de una región
genómica concreta, correspondiente a un gen o a una banda El desarrollo tecnológico, junto con la mejora de las herra-
cromosómica. Con estas es posible detectar alteraciones numéricas mientas informáticas, ha permitido la creación de plataformas que
y estructurales tanto en las metafases como en los núcleos realizan el análisis simultáneo de hasta 40.000 genes de una misma
interfásicos. Estas sondas son de gran utilidad para precisar muestra. Esta tecnologı́a recibe el nombre de micromatrices,
alteraciones cromosómicas difı́ciles de identificar con las técnicas biochips o microarrays11–13. Se puede aplicar al estudio de los
de bandeo convencionales y permiten visualizar alteraciones niveles de expresión de genes, mediante el análisis del ARN
genéticas sin necesidad de tener células en división (muy útil para mensajero de la muestra, y al estudio de las alteraciones
utilizar sobre los tejidos parafinados, la frotis de sangre o de la genómicas, básicamente las ganancias y las pérdidas, mediante
medula ósea). el análisis del ADN genómico de la muestra de interés13. Con el
mismo fundamento de la CGH ha surgido la técnica denominada
Hibridación in situ fluorescente multicolor matriz-CGH o matriz genómica, en la que la hibridación del ADN
Las técnicas de FISH multicolor o spectral karyotyping se tumoral microarrays de cromosomas artificiales de levadura (BAC)
desarrollaron con la intención de resolver las carencias de la FISH o sobre microarrays de oligonucleótidos (arrays de CGH o de
«convencional» y de aportar una mayor información en el polimorfismos de un único nucleótido [SNP]), representativos de
conocimiento del cariotipo6,9. Se basan en la cohibridación de todo el genoma, que permiten detectar cambios genéticos
24 sondas de pintado cromosómico marcadas con fluorescencia inferiores a 1 Mb.
sobre las metafases. El resultado de la hibridación permite Las micromatrices se han aplicado al estudio de todas las
visualizar simultáneamente cada par cromosómico de un color neoplasias hematológicas. Los SNP matrices tienen la ventaja
diferente. Son muy útiles para determinar de forma inequı́voca los añadida de poder detectar disomı́as uniparentales (UPD) o
cariotipos complejos y los cromosomas marcadores. Sin embargo, pérdidas de heterocigosidad (LOH) neutras, cambios genéticos
necesitan analizar células en división y no permiten el reconoci- que conllevan que un gen esté en homocigosis sin existir ni
miento de reordenamientos de regiones de pequeño tamaño ganancia ni pérdida de material genético. Mediante los SNP
(inferiores a 500–1.500 Kb), para los que es necesario utilizar matrices se ha comprobado la presencia de disomı́as uniparentales
sondas de locus especı́fico8,9. asociadas con hemopatı́as malignas14,15. Dada la existencia de
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distintas plataformas de micromatrices y chips con distintos de la localización geográfica y con la edad del paciente: la
niveles de resolución, deberán establecerse unas recomendaciones traslocación(15;17)(q22;q21) de la leucemia promielocı́tica aguda
de consenso para que todos los grupos utilicen los mismos criterios se encuentra con mayor frecuencia en la población latina que en la
a la hora de definir la presencia de las alteraciones genéticas16. blanca, mientras que la traslocación(8;21)(q22;q22) se observa
con más frecuencia en la población asiática y es menos frecuente
La citogenética en el estudio de las hemopatı́as malignas en nuestro paı́s18 (fig. 2).
La incidencia de los cariotipos alterados es menor en el adulto
Leucemias agudas que en los pacientes pediátricos diagnosticados de LMA de novo (el
55 frente al 76%)19. Ası́, las traslocaciones que implican el gen MLL
La importancia del estudio citogenético en el diagnóstico de las localizado en 11q23, son 4 veces más frecuentes en los niños que en
leucemias agudas ha motivado su inclusión como herramienta los adultos. Otras alteraciones se producen solo en niños, como es
fundamental para la clasificación de las hemopatı́as malignas de la la traslocación(1;22)(p13;q13), con fusión de los genes OTT-MAL,
Organización Mundial de la Salud junto a la morfologı́a, el que se asocia con la leucemia megacarioblástica y es casi exclusiva
inmunofenotipo y las caracterı́sticas clı́nicas5. Además, se ha de los niños con edades inferiores a los 2 años, al igual que ocurre
demostrado repetidamente que las anomalı́as cromosómicas con la traslocación(7;12)(q36;p13). Por el contrario, la trasloca-
halladas en el momento del diagnóstico son el principal factor ción(15;17) y la traslocación(8;21), las 2 anomalı́as más frecuentes
pronóstico independiente, tanto en las leucemias mieloides agudas en los adultos y en los niños mayores, nunca se han observado en
(LMA) como en las linfoides. niños menores de un año. De igual manera, la trasloca-
ción(3;3)(q21;q26) o la inv(3)(q21q26), que se detectan en el 2%
Leucemia mieloide aguda de los adultos, nunca se producen en pacientes diagnosticados de
Hasta la fecha se han descrito más de 200 alteraciones LMA de novo de edades inferiores a 12 años (tabla 3)19.
cromosómicas recurrentes en la LMA, que incluyen traslocaciones, La reunión internacional de cromosomas en leucemia de 1984
deleciones, inserciones, isocromosomas, trisomı́as o monosomı́as (4IWCL) fue el primer gran estudio prospectivo y multicéntrico que
(tablas 1 y 3)17. Las alteraciones más frecuentes varı́an en función definió el cariotipo del diagnóstico como factor pronóstico
Tabla 3
Frecuencia y pronóstico de las alteraciones más recurrentes en la leucemia mieloide aguda
Alteración cromosómica LAM infantil (%) LAM adulto (%) LAM viejo (%) Pronóstico
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Figura 2. Cariotipos parciales de las principales alteraciones citogenéticas relacionadas con buen y con mal pronóstico en la leucemia mieloide aguda.
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independiente en la LMA20. Desde entonces muchos estudios han gen FLT3 se asocia con peor pronóstico. Por el contrario, las
confirmado este hecho. Sobre la base de los resultados del cariotipo mutaciones de los genes NPM1 y CEBPA se asocian con buen
pretratamiento, se han definido 3 grupos citogenéticos de riesgo: pronóstico en las LMA (tabla 3)28.
favorable, intermedio y adverso; aunque en el significado
pronóstico de algunas alteraciones, como los reordenamientos Leucemia linfoblástica aguda
11q23 y la pérdida de 7q, hay divergencias entre los diferentes Se observan cariotipos alterados entre un 64–85% de los casos
estudios publicados21–23. Una de las anomalı́as de riesgo favorable de leucemia linfoblástica aguda (LLA) del adulto y en un 90% de los
es la traslocación(15;17), con fusión de los genes PML/RARA, en la niños. Las alteraciones estructurales más frecuentes son la
que el tratamiento con ácido all-transretinoico en combinación con traslocación(9;22)(q34;q11), la traslocación(4;11)(q21;q23), la
quimioterapia obtiene una tasa elevada de curaciones. El resto de traslocación(1;19)(q23;p13.3) y la traslocación(12;21)(p13;q22);
las LMA se tratan con quimioterapia intensiva o con trasplante de los reordenamientos de 11q23, las deleciones de los cromosomas
progenitores hematopoyéticos. La inv(16)(p13q22) y la trasloca- 9p, 6q y 12p, y los reordenamientos de los genes de los receptores
ción(8;21)(q22;q22) pertenecen al grupo de riesgo favorable, con de las células T: aTCR-dTCR (14q11), bTCR (7q34) y gTCR
supervivencias globales a los 5 años superiores al 50%. Por el (7p1415) (tabla 4). Las alteraciones numéricas de más relevancia
contrario, la inv(3)/traslocación(3;3), la traslocación(6;9), la son la hiperdiploidı́a superior a 50 cromosomas y la hipodiploidı́a
monosomı́a del cromosoma 7 y los cariotipos complejos (3 de 30–39 cromosomas. La incidencia y las caracterı́sticas
alteraciones) se asocian con mal pronóstico y con supervivencias clinicobiológicas de estas alteraciones varı́an en relación con la
globales a los 5 años cercanas al 10%21–23 (fig. 2). edad y constituyen un factor pronóstico independiente29.
Los pacientes con citogenética normal se incluyen en la La alteración más frecuente en la LLA-B infantil es la
categorı́a de riesgo intermedio, con supervivencias globales a los traslocación(12;21), con fusión de los genes TEL (ETV6) y AML1
5 años del 40%. Una pequeña fracción de LMA con cariotipo normal (RUNX1), que es una alteración crı́ptica desde el punto de vista
tiene genes de fusión asociados con reordenamientos crı́pticos que citogenético. Su frecuencia depende mucho de la edad, ya que
implican segmentos pequeños imposibles de identificar mediante supone el 25% de las LLA-B de los niños, pero es excepcional
un análisis citogenético estándar (bandas G). Un ejemplo serı́a las después de los 18 años30. Los pacientes con el reordenamiento TEL-
insersiones crı́pticas de un pequeño segmento de 17q que contiene AML1 (RUNX1) tienen una probabilidad de supervivencia global
el gen RARA en el locus del gen PML del cromosoma 15q en cercana al 90%, lo que se debe a la gran sensibilidad de los
pacientes diagnosticados de leucemia promielocı́tica aguda, que linfoblastos a la quimioterapia31. Por el contrario, la incidencia de
puede detectar fácilmente, con una buena orientación diagnóstica, la traslocación(9;22) en la LLA aumenta con la edad. Ası́, se observa
el citogenetista mediante técnicas de hibridación «in situ». en menos del 3% de los pacientes de menos de 18 años y su
Recientemente, los estudios de matrices de expresión han frecuencia aumenta progresivamente hasta situarse en el 53% de
demostrado que las LMA con alteraciones citogenéticas presentan los adultos de más de 55 años32. Esta alteración conlleva muy mal
un perfil de expresión caracterı́stico y distintivo de cada una de pronóstico, pero con los nuevos fármacos inhibidores de tirocina-
estas. Además, el uso de matrices genómicas ha definido la sas, como el mesilato de imatinib, el pronóstico ha mejorado de
presencia de nuevas alteraciones genéticas en este tipo de forma significativa33. Con respecto a las alteraciones cromosómi-
leucemias24–27. cas numéricas, la hiperdiploidı́a de más de 50 cromosomas solo se
La presencia de un cariotipo normal en el diagnóstico no observa en torno al 5% de las del adulto, porcentaje muy inferior al
significa que los blastos leucémicos no tengan alteraciones descrito en las LLA pediátricas (25%), y se asocia con pronóstico
genéticas. En muchos de estos casos se observan anomalı́as a intermedio o favorable34. Los pacientes con hiperdiploidı́a de más
nivel molecular, como la duplicación en tándem del gen MLL (PTD- de 50 cromosomas y traslocación conocidas presentan las mismas
MLL), la duplicación interna en tándem del gen FLT3 (FLT3 ITD), las caracterı́sticas clı́nicas y de supervivencia que los casos con la t
mutaciones puntuales de D835 del gen FLT3 y de los genes NPM1, aislada (seudodiploidı́a). Por el contrario, la hipodiploidı́a, que se
N-RAS, CEBPA y RUNX1, las pérdidas y las mutaciones puntuales de asocia con un pronóstico desfavorable, se encuentra alrededor del
PU.1, las pérdidas homocigóticas de GSTM1 y de GSTT1, ası́ como la 5% de los casos, con igual frecuencia entre niños y adultos35,36.
sobreexpresión de los genes BAALC y EVI1. Estas alteraciones Por consiguiente, conforme aumenta la edad se incrementa la
también tienen influencia pronóstica en los pacientes con LMA y frecuencia de las lesiones citogenéticas y moleculares que
cariotipo normal. De estas, la duplicación interna en tándem del comportan un mal pronóstico, a la par que hay una marcada
Tabla 4
Frecuencia y significado pronóstico de las alteraciones citogenéticas más frecuentes en la leucemia linfoblástica aguda
disminución de las lesiones asociadas con un pronóstico favorable Al igual que en las LMA y en las NMP, en los SMD hay
(tabla 4). mutaciones genéticas. Recientemente, se ha descrito la mutación
del gen TET-2 en el 20–30% de los pacientes45.
Sı´ndromes mieloproliferativos o neoplasias mieloproliferativas
Sı´ndromes linfoproliferativos
Dentro de esta entidad se encuadran la LMC, la trombocitemia
esencial, la policitemia vera y la metaplasia mieloide con En la LLC es difı́cil obtener metafases analizables y es
mielofibrosis. El diagnóstico de la LMC se basa en la presencia recomendable estudiar estos enfermos además mediante FISH.
de la traslocación(9;22)(q34.1;q11.2) o del cromosoma Ph, aunque Las alteraciones más frecuentes son la pérdida de un fragmento del
en un 5% de los casos esta alteración solo es visible por técnicas de brazo largo del cromosoma 13 (13q-) y la trisomı́a del cromosoma
FISH o polymerase chain reaction37. En esta traslocación se fusionan 1246,47. Las LLC con pérdida en 13q o sin alteraciones citogenéticas
el gen BCR, situado en el cromosoma 22, y el gen ABL1 del tienen un pronóstico favorable, mientras que los casos con pérdida
cromosoma 9. El conocimiento en profundidad de esta alteración de 17p (gen TP53) o de 11q (gen ATM) tienen pronóstico adverso.
genética ha permitido diseñar fármacos con actividad antitirosina Los casos con trisomı́a del cromosoma 12 presentan un pronóstico
cinasa, base del actual tratamiento de la LMC, que han mejorado de intermedio o adverso46,47. Además, los enfermos que no tienen
manera notoria su superviviencia38. En la crisis blástica de la LMC mutación del gen IGH o presentan mutación del gen TP53 tienen
es frecuente observar otras alteraciones añadidas al cromosoma peor pronóstico48. En la leucemia prolinfocı́tica son frecuentes los
Ph, como la presencia de un doble cromosoma Ph, þ8, þ19, Y o reordenamientos de la región 14q32 y las pérdidas de 17p, que
isocromosoma del 17q17. El establecimiento de la clonalidad en las suponen la pérdida del gen TP5346–48.
NMP se ha resuelto con la detección de la mutación V617F del gen Al igual que ocurre en las LLC, en el mieloma múltiple la
JAK-2. Esta alteración está presente en la mayorı́a de los enfermos obtención de metafases analizables es difı́cil, por lo que no son
con policitemia vera y en la mitad de los casos de mielofibrosis frecuentes los casos con alteraciones citogenéticas. Por esto,
idiopática y de trombocitemia esencial. Las alteraciones citoge- algunos centros prefieren realizar el análisis mediante FISH. La
néticas son infrecuentes en el resto de las NMP, por lo que no es alteración más frecuente es la pérdida de 13q, seguida de los
preciso usar esta metodologı́a en los casos con mutación de JAK-2. reordenamientos del gen de la cadena pesada de las inmuno-
Sin embargo, es importante realizar estudios de citogenética y de globulinas (Ig) H, localizado en 14q3249,50. La presencia de una
FISH en las NMP Ph negativas, sobre todo porque algunas de estas traslocación(11;14)(q13;q32) o la ausencia de alteraciones cito-
tienen reordenamientos de los genes PDGFRa o PDGFRb y estos genéticas se asocia con buen pronóstico, mientras que la
enfermos responden bien a los inhibidores de la tirosina traslocación(4;14)(p15;q32), la traslocación(14;16)(q32;q22) y
cinasa39,40. la pérdida de 13q, especialmente cuando se asocia con estas
alteraciones, ası́ como la pérdida de 17p, condicionan un
Sı´ndromes mielodisplásicos pronóstico adverso, tanto si se observan por FISH como por
CGH51. Los estudios de los SNP matrices han demostrado que en el
Este grupo de enfermedades son, en ocasiones, difı́ciles de mieloma múltiple puede haber otras regiones afectadas como 1q,
diagnosticar. Por esto, la detección de alteraciones citogenéticas con amplificación del gen DKK152. Además, el estudio de la
permite definir la clonalidad del proceso y ayudar a su diagnóstico. expresión génica ha precisado que las células proliferantes en los
Al igual que en la LMA, el cariotipo contribuye a su estratificación mielomas son distintas a las de la macroglobulinemia de
pronóstica. El cariotipo normal, la pérdida de un fragmento en el Walldeström y a las de la LLC53.
brazo largo del cromosoma 5 (5q), 20q y la pérdida del La mayorı́a de los linfomas no hodgkinianos (LNH) tienen una
cromosoma Y, todas estas como única alteración citogenética, se alteración citogenética caracterı́stica, que casi siempre es una
consideran anomalı́as de buen pronóstico, mientras que las traslocación (tabla 5). Los linfomas foliculares se caracterizan por
alteraciones del cromosoma 7 (7q y 7) y los cariotipos presentar la traslocación(14;18)(q32;q21), en la que se fusionan
complejos se asocian con mal pronóstico y el resto se consideran los genes IGH y BCL-2, los linfomas de las células del manto
de pronóstico intermedio, como la trisomı́a 841–44 (fig. 3). La presentan la traslocación(11;14)(q13;q32), con fusión de los genes
estratificación pronóstica de los SMD tiene implicaciones clı́nicas IGH y BCL1 y en los linfomas difusos de células grandes (LDCG) es
evidentes. Ası́, en los enfermos con 5q el tratamiento con frecuente observar reordenamientos del gen BCL6, situado en 3q27,
lenalidomida mejora la calidad de vida con una disminución de pero no es la única que se presenta en los LDCG, ya que puede
requerimientos transfusionales, mientras que en los enfermos de existir también la traslocación(14;18). Además, la presencia de
alto riesgo puede estar indicado el trasplante de progenitores reordenamientos de BCL6 se asocia con mejor respuesta al
hematopoyéticos o la administración de inhibidores de ADN tratamiento, mientras que los casos de LDCG con trasloca-
metiltransferasas. ción(14;18) tienen peor pronóstico5. Mediante los biochips de
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Figura 3. Imagen de un matriz genómico en un enfermo con sı́ndrome mielodisplásico en el que se aprecia la presencia de pérdidas en 2p, 5p, 5q, 7q, 12p, 12q y 13q, ası́ como
la existencia de ganancias en 8q, 13q y 19.
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expresión, los LDCG se pueden clasificar en 2 grupos: célula B con expresión de Ki-1, se asocia con la presencia de la
activada (ABC), con mejor pronóstico, y célula B del centro traslocación(2;5)(p23;q35), con fusión de los genes ALK y NPM.
germinal (BCG)12,54. Los estudios de CGH matrices han permitido En los linfomas no hodgkinianos T (LNH-T) puede haber
definir nuevas regiones alteradas en estos linfomas a la vez que alteraciones de los cromosomas 1, 7, 11 y 14, pero la presencia de
determinan que las ganancias de 2p y las pérdidas de 17p se alteraciones citogéneticas no es especı́fica de ninguno de los tipos
asocian con peor pronóstico55. Los linfomas de Burkitt presentan definidos en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud
reordenamiento del gen C-MYC, situado en 8q24 y que puede y estas alteraciones no conllevan cambios en el pronóstico de estos
reordenarse con Ig H, traslocación(8;14)(q24;q32) o con los genes enfermos. Existe una rara enfermedad conocida como neoplasia de
de las cadenas ligeras de las Ig (k o l), traslocación(2;8)(p12;q24) y la célula madre, en la que se combina un LNH-T y una NMP y suele
traslocación(8;22)(q24;q11), respectivamente. Además, en estos presentar una traslocación(8;13)(p11;q12) y un reordenamiento
linfomas son frecuentes las ganancias de la región 1q y del del gen FGFR361. Por último, cabe reseñar que en el linfoma de
cromosoma 7, ası́ como las pérdidas de 13q56. De nuevo, el estudio Hodgkin no es preciso hacer estudios citogenéticos, dado el bajo
mediante micromatrices de expresión permite distinguir estos número de células tumorales (células de Red Stenberg) y su bajo
linfomas del resto57,58. En los linfomas extranodales de bajo grado ı́ndice mitótico.
se observa la traslocación(11;18)(q21;q21), con fusión de los genes
API2 y MALT59. Esta alteración es la única que es exclusiva de un
tipo de linfomas y se relaciona con la ausencia de respuesta al Conclusiones
tratamiento antibiótico erradicador del Helicobacter pylori. La
alteración citogenética más frecuente de los linfomas esplénicos de Durante el último medio siglo los resultados citogenéticos han
la zona marginal es la deleción de parte del brazo largo del demostrado su valor en el estudio de las cromosomopatı́as y del
cromosoma 7, seguida de la ganancia del brazo largo del cáncer. Estos estudios son indispensables por su valor diagnóstico
cromosoma 3, mientras que las traslocaciones de 14q32 son y pronóstico, y porque sirven para la monitorización de la
menos frecuentes10,60 (fig. 4). Otro tipo de LNH, como el anaplásico enfermedad residual tras el tratamiento. Por esto, se deben aplicar
de manera sistemática en el diagnóstico de los enfermos con
hemopatı́as malignas o su sospecha. Además, definen la presencia
de dianas susceptibles de tratamiento dirigidos que son la esencia
Tabla 5 del tratamiento actual del cáncer. Sin embargo, aún existen
Alteraciones cromosómicas más frecuentes en los linfomas
muchas alteraciones cromosómicas que no se correlacionan con
Enfermedad Alteración unas caracterı́sticas clı́nicas determinadas. Por esto, es preciso
LNH folicular t(14;18)(q32;q21) IgH-BCL2 realizar un estudio citogenético en todos los pacientes con
t(2;18)(p12;q21) IgK-BCL2 sospecha de neoplasia hematológica e integrar su resultado con
t(18;22)(q21;q11) IgL-BCL2 una completa historia clı́nica y ası́ determinar la relación entre el
LNH Manto t(11;14)(q13;q32) IgH-CCND1 cambio cromosómico y el curso clı́nico de la enfermedad. Por otro
LNH Burkitt t(8;14)(q24;q32) IgH/c-MYC
lado, el desarrollo de técnicas moleculares ha introducido una
t(2;8)(p12;q24) IgK/c-MYC
t(8;22)(q24;q11) IgL/c-MYC nueva dimensión en el estudio y en la comprensión del papel de
LNH t(3;14)(q27;q32) IgH-BCL6 los cambios cromosómicos en la génesis del tumor, por lo que los
Difuso de célula grande B t(3;V)(q27;V) BCL6-otros citogenetistas y los genetistas moleculares deben trabajar
LNH linfoplasmocı́tico t(9;14)(p12;q32) 6q PAX5/IgH
coordinados para aportar una mayor información sobre el origen
Linfoma MALT þ3 API2-MALT1
t(11;18)(q21;q21) IgH-MALT1 y el desarrollo del cáncer. Estas técnicas se complementarán con
t(14;18)(q32;q21) IgH-BCL10 los estudios de micromatrices, que están comenzando a aplicarse
t(1;14)(p22;q32) FOXP1-IgH en la clı́nica. Gracias al avance, tanto en rapidez como en menor
t(3;14)(p14.1;q32) coste, de la secuenciación masiva del genoma humano será
LEZM del(7)(q32) ST7
posible conocer, en un solo experimento, el genoma y el
þ3q
Linfoma Anaplásico de Célula Grande t(2;5)(p23;q35) NPM-ALK trascriptoma de la célula tumoral. Aunque su aplicación al
t(2;V)(p23;V) ALK-otros diagnóstico está aún en una fase muy inicial, se augura un futuro
del: deleción; Ig: inmunoglobulina; LEZM: linfoma esplénico de la zona marginal;
prometedor para conocer mejor los mecanismos genéticos
LNH: linfoma no hodgkiniano; MALT: linfoma del tejido linfoide asociado con implicados en la génesis del cáncer.
mucosas; t: translocación.
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Figura 4. Cariotipo e hibridación in situ fluorescente multicolor de un enfermo con linfoma esplénico de la zona marginal y t(6;14)(p21;q32).
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