Introducción a la 1

farmacología
Objetivos

En este capítulo aprenderás a:

• Comprender los principios de actuación de los fármacos en el organismo.
• Conocer los principales mecanismos de acción de los fármacos y las características de
los distintos sistemas receptores.
• Comprender que la farmacocinética y la farmacodinámica de un fármaco determinan
sus efectos en el organismo y la respuesta de éste al fármaco.
• Conocer la importancia de las interacciones farmacológicas y de los efectos adversos
de los fármacos, así como su control y vigilancia.
• Tener unos conocimientos básicos del proceso de desarrollo de los fármacos.

Fundamentos Moleculares Nombres y clasificación

De La Farmacología
¿Qué es la farmacología?
La palabra «farmacología» deriva de la palabra grie-
ga pharmakon, que significa medicamento, poción
o droga. La farmacología estudia las acciones,
aplicaciones, mecanismos y efectos adversos de los
fármacos.
Cualquier sustancia de origen natural o sintético
que altera el estado fisiológico de un organismo
vivo puede pertenecer a uno de los siguientes
grupos:
• Fármacos: son sustancias empleadas en el
tratamiento, prevención y diagnóstico de
enfermedades.
• Drogas: son sustancias que se usan con
propósitos no médicos. A este grupo
pertenecen sustancias ilegales que alteran el
estado de ánimo, tales como el cannabis, la
heroína y la cocaína, así como sustancias de
uso corriente tales como la cafeína, la nicotina
y el alcohol.
Aunque se intenta que los fármacos tengan una
acción selectiva, esto se consigue en raras ocasiones.
Existe siempre un riesgo de efectos adversos
asociado al uso de cualquier fármaco, y siempre que
se utilice un fármaco, el prescriptor deberá intentar
que los beneficios de la administración del mismo
sean mayores que los potenciales inconvenientes o
efectos adversos.
de los fármacos
Un solo fármaco puede tener distintos nombres
(fig. 1.1) y pertenecer a muchas clases. Los factores
que se utilizan para clasificar a los fármacos son los
siguientes:
• Sus acciones farmacoterapéuticas.
• Sus acciones farmacológicas.
• Sus acciones a nivel molecular.
• Su naturaleza química.
El nombre genérico de un fármaco es aquel que
aparece en las farmacopeas nacionales oficiales.
Una vez que la patente de un fármaco expira, su
Fig. 1.1  Principales métodos para denominar a los
fármacos
Nombre Descripción
Químico Describe la estructura atómica/
molecular del fármaco. Suele ser
largo y complejo (p. ej., N-acetil-
p-aminofenol)
Genérico Es el nombre dado a los fármacos
aprobados por el gobierno y que
se venden con o sin receta (p. ej.,
paracetamol)
Comercial Es el nombre comercial que una
compañía concreta asigna al
medicamento, indicado con ®
(p. ej., Gelocatil®)

© 2011. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

3
 Introducción a la farmacología
comercialización queda abierta a cualquier fabri-
cante, y aunque el nombre genérico sigue siendo el
mismo, el número de nombres comerciales de los
medicamentos aumenta inevitablemente.
¿Cómo actúan los fármacos?
La mayoría de los fármacos producen sus efectos
actuando de forma concreta sobre macromoléculas
celulares concretas. Puede tratarse de la inhibición
de sistemas de transporte o enzimas o, lo más
frecuente, actuando sobre receptores. Algunos fár-
macos se dirigen contra células o tejidos ajenos al
paciente. Por ejemplo, los antibióticos b-lactámicos
son bactericidas porque interfieren con la síntesis de
la pared celular bacteriana.
Algunos fármacos no se dirigen a estas dianas
convencionales. Por ejemplo, el succímero es un
fármaco quelante que se emplea para tratar la into-
xicación por metales pesados. Se une a los metales
y los inactiva, de modo que los convierte en sustan-
cias más fáciles de excretar. Tales fármacos actúan
gracias a sus propiedades fisicoquímicas, y se dice
que poseen un mecanismo de acción inespecífico.
Por este motivo estos fármacos han de ser adminis-
trados a dosis mucho más elevadas (mg-g) que los
fármacos más específicos.
Sistemas de transporte
Canales iónicos
Los canales iónicos son poros o conductos localiza-
dos en la membrana celular que permiten el paso
selectivo de iones (sustancias con carga eléctrica)
hacia dentro o fuera de la célula. La apertura y el cie-
rre de estos canales, lo que se conoce como función
de «compuerta», se produce como consecuencia de
que las proteínas que constituyen el canal sufren
un cambio en su conformación. La función de
compuerta se controla por sustancias transmisoras
o bien por el potencial de membrana (canales con-
trolados por voltaje).
Algunos fármacos modulan la función del canal
iónico directamente al fijarse a una parte de la
propia proteína del canal, por ejemplo la acción
bloqueadora de los anestésicos locales sobre los
canales de sodio. Otros interaccionan con los cana-
les iónicos de forma indirecta a través de una
proteína G u otros intermediarios.
Moléculas transportadoras
El movimiento de iones y moléculas en contra
de sus gradientes de concentración se consigue
mediante moléculas transportadoras localizadas en
4
la membrana celular. Existen dos tipos de moléculas
transportadoras:
• Los transportadores no dependientes de
energía pueden ser: transportadores simples
(mueven un tipo de ion o molécula en
una sola dirección), cotransportadores
unidireccionales (mueven dos o más
iones o moléculas) o cotransportadores
bidireccionales (intercambian uno o más
iones o moléculas por uno o más iones o
moléculas).
• Los transportadores dependientes de energía se
denominan bombas (p. ej., la bomba Na+/K+
ATPasa).
Enzimas
Las enzimas son catalizadores proteicos que incre-
mentan la velocidad de reacciones químicas espe-
cíficas sin sufrir ningún cambio neto durante la
reacción. Todas las enzimas son dianas farmacoló-
gicas potenciales. Los fármacos actúan como falso
sustrato para la enzima o bien inhiben la actividad
de la enzima directamente por fijación a otros
lugares de la proteína enzimática.
Algunas sustancias, los profármacos, necesitan
una transformación enzimática previa para poder
actuar. Esta reacción enzimática convierte a un pro-
fármaco (inactivo) en su forma activa (fármaco).
Receptores
La mayoría de los fármacos actúan a través de
receptores. Un receptor es una molécula proteica
específica que suele estar localizada en la mem-
brana celular, aunque también existen receptores
intracelulares e intranucleares, sobre los que actúan
fármacos y mediadores endógenos.
Los fármacos agonistas imitan a los mediadores
endógenos y activan al receptor, mientras que
los antagonistas se unen al receptor impidiendo
que éste pueda ser activado por los mediadores
endógenos.
Los neurotransmisores y las hormonas, que son
los mensajeros químicos del organismo, son ligan-
dos naturales para los receptores (es decir, moléculas
que se fijan a una molécula diana). Estas sustancias
muestran los siguientes modos de actuación:
• Los neurotransmisores son sustancias
químicas que, tras ser liberadas desde las
terminaciones nerviosas, atraviesan el espacio
sináptico y se fijan a receptores presinápticos y
postsinápticos.

Fig. 1.2  Los cuatro tipos principales de receptores y sus usos
Tipo de receptor Tiempo que tarda en
aparecer el efecto
Unido a canal iónico Milisegundos
Unido a proteína G Segundos
Unido a tirosincinasa Minutos
Unido a ADN Horas o días
Fig. 1.3  Estructura general de las subunidades de los receptores
asociados directamente a canales iónicos. (C, C-terminal;
N, N-terminal.) (Reproducida de Page y cols., 2002.)
• Las hormonas son sustancias químicas que, tras
ser liberadas al torrente sanguíneo por células
especializadas, son capaces de actuar sobre
células vecinas o distantes.
Cada célula expresa únicamente ciertos receptores,
dependiendo de su función. El número de receptores
y su sensibilidad a los mensajeros puede modularse.
En muchos casos existe más de un receptor para cada
mensajero, de modo que el mensajero tiene a menudo
distinta especificidad farmacológica y distintas funcio-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
nes según dónde se fije (p. ej., la adrenalina es capaz de
producir distintos efectos en tejidos diferentes).
En la actualidad, es posible clonar receptores y
expresarlos en cultivos celulares, utilizando técnicas
convencionales de biología molecular, lo cual permi-
te estudiar sus propiedades. En concreto, se pueden
reproducir mutaciones de aminoácidos de modo
que se puede evaluar la relación existente entre la
estructura proteica y las funciones del receptor.
Existen cuatro tipos principales de receptores
(fig. 1.2). Para los cambios que requieren una respuesta
inmediata, como quitar la mano del agua hirvien-
do, se deben utilizar mecanismos de acción rápida,
como los de los receptores unidos a canales iónicos
que se encuentran en las neuronas.
Fundamentos moleculares de la farmacología 1
Receptor (ejemplo) Función (ejemplo)
Receptor colinérgico nicotínico Retirar la mano de agua caliente
Receptor b-adrenérgico Relajación del músculo liso de las
vías respiratorias
Receptor de insulina Captación celular de glucosa
Receptor de esteroides Proliferación celular
Fig. 1.4  Estructura general de las subunidades de los receptores
asociados a proteínas G. (C, C-terminal; N, N-terminal.)
(Reproducida de Page y cols., 2002.)
Receptores asociados
directamente a los canales iónicos
Los receptores que están asociados directamente
a los canales iónicos (fig. 1.3) están implicados
principalmente en la neurotransmisión sináptica
rápida. Un ejemplo clásico de receptor asociado
directamente a un canal iónico es el receptor nico-
tínico de la acetilcolina (nicAChR). El nicAChR
consta de cinco subunidades: dos a, una b, una g
y una d, cada una de las cuales tiene un peso
molecular de 40-58 kDa y unas secuencias bastante
homólogas.
El nicAChR posee varias características:
• La acetilcolina (ACh) tiene que fijarse a los
extremos N-terminales de ambas subunidades a
para poder activar al receptor.
• El oligómero del receptor en su totalidad
incorpora 20 segmentos transmembrana
dispuestos alrededor de un canal acuoso central.
Se cree que una de las hélices transmembrana
(M2) de cada una de las subunidades forma el
revestimiento del canal.
• El receptor presenta marcadas similitudes
con los otros dos receptores de transmisión
5 
 Introducción a la farmacología
rápida, es decir, los receptores para el ácido
g-aminobutírico (GABA)A y para la glicina.
Receptores asociados
a proteínas G
Los receptores asociados a proteínas G (fig. 1.4)
están implicados en una transmisión relativamente
rápida. Los receptores muscarínicos de la ACh, los
adrenérgicos, los dopaminérgicos, los serotoninér-
gicos y los de opioides son todos ellos ejemplos de
receptores asociados a proteínas G.
Estructura molecular del receptor
La mayoría de los receptores vinculados a proteínas G
están formados por una única cadena polipeptídica
con 400-500 residuos aminoacídicos y poseen siete
hélices a que abarcan todo el espesor de la membra-
na. El tercer bucle intracelular del receptor es mayor
que los otros bucles e interacciona con la proteína G.
El dominio de fijación del ligando está inmerso
en el espesor de la membrana sobre uno o más de
los segmentos a-helicoidales. Esto difiere de lo que
sucede en los receptores acoplados a canales iónicos,
en los cuales el ligando se fija a la región N-terminal
extracelular, que es un área fácilmente accesible para
las pequeñas moléculas hidrófobas.
Proteínas G
La figura 1.5 describe el mecanismo de los recepto-
res asociados a proteínas G:
Fig. 1.5  Mecanismo de los receptores
asociados a proteínas G. (a, b, g,
subunidades de la proteína G;
AMPc, adenosinmonofosfato cíclico;
ATP, adenosintrifosfato; G, guanosina; GDP,
GTP, guanosindifosfato y guanosintrifosfato;
p, fosfato.) (Reproducida de Page y cols.,
2002.)
6
• En el estado de reposo, la proteína G es un
trímero no unido al receptor y está formada por
las subunidades a, b y g (fig. 1.5A).
• La ocupación del receptor por un agonista
origina un cambio en la conformación de aquél
y provoca un aumento de su afinidad por el
trímero. La subsiguiente asociación del trímero
con el receptor provoca que el guanosindifosfato
(GDP) fijado a la subunidad a se disocie de
ésta. El guanosintrifosfato (GTP) reemplaza al
GDP en el espacio que deja éste y, de este modo,
activa a la proteína G y provoca la disociación
entre la subunidad a y el dímero bg (fig. 1.5B).
• La asociación de a-GTP constituye la forma
activa de la proteína G (aunque éste no es
siempre el caso: en el corazón, los canales
del potasio son activados por el dímero bg, e
investigaciones recientes han demostrado que la
subunidad g puede desempeñar un papel en la
activación por sí sola). Este complejo se mueve
libremente por el plano de la membrana, donde
es capaz de interaccionar con efectores que se
encuentra en su desplazamiento, como pueden
ser enzimas y canales iónicos. El dímero bg
permanece asociado a la membrana debido a su
hidrofobicidad (fig. 1.5C).
• El ciclo se completa cuando la subunidad a, que
posee actividad enzimática, hidroliza el GTP
unido a ella, para producir GDP. La subunidad a
unida al GDP se disocia del efector y vuelve a
unirse al dímero bg (fig. 1.5D).
 Fundamentos moleculares de la farmacología
Todo este proceso origina un efecto de amplificación,
ya que la fijación de un agonista al receptor puede
activar numerosas proteínas G, cada una de las
cuales, a su vez, puede producir muchas moléculas de
producto a través de su asociación con el efector.
Dianas para las proteínas G
Las proteínas G interaccionan con canales iónicos o
con segundos mensajeros.
Canales iónicos
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Las proteínas G pueden activar los canales iónicos
directamente; por ejemplo, los receptores muscaríni-
cos del corazón están vinculados a canales de potasio
que se abren directamente al interactuar con la pro-
teína G, lo que disminuye la frecuencia cardíaca.
Segundos mensajeros
Existen tres sistemas de segundos mensajeros como
dianas de las proteínas G (fig. 1.6).
Sistema adenilil ciclasa/AMPc
Existen muchos tipos de proteínas G. Probablemente,
esto se puede atribuir a la variabilidad de la subuni-
dad a. Las proteínas Gs y Gi/Go producen, respecti-
1
Fig. 1.6  Segundos mensajeros
dianas de las proteínas G y sus
efectos. (AA, ácido araquidónico;
AMPc, adenosinmonofosfato
cíclico; DAG, diacilglicerol;
GMPc, guanosinmonofosfato cíclico;
IP3, inositol (1,4,5) trifosfato;
PK, proteína cinasa.)
vamente, la estimulación e inhibición de la enzima
diana adenilil ciclasa. Esto explica por qué los recep-
tores muscarínicos de la ACh (unidos a Gi/Go) y los
receptores b-adrenérgicos (unidos a Gs) localizados
en el corazón producen efectos opuestos.
Las toxinas bacterianas del cólera y de la tos
ferina se pueden emplear con el fin de determinar
qué tipo de proteína G está implicada en una situa-
ción concreta. Cada una de ellas posee una acción
enzimática sobre una reacción de conjugación con
la subunidad a del siguiente modo:
• El cólera afecta a las proteínas Gs ocasionando
una activación continua de la adenilil ciclasa.
Esto explica por qué en la infección del cólera
la toxina provoca una secreción incontrolada de
líquidos en el tubo digestivo.
• La tos ferina afecta a las proteínas Gi y Go
provocando una inactivación continua de la
adenilil ciclasa. Esto explica por qué la infección
por Bordetella pertussis origina la tos convulsiva,
característica de esta infección, cuando las
vías respiratorias se contraen y la laringe sufre
espasmos musculares.
La adenilil ciclasa (activada por Gs) cataliza la con-
versión de adenosintrifosfato (ATP) en adenosinmo-
nofosfato cíclico (AMPc) en el interior de las células.
7 
 Introducción a la farmacología
El AMPc producido activa, a su vez, ciertas proteínas
cinasas, enzimas que fosforilan los residuos serina
y treonina en distintas proteínas, lo que activa o
inactiva a estas últimas. Esto puede dar lugar a:
• Un aumento de la lipólisis a través de la
activación de la lipasa sensible a hormonas.
• Una disminución de la síntesis de glucógeno a
través de la inactivación de la glucógeno sintasa.
• Un aumento de la glucogenólisis a través de
la activación de la fosforilasa cinasa, con la
consiguiente conversión de la fosforilasa b
inactiva en fosforilasa a activa.
La activación de los receptores b1-adrenérgicos que
se encuentran en el músculo cardíaco origina una
activación de la proteína cinasa A dependiente de
AMPc, la cual fosforila y abre los canales de calcio
regulados por voltaje. Esto incrementa la concen-
tración de calcio dentro de la célula y aumenta la
frecuencia y la fuerza de las contracciones.
La activación de los receptores b2-adrenérgicos
que se encuentran en el músculo liso activa a su vez
la proteína cinasa y, por tanto, la fosforilación de la
cinasa de las cadenas ligeras de miosina. Esto activa
la maquinaria contráctil del músculo liso.
Los receptores vinculados a la proteína Gi inhi-
ben a la adenilil ciclasa y reducen la producción de
AMPc. Algunos ejemplos de estos receptores son los
receptores muscarínicos M2 y M4, los de opioides,
los serotoninérgicos 5-HT1 (5-hidroxitriptamina) y
los a2-adrenérgicos.
Sistema fosfolipasa C/inositol fosfato
La activación de los receptores M1, M3, 5-HT2, peptídi-
cos y a1-adrenérgicos a través de proteínas Gq activa a
su vez a la fosfolipasa C, una enzima unida a la mem-
brana que incrementa la velocidad de degradación del
fosfatidilinositol (4,5) bifosfato, que se convierte en
diacilglicerol (DAG) e inositol (1,4,5) trifosfato (IP3).
El DAG y el IP3 actúan como segundos mensajeros.
El IP3 se fija a la membrana del retículo endo-
plasmático, abriendo los canales del calcio e incre-
mentando en unas 10-100 veces la concentración
intracelular de calcio. El aumento de la concen-
tración de calcio puede provocar la contracción del
músculo liso, un aumento de la secreción de las
glándulas exocrinas, un aumento de la liberación
de hormonas y transmisores y un incremento de la
fuerza y frecuencia de contracción del corazón.
El DAG, que permanece asociado a la membrana
debido a su hidrofobicidad, provoca el desplazamien-
to de la proteína cinasa C desde el citoplasma hasta
la membrana, donde el DAG es capaz de regular la
actividad de esta enzima. Existen al menos seis tipos
de proteína cinasa C, que participan en 50 o más
actividades, entre las cuales figuran las siguientes:
8
• Liberación de hormonas y neurotransmisores.
• Contracción del músculo liso.
• Inflamación.
• Transporte de iones.
• Progreso tumoral.
Sistema guanilil ciclasa
La guanilil ciclasa cataliza la conversión de GTP en
GMPc, que, a continuación, activa la proteína cinasa G,
la cual, a su vez, fosforila proteínas contráctiles y
canales iónicos.
El receptor del péptido natriurético auricular
presenta actividad guanilil ciclasa transmembrana
cuando se le une este péptido. La actividad guanilil
ciclasa citoplasmática aparece cuando la bradicinina
activa los receptores que existen sobre la mem-
brana de las células endoteliales para generar óxido
nítrico, el cual actúa a continuación como segundo
mensajero y activa la guanilil ciclasa intracelular.
El nitroprusiato sódico es un vasodilatador nitro-
genado que relaja el músculo liso de las arterias y
venas mediante un aumento de la producción de
GMPc. Dado que se produce una reducción tanto
de la presión venosa central como de la presión
arterial, apenas hay una pequeña variación del gasto
cardíaco. El nitroprusiato sódico se emplea en el
tratamiento de la angina y de la hipertensión.
Receptores asociados
a tirosincinasa
Los receptores asociados a tirosincinasa están impli-
cados en la regulación del crecimiento y la diferen-
ciación, así como en algunas respuestas a señales
metabólicas. La velocidad de respuesta de la trans-
ducción iniciada por la enzima es lenta (minutos).
Algunos ejemplos de este tipo de receptores son los
receptores de la insulina, del factor de crecimiento
dependiente de plaquetas y del factor de crecimien-
to epidérmico.
La activación de los receptores de la tirosincinasa
origina una autofosforilación de los residuos tirosi-
na, lo que da lugar a la activación de diversas vías en
las que participan las proteínas cinasas.
Receptores asociados al ADN
Los corticoides, la hormona tiroidea, el ácido retinoi-
co y la vitamina D son, todos ellos, moléculas que
reconocen receptores, y al unirse a ellos interaccionan
con el ADN. Estos receptores tienen una localización
intracelular y, por tanto, los agonistas deben pasar a
través de la membrana celular para poder alcanzarlos.
El complejo receptor-agonista migra a continuación
al núcleo, donde es capaz de fijarse a secuencias

específicas del ADN de tal modo que se altera la
expresión de genes específicos. Como consecuencia,
se produce una transducción secundaria que implica
un aumento o disminución en la síntesis de diversas
proteínas. Este proceso es mucho más lento que para
otras interacciones de receptor y ligando, y sus efectos
suelen ser más prolongados.
Los fármacos, al igual que los
mediadores químicos endógenos,
actúan sobre los receptores localizados
en la membrana celular, en el citoplasma o en
el núcleo para producir una respuesta celular y,
finalmente, una respuesta orgánica o tisular.
Interacciones
Fármaco-Receptor
La mayoría de los fármacos producen sus efectos
al actuar a través de moléculas proteicas específicas
denominadas receptores.
Los receptores responden a sustancias químicas
endógenas presentes en el organismo, que pueden
ser transmisores sinápticos (p. ej., ACh, noradre-
nalina) u hormonas (endocrinas, p. ej., insulina; o
mediadores locales, p. ej., histamina). Estas sustan-
cias químicas o los fármacos van a actuar mediante
una de las siguientes formas:
• Activando receptores y produciendo una
respuesta subsiguiente (agonistas).
• Uniéndose a los receptores pero sin producir
activación (antagonistas). Los antagonistas
reducen la probabilidad de que los transmisores
endógenos los fármacos agonistas se fijen a sus
receptores, y de esta manera se oponen a su
acción al disminuir o eliminar sitios de unión
disponibles para los agonistas en el sistema.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Inicialmente, las fuerzas electrostáticas atraen al fár­­
maco hacia un receptor. Si la conformación del
fármaco corresponde con la del lugar de fijación
del receptor, será retenido allí temporalmente por
enlaces débiles, o bien, si se trata de antagonistas
irreversibles, de forma permanente por enlaces
covalentes más fuertes que los anteriores. El número
de enlaces y la complementariedad del ajuste entre
el fármaco y el receptor determinan la afinidad del
fármaco por dicho receptor. Cuanto mayor sea el
número de enlaces y el grado de complementarie-
dad del ajuste, mayor será la afinidad.
La afinidad se define por la constante de diso-
ciación, a la cual se le asigna el símbolo Kd. Cuanto
Interacciones fármaco-receptor 1
menor es la Kd, mayor es la afinidad. La Kd con
valores del orden nanomolar es típica de fármacos
(F) con una alta afinidad por su receptor (R):
   K+1
F + R ​⇌       
  ​F
 R
K−1
La velocidad a la cual se produce la reacción de
asociación depende de la concentración de fármaco
[F] y de la concentración del receptor [R]:
Velocidad de asociación = K+1 [F][R]
La velocidad a la cual se produce la reacción de
disociación depende principalmente de la interac-
ción entre el fármaco y el receptor [FR]:
Velocidad de disociación = K−1 [FR]
Kd = K−1/K+1
Ka es la constante de asociación, y se usa para
cuantificar la afinidad. Puede definirse como la
concentración de fármaco que produce el 50% de
la respuesta máxima, habiendo alcanzado el equili-
brio la reacción, y en ausencia de receptores de
reserva (pág. 10):
Ka = 1/Kd
Los fármacos con una alta afinidad permanecen
unidos a sus receptores durante un período de
tiempo relativamente largo y se dice que tienen una
baja velocidad de disociación. Esto significa que en
un momento cualquiera la probabilidad de que un
receptor dado esté ocupado por el fármaco es alta.
La capacidad de combinación de un fármaco
con un tipo de receptor se denomina especificidad.
Aunque ningún fármaco es totalmente específico, la
mayoría presenta una acción relativamente selectiva
sobre un tipo de receptor.
Agonistas
Los agonistas (A) se fijan al receptor (R) y la energía
química liberada con la fijación induce un cambio
de conformación que pone en marcha una cadena
de acontecimientos bioquímicos en el interior de la
célula, lo cual conduce a una respuesta (AR*). La
ecuación correspondiente es:
(1)
   ​ (2)
   ​ *
A + R ⟶​    AR ⟶​    
 AR
donde:
(1): dependiente de la afinidad;
(2): dependiente de la eficacia.
Los agonistas parciales no son capaces de pro-
ducir la misma respuesta máxima que los agonistas
puros, ni siquiera siendo sus afinidades por el
receptor iguales (figs. 1.7 y 1.8).
9 
 Introducción a la farmacología
Fig. 1.7  Comparación de las curvas dosis-respuesta de un agonista
parcial y de un agonista puro. (De Medical Pharmacology at a
Glance, 2.ª ed. Por cortesía de Blackwell Scientific Publications.)
Fig. 1.8  Comparación de las curvas logarítmicas de la dosis-
respuesta de un agonista parcial y de un agonista puro. (De Medical
Pharmacology at a Glance, 2.ª ed. Por cortesía de Blackwell Scientific
Publications.)
La capacidad de los agonistas para activar los
receptores, una vez fijados a éstos, se denomina
eficacia, de modo que:
• Los agonistas puros presentan una alta eficacia y
son capaces de producir una respuesta máxima
al ocupar únicamente un pequeño porcentaje de
los receptores disponibles.
• Los agonistas parciales muestran una baja
eficacia y son incapaces de provocar la máxima
respuesta ni siquiera cuando están ocupando
todos los receptores disponibles.
Antagonistas
Los antagonistas se fijan a los receptores, pero no
los activan. No inducen un cambio en la confor-
mación y, por tanto, no muestran ninguna eficacia.
Sin embargo, dado que los antagonistas ocupan el
receptor, impiden que los agonistas se fijen y, por
consiguiente, bloquean su acción.
10
Fig. 1.9  Comparación de las curvas logarítmicas de la dosis-respuesta
de antagonistas competitivos y no competitivos (irreversibles).
(De Medical Pharmacology at a Glance, 2.ª ed. Por cortesía de Blackwell
Scientific Publications.)
Existen dos tipos de antagonistas: competitivos y
no competitivos.
Antagonistas competitivos
Éstos se fijan reversiblemente a los receptores y
tienen el efecto de disminuir los sitios de unión
para los agonistas, de tal manera que:
• Se produce un desplazamiento paralelo hacia la
derecha de la curva dosis-respuesta del agonista
(fig. 1.9).
• La respuesta máxima no disminuye.
Esto refleja el hecho de que el efecto del
antagonista puede ser superado mediante un
aumento de la dosis del agonista, es decir,
el bloqueo se puede remontar. Al aumentar
la concentración de agonista aumenta la
probabilidad de que el agonista ocupe el
lugar del antagonista que se está separando
(disociando) del receptor.
• La magnitud del desplazamiento de la curva
dosis-respuesta del agonista refleja la afinidad
del antagonista por el receptor. Los antagonistas
con alta afinidad permanecen fijados al receptor
durante un período de tiempo relativamente
largo, lo cual deja al agonista pocas
posibilidades de acceder al lugar que ocupa el
antagonista.
Este concepto puede ser cuantificado mediante la
relación de dosis. La relación de dosis es la propor-
ción de la concentración de agonista que produce
una respuesta dada en presencia y ausencia de cierta
concentración de antagonista; por ejemplo, una
relación de dosis de 3 nos indica que se ha reque-
rido tres veces más agonista para producir una res-
puesta dada en presencia del antagonista que para
conseguir esta misma respuesta en su ausencia.

Un varón de 22 años ingresa en el hospital con
síntomas de depresión respiratoria, somnolencia,
bradicardia y confusión. Su novia le dice al equipo
médico que es heroinómano, por lo que se
sospecha una sobredosis. La heroína es un agonista
que activa los receptores opioides. La naloxona
es un antagonista competitivo de esos receptores,
por lo que se administra como tratamiento. Unos
minutos después, la situación del paciente mejora
y su frecuencia respiratoria se normaliza. Un ajuste
cuidadoso de la dosis de naloxona debería permitir
tratar la depresión respiratoria sin provocar signos
de abstinencia aguda.
Antagonistas no competitivos
También se denominan antagonistas irreversibles.
Su presencia:
• También produce un desplazamiento paralelo
hacia la derecha de la curva dosis-respuesta del
agonista (v. fig. 1.9).
• Disminuye la respuesta máxima, lo que refleja
el hecho de que el efecto del antagonista no
puede ser superado añadiendo dosis mayores de
agonista. A bajas concentraciones, sin embargo,
puede aparecer un desplazamiento paralelo
sin disminución de la respuesta máxima. Esto
nos indicaría que para producir una respuesta
máxima no es necesaria la ocupación de todos los
receptores, ya que los antagonistas irreversibles
sustraen receptores eficazmente, por lo que debe
existir un número de receptores de reserva.
Reserva de receptores
Aunque en una escala logarítmica la relación que
existe entre la concentración de agonista y la res-
puesta da lugar a una curva sigmoidea simétrica,
muy pocas veces una respuesta del 50% correspon-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
de al 50% de la ocupación de los receptores. Esto se
debe a que existen receptores de reserva.
Este exceso de receptores se denomina reserva
de receptores y sirve para sensibilizar la célula ante
pequeños cambios en la concentración de agonista.
La baja eficacia de los agonistas parciales puede ser
superada en los tejidos que tienen una gran reserva
de receptores, y en estos casos los agonistas parciales
pueden actuar como agonistas puros.
Potencia
La potencia se relaciona con la concentración que se
necesita de un fármaco para producir una respuesta.
Farmacocinética 1
La CE50 (CE corresponde a concentración eficaz) es
un valor que se emplea para cuantificar la potencia.
La CE50 es la concentración que produce un 50%
de la respuesta máxima. Así, cuanto más baja es su
CE50, más potente es un fármaco.
Cuando se trata de agonistas, su potencia se rela-
ciona tanto con la afinidad como con la eficacia.
Las variables farmacocinéticas también afectan a
la potencia. Por ejemplo, el pH ácido del estómago
puede destruir un fármaco que ha resultado ser muy
eficaz en un tubo de ensayo, pero que adminis-
trado en forma de comprimido tendría muy poca
potencia y resultaría ineficaz.
Las ecuaciones cinéticas simplemente
demuestran cómo actúan los fármacos
y cómo difieren entre sí. Es improbable
que te pregunten sobre ellas, pero trata de
estudiarlas porque te ayudarán a tener una
buena base sobre el tema.
Farmacocinética
La farmacología puede dividirse en dos disciplinas,
que son:
• La farmacocinética, que estudia la distribución
y eliminación de los fármacos tras su absorción
y la forma en que el organismo actúa sobre
éstos (los fármacos) a lo largo del tiempo, es
decir, los factores que determinan su absorción,
distribución, metabolismo y excreción.
• La farmacodinámica, que se ocupa de los
efectos de los fármacos sobre el organismo.
Cumplimiento
El cumplimiento por parte del paciente es funda-
mental en lo que se refiere a tomar los medicamen-
tos prescritos. Para que algunos fármacos lleguen
a ser eficaces (p. ej., los antibióticos), deben ser
tomados a intervalos regulares y durante un cierto
período de tiempo. Para recibir algunas formas
de tratamiento, puede suceder incluso que los
pacientes tengan que acudir al hospital, en cuyo
caso el transporte, el trabajo y tener niños pequeños
pueden resultar problemáticos.
El cumplimiento tiende a ser un problema mayor
en la práctica pediátrica, dado que en este caso están
implicados tanto los padres como el niño: la madre
o el padre han de recordar administrar la medicación
11 
 Introducción a la farmacología
y seguir las instrucciones de forma precisa; el niño
debe cooperar y no escupir ni vomitar el medica-
mento. Con los pacientes ancianos también se debe
evaluar su capacidad de comprensión y de recordar
la toma de sus medicinas, así como su capacidad
física de realizar esta tarea. Por ejemplo, un anciano
con artritis puede tener grandes dificultades para
tomar los fármacos sin ayuda.
Para lograr el cumplimiento, se deben utilizar
formas de dosificación que resulten adecuadas.
Actualmente, muchos comprimidos tienen un reves-
timiento azucarado, que los hace más fáciles de
tomar, y una gran cantidad de medicamentos fabrica-
dos para los niños se presentan en forma de jarabes o
suspensiones, que pueden estar disponibles en varios
sabores, lo cual facilita su administración.
La vía de administración de un fármaco puede
afectar al cumplimiento. Por ejemplo, tomar un medi-
camento por vía oral es más sencillo que inyectarlo.
La pauta posológica también es un aspecto
destacado del cumplimiento. Cuanto más fácil sea
de seguir ésta, y cuanto menos frecuentemente se
precise tomar o administrar un medicamento, más
probable es que se logre el cumplimiento.
Vías de administración
Tópica
Los medicamentos tópicos se aplican en el lugar en
el que se necesitan, lo cual les confiere la ventaja de
no tener que cruzar ninguna barrera ni membrana.
Algunos ejemplos son las pomadas cutáneas, las gotas
óticas y nasales, los colirios, así como los aerosoles
inhalados, que se usan en el tratamiento del asma.
Enteral
La administración enteral significa que el fármaco
alcanza su objetivo tras su absorción gastrointesti-
nal. Es la vía de administración menos predecible,
debido al metabolismo hepático, a la descomposi-
ción química y a la posible fijación a los alimentos.
Los fármacos han de cruzar varias barreras, lo cual
a veces puede constituir un problema, dependiendo
de propiedades fisicoquímicas tales como la carga y
el tamaño. Sin embargo:
• La mayor parte de los fármacos se administran
por vía oral a menos que el fármaco sea
inestable, o que se inactive rápidamente en el
tubo digestivo, o que la eficacia de su absorción
sea dudosa debido al metabolismo hepático
o intestinal, o a la presencia de vómitos o de
alguna enfermedad que pueda afectar a la
absorción del fármaco.
12
• La absorción de fármacos a través de la
mucosa bucal o de la zona sublingual evita
la circulación portal, por lo que es útil
cuando se administran fármacos sujetos a
un alto grado de metabolismo de primer
paso (que no se puede evitar en la vía
oral). También es útil para administrar
fármacos potentes que no tengan un sabor
desagradable, tal como la nitroglicerina
sublingual administrada para aliviar los
ataques anginosos agudos.
• La administración de medicamentos por vía
rectal, por ejemplo en forma de supositorios,
supone un menor metabolismo hepático de
primer paso, debido a que el retorno venoso
que llega al hígado procedente del tramo
bajo del tubo digestivo es menor que el
procedente del tramo alto. No obstante, tiene el
inconveniente de una absorción irregular.
• Los antiácidos producen sus efectos en el
estómago, por lo cual se pueden considerar
medicamentos tópicos.
Parenteral
En la administración parenteral el fármaco se admi-
nistra de tal manera que evita el tubo digestivo. La
insulina, por ejemplo, es un fármaco proteico que
se destruye por la acidez del estómago y las enzimas
digestivas que hay en el interior del tubo digestivo
y, por tanto, ha de ser administrada mediante inyec-
ción, generalmente subcutánea.
La inyección intravenosa presenta varias ventajas:
• Es la vía de administración más directa. El
fármaco irrumpe en el torrente sanguíneo
directamente, con lo cual se evitan las barreras
de absorción.
• El fármaco se distribuye en un gran volumen y
actúa rápidamente.
Para los fármacos que han de ser administrados
mediante perfusión continua y para los que lesio-
nan los tejidos, éste es un método de adminis-
tración importante.
Otras vías alternativas de administración paren-
teral son la subcutánea, la intramuscular, las inyec-
ciones epidurales o intratecales y los parches de
absorción transdérmica, como los que se emplean
en la angina.
La velocidad de absorción de un fármaco a partir
del punto de inyección puede reducirse mediante la
fijación del fármaco a un excipiente o mediante la ad­-
ministración simultánea de un vasoconstrictor,
como la adrenalina, para reducir el flujo de sangre
a la zona.

Absorción de fármacos
La biodisponibilidad tiene en cuenta tanto la absor-
ción como el metabolismo y describe la proporción
de fármaco que pasa a la circulación sistémica. Ésta
será, por supuesto, del 100% después de una inyec-
ción intravenosa, pero después de la administración
oral dependerá del fármaco, del paciente y de las cir-
cunstancias en las cuales se administra el fármaco.
Como los fármacos han de atravesar membranas
para poder entrar en las células o pasar de un compar-
timento del organismo a otro, su absorción depende
de factores tanto fisicoquímicos como fisiológicos.
Membranas celulares
Las membranas celulares se componen de bica-
pas lipídicas y, por tanto, la absorción suele ser
proporcional a la liposolubilidad del fármaco. Las
moléculas no ionizadas (B) son mucho más liposo-
lubles que las que se encuentran ionizadas (BH+) y
rodeadas por una «capa» de agua.
B + H+ ⇌ BH +
Tamaño
El tamaño pequeño es otro factor que favorece la
absorción. La mayoría de los fármacos son molécu-
las pequeñas (peso molecular <1.000) capaces de
difundir a través de las membranas cuando su carga
eléctrica es neutra.
pH
Como la mayoría de los fármacos son bases débiles,
ácidos débiles o anfóteros, el pH del medio en el que
se disuelven, así como el valor del pKa del fármaco,
van a ser importantes para determinar la fracción que
existe en la solución en forma no ionizada, que es la
que es capaz de difundir a través de las membranas
celulares. El pKa de un fármaco se define como el
pH al cual el 50% de las moléculas que hay en una
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
solución están en la forma ionizada, y se expresa
mediante la ecuación de Henderson-Hasselbalch:
Para moléculas ácidas:
HA ⇌ H+ + A−
pKa = pH + log [HA]/[A−]
Para moléculas básicas:
BH+ ⇌ B + H+
pKa = pH + log [BH+]/[B]
Los fármacos tenderán a encontrarse en forma ioniza-
da cuando se exponen a un ambiente con pH opuesto
a su propio estado. Por consiguiente, los ácidos se
Farmacocinética 1
ionizan cada vez más a medida que aumenta el pH (es
decir, cuanto más alcalino o básico se hace éste).
Es útil considerar tres compartimentos principales del
organismo: el plasma (pH = 7,4), el estómago (pH = 2) y
la orina (pH = 8) en relación con los fármacos:
• La aspirina es un ácido débil (pKa = 3,5) y su
absorción se verá favorecida en el estómago,
donde no tiene carga, a diferencia de lo que
ocurre en el plasma y en la orina, donde se
encuentra altamente ionizada; la aspirina en
dosis altas puede incluso llegar a producir
lesiones en el estómago.
• La morfina es una base débil (pKa = 8) que
está altamente ionizada en el estómago,
bastante ionizada en el plasma y medianamente
ionizada en la orina. La morfina es capaz de
atravesar la barrera hematoencefálica, pero se
absorbe mal y de forma errática en el estómago
y en el intestino, además de metabolizarse
por el hígado, por lo que se debe administrar
mediante inyección o cápsulas de liberación
retardada. Algunos fármacos como los
compuestos de amonio cuaternario (p. ej., el
suxametonio y la tubocurarina) están siempre
ionizados y, por tanto, han de ser inyectados.
Distribución de los fármacos
Una vez que los fármacos han alcanzado la cir-
culación se distribuyen por el organismo. Como
la mayor parte de los fármacos tienen un tamaño
molecular muy pequeño, son capaces de salir de la
circulación por filtración capilar para actuar sobre
los tejidos.
La semivida de un fármaco (t1/2) es el tiempo que
necesita la concentración plasmática de ese fármaco
para disminuir hasta la mitad de su valor original.
En conjunto, el transporte de fármacos en la sangre
es muy rápido. Los fármacos:
• Se encuentran disueltos en la sangre o bien unidos
a proteínas plasmáticas como la albúmina. La
albúmina es la principal proteína circulante a la
que se unen muchos fármacos ácidos.
• Los que son básicos tienden a estar unidos a
una fracción de globulina que aumenta con la
edad. Un fármaco que se encuentre fijado queda
confinado al sistema vascular y es incapaz de
ejercer sus acciones; esto se convierte en un
problema si más del 80% del fármaco está
unido a proteínas plasmáticas.
• Interaccionan entre ellos, y un fármaco puede
desplazar a otro. Por ejemplo, la aspirina
es capaz de desplazar a la benzodiazepina
diazepam de su unión a la albúmina.
13 
 Introducción a la farmacología
El volumen de distribución aparente (Vd) es el espa-
cio farmacocinético en el cual, según los cálculos, se
distribuye un fármaco.
dosis administrada
________________________________
Vd = ​ concentración   
      ​
plasmática inicial aparente
Los valores de Vd:
• Que no alcanzan el volumen de un cierto
compartimento del organismo indican que
el fármaco está contenido dentro de ese
compartimento. Por ejemplo, cuando el volumen
de distribución es menor de 5 l, es probable que
el fármaco esté limitado al espacio vascular.
• Si es menor de 15 l implica que el fármaco está
restringido al líquido extracelular.
• Si es mayor de 15 l sugiere que existe
distribución en el agua corporal total. Algunos
fármacos (habitualmente básicos) tienen un
volumen de distribución que excede el peso
corporal, en cuyo caso existe fijación tisular.
Estos fármacos tienden a estar contenidos
fuera de la circulación y pueden acumularse en
ciertos tejidos. Las sustancias muy liposolubles,
tales como el tiopental, pueden concentrarse
en la grasa; el plomo se acumula en el hueso;
y la quinacrina, un antipalúdico, presenta una
concentración en el hígado que es 200 veces la
plasmática, porque se fija a los ácidos nucleicos.
Algunos fármacos llegan incluso a transportarse
de forma activa a ciertos órganos.
Los fármacos muy liposolubles como el
tiopental se acumularán en la grasa y,
por consiguiente, su semivida en los
pacientes obesos será mucho más
prolongada que en los delgados.
Metabolismo de los fármacos
Antes de ser excretados del organismo, la mayoría de
los fármacos son metabolizados. Un escaso número
de fármacos se hallan totalmente ionizados a pH
fisiológico (7,4) y, debido a su naturaleza altamente
polar, se metabolizan muy poco o nada. Las reac-
ciones metabólicas secuenciales que se producen se
han clasificado como fases 1 y 2.
Lugares del metabolismo de los fármacos
El hígado es el principal lugar en el que se meta-
bolizan los fármacos, si bien la mayor parte de
los tejidos son capaces de metabolizar fármacos
14
específicos. Otros lugares de metabolización son el
riñón, el pulmón y el tubo digestivo.
Los fármacos administrados por vía oral, que suelen
absorberse en el intestino delgado, llegan al hígado a
través de la circulación portal. En esta etapa, o en el
interior del intestino delgado, los fármacos pueden me­-
tabolizarse ampliamente; esto se denomina efecto o
metabolismo de primer paso, y hace que una cantidad
de fármaco considerablemente menor que la que pasa
a la vena porta alcance la circulación sistémica. Esto
origina problemas, porque significa que se deben
administrar dosis más altas de fármaco y, debido a las
variaciones individuales en el grado de metabolismo
de primer paso, los efectos del fármaco pueden ser
impredecibles. Los fármacos que están sujetos a un alto
grado de metabolismo de primer paso, como la lido-
caína (un anestésico local), no se pueden tomar por vía
oral y han de administrarse por alguna otra vía.
Reacciones metabólicas de fase 1
Las reacciones metabólicas de fase 1 son la oxida-
ción, la reducción y la hidrólisis. Estas reacciones
introducen un grupo funcional, como, por ejemplo,
un OH– o un NH2, lo que aumenta la polaridad de
la molécula del fármaco y proporcionan un sustrato
para las reacciones de fase 2.
Oxidación
Las oxidaciones constituyen el tipo de reacción más
común, y son catalizadas por un sistema enzimá-
tico denominado sistema oxidasa microsómico de
función mixta, que se localiza en el retículo endo-
plásmico liso. Cuando el tejido se homogeniza, el
sistema enzimático forma pequeñas vesículas que se
denominan microsomas.
El citocromo P450:
• Es la enzima principal, aunque están
implicadas otras enzimas. Esta enzima es
una hemoproteína que necesita oxígeno,
dinucleótido reducido de nicotinamida-adenina
fosfato (NADPH) y NADPH citocromo P450
reductasa para poder funcionar.
• Tiene varios cientos de isoformas, alguna de
las cuales son constitutivas, mientras que otras
se sintetizan en respuesta a ciertas señales.
La especificidad de sustrato de esta enzima
depende de la isoforma pero tiende a ser baja,
lo cual significa que puede oxidar a una gran
variedad de fármacos.
Aunque las reacciones oxidativas suelen inactivar el
fármaco, en algunas ocasiones se produce un meta-
bolito farmacológicamente activo, que puede tener
una duración de acción mayor que la del fármaco
original. En estos casos, el fármaco se denomina

profármaco; por ejemplo, la codeína, que se desme-
tila para convertirse en morfina.
Reducción
En las reacciones de reducción también están impli-
cadas enzimas microsómicas, si bien son reacciones
mucho menos frecuentes que las de oxidación.
Algunos ejemplos de fármacos sujetos a reducción
son la prednisona, que tras ser administrada como
profármaco es reducida al glucocorticoide activo, la
prednisolona y la warfarina, un anticoagulante, que
se inactiva mediante la transformación de un grupo
cetona en un grupo hidroxilo.
Hidrólisis
La hidrólisis no está restringida al hígado y se produce
en distintos tejidos. La aspirina se hidroliza espontá-
neamente a ácido salicílico en ambiente húmedo.
Reacciones metabólicas de fase 2
Las moléculas de fármacos que poseen una zona
adecuada porque ésta estuviera presente antes de la
fase 1, o como consecuencia de alguna reacción
de fase 1, son susceptibles de sufrir reacciones de
fase 2. Las reacciones de fase 2 implican una conjuga­
ción, consistente en la unión de un grupo químico
voluminoso a un grupo funcional de la molécula
del fármaco. La conjugación hace que el fármaco
se vuelva más hidrófilo y, por tanto, más fácil de
excretar del organismo. En la conjugación:
• El hígado es el órgano principalmente
implicado, si bien la conjugación puede ocurrir
en varios tejidos.
• Los grupos químicos implicados son radicales
endógenos activados, tales como el ácido
glucurónico, el sulfato, el metilo, el acetilo y el
glutatión.
• Las enzimas que catalizan las reacciones
de conjugación tienen muchas isoformas y
muestran una relativa especificidad de sustratos
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
y metabolitos.
A diferencia de los productos originados en las
reacciones de fase 1, el producto resultante de la
conjugación es, casi siempre, inactivo. Una excep-
ción destacada es la morfina, que se convierte en
morfina-6-glucurónido, cuyo efecto analgésico es
más duradero que el de su molécula originaria.
Factores que afectan al metabolismo
La inducción enzimática es el aumento de la síntesis
o la disminución de la inactivación de las enzimas,
y se produce como resultado de la presencia de una
sustancia exógena. Por ejemplo:
Farmacocinética 1
• Algunos fármacos son capaces de incrementar
la actividad de ciertas formas isoenzimáticas del
citocromo P450 y, de este modo, incrementan
su propio metabolismo, así como el de otros
fármacos.
• Los fumadores pueden mostrar un aumento
del metabolismo de ciertos fármacos debido
a la inducción del citocromo P448 por un
componente del humo del tabaco.
• En contraste con lo anterior, algunos fármacos
inhiben la actividad enzimática microsómica
y, por consiguiente, incrementan su propia
actividad así como la de otros fármacos.
En la figura 1.10 se muestran algunos ejemplos
de fármacos que inducen enzimas y de otros cuyo
metabolismo se ve afectado. Es posible que entre
dos fármacos se produzca una competición por una
enzima metabolizadora, en cuyo caso existe una
disminución del metabolismo de uno o de ambos
fármacos. Esto se denomina inhibición.
Las enzimas que metabolizan los fármacos pueden
verse influidas por muchos factores de la dieta, como
la proporción existente entre proteínas y carbohidra-
tos, los flavonoides contenidos en las verduras y los
hidrocarburos aromáticos policíclicos que se encuen-
tran en los alimentos asados en la barbacoa.
Intoxicación por paracetamol
El paracetamol es un clásico ejemplo de fármaco
que puede ser mortal a dosis altas (2-3 veces la dosis
terapéutica máxima) debido a la acumulación de
sus metabolitos.
En la fase 2 del proceso metabólico, el paraceta-
mol se conjuga con ácido glucurónico y con sulfato.
Cuando se ingieren dosis altas de paracetamol, estas
vías quedan saturadas y el fármaco se metaboliza
por las oxidasas de función mixta. Esto conlle-
va la formación del metabolito tóxico N-acetil-p-
benzoquinona, que se inactiva por el glutatión. Sin
embargo, cuando existe una depleción de glutatión,
este metabolito tóxico reacciona con componentes
nucleofílicos de la célula, lo cual causa una necrosis
del hígado y de los riñones.
En las sobredosis de paracetamol se puede admi-
nistrar N-acetilcisteína o metionina, ya que aumen-
tan la formación de glutatión y las reacciones de
conjugación, respectivamente.
Excreción de fármacos
Los fármacos se excretan del organismo por dife-
rentes vías. Puede existir excreción por la orina a
través de los riñones, por la bilis y las heces a través
del tubo digestivo y por el aire espirado desde los
15 
 Introducción a la farmacología
Fig. 1.10  Ejemplos de fármacos que inducen o inhiben enzimas que
metabolizan fármacos
Fármacos que modifican la acción
enzimática
Inducción enzimática
Fenobarbital y otros barbitúricos
Rifampicina
Fenitoína
Etanol
Carbamazepina
Inhibición enzimática
Alopurinol
Cloranfenicol
Corticoides
Cimetidina
IMAO
Eritromicina
Ciprofloxacino
ATC, antidepresivo tricíclico; IMAO, inhibidores de la monoaminooxidasa.
Adaptada de H. Rang y cols., Pharmacology, 4.ª ed., Churchill Livingstone.
pulmones. Los fármacos también pueden salir del
organismo a través de la leche y del sudor. Las vías
principales que siguen los fármacos para su excre-
ción son la orina y las heces.
El volumen de plasma que se depura de fármaco
por unidad de tiempo se denomina aclaramiento.
Excreción renal
La filtración glomerular, la reabsorción tubular
(pasiva y activa) y la secreción tubular determinan,
en conjunto, en qué proporción se excreta un fárma-
co por los riñones.
Los capilares glomerulares permiten el paso de
moléculas con un peso molecular <20.000. El fil-
trado glomerular contiene, por tanto, la mayor parte
de las sustancias del plasma excepto las proteínas.
En los capilares glomerulares:
• La carga negativa de la membrana corpuscular
también repele a las moléculas cargadas
negativamente, incluidas las proteínas plasmáticas.
• Los fármacos unidos a proteínas plasmáticas
tales como la albúmina no se filtran.
La mayor parte del fármaco contenido en la sangre
no pasa al filtrado glomerular, sino que llega a los
capilares peritubulares del túbulo proximal, donde,
dependiendo de su naturaleza, puede ser transpor-
tado hacia el interior del túbulo por uno de los dos
mecanismos de transporte posibles. Uno de estos me­­
canismos sirve para transportar moléculas ácidas
16
Fármacos cuyo metabolismo
se ve afectado
Warfarina
Anticonceptivos orales
Corticoides
Ciclosporina
Azatioprina
Fenitoína
Diversos fármacos: ATC, ciclofosfamida
Muchos fármacos: amiodarona, fenitoína,
petidina
Petidina
Ciclosporina
Teofilina
y el otro, para moléculas básicas. En los capilares
peritubulares:
• La secreción tubular es responsable de la mayor
parte de la excreción renal de fármacos y, a
diferencia de la filtración glomerular, permite el
aclaramiento de fármacos unidos a las proteínas
plasmáticas. Los fármacos que comparten el
mismo mecanismo de transporte pueden competir
por éste, en cuyo caso la excreción de estos
fármacos va a estar disminuida. El probenecid es
un fármaco que fue diseñado para competir con
la penicilina por la excreción y, por consiguiente,
incrementa la duración de acción de ésta.
• La reabsorción de un fármaco dependerá de la
fracción de moléculas que se encuentren en estado
ionizado, lo cual, a su vez, dependerá del pH de
la orina. La intoxicación por aspirina (ácido débil,
pKa = 3,5) puede tratarse con bicarbonato, que
alcaliniza la orina; esto ioniza la aspirina, y la hace
menos susceptible de reabsorción.
• Las enfermedades renales empeoran la excreción
de ciertos fármacos. El grado de afectación
de la excreción puede deducirse midiendo el
aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas.
Excreción gastrointestinal
Algunos conjugados de fármacos se excretan a la bilis y
pasan posteriormente con ésta al interior del intestino,

donde son hidrolizados, formándose de nuevo el
compuesto original, que se reabsorbe. Esta «circulación
enterohepática» prolonga el efecto del fármaco.
El hígado es el principal órgano de
inactivación de fármacos, mientras que
los riñones y el tubo gastrointestinal
son las principales vías de excreción; las
enfermedades de estos órganos alterarán la
farmacocinética de los fármacos.
Aspectos matemáticos
de la farmacocinética
Orden cinético
Dos tipos de cinética, que guardan relación con la
concentración plasmática de un fármaco, describen
la velocidad a la que éste se elimina del organismo:
• La cinética de orden cero (fig. 1.11) describe
una disminución de las concentraciones de
Fig. 1.11  Representación gráfica de la concentración plasmática de
fármaco a lo largo del tiempo para un fármaco que muestra una
cinética de orden cero. (t1/2, semivida.)
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Fig. 1.12  Representación gráfica de la concentración plasmática
de fármaco a lo largo del tiempo para un fármaco que presenta
una cinética de primer orden. (t1/2, semivida.)
Farmacocinética 1
fármaco en el organismo que es independiente
de su concentración en el plasma y la velocidad
se mantiene constante debido a un factor
limitante, como la disponibilidad de un
cofactor de la enzima. Cuando la concentración
plasmática se representa en relación con el
tiempo, su disminución es una línea recta. El
alcohol es un ejemplo de sustancia que presenta
una cinética de orden cero.
• La cinética de primer orden (fig. 1.12) es
la que presenta la mayoría de los fármacos.
Describe un descenso de las concentraciones
de fármaco en el organismo que depende de la
concentración plasmática, pues la concentración
del sustrato (fármaco) es el factor limitante
de la velocidad. Cuando la concentración
plasmática se representa en relación con el
tiempo, la disminución es exponencial.
Modelo monocompartimental
El modelo monocompartimental suele proporcio-
nar una aproximación clínica adecuada de la con-
centración del fármaco al considerar al organismo
como si fuera un único compartimento. Dentro de
este compartimento el fármaco que se ha absorbido
se distribuye inmediatamente y, después, se elimina
por metabolización y excreción.
Si el volumen del compartimento es Vd y la dosis
administrada es D, entonces la concentración inicial
de fármaco, Co, será:
Co = D/Vd
El tiempo que tarda la concentración plasmática
en descender hasta la mitad de su valor original
es la semivida de ese fármaco. La disminución
de la concentración puede ser exponencial, pero
esta situación se expresa gráficamente como una
línea recta cuando se representa el logaritmo de la
concentración plasmática en relación con el tiempo,
después de una dosis intravenosa (fig. 1.13).
La semivida se relaciona con la constante de la
velocidad de eliminación (Kel) mediante la siguiente
ecuación:
t1/2 × Kel = ln 2 (logaritmo neperiano de 2)
La semivida guarda relación con el Vd, pero no
determina la capacidad del organismo para eliminar
el fármaco de la circulación, dado que tanto el Vd
como la semivida cambian en la misma dirección.
La capacidad del organismo para eliminar un fárma-
co de la sangre se denomina aclaramiento (Clp), y es
constante para cada fármaco:
Clp = Vd × Kel
17 
 Introducción a la farmacología

Fig. 1.13  Representación gráfica del logaritmo de la concentración

Fig. 1.14  Representación gráfica del logaritmo de la concentración
plasmática de fármaco a lo largo del tiempo, compatible con el
plasmática de fármaco a lo largo del tiempo para un fármaco
modelo farmacocinético monocompartimental abierto para la
compatible con el modelo farmacocinético monocompartimental
eliminación de un fármaco después de una dosis intravenosa,
abierto para su eliminación después de una dosis oral.
asumiendo cinéticas de primer orden. (Co, concentración inicial de
(Co, concentración inicial de fármaco; Kel, constante de la velocidad de
fármaco; Kel, constante de la velocidad de eliminación; t1/2, semivida.)
eliminación; t1/2, semivida.) (Reproducida de Page y cols., 2002.)

Si el fármaco no se administra por vía intravenosa, estacionario (Cee) y con el volumen de distribución
la representación gráfica del logaritmo de la concentra- (Vd) del fármaco:
ción plasmática de fármaco en relación con el tiempo
requiere que se tenga en cuenta tanto su absorción Dosis de carga (mg/kg) = Vd (l/kg) × Cee(mg/l)
como su eliminación del compartimento (fig. 1.14).
El modelo monocompartimental se usa de forma
generalizada para determinar la dosis de fármaco Interacciones Y Efectos
que se debe administrar. El modelo bicompar- Adversos De Los Fármacos
timental, que también se utiliza, puede ser más
exacto. Constituye una ampliación del modelo al
considerar al organismo como dos compartimentos, Interacciones farmacológicas
lo que permite tener en cuenta algunos aspectos de Los fármacos interaccionan de distintas formas, lo
la distribución del fármaco. que puede llegar a producir efectos indeseables.
Existen dos tipos de interacciones farmacológicas:
Método modelo independiente las farmacodinámicas y las farmacocinéticas.
En los fármacos que muestran una cinética de pri-
mer orden, la cantidad del fármaco en el organismo Interacciones farmacodinámicas
va aumentando hasta que se iguala a la cantidad
Las interacciones farmacodinámicas implican un
excretada, punto en el que se alcanza el equilibrio
conflicto directo entre los efectos de los fármacos.
estacionario (fig. 1.15), de modo que:
• El tiempo que se tarda en llegar al equilibrio
estacionario suele ser igual a cuatro o cinco
semividas.
• La cantidad de fármaco en el organismo en
el equilibrio estacionario va a depender de
la frecuencia de administración del fármaco
(cuanto mayor sea la frecuencia, mayor va a ser
la concentración de fármaco y menor la variación
entre el pico y el valle de las concentraciones
plasmáticas). Si la frecuencia de administración
es mayor que la semivida, entonces se produce la
acumulación del fármaco. Fig. 1.15  Representación gráfica del logaritmo de la concentración
plasmática de fármaco a lo largo del tiempo para un fármaco
La dosis de carga puede calcularse de acuerdo con la administrado por vía oral cada 6 horas, cuando su semivida de
concentración plasmática deseada en el equilibrio eliminación terminal es 6 horas.

18
 Interacciones y efectos adversos de los fármacos
Este conflicto trae como consecuencia que el efecto
de uno de los dos fármacos resulte aumentado o
disminuido. Por ejemplo:
• El propranolol, un antagonista de los receptores
b-adrenérgicos que se usa en la angina y
en la hipertensión, disminuye el efecto del
salbutamol, un agonista de los receptores
b2-adrenérgicos que se usa en el tratamiento
del asma. Por consiguiente, debe evitarse
la administración de b-bloqueantes a los
asmáticos, o realizarse con precaución.
• La administración de inhibidores de
la monoaminooxidasa, que inhiben el
metabolismo de las catecolaminas, aumenta
los efectos de fármacos como la efedrina. Este
aumento produce la liberación de noradrenalina
de sus depósitos en las terminaciones nerviosas
y se conoce como «potenciación».
Interacciones farmacocinéticas
La absorción, la distribución, el metabolismo y la
excreción pueden, cualquiera de ellos, afectar a las pro-
piedades farmacocinéticas de los fármacos. Por tanto,
cualquier fármaco que interfiera con estos procesos va
a alterar el efecto de otros fármacos. Por ejemplo:
• Cuando se administran antiinflamatorios no
esteroideos (AINE) con diuréticos, disminuye
la acción antihipertensiva de estos fármacos.
Los AINE originan este efecto al reducir la
síntesis de prostaglandinas en el riñón, lo
que disminuye el flujo renal, y disminuye
consecuentemente la excreción de sustancias de
desecho y de sodio. Esto provoca un aumento
del volumen sanguíneo y una elevación de la
presión arterial.
• La inducción enzimática, que se produce como
consecuencia de la administración de ciertos
fármacos, puede afectar al metabolismo de
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
otros fármacos que dependa de alguna enzima
afectada (v. fig. 1.10).
En algunos casos, sin embargo, los fármacos se usan
juntos de tal manera que su interacción es capaz de
producir un efecto deseado.
• Por ejemplo, la carbidopa se combina con
la levodopa (l-dopa) en el tratamiento de
la enfermedad de Parkinson. La l-dopa, que
se convierte en dopamina en el organismo,
puede cruzar la barrera hematoencefálica. La
carbidopa evita la conversión de l-dopa en
dopamina, aunque no puede cruzar la barrera
hematoencefálica, por lo que disminuye los
1
efectos secundarios periféricos a la vez que
permite los efectos deseados del fármaco.
Un paciente de 66 años ha estado tomando
metoprolol (un b-bloqueante), desde que se
le diagnosticó hipertensión. Tuvo un infarto de
miocardio (ataque cardíaco) hace 2 días y ahora
presenta una taquicardia ventricular (un tipo
de arritmia cardíaca). Su tratamiento consiste
en la administración de amiodarona, que es un
antiarrítmico de clase III.
Es fundamental señalar que tanto el
metoprolol como la amiodarona disminuyen la
frecuencia cardíaca. Este efecto aditivo puede
ser deseable desde el punto de vista clínico. Sin
embargo, además de este efecto dual, es esencial
que el equipo médico sea consciente de que la
amiodarona inhibe las enzimas del citocromo P450
responsables de la degradación del metoprolol.
Esto significa que, en presencia de amiodarona,
la concentración plasmática de metoprolol es
mayor de lo esperado en condiciones normales
(fig. 1.16). Esto debería tenerse en cuenta a
la hora de decidir la posología del fármaco,
de modo que no se produzca una frecuencia
cardíaca excesivamente lenta ni un bloqueo de la
conducción de los impulsos cardíacos.
Efectos adversos
Además de interaccionar entre sí y con su tejido
diana, los fármacos van a interaccionar también con
otros tejidos y órganos, a los que alterarán su función.
Ningún fármaco está desprovisto de efectos secunda-
rios, si bien la gravedad y la frecuencia de éstos varían
de un fármaco a otro y de una persona a otra.
El hígado y los riñones son susceptibles de sufrir
los efectos adversos de los fármacos, ya que son los
lugares en los que se produce el metabolismo y la
excreción. Algunos fármacos producen hepatotoxi-
cidad o nefrotoxicidad.
Las personas más propensas a sufrir los efectos
adversos de los fármacos son:
• Las mujeres embarazadas deben tener
cuidado al tomar fármacos, ya que algunos
son teratogénicos, es decir, producen
malformaciones fetales (p. ej., la talidomida,
que se tomó en la década de 1960 contra la
hiperemesis matutina de las embarazadas).
19 
 Introducción a la farmacología
Fig. 1.16  Concentración plasmática de
metoprolol frente al tiempo, con y sin
amiodarona. (Adaptada de Werner y
cols., 2004. Effect of amiodarone on the
plasma levels of metoprolol. Am J Cardiol
94:1319-1321.)
• Las mujeres en la etapa de lactancia deben
considerar con cuidado qué fármacos van a tomar,
ya que muchos medicamentos pueden pasar a la
leche materna y ser consumidos por el lactante.
• Los pacientes que sufren una enfermedad
subyacente, como puede ser una hepatopatía o
una nefropatía, además de la enfermedad por la
cual están siendo tratados. Estas enfermedades
provocan una disminución del metabolismo o
de la excreción del fármaco, y van a producir los
mismos efectos secundarios que produciría un
aumento de la dosis del fármaco.
• Los ancianos, que tienden a tomar un gran
número de medicamentos, lo que incrementa
en gran medida el riesgo de interacciones
farmacológicas y de sus efectos secundarios
asociados. Además, los pacientes ancianos
tienen una reducción del aclaramiento renal
y un sistema nervioso más sensible a los
fármacos. La dosis de fármaco que se suele
administrar inicialmente suele ser el 50%
de la dosis adulta, y ciertos fármacos están
contraindicados en estos pacientes.
20
• Los pacientes que tienen defectos enzimáticos
de origen genético, como el déficit de
glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa. Este déficit
provocará hemólisis si se administra un fármaco
oxidante (p. ej., la aspirina).
Ciertos fármacos son carcinógenos, esto es, inducen
cáncer. Los carcinógenos genotóxicos producen
mutaciones, ya sea directamente (carcinógenos pri-
marios) o a través de sus metabolitos (carcinógenos
secundarios). Los carcinógenos epigenéticos, como
los ésteres de forbol, no inducen mutaciones por sí
mismos, pero aumentan la probabilidad de que un
agente mutágeno lo haga.
Las reacciones alérgicas a ciertos fármacos son
frecuentes, presentándose en el 2-25% de los casos.
La mayor parte de éstas no son graves, por ejemplo,
reacciones cutáneas; no obstante, se producen, en
raras ocasiones, reacciones tales como un shock
anafiláctico (hipersensibilidad de tipo 1), que pue-
den ser mortales a menos que se traten con adrena-
lina intravenosa. La reacción alérgica más común se
produce con la penicilina, que produce un shock
 Historia farmacológica y desarrollo del fármaco
anafiláctico aproximadamente en 1 de cada 50.000
personas.
Las reacciones adversas y la alergia a
un fármaco son cosas diferentes. Las
reacciones adversas pueden ser pequeñas
irritaciones o molestias, pero una reacción
alérgica puede amenazar la vida del paciente.
Algunos fármacos, por ejemplo el vasodilatador
hidralazina, inducen reacciones autoinmunitarias
similares al lupus eritematoso sistémico. La suspen-
sión del fármaco suele poner fin a estas reacciones,
si bien en algunos casos puede ser necesario tratar-
las con glucocorticoides.
Historia Farmacológica
Y Desarrollo Del Fármaco
Historia farmacológica
La historia farmacológica de un paciente es un com-
ponente fundamental de la historia clínica, ya que
los efectos de los medicamentos son la causa de una
proporción significativa de las hospitalizaciones y
es fundamental prever las posibles interacciones
farmacológicas y los acontecimientos adversos.
Se debe obtener una lista completa de los nom-
bres y dosis de los medicamentos que toma el
paciente por prescripción facultativa (anotando el
nombre comercial y el nombre genérico o químico,
p. ej., Viagra y sildenafilo, respectivamente) y de
cualquier otra medicación o suplemento que se haya
comprado sin receta. Las mujeres suelen olvidar los
anticonceptivos y el tratamiento de sustitución hor-
monal, y se debe interrogar sutilmente sobre ellos.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Los pacientes con artritis suelen tomar grandes dosis
de AINE y paracetamol, y también se debe preguntar
específicamente sobre estos fármacos. Hay que
asegurarse de anotar con qué frecuencia se toman
estos fármacos y a qué horas.
Si el paciente se presenta con numerosos botes
y cajas de comprimidos, hay que asegurarse de que
todos pertenecen al paciente y no a su pareja o a
otra persona; los efectos podrían ser desastrosos.
Hay que preguntar al paciente si está tomando
todas las medicinas que se le han prescrito: ¡no
es infrecuente que las personas alteren la dosis sin
consultar con el médico!
A veces es útil saber qué medicamentos ha
tomado el paciente con anterioridad; por ejem-
1
plo, el tratamiento con inhibidores de la mono­
aminooxidasa debe interrumpirse como mínimo
3 semanas antes de iniciar un tratamiento antide-
presivo diferente, y el fármaco citotóxico bleomi-
cina puede producir fibrosis pulmonar con los
años.
Es fundamental conocer si el paciente ha
sufrido con anterioridad reacciones adversas a fár-
macos y a productos no farmacológicos como el
látex. Se debe investigar qué le ocurrió al paciente
y cómo se actuó. Unas simples molestias de estó-
mago y diarrea al día siguiente de haber tomado
penicilina es un efecto secundario aceptable y, en
el futuro, no será necesario elegir otro antibiótico
para tratar una infección sensible a penicilina.
La erupción cutánea diseminada y la dificultad
respiratoria que requiere tratamiento con adre-
nalina y hospitalización es una reacción alérgica
preocupante a la penicilina y, por consiguiente,
en el futuro habrá que evitar la utilización de
este fármaco. La alergia a fármacos se debe anotar
claramente en la historia del paciente y en las
hojas de tratamiento.
Los antecedentes familiares de reacciones adver-
sas a fármacos suelen limitarse a la historia anesté-
sica, donde la principal preocupación se relaciona
sobre todo con los relajantes musculares como el
suxametonio.
A veces es importante preguntar al paciente sobre
el consumo de drogas de abuso o ilegales, aunque
la mayoría de los pacientes se incomodan ante estas
preguntas, que suelen añadir poco a la historia
farmacológica global.
Es esencial conocer la existencia de enfermedades
hepáticas o renales y de problemas de salud general
a la hora de prescribir un tratamiento, así como las
consideraciones específicas de no prescribir aspirina
a un paciente con úlcera péptica, ni estrógenos a
pacientes con cánceres dependientes de estrógenos.
Estos aspectos suelen desvelarse en el resto de la
historia clínica.
Los aspectos destacados de la historia
farmacológica son:
• Los medicamentos anteriores y
actuales con sus dosis.
• Las reacciones adversas y las alergias a los
fármacos.
• Los antecedentes familiares de alergias.
• El consumo de drogas de abuso.
• Las enfermedades hepáticas, renales o
generales existentes.
21 
 Introducción a la farmacología

Desarrollo de medicamentos te, la información que se recoge suele referirse a

La industria farmacéutica ha desarrollado cientos de
miles de sustancias en los últimos 50 años, aunque
muy pocas pasaron los estudios preclínicos y menos
del 10% de éstas sobrevivieron a la evaluación clínica.
Existen cuatro fases clínicas que un fármaco
potencial debe pasar como parte de la evaluación
de su farmacocinética y farmacodinamia, eficacia,
relación dosis-respuesta y seguridad (fig. 1.17).
La fase 4 puede considerarse como una fase
continua, en la que los medicamentos se siguen
vigilando una vez conseguida su aprobación para
uso general. En esta fase se conocen la eficacia y la
relación dosis-respuesta, aunque el perfil de efectos
secundarios suele ser incompleto y, por consiguien-
estas «reacciones adversas» relacionadas, o proba-
blemente relacionadas, con el nuevo medicamento.
El Reino Unido se rige por un sistema de tarje-
tas amarillas. El British National Formulary (BNF)
contiene unas tarjetas amarillas troqueladas que
pueden arrancarse y que el personal médico relle-
na documentando las reacciones farmacológicas
adversas de sus pacientes para después enviarlas a la
Medicines Control Agency. Esta agencia recoge los
datos y los utiliza para el seguimiento de los efectos
adversos cuya frecuencia o gravedad es inaceptable.
Estos datos se publican en las siguientes ediciones
del BNF, o se utilizan en la reevaluación de determi-
nadas licencias del medicamento.

Fig. 1.17  Las cinco fases de desarrollo y monitorización de un fármaco

Fase Objetivos principales y métodos Sujetos

de la investigación

Preclínica •  Farmacología •  In vitro

•  Toxicología • En animales de
experimentación

Fase 1 •  Farmacología clínica y toxicología • Individuos sanos,

• Metabolismo y biodisponibilidad pacientes o ambos
del fármaco
•  Evaluar la seguridad

Fase 2 •  Estudios de tratamiento inicial • Pequeño número

•  Evaluar la eficacia de pacientes

Fase 3 • Extensos ensayos aleatorizados • Número elevado

controlados de pacientes
• Comparación de tratamientos
nuevos y antiguos
•  Evaluar la seguridad y la eficacia

Fase 4 • Seguimiento después de la • Todos los pacientes a los

comercialización que se les prescribe el
• Seguridad a largo plazo y fármaco
acontecimientos raros
•  Esquema de carta amarilla

22