Abstract

Sindrom ovarium polikistik adalah gangguan endokrinologis yang paling umum yang mempengaruhi 4-
12% wanita dan juga yang paling kontroversial. Metformin secara logis diperkenalkan untuk
menetapkan sejauh mana hiperinsulinemia mempengaruhi patogenesis kondisi. Studi awal sangat
menggembirakan. Studi terkontrol acak dan beberapa metaanalisis telah mengubah gambar dan
menempatkan obat yang pernah digembar-gemborkan sebagai sihir di tempat yang banyak dikontrak.
Lebih banyak pekerjaan diperlukan untuk menetapkan tempat yang tepat khususnya berkaitan dengan
pencegahan banyak komplikasi kehamilan dan jangka panjang.

Kata kunci: diabetes gestasional, obat sensitisasi insulin, metformin, polycystic ovary syndrome (PCOS)

Go to:

Latar Belakang

Polycystic ovary syndrome (PCOS) adalah gangguan endokrinologis yang paling umum yang
mempengaruhi 4-12% wanita [Diamanti-Kandarakis et al. 1999; Farah dkk. 1999; Knochenhauer dkk.
1998]. Ini juga merupakan kondisi medis yang paling kontroversial dan setiap aspek telah menerima
banyak perhatian dari nomenklatur untuk manajemen. Beberapa deskripsi kondisi serupa terjadi pada
abad ke-20 dan diberi nama Stein-Leventhal Syndrome pada tahun 1935 setelah penulis yang
menggambarkan morfologi ovarium polikistik pada pasien yang menderita hirsutisme, amenorrhoea dan
infertilitas [Leventhal, 1958; Stein dan Leventhal, 1935]. PCOS juga disebut sindrom 'ovarium' polikistik
yang menyiratkan bahwa patologi utama terletak pada atau dipicu oleh ovarium. Yang lain
menyebutnya penyakit polikistik ovarium (PCOD), yang merupakan istilah yang paling jarang digunakan
untuk alasan yang jelas.

Saat ini, PCOS mengacu pada gangguan dengan kombinasi karakteristik reproduksi dan metabolisme. Ini
telah berevolusi seiring waktu dengan kontroversi atas definisi yang berpuncak pada konsensus terakhir
[ESHRE / ASRM, 2004] yang alih-alih memecahkan masalah menciptakan lebih banyak kontroversi [Azziz
dkk. 2006]. Di Masyarakat European Reproduksi dan Embriologi Manusia / American Society of
Reproductive Medicine (ESHRE / ASRM) konsensus, setidaknya dua dari fitur berikut diperlukan untuk
membuat diagnosis; oligo / anovulasi, hiperandrogenisme, dan fitur polikistik pada pemindaian
ultrasound [ESHRE / ASRM, 2004]. The Androgen Kelebihan Masyarakat, bagaimanapun,
merekomendasikan bahwa kelebihan androgen harus tetap menjadi fitur konstan PCOS terlepas dari
status ovulasi dan fitur morfologi ovarium [Azziz et al. 2006]. Selama hampir tiga dekade, PCOS telah
dianggap sebagai penyakit perjalanan hidup yang selain fitur reproduksinya memiliki dampak jangka
panjang pada risiko diabetes mellitus tipe 2 (T2DM) dan sindrom metabolik [Apridonidze et al. 2005]
serta risiko penyakit kardiovaskular (CVD) bersamaan [Grundy, 2002
Go to:

Sindrom ovarium polikistik dan resistensi insulin

Kegagalan sel target untuk menanggapi tingkat insulin normal atau biasa dianggap sebagai resistensi
insulin (IR) [Le Roith dan Zick, 2001]. Definisi ini mungkin tidak dapat diterima secara universal tetapi
memberikan pemahaman yang disederhanakan tentang kondisi untuk tujuan tinjauan ini. Definisi lain
telah ditawarkan oleh World Health Organization (WHO) [Alberti et al. 1998]. Kehadiran IR,
bagaimanapun, mengarah ke kompensasi peningkatan produksi insulin oleh sel beta pankreas untuk
mengontrol hiperglikemia yang akhirnya gagal menyebabkan T2DM. Dalam PCOS, hiperinsulinemia
dianggap meningkatkan hiperandrogenaemia melalui peran sentral [Barbieri et al. 1986] atau dengan
menurunkan kadar globulin pengikat hormon seks yang bersirkulasi [Nestler et al. 1991].

IR tidak dianggap kriteria diagnostik dalam PCOS [ESHRE / ASRM, 2004]. Namun, diakui oleh banyak
orang sebagai fitur umum di PCOS yang independen terhadap obesitas [Dunaif et al. 1987; Chang et al.
1983; Burghen et al. 1980]. Diperkirakan prevalensi IR di antara pasien PCOS 60-70% telah dilaporkan
[DeUgarte dkk. 2005]. Namun, kelebihan berat badan atau obesitas adalah umum di antara wanita
PCOS, mempengaruhi hingga 88% dari wanita ini [Holte et al. 1995; Pasquali dan Casimirri, 1993; Kiddy
dkk. 1992], karena itu menimbulkan keraguan pada peran yang dimainkan IR dalam patogenesis PCOS.
Selanjutnya, kuantifikasi klinis IR tidak cukup akurat [Legro et al. 2004; Gennarelli dkk. 2000] untuk
memungkinkan pemahaman yang lebih baik tentang peran IR dalam patogenesis PCOS atau untuk
memasukkannya ke dalam program kerja pasien PCOS. Namun, secara umum dapat diterima bahwa IR
memainkan peran penting dalam PCOS baik secara langsung atau melalui obesitas dan mewakili
perhatian klinis pada dokter dan pasien.

Go to:

Metformin

Metformin adalah satu-satunya anggota keluarga biguanide yang tersisa yang telah digunakan untuk
pengobatan diabetes untuk waktu yang lama. Ini adalah obat yang paling sering digunakan di T2DM.
Metformin bekerja dengan meningkatkan sensitivitas jaringan perifer terhadap insulin [Bailey dan
Turner, 1996; Bailey, 1992], yang menghasilkan pengurangan kadar insulin yang bersirkulasi. Metformin
menghambat glukoneogenesis hati dan juga meningkatkan ambilan glukosa oleh jaringan perifer dan
mengurangi oksidasi asam lemak [Kirpichnikov et al. 2002]. Metformin memiliki efek positif pada
endotelium dan jaringan adiposa independen dari aksinya pada insulin dan kadar glukosa [Diamanti-
Kandarakis et al. 2010].

Efek samping utama yang terkait dengan pengobatan metformin adalah gejala gastrointestinal mual,
diare, perut kembung, kembung, anoreksia, rasa logam dan sakit perut. Gejala-gejala ini terjadi dengan
derajat variabel pada pasien dan dalam banyak kasus sembuh secara spontan. Tingkat keparahan efek
samping dapat dikurangi dengan pemberian metformin secara bertahap dan titrasi peningkatan dosis
yang dipandu oleh keparahan gejala. Dosis awal 500 mg setiap hari selama makan utama sehari selama
1-2 minggu dapat mengurangi efek samping dan memungkinkan toleransi untuk berkembang.
Peningkatan mingguan atau dwimingguan 500 mg sehari kemudian dapat dilakukan sesuai kebutuhan
hingga dosis maksimum 2500-2550 mg / hari tercapai tergantung pada manfaat klinis dan efek
sampingnya. Jika peningkatan dosis mengakibatkan memburuknya efek samping, dosis saat ini dapat
dipertahankan selama 2-4 minggu sampai toleransi dikembangkan [Nestler, 2008]. Metformin rilis
lambat dapat dikaitkan dengan lebih sedikit efek samping. Metformin juga dapat menyebabkan
malabsorpsi vitamin B12 di ileum distal di sekitar 10-30% pasien yang merupakan efek tergantung pada
usia, dosis dan durasi pengobatan [Ting et al. 2006]. Jarang, asidosis laktik dapat terjadi, terutama pada
pasien diabetes, yang merupakan kondisi serius yang berpotensi fatal. Namun, kecuali ada
kontraindikasi untuk mengambil metformin seperti penyakit ginjal, risiko asidosis laktat dapat diabaikan
[Salpeter et al. 2003a, 2003b].

Go to:

Metformin in PCOS

Metformin adalah obat sensitisasi insulin pertama (ISD) yang akan digunakan dalam PCOS untuk
menyelidiki peran resistensi insulin dalam patogenesis sindrom [Velazquez et al. 1994]. Velazquez dan
rekannya melaporkan dalam penelitian observasional peningkatan yang signifikan dalam keteraturan
menstruasi dan pengurangan kadar androgen yang bersirkulasi [Velazquez et al. 1994] serta
pengurangan signifikan dalam berat badan yang membingungkan temuan mereka. Beberapa tahun
kemudian ISD lain (troglitazone, yang tidak lagi tersedia) digunakan dalam penelitian serupa dan
melaporkan peningkatan dalam keteraturan siklus dan kadar androgen serum meskipun tidak ada
perubahan berat badan [Dunaif et al. 1996].

Sejak itu beberapa penelitian telah melaporkan bukti yang bertentangan mengenai peran metformin di
PCOS. Beberapa meta-analisis yang menggabungkan semua bukti yang dapat diakses juga telah
diterbitkan dengan hasil yang bertentangan [Nieuwenhuis-Ruifrok et al. 2009; Costello dkk. 2006; Tuan
et al. 2003].

Pada prinsipnya, ISD bekerja di PCOS dengan mengurangi kadar insulin yang bersirkulasi. Namun, ada
beberapa bukti yang bertentangan, apakah metformin dapat secara langsung mempengaruhi
steroidogenesis ovarium [Mansfield et al. 2003; Arlt dkk. 2001]. Beberapa efek telah dilaporkan terkait
dengan metformin pada pasien PCOS termasuk mengembalikan ovulasi, mengurangi berat badan,
mengurangi kadar androgen yang bersirkulasi, mengurangi risiko keguguran dan mengurangi risiko
diabetes mellitus gestasional (GDM). Penelitian lain melaporkan bahwa penambahan metformin pada
rejim stimulasi ovarium pada fertilisasi in vitro (IVF) meningkatkan hasil kehamilan. Efek-efek ini akan
diatasi secara individual.
Metformin dan induksi ovulasi

Beberapa studi awal tentang metformin di PCOS dikompilasi dalam meta-analisis oleh Lord dan
rekannya [Lord et al. 2003]. Mereka menyimpulkan bahwa metformin adalah pengobatan yang efektif
untuk menginduksi ovulasi pada pasien PCOS dan dapat dibenarkan untuk menggunakannya sebagai
pengobatan lini pertama. Namun, mereka menekankan bahwa itu harus digunakan bersama dengan
perubahan gaya hidup. Mereka termasuk 7 penelitian yang terdiri dari total 156 pasien PCOS yang
menerima metformin di antaranya 72 (46%) berovulasi dibandingkan dengan 1154 yang menerima
plasebo atau tidak ada pengobatan dengan 37 (24%) ovulasi. Mereka juga melaporkan bahwa kombinasi
metformin dan clomiphene citrate (CC) menghasilkan lebih banyak ovulasi daripada CC saja. Namun, ini
didasarkan pada jumlah pasien yang relatif lebih kecil yang termasuk dalam dua dan tiga penelitian.

Dalam meta-analisis kemudian oleh Palomba dan rekan, penulis menyimpulkan bahwa kombinasi
metformin dengan CC tidak lebih unggul daripada CC saja [Palomba et al. 2009] berkaitan dengan
ovulasi, kehamilan, atau tingkat kelahiran hidup. Mereka juga tidak menemukan perbedaan dalam
tingkat keguguran antara dua modalitas pengobatan. Berkaitan dengan metformin dalam kombinasi
dengan CC, itu lebih efektif daripada metformin saja dalam ovulasi dan tingkat kehamilan. Mereka
mendasarkan kesimpulan mereka pada kombinasi antara empat uji coba terkontrol acak (RCT) yang
diterbitkan setelah meta-analisis oleh Tuhan dan rekan [Zain et al. 2009; Legro et al. 2007; Moll dkk.
2006; Palomba dkk. 2005]. Mereka juga berkomentar tentang heterogenitas indeks massa tubuh (BMI)
di antara populasi dari empat studi dan bahwa pasien dalam penelitian oleh Palomba dan rekannya
tidak mewakili populasi PCOS [Palomba et al. 2005], yaitu mereka relatif lebih ramping. Lainnya
menggunakan keteraturan menstruasi sebagai bukti kembalinya ovulasi dan dilaporkan dalam RCT yang
termasuk wanita PCOS yang obesitas bahwa penurunan berat badan sendiri melalui modifikasi gaya
hidup lebih efektif dalam memulihkan menstruasi reguler [Tang et al. 2006].

Sangat penting dalam menganalisis hasil dari semua studi dan meta-analisis untuk menyadari bahwa
lamanya pengobatan juga memainkan peran dalam hasil. Metformin cenderung membutuhkan waktu
lebih lama untuk memberikan efek dibandingkan dengan CC, oleh karena itu CC harus dianggap sebagai
lini pertama pengobatan induksi ovulasi di antara pasien PCOS dan bahwa perubahan gaya hidup yang
mengarah pada penurunan berat badan yang berkelanjutan merupakan adjuvant penting untuk semua
jenis obat-obatan pada pasien tersebut.

Penggunaan gonadotropin untuk induksi ovulasi bersamaan dengan metformin juga mendapat
perhatian dan merupakan subjek dari meta-analisis [Costello et al. 2006]. Namun, karena sejumlah kecil
penelitian termasuk dan ukuran sampel kecil dalam setiap studi bersama dengan kesulitan menguraikan
variabel perancu potensial kesimpulan tidak dapat dicapai pada kemanjuran metformin sebagai
coadjuvant untuk gonadotropin untuk induksi ovulasi pada wanita PCOS. Tampaknya, bagaimanapun,
bahwa panjang stimulasi ovarium lebih pendek di antara mereka yang menerima kombinasi
gonadotropin dan metformin [Costello et al. 2006].
Metformin dan IVF

Ada kelangkaan studi melaporkan penggunaan metformin dalam hubungannya dengan gonadotrophin
untuk stimulasi ovarium untuk tujuan perawatan IVF. Sebuah tinjauan Cochrane baru-baru ini
menyimpulkan bahwa menambahkan metformin ke protokol stimulasi ovarium di PCOS yang menjalani
perawatan IVF tidak berdampak pada kehamilan atau tingkat kelahiran hidup. Namun, itu mengurangi
risiko sindrom hiperstimulasi ovarium (OHSS) [Tso et al. 2009]. Dalam sebuah penelitian kecil, dilaporkan
bahwa penambahan metformin ke protokol antagonis meningkatkan kualitas oosit pada pasien PCOS
yang menjalani IVF [Doldi et al. 2006]. Orang lain juga melaporkan bahwa penambahan metformin pada
protokol stimulasi rutin mereka memiliki efek positif pada kualitas oosit dan embrio [Qublan et al. 2009].
Bukti tentang masalah ini langka dan karena itu sulit untuk dikonsolidasikan. Manfaat metformin pada
kehamilan, yang akan dibahas nanti, harus diperhitungkan ketika menangani masalah ini. Selanjutnya,
mempertimbangkan bukti terbaru mengenai keamanan metformin pada kehamilan [Glueck et al. 2008],
tampaknya bijaksana untuk menambahkan metformin ke rezim stimulasi pada pasien PCOS agar risiko
OHSS dapat dikurangi.

Metformin and weight loss

Studi pengamatan pertama pada metformin di PCOS melaporkan penurunan berat badan selama terapi
metformin [Velazquez et al. 1994]. Dalam meta-analisis mereka dari semua studi kecil sebelumnya, Lord
dan rekannya melaporkan bahwa metformin tidak berpengaruh signifikan terhadap berat badan atau
pinggang: rasio pinggul [Lord et al. 2003]. Dalam RCT yang dirancang khusus untuk menyelidiki efek
metformin pada berat badan, Harborne dan rekan melaporkan penurunan yang signifikan dalam BMI
pada wanita obesitas dan gemuk tdk mandiri yang independen dari modifikasi gaya hidup [Harborne et
al. 2005]. Lainnya melaporkan tidak ada efek metformin pada berat badan di atas dan yang diinduksi
oleh modifikasi gaya hidup saja [Tang et al. 2006]. Namun, dilaporkan secara independen oleh dua
kelompok lain bahwa kombinasi diet rendah kalori dan metformin menyebabkan penurunan yang
signifikan dalam lemak visceral [Gambineri et al. 2006, 2004; Pasquali et al. 2000]. Dalam meta-analisis
baru-baru ini, dilaporkan bahwa pengobatan metformin dikaitkan dengan penurunan BMI yang
signifikan dibandingkan dengan plasebo. Mereka juga melaporkan efek yang terkait dengan dosis dan
durasi pengobatan [Nieuwenhuis-Ruifrok et al. 2009]. Namun, karena kekuatan terbatas yang
disebabkan oleh ukuran sampel yang kecil, penulis tidak dapat mengkategorikan temuan mereka dan
dengan hati-hati menyarankan modifikasi gaya hidup terstruktur sebagai adjuvant penting untuk terapi
metformin. Berdasarkan pengalaman saya sendiri saya cenderung tidak hanya setuju dengan penekanan
mereka pada modifikasi gaya hidup untuk membantu penurunan berat badan tetapi juga menguatkan
bahwa kecuali ada bukti IR, meresepkan metformin tidak diperlukan.

Metformin dan steroidogenesis

Efek metformin pada produksi androgen telah menjadi kontroversi [Arlt et al. 2001; Bailey dan Puah,
1986]. Dapat dikatakan bahwa efek metformin pada androgen yang bersirkulasi adalah hasil sampingan
dari kembalinya ovulasi. Namun, percobaan in vitro menunjukkan bahwa metformin secara signifikan
menghambat produksi androstenedion dan testosteron oleh sel teka [Attia et al. 2001]. Lebih lanjut,
telah disarankan bahwa metformin mengurangi hiperandrogenisme melalui efeknya pada kedua
ovarium dan kelenjar adrenal yang menekan produksi androgen mereka, mengurangi hormon luteinizing
hipofisis dan meningkatkan produksi globulin pengikat hormon seks oleh hati [Bailey dan Turner, 1996].
Harborne dan rekan, di sisi lain, melaporkan tidak ada perubahan signifikan dalam kadar hormon
globulin mengikat androgen atau hormon seks pada pasien hirsuta yang diobati dengan metformin
[Harborne et al. 2003] dan menetapkan perbaikan gejala untuk mengurangi kadar insulin yang
bersirkulasi. Yang lain melaporkan bahwa mengurangi insulin puasa dan kadar glukosa yang dirangsang
insulin mengarah pada penurunan aktivitas sitokrom P450c17α ovarium pada obesitas [Nestler dan
Jakubowicz, 1996] dan pasien PCOS ramping [Nestler dan Jakubowicz, 1997]. Sebuah meta-analisis dari
tiga RCT yang membandingkan metformin dengan kontrasepsi oral kombinasi (COC) pada hirsutisme
memberikan tidak ada perbedaan putusan [Pasquali et al. 2000]. Namun, meta-analisis itu menderita
heterogenitas yang disebabkan oleh variasi kriteria diagnostik PCOS serta masalah yang jelas dari
keragaman dan penilaian hirsutisme peserta.

Metformin dan kehamilan

Studi observasional awal kecil menunjukkan bahwa pemberian metformin pada kehamilan memiliki efek
positif pada tingkat keguguran dan diabetes kehamilan.

Keguguran

Wanita PCOS memiliki risiko keguguran yang jauh lebih tinggi dibandingkan dengan wanita non-PCOS.
Risiko telah diperkirakan sebesar 30-50% [Regan dkk. 1989]. Di antara penderita PCOS, tingkat
keguguran yang tinggi mencapai tiga kali lipat dari wanita yang sehat telah dilaporkan [Jakubowicz et al.
2004]. Banyak yang menetapkan peningkatan risiko terhadap tingginya prevalensi obesitas di antara
pasien PCOS [Legro et al. 2007; Wang et al. 2000; Norman dan Clark, 1998]. Mekanisme yang tepat tidak
diketahui dan sejauh mana IR dapat berkontribusi untuk masalah seperti itu masih belum jelas.
Metformin dianggap meningkatkan impedansi arteri ovarium dan vaskularisasi perifollicular yang secara
teoritis dapat membawa perkembangan folikel ovarium sejalan dengan wanita normal [Palomba et al.
2006]. Selanjutnya, peningkatan aliran darah arteri uterina bersama dengan beberapa penanda
implantasi lainnya juga telah dilaporkan pada pasien PCOS yang menerima metformin [Palomba et al.
2006]. Studi observasional telah menunjukkan bahwa pemberian metformin mengurangi risiko
keguguran di antara penderita PCOS [Thatcher dan Jackson, 2006; Glueck et al. 2002; Jakubowicz dkk.
2002]. Dalam dua RCT, tidak ada penurunan tingkat keguguran dikaitkan dengan penggunaan
metformin, namun tidak ada penelitian yang dirancang untuk menyelidiki efek metformin pada tingkat
keguguran sebagai ukuran hasil primer [Legro et al. 2007; Moll dkk. 2006]. Dalam meta-analisis,
Palomba dan rekannya melaporkan bahwa metformin tidak memiliki efek menguntungkan pada tingkat
keguguran [Palomba et al. 2009].
Gestational diabetes mellitus

Penderita PCOS memiliki risiko lebih tinggi mengembangkan GDM pada kehamilan [Boomsma et al.
2006]. Lebih lanjut, telah dilaporkan bahwa risiko PCOS secara signifikan tinggi pada 40% di antara
wanita dengan riwayat GDM sebelumnya. Sebuah studi percontohan awal menunjukkan bahwa
kelanjutan metformin sepanjang kehamilan mengurangi risiko GDM di antara wanita PCOS. Hal ini
kemudian menyebabkan diskusi luas pada apakah kelanjutan metformin pada kehamilan bermanfaat
bagi wanita dengan PCOS [Norman et al. 2004]. GDM dikaitkan dengan mortalitas dan morbiditas
perinatal yang tinggi untuk janin dan komplikasi jangka pendek dan jangka panjang untuk ibu [Kelompok
Peneliti Kajian Penelitian HAPO, 2008; Pettitt et al. 1980]. Glueck dan rekan melaporkan prevalensi GDM
sebesar 7% di antara wanita PCOS yang hamil yang terus menggunakan metformin selama kehamilan
dibandingkan dengan 30% di antara mereka yang tidak. Kedua kelompok tersebut diinstruksikan tentang
pola makan sehat. Penelitian ini termasuk ukuran sampel yang relatif lebih besar dibandingkan dengan
penelitian sebelumnya dan merupakan puncak dari studi kecil sebelumnya oleh kelompok yang sama
yang melaporkan hasil yang sama [Glueck et al. 2004, 2002]. Meskipun demikian, penelitian ini bukan
RCT karena temuan mereka harus dipertimbangkan dengan hati-hati. Selanjutnya, tidak diketahui
apakah efek menguntungkan dari metformin dan penurunan berat badan sebelum konsepsi telah
berkontribusi pada pengurangan risiko GDM. Pertanyaan ini penting bagi para wanita PCOS yang terlihat
untuk pertama kalinya selama kehamilan; haruskah mereka diberi metformin atau tidak? Ada penelitian
yang muncul tentang manfaat pemberian metformin untuk semua wanita hamil yang berisiko tinggi
diabetes gestasional dan hasilnya harus memperjelas masalah ini.

Adapun profil keamanan, sebuah studi oleh Rowan dan rekannya melaporkan bahwa penggunaan
metformin dalam pengobatan GDM tidak memiliki peningkatan risiko komplikasi perinatal [Rowan et al.
2008], yang menyelesaikan kontroversi sebelumnya mengenai keamanan metformin pada kehamilan.

Hipertensi yang diinduksi kehamilan dan pre-eklamsia

Wanita yang menderita PCOS berada pada peningkatan risiko hipertensi yang diinduksi kehamilan (PIH)
dan pre-eklampsia (PE) dibandingkan dengan wanita hamil non-PCOS [Boomsma et al. 2006]. Meskipun
mekanisme yang mendasari tidak diketahui, telah dikatakan bahwa peningkatan pra-kehamilan dalam
resistensi arteri uterus adalah faktor kemungkinan [Salvesen et al. 2007; Palomba dkk. 2006]. Bukti
tentang manfaat metformin dalam mengurangi risiko PIH dan PE adalah yang paling samar dan kurang
jelas [Glueck et al. 2004].

Penggunaan jangka panjang dan nilai pencegahan metformin pada wanita PCOS

Resistensi insulin diyakini oleh banyak orang menjadi penting dalam patogenesis PCOS dan bahwa
strategi pengobatan harus berputar di sekitar mengurangi IR dan hiperinsulinemia, maka perhatian
besar metformin dan ISDs lain telah diterima. Lebih lanjut, PCOS bukan hanya gangguan reproduksi
tetapi penyakit perjalanan hidup yang memiliki konsekuensi jangka panjang dan komplikasi yang
menerima banyak perhatian mengingat tingginya morbiditas dan mortalitas terkait. T2DM, sindrom
metabolik, CVD, hipertensi dan kanker endometrium merupakan sekuens PCOS jangka panjang yang
potensial, yang semuanya dikaitkan dengan obesitas dan IR yang bukan bagian dari kriteria diagnostik
sindrom. Namun, sejauh ini tidak terbukti, jika penggunaan metformin profilaksis akan mengurangi
risiko penyakit jangka panjang pada pasien tersebut. Namun, masalah ini harus diatasi.

Kanker endometrium

Ini terutama disebabkan oleh anovulasi dan stimulasi endometrium oleh estrogen yang tidak diimbangi
selama durasi yang panjang. Dalam penelitian lanjutan jangka panjang, Wild dan rekan melaporkan
bahwa wanita PCOS lebih mungkin mengembangkan kanker endometrium dengan rasio odds 5,3 (95%
CI = 1,55-18,6) [Wild et al. 2000]. Dalam penelitian lain, dilaporkan bahwa tingkat androstenedione
secara signifikan terkait dengan peningkatan risiko kanker endometrium pada wanita premenopause
dan pascamenopause [Potischman et al. 1996]. Namun, ini dalam kasus-studi kontrol dan bukti dari
laporan lain telah bertentangan [Niwa et al. 2000]. Karena perbedaan antara prevalensi PCOS yang tinggi
dan insidensi kanker endometrium yang relatif rendah, sulit untuk menghubungkan keduanya secara
langsung. Ada bukti terbaru yang menghubungkan IR [Nagamani dkk. 1991] dan indeks glikemik
[Mulholland dkk. 2008] untuk kanker endometrium. Oleh karena itu mungkin tampak logis bahwa
pencegahan kanker endometrium dapat dilakukan dengan pembatasan diet dan metformin. Meskipun
bukti baru-baru ini menunjukkan bahwa metformin dapat mengurangi risiko kanker [Ben Sahra dkk.
2008], dan manfaat teoritis metformin dalam mencegah kanker endometrium, sulit untuk
membenarkan penggunaan profilaksisnya pada pasien PCOS tanpa bukti kuat mengenai efikasi dan
implikasi biaya.

Diabetes mellitus tipe 2

Pasien PCOS berada pada peningkatan risiko mengembangkan gangguan toleransi glukosa dan T2DM
[Legro et al. 1999]. Meskipun hubungan yang jelas dengan IR, kehadiran obesitas mengacaukan
hubungan yang diduga antara PCOS dan T2DM. Ada bukti yang dapat diandalkan mengenai penggunaan
metformin untuk mengurangi risiko T2DM di antara populasi umum berisiko tinggi [Knowler et al. 2002].
Penelitian ini termasuk tiga lengan: perubahan gaya hidup, metformin dan troglitazone. Namun, lengan
troglitazone harus dihentikan karena risiko hati terkait dengan jenis ISD. Selama periode tindak lanjut
rata-rata 2,8 tahun, perubahan gaya hidup mengurangi insiden kasus T2DM yang baru dikembangkan
sebesar 58% sementara metformin menguranginya sebesar 31%. Karena itu jelas bahwa modifikasi gaya
hidup harus diadvokasi untuk semua orang yang berisiko dan metformin harus disediakan bagi mereka
yang tidak dapat mengubah gaya hidup mereka. Dalam studi lanjutan, dilaporkan bahwa setelah periode
washout, 25% dari manfaat metformin dalam mencegah T2DM tidak ada lagi [The Diabetes Prevention
Program Research Group, 2003]. Dalam penelitian serupa namun lebih kecil pada wanita PCOS, Palomba
dan rekannya melaporkan bahwa efek metformin pada pasien tersebut tidak dapat dipertahankan
setelah 12 bulan penarikan pengobatan [Palomba et al. 2007]. Namun, penelitian mereka termasuk
populasi PCOS non-IR berat normal. Dalam meta-analisis besar, Salpeter dan rekan melaporkan tidak
ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara pasien PCOS dan non-PCOS atau obese dan
nonobese sehubungan dengan efek metformin pada risiko metabolik mereka [Salpeter et al. 2008]. Oleh
karena itu jelas bahwa penggunaan metformin untuk mencegah T2DM di antara PCOS harus
dipertimbangkan secara hati-hati dan secara individu berdasarkan bukti saat ini atau kekurangannya.

Penyakit kardiovaskular, dislipidemia dan hipertensi

Karena beberapa variabel pengganggu seperti obesitas, IR, dislipidemia dan hipertensi daripada PCOS
per se, diyakini bahwa wanita PCOS berada pada peningkatan risiko CVD [Guzick, 1996]. Namun, ada
banyak bukti yang menunjukkan bahwa hyperandrogenaemia dikaitkan dengan peningkatan risiko CVD
[Bernini et al. 1999; Phillips dkk. 1997; Barrett-Connor dan Goodman-Gruen, 1995].

Orang lain telah melaporkan korelasi antara hiperinsulinemia pada wanita PCOS dan peningkatan risiko
CVD independen terhadap obesitas [Mather dkk. 2000]. Ada laporan yang menunjukkan bahwa PCOS
dan obesitas adalah dua faktor independen yang mempengaruhi fungsi endotel [Mancini et al. 2009].

Wanita PCOS dilaporkan memiliki profil lipid yang abnormal dibandingkan dengan rekan-rekan yang
berat dan berpasangan pada usia [Legro et al. 2001; Wild et al. 1985]. Trigliserida tinggi dan kolesterol
high-density lipoprotein rendah (HDL-C) adalah kelainan paling menonjol yang juga merupakan prediktor
kuat dari CVD dan infark miokard [Gaziano et al. 1997]. Metformin secara teoritis dapat mempengaruhi
dislipidemia baik secara langsung melalui aksinya pada metabolisme asam lemak [Tessari dan Tiengo,
2008] di hati atau secara tidak langsung dengan memperbaiki hiperinsulinemia. Beberapa penelitian
telah melaporkan bahwa metformin memiliki efek yang menguntungkan pada dislipidemia pada wanita
PCOS [Fleming et al. 2002; Ng et al. 2001; Moghetti dkk. 2000]. Namun, dalam meta-analisis mereka,
Lord dan rekannya melaporkan tidak ada efek menguntungkan pada kolesterol total, tetapi ada
penurunan yang signifikan dalam kolesterol low-density lipoprotein (LDL-C) [Lord et al. 2003]. Dalam
meta-analisis lain, tidak ada efek signifikan yang ditemukan pada kadar kolesterol total antara mereka
yang menerima pil COC atau metformin [Costello et al. 2007]. Juga dilaporkan bahwa penghentian
metformin menyebabkan memburuknya LDL-C total yang dengan cepat kembali ke tingkat pra-
perawatan [Palomba et al. 2007].

Metformin juga dilaporkan memperbaiki dislipidemia pada pasien yang tidak memiliki PCOS, populasi
yang tidak terpilih pada pasien obesitas dan kelebihan berat badan [Salpeter et al. 2008]. Jelas karena
itu metformin memiliki manfaat potensial berkaitan dengan dislipidemia dan IR yang pada gilirannya
dapat mengurangi risiko CVD. Namun, efeknya dalam populasi polimorfik seperti PCOS belum dapat
dikonfirmasi.

Hipertensi di PCOS telah menjadi isu kontroversial [Chen et al. 2007; Holte et al. 1996; Zimmermann dkk.
1992]. Dalam populasi PCOS Belanda, Elting dan rekan melaporkan peningkatan 2,5 kali lipat dalam
risiko mengembangkan hipertensi di antara wanita PCOS menopause dibandingkan dengan kontrol yang
sesuai usia [Elting et al. 2001]. Namun, mereka tidak menyesuaikan dengan berat badan. Mekanisme
hipertensi pada wanita PCOS masih kontroversial tanpa bukti spesifik yang menghubungkannya dengan
androgen atau hiperinsulinemia. Oleh karena itu, ada bukti yang sangat terbatas mengenai efek metfor-
min pada hipertensi pada wanita PCOS. Dalam RCT kecil, ditemukan bahwa metformin mengurangi
tekanan darah rawat jalan di antara wanita PCOS [Luque-Ramirez et al. 2009]. Dalam populasi non-
PCOS, ada bukti kuat berkenaan dengan efek metformin pada tekanan darah rawat jalan pada populasi
obesitas dan kelebihan berat badan yang tidak terpilih [Salpeter et al. 2008].

Go to:

Summary and conclusions

Ringkasan dan kesimpulan

PCOS adalah gangguan endokrinologis reproduksi dengan unsur-unsur metabolik kuat yang bukan
bagian dari kondisi per se, tidak termasuk dalam definisi atau kriteria diagnostik. Kontroversi telah
mengepung sindrom tersebut, khususnya yang berkaitan dengan definisi, yang menyebabkan
heterogenitas dalam literatur tentang prevalensi dan manajemen. Unsur-unsur yang termasuk dalam
definisi dan unsur-unsur metabolik dan hormonal terkait lainnya telah menyebabkan munculnya
beberapa fenotipe PCOS, beberapa di antaranya lebih dekat daripada yang lain. Heterogenitas ini telah
menjadi penyebab utama konflik dalam respon terhadap pengobatan dan telah menyebabkan beberapa
pihak yang berkepentingan untuk menolak konsensus yang dicapai di Rotterdam pada tahun 2003.
Memecahkan ketidaksesuaian tersebut tidak akan layak tanpa pemahaman yang jelas tentang
patogenesis dan menetapkan lebih berpengaruh, androgen atau insulin, dalam patofisiologi sindrom.
PCOS mungkin menjadi hasil akhir untuk jalur patogenik yang berbeda yang sebagian besar dipicu
terutama oleh hiperinsulinemia dan beberapa oleh hiperandrogenemia dengan gambaran klinis serupa
dan predisposisi genetik variabel.

Obesitas merupakan faktor pembaur utama dalam manajemen dan pemahaman PCOS yang cenderung
mempersulit temuan dalam literatur saat ini dan tidak selalu mudah untuk menyesuaikan, karena
tergantung pada populasi latar belakang dalam studi tertentu.

Meskipun PCOS adalah gangguan endokrinologi yang paling umum, itu telah terbukti sulit bagi setiap
pusat individu untuk mencapai ukuran sampel yang tepat untuk studi yang mengarah pada kontroversi.
Selanjutnya, melakukan meta-analisis yang dapat diandalkan yang tidak menderita heterogenitas yang
signifikan sulit karena penyebab yang dijelaskan sebelumnya. Studi multisenter belum terbit mungkin
karena masalah pendanaan dan mungkin keengganan badan pendanaan untuk berkomitmen tanpa
adanya bukti yang jelas.

Penggunaan metformin di PCOS telah menerima banyak perhatian karena alasan yang jelas. Setelah
dianggap sebagai obat ajaib, bukti yang terkumpul tentang kemanjuran metformin telah
mengecewakan. Kurangnya kemanjuran yang tegas atau luar biasa sebagian besar disebabkan oleh
variabilitas pasien dalam fenotip dan parameter metabolik mereka. Beberapa penelitian telah mencoba
mengidentifikasi pasien yang paling mungkin mendapat manfaat dari metformin, namun sekali lagi
hasilnya belum tersedia. Akibatnya beban jatuh kembali ke dokter yang harus akrab dengan inti dari
bukti yang tersedia untuk dapat mengidentifikasi pasien yang tepat untuk perawatan di tangan.
Mendapatkan bukti IR adalah titik awal yang baik sebelum merekomendasikan penggunaannya

Berdasarkan bukti yang tersedia, bagaimanapun, metformin tidak menggantikan kebutuhan untuk
modifikasi gaya hidup di antara wanita PCOS obesitas dan kelebihan berat badan. Bukti secara kategoris
tidak mendorong penggunaannya untuk membantu menurunkan berat badan meskipun mungkin
berguna dalam mendistribusikan adipositas menurut beberapa bukti. Dibutuhkan waktu yang lebih lama
untuk membantu dengan induksi ovulasi sehingga lebih buruk daripada klomifen sitrat dalam studi
head-to-head, namun, sebagai pengobatan jangka panjang, metformin yang dilengkapi dengan
perubahan gaya hidup mungkin terbukti lebih unggul. Manfaatnya pada pasien IVF hanya
dikonfirmasikan berkaitan dengan pengurangan kejadian OHSS yang penting mengingat risiko tinggi di
antara pasien PCOS. Untuk kegunaannya dalam kehamilan, juri masih belum tahu perannya dalam
mengurangi risiko keguguran; Namun, bukti yang tersedia mengenai pencegahan GDM cukup
menggembirakan.

Penggunaan metformin jangka panjang untuk mencegah komplikasi PCOS jarak jauh tidak pasti dan
sejumlah besar pekerjaan diperlukan sebelum keputusan dapat dibuat di bagian depan ini. Penetapan
dari studi yang dilakukan pada populasi umum tidak sama dan dapat menyesatkan mengingat
keragaman pasien PCOS berkaitan dengan komorbiditas metabolik mereka.
Rasionalisasi Pemberian Metformin Pada Sindrom Ovarium Polikistik

Oleh dr. Josephine Darmawan

Sindrom ovarium polikistik sering diberikan metformin namun apakah penggunaan ini diindikasikan
masih terdapat pandangan yang beragam.

Sindrom ovarium polikistik/polycystic ovarian syndrome (PCOS) adalah salah satu kelainan endokrin
yang cukup sering ditemui, dialami oleh 5%-12% wanita usia reproduktif. PCOS merupakan salah satu
penyebab infertilitas pada wanita, di mana terjadi gangguan ovulasi (anovulasi dan oligoovulasi) karena
hiperandrogenisme.[1] Pasien dengan PCOS dapat mengalami gangguan metabolik, gangguan
menstruasi, gejala hiperandrogenisme, dan infertilitas. Dampak jangka panjang dari PCOS sangat luas,
meliputi diabetes gestasional (DMG), obesitas, diabetes mellitus tipe 2 (DMT2), apnea tidur/sleep
apnea, dan gangguan kualitas hidup karena depresi atau ansietas.[2] Gangguan metabolik, resistensi
insulin, dan resiko diabetes yang tinggi sering kali membuat obat-obat sensitisasi insulin, seperti
metformin, dapat dibenarkan. Namun demikian, pandangan terhadap penggunaan metformin pada
PCOS masih beragam.[3,4]

Sumber: Zerbor, Depositphotos. Sumber: Zerbor, Depositphotos.

PEMBAHASAN

Tata laksana PCOS adalah terapi yang multifarmakologi dan dapat berbeda-beda setiap individu,
tergantung dari usia dan rencana kehamilan. Secara umum, prinsip tata laksana PCOS adalah:[1,5]

Mencegah resiko jangka panjang: dilakukan dengan modifikasi diet dan gaya hidup, serta dapat
digunakan obat-obatan untuk mencegah gangguan metabolik

Induksi ovulasi: dilakukan untuk mengatasi infertilitas dengan klomifen sitrat, gonadotropin, fertilisasi in
vitro (in vitro fertilization / FIV), penghambat aromatase, metformin

Terapi gangguan menstruasi: dilakukan untuk memperlancar siklus haid dengan kontrasepsi oral
progestin ataupun kombinasi, dan

Terapi hiperandrogenisme: dilalukan untuk mengurangi gejala hiperandrogen seperti hirsutisme dengan
kontrasepsi oral, spironolakton, glukokortikoid, metformin

Rasionalisasi Terapi Metformin pada PCOS

Patofisiologi PCOS adalah ketidakseimbangan hormon yang menyebabkan aksis hipotalamus-pituatri-
ovarium (HPO) terganggu. Resistensi insulin dan hiperinsulinemia dapat terjadi sehingga sering kali
pasien diberikan metformin. Terjadinya resistensi insulin pada PCOS masih belum diketahui dengan
pasti, diperkirakan karena faktor genetik. Resistensi insulin juga berakibat pada metabolisme lemak dan
gula, sehingga meningkatkan resiko gangguan metabolik. Dalam pertimbangan terapi farmakologi pada
PCOS, perlu diingat patomekanisme, prinsip utama pengobatan PCOS, dan dampak jangka
panjangnya.[1–3]

Metformin adalah salah satu jenis obat untuk meningkatkan sensitifitas insulin dengan cara
meningkatkan penggunaan glukosa perifer. Metformin juga memiliki beberapa kegunaan off-label,
seperti:[3,4]

Metformin untuk oligomenorrhea

Terapi lini pertama pada oligomenorrhea adalah obat kontrasepsi kombinasi esterogen-progestin.
Metformin dapat digunakan sebagai terapi lini kedua, terutama pada wanita yang memiliki
kontraindikasi terhadap pil kontrasepsi. Progestin siklik harus diberikan pada 6 bulan pertama
pemberian metformin dan dilanjutkan sampai siklus haid normal kembali.

Metformin untuk hirsutisme

Pil kontrasepsi merupakan terapi pilihan utama untuk hirsutisme. Penggunaan metformin diperkirakan
dapat mengurangi produksi hormon androgen pada ovarium, kelenjar adrenal, dan hipofisis serta
meningkatkan pengikatan hormon androgen ke globulin pada sel hati. Hal ini membuat metformin
dinilai dapat memperbaiki keluhan hiperandrogenisme ,tetapi efek terapinya sangat minimal. Data
meta-analisis menunjukkan pil kontrasepsi oral kombinasi dengan atau tanpa metformin tidak banyak
menunjukkan perbedaan pada efek terapi hirsutisme.

Metformin untuk induksi ovulasi

Pemberian metformin atau metformin kombinasi klomifen sitrat lebih baik untuk memicu ovulasi
dibandingkan dengan pemberian monoterapi klomifensitrat. Meskipun demikian, efek terapetik
metformin lebih lambat dan kurang efektif bila dibandingkan dengan pemberian klomifen sitrat.
Beberapa data meta-analisis menunjukkan bahwa pemberian metformin monoterapi dapat
meningkatkan kemungkinan kehamilan, tetapi tidak kehamilan hidup. Pemberian metformin
diperkirakan dapat membantu pasien yang menjalani program kehamilan, metformin dapat
direkomendasikan kecuali pada pasien dengan gangguan toleransi glukosa.

Metformin untuk obesitas dan pencegahan DMT2

Pemberian metformin dapat membantu menurunkan berat badan. Penurunan berat badan, modifikasi
diet serta gaya hidup, dan pemberian metformin dapat menurunkan resiko DMT2. Dalam hal ini,
modifikasi diet serta gaya hidup juga disarankan dan dinilia lebih efektif dibandingkan metformin.
Sedangkan, pada pasien yang sudah mengalami DMT2, modifikasi gaya hidup dan pemberian metformin
dinilai sama pentingnya. Tata laksana glukosa pada pasien-pasien DMT2 mengikuti konsensus DM yang
berlaku.

Metformin untuk fertilisasi in vitro

Pasien PCOS dapat mencoba FIV untuk promil bila pengobatan farmakologi tidak berhasil. Pemberian
metformin pada pasien PCOS yang melakukan FIV diperkirakan dapat inhibisi produksi androstenedion
dan testosteron sel tekha, sehingga meningkatkan keberhasilan FIV. Namun demikian, data tidak
menunjukkan efek penambahan metformin terhadap angka keberhasilan kehamilan pada pasien PCOS
yang menjalani FIV.

Metformin untuk mencegah keguguran dan DMG

Pemberian metformin diperkirakan dapat memperbaiki aliran darah arteri ovarika sehingga dapat
menurunkan kejadian keguguran pada pasien PCOS. Namun demikian, beberapa uji penelitian
acak/randomized contolled trial (RCT) serta meta-analisis tidak menunjukkan penurunan angka
keguguran pada pasien PCOS yang diberikan metformin. Data juga tidak menunjukkan efek metformin
terhadap pencegahan DMG pada pasien PCOS. Pemberian metformin tidak dapat direkomendasikan
untuk mecegah keguguran ataupun DMG.

Pertimbangan Pemberian Metformin pada PCOS

Pemberian metformin secara rutin dengan obat kontrasepsi oral belum dijadikan rekomendasi utama
karena data yang tersedia masih minim dan terkadang bertolak belakang. Akan tetapi, pemberian
metformin pada PCOS dapat dipertimbangkan. BIla terdapat keraguan, sangat disarankan untuk
konsultasi dengan dokter spesialis obstetri dan ginekologi. Hal ini sangat bergantung dari keputusan
klinisi dan tujuan terapi masing-masing individu. Berikut adalah hal-hal yang dapat dijadikan
pertimbangan dalam memberikan terapi metformin pada PCOS:[2–5]

Pemberian metformin pada PCOS bukanlah terapi lini utama. Tidak dibenarkan pemberian metformin
tanpa adanya pemberian obat-obatan untuk PCOS lain.

Metformin dapat digunakan sebagai terapi lini kedua pada pasien PCOS dengan:

Oligomenorrhea

Hirsutisme

Induksi ovulasi
Obesitas

Metformin dapat digunakan untuk membantu diet dan menurunkan berat badan pada pasien PCOS.
Pemberian metformin tidak lebih efektif daripada modifikasi gaya hidup.

Metformin dapat diberikan untuk membantu induksi ovulasi dan meningkatkan kemungkinan
kehamilan, kecuali pada pasien dengan gangguan toleransi glukosa.

Metformin pada PCOS dapat diberikan untuk mencegah DMT2, terutama pada pasien resiko tinggi.
Pemberian metformin tidak lebih efektif daripada modifikasi gaya hidup untuk mencegah DMT2.

Pasien PCOS yang memiliki DMT2, tata laksana glukosanya mengikuti pedoman untuk DMT2. Pemberian
metformin dan modifikasi gaya hidup sama pentingnya.

Metformin tidak direkomendasikan pada pasien hamil yang memiliki PCOS untuk mencegah DMG (Level
2B).

Metformin tidak direkomendasikan untuk mencegah keguguran pada pasien dengan PCOS (Level 2C).

Metformin memiliki efek untuk mencegah dampak jangka panjang PCOS lebih baik daripada obat
kontrasepsi oral saja.

Metformin tidak lebih baik dibandingkan obat kontrasepsi oral untuk memperbaiki siklus haid dan
hiperandrogenisme.
PENDAHULUAN

Sindrom Ovarium Polikistik (SOPK) merupakan kejadian yang sering terjadi dan menyebabkan gangguan
pada wanita pada usia reproduksi, dengan karakteristik gangguan anovulasi kronis atau avulasi yang
tidak teratur, kegemukan, hirsutism, hiperandrogen serta jika dilihat dari ultrasonografi terlihat
gambaran banyak folikel. Sindrom Ovarium Polikistik paling sering menyebabkan infertilitas karena
wanita tidak terjadi ovulasi. Kejadian Sindrom Ovarium Polikistik pada populasi beragam antara 5%-10%
pada populasi umum. Didasarkan pada gejalanya kejadiannya sangat bervariasi, menstruasi yang tidak
normal (4%-21% ), keluhan hiperandrogen(3,5%-9%). Dari sekian banyak itu bahwa 40% wanita tersebut
menderita oligomenore, 84% dengan hirsutism dan 100% wanita tersebut dengan akne berat.

Diagnosis dan terapi PCOS masih menjadi kontroversi. Pada pertemuan European Society for Human
Reproduction and Embryology (ESHRE) and the American Society for Reproductive Medicine (ASRM) di
Rotterdam pada tahun 2003 telah ditetapkan poin diagnostik untuk menegakkan PCOS yaitu adanya
Oligoovulation atau anovulation, klinis dan/atau laboratories hiperandrogenisme, polycystic ovarian
morphology (sonography), Setidaknya didapatkan 2 dari 3 kriteria tersebut maka seorang wanita dapat
ditegakan diagnosis PCOS ( The Thessaloniki ESHRE/ ASRM 2007 ).

Resistensi insulin yang merupakan karakteristik sindrom ovarium polikistik tampaknya bertanggung
jawab terhadap hubungan antara kelainan tersebut dengan diabetes tipe II. Resistensi insulin juga
mungkin mendasari hubungan antara sindrom ovarium polikistik dengan faktor risiko kardiovaskular
yang telah dikenal, misalnya dislipidemia dan hipertensi, demikian juga dengan gangguan anatomi dan
fisiologi kardiovaskuler.

Resistensi insulin dan hiperinsulinemia kompensatori juga memainkan peranan yang serius dalam aspek
lain sindrom ovarium polikistik, termasuk kelebihan androgen dan anovulasi. Insulin menstimulasi
produksi androgen oleh ovarium dengan mengaktivasi reseptor homolognya, dan ovarium pada wanita
dengan sindrom ovarium polikistik tampaknya tetap sensitif terhadap insulin, atau mungkin hipersensitif
terhadap insulin, bahkan saat jaringan target klasik seperti otot dan lemak menunjukkan resistensi
terhadap kerja insulin. Sebagai tambahan, hiperinsulinemia menghambat produksi hepatik sex
hormone-binding globulin, sehingga lebih meningkatkan kadar testosterone bebas dalam sirkulasi.
Insulin juga menghambat ovulasi, baik secara langsung mempengaruhi perkembangan folikel atau
secara tidak langsung meningkatkan androgen intraovarian atau mengubah sekresi gonadotropin. Bukti
lebih lanjut pengaruh resistensi insulin pada sindrom ovarium polikistik adalah bahwa intervensi yang
beragam, yang saling berhubungan hanya dalam hal menurunkan level insulin sirkulasi, menyebabkan
meningkatnya frekuensi ovulasi atau menstruasi, menurunkan kadar testosterone serum, atau
keduanya.
Metformin, suatu biguanide, adalah obat yang paling banyak digunakan sebagai terapi diabetes tipe II di
seluruh dunia. Kerja utamanya adalah untuk menghambat produksi glucose hepatic, dan juga
meningkatkan sensitivitas jaringan perifer terhadap insulin. Peningkatan sensitivitas insulin, yang
memberikan kontribusi terhadap kemanjuran metformin dalam terapi diabetes, juga terjadi pada wanita
non diabetic dengan sindrom ovarium polikistik.

MASALAH KLINIS

Sindrom ovarium polikistik adalah suatu diagnosis klinis yang ditandai dengan adanya 2 atau lebih ciri-
ciri berikut: oligo-ovulasi atau anovulasi kronis, hiperandrogen, dan ovarium polikistik. Sindrom ini
terjadi pada 5 – 10% wanita usia reproduksi, dan merupakan penyebab yang lazim pada infertilitas
anovulatoir di negara berkembang. Manifestasi klinis yang sering tampak adalah iregularitas menstruasi
dan tanda-tanda kelebihan androgen berupa hirsutism, akne, dan kebotakan.

Sindrom ovarium polikistik berhubungan dengan gangguan metabolisme yang penting. Kejadian
diabetes tipe II di Amerika Serikat 10 kali lebih tinggi pada wanita muda dengan sindrom ovarium
polikistik dibandingkan dengan wanita normal, dan kelemahan toleransi terhadap glukosa atau
perkembangan diabetes tipe II yang nyata berkembang pada usia 30 tahun pada 30 – 50% wanita
dengan sindrom ovarium polikistik. Kejadian sindrom metabolik 2 atau 3 kali lebih tinggi pada wanita
dengan sindrom ovarium polikistik dibandingkan wanita normal yang sama usia dan indeks massa
tubuhnya, dan 20% wanita dengan sindrom ovarium polikistik yang berusia kurang dari 20 tahun juga
mengalami sindrom metabolik. Walaupun data outcome yang spesifik untuk wanita dengan sindrom
ovarium polikistik masih kurang, risiko infark miokard fatal lebih tinggi 2 kali lipat pada wanita dengan
oligomenorrhea berat, dimana sebagian besarnya diduga mengalami sindrom ovarium polikistik,
dibandingkan dengan wanita eumenorrhea.

PATOFISIOLOGI DAN EFEK TERAPI

Karakteristik sindrom ovarium polikistik belum sepenuhnya dipahami tetapi telah diketahui melibatkan
interaksi kompleks antara kerja gonadotropin, ovarium, androgen, dan insulin. Unsur penting sindrom
ini adalah resistensi insulin. Mayoritas wanita dengan sindrom ovarium polikistik, tanpa
mempertimbangkan berat badan, mengalami resistensi insulin yang intrinsik terhadap sindrom tersebut
dan sangat sedikit dipahami. Wanita obes dengan sindrom ovarium polikistik menambahkan beban
resistensi insulin yang berhubungan dengan adipositasnya.
Resistensi insulin yang merupakan karakteristik sindrom ovarium polikistik tampaknya bertanggung
jawab terhadap hubungan antara kelainan tersebut dengan diabetes tipe II. Resistensi insulin juga
mungkin mendasari hubungan antara sindrom ovarium polikistik dengan faktor risiko kardiovaskular
yang telah dikenal, misalnya dislipidemia dan hipertensi, demikian juga dengan gangguan anatomi dan
fisiologi kardiovaskuler.

Resistensi insulin dan hiperinsulinemia kompensatori juga memainkan peranan yang serius dalam aspek
lain sindrom ovarium polikistik, termasuk kelebihan androgen dan anovulasi. Insulin menstimulasi
produksi androgen oleh ovarium dengan mengaktivasi reseptor homolognya, dan ovarium pada wanita
dengan sindrom ovarium polikistik tampaknya tetap sensitif terhadap insulin, atau mungkin hipersensitif
terhadap insulin, bahkan saat jaringan target klasik seperti otot dan lemak menunjukkan resistensi
terhadap kerja insulin. Sebagai tambahan, hiperinsulinemia menghambat produksi hepatik sex
hormone-binding globulin, sehingga lebih meningkatkan kadar testosterone bebas dalam sirkulasi.
Insulin juga menghambat ovulasi, baik secara langsung mempengaruhi perkembangan folikel atau
secara tidak langsung meningkatkan androgen intraovarian atau mengubah sekresi gonadotropin. Bukti
lebih lanjut pengaruh resistensi insulin pada sindrom ovarium polikistik adalah bahwa intervensi yang
beragam, yang saling berhubungan hanya dalam hal menurunkan level insulin sirkulasi, menyebabkan
meningkatnya frekuensi ovulasi atau menstruasi, menurunkan kadar testosterone serum, atau
keduanya. Intervensi ini meliputi penghambatan pengeluaran insulin (dengan menggunakan diazoxide
atau octreotide), memperbaiki sensitivitas insulin (dengan diet menurunkan berat badan, metformin,
troglitazone, rosiglitazone, atau pioglitazone), atau menurunkan absorbsi karbohidrat (dengan
menggunkana acarbose).

Metformin adalah suatu biguanide, obat yang paling banyak digunakan sebagai terapi diabetes tipe II di
seluruh dunia. Kerja utamanya adalah untuk menghambat produksi glukosa hepatik, dan juga
meningkatkan sensitivitas jaringan perifer terhadap insulin. Peningkatan sensitivitas insulin, yang
memberikan kontribusi terhadap kemanjuran metformin dalam terapi diabetes, juga terjadi pada wanita
non diabetik dengan sindrom ovarium polikistik. Pada wanita dengan sindrom ini, terapi jangka panjang
dengan metformin dapat meningkatkan ovulasi, memperbaiki siklus menstruasi, dan menurunkan kadar
androgen serum serta penggunaan metformin juga dapat memperbaiki hirsutism. Jika data yang
dipublikasikan tentang efek metformin dalam pencegahan diabetes dipakai untuk meramalkan
kemungkinan pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik, maka obat tersebut mungkin benar-benar
dapat memperlambat kemajuan intoleransi glukosa pada wanita yang terjangkit, seperti dilaporkan
dalam suatu penelitian retrospektif kecil.

BUKTI KLINIS
Pada tahun 1996 dilaporkan bahwa pemberian metformin pada wanita dengan sindrom ovarium
polikistik menurunkan kadar insulin sirkulasi dan berhubungan dengan penurunan aktiviats 17,20-lyase
ovarium dan sekresi androgen ovarium. Kebanyakan penelitian mengkonfirmasi kemampuan metformin
untuk menurunkan insulin serum puasa dan kadar androgen pada wanita dengan sindrom ovarium
polikistik. Tetapi penelitian yang secara spesifik menilai efek metformin pada tanda klinis hiperandrogen
(misalnya hirsutism, akne, dan alopesia androgenetis) masih terbatas.

Hal yang berhubungan dengan ovulasi, hasil dari suatu RCT pada tahun 1998, terapi awal dengan
metformin dibandingkan dengan placebo meningkatkan insidensi ovulasi setelah terapi berkelanjutan
dengan klomifen. Sesudah itu beberapa penelitian membandingkan metformin dengan placebo,
metformin dengan tanpa terapi, metformin dan klomifen dengan klomifen saja, atau metformin dan
klomifen dengan placebo. Yang paling teliti dan penelitian-penelitian ini diikutkan dalam suatu meta-
analisis oleh Lord dkk pada tahun 2003. Meta-analisis tersebut mengikutsertakan data dari 13 penelitian
dan 543 wanita dengan sindrom ovarium polikistik; disimpulkan bahwa metformin efektif dalam
meningkatkan frekuensi ovulasi (Odds Ratio 3.88; 95% confidence interval 2.25 – 6.69).

Sejak publikasi meta-analisis tersebut, telah dilakukan 3 RCT tambahan. Penelitian-penelitian ini
membandingkan metformin atau metformin dan klomifen dengan klomifen untuk induksi ovulasi jangka
pendek pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik yang menginginkan kehamilan, dan penelitian-
penelitian tersebut memberikan hasil yang bertentangan. Penelitian terbesar, penelitian Kehamilan
pada Sindrom Ovarium Polikistik, mengikutsertakan 626 wanita infertil dengan sindrom ovarium
polikistik. Hasilnya mengkonfirmasi bahwa penambahan metformin pada terapi klomifen meningkatkan
tingkat ovulasi kumulatif bila dibandingkan pemberian klomifen saja (60.4% versus 49.0%, P=0.003),
tetapi tingkat kelahiran hidup tidak berbeda antara kedua kelompok (26.8% dan 22.5%, berurutan;
P=0.31). pada penelitian tersebut, klomifen lebih efektif daripada metformin dalam induksi ovulasi pada
jangka pendek dan menghasilkan kelahiran hidup.

Mengenai diabetes, terdapat 2 RCT besar, the Indian Diabetes Prevention Programme (IDDP-1) dan the
U.S. Diabetes Prevention Programme(DPP), menunjukkan bahwa penggunaan metformin menurunkan
risiko relative perkembangan diabetes tipe II (dengan 26% dan 31%, berurutan) diantara pasien dengan
toleransi glukosa terganggu. Apakah efek metformin ini benar-benar menggambarkan pencegahan
perkembangan diabetes, bukannya karena efek masking dengan menurunkan kadar glukosa darah,
tetap menjadi kontroversi. Tetapi, setelah penghentian metformin pada penelitian DPP, diabetes
berkembang pada lebih sedikit subyek daripada yang diharapkan jika efek masking merupakan satu-
satunya efek. Tidak ada RCT yang menilai efek metformin pada perkembangan menuju diabetes tipe II
secara spesifik pada pasien dengan sindrom ovarium polikistik. Pada suatu penelitian retrospektif tidak
terkontrol, pada 50 wanita dengan sindrom ovarium polikistik yang diterapi dengan metformin selama
rata-rata 43 bulan pada suatu sentra medis akademik, tidak terjadi perkembangan menjadi diabetes tipe
II, walaupun terdapat 11 wanita (22.0%) dengan toleransi glukosa terganggu. Tingkat perubahan
tahunan dari toleransi glukosa normal menjadi toleransi glukosa terganggu hanya 1.4%, dibandingkan
dengan 16 – 19% yang dilaporkan dalam literatur untuk wanita dengan sindrom ovarium polikistik yang
tidak mengkonsumsi metformin.

PENGGUNAAN KLINIS

Pendekatan terhadap penanganan sindrom ovarium polikistik tergantung pada tujuan terapi pasien dan
dokter. Pada sebagian wanita, infertilitas merupakan masalah utama. Pasien-pasien tersebut seringkali
diterapi dengan induksi ovulasi jangka pendek dengan klomifen . Jika fertilitas tidak menjadi
permasalahan, kontrasepsi estrogen-progestin, dengan atau tanpa antiandrogen seperti spironolakton,
merupakan terapi jangka panjang yang banyak dipakai. Pendekatan ini efektif dalam mencapai tujuan
terapi tradisional pada sindrom ovarium polikistik, yaitu memperbaiki efek hiperandrogen (yaitu
hirsutism, kebotakan pada laki-laki, akne dan mendapatkan menstruasi teratur, dan dengan itu
mencegah hiperplasia endometrium).

Mengingat kekacauan metabolik yang berhubungan dengan sindrom ovarium polikistik, tampaknya
bijaksana dan sesuai untuk merencanakan terapi jangka panjang yang tidak hanya bertujuan untuk
menangani konsekuensi hiperandrogen dan anovulasi tetapi juga tujuan lain untuk memperbaiki
resistensi insulin dan menurunkan risiko diabetes tipe II dan penyakit kardiovaskuler. Efek agen
kontrasepsi estrogen-progestin pada toleransi glukosa masih kontroversial. Bukti terbatas dari penelitian
jangka pendek terkontrol menunjukkan bahwa penggunaan kontrasepsi oral memperburuk resistensi
insulin dan toleransi glukosa pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik. Penggunaan kontrasepsi
estrogen-progestin berhubungan dengan peningkatan dua kali lipat risiko relatif penyakit arterial
kardiovaskuler pada populasi wanita umum, risiko pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik
secara khusus belum diketahui.

Metformin memperbaiki sensitivitas insulin dan seperti telah disebutkan sebelumnya, memperlambat
atau mencegah perkembangan diabetes tipe II pada pasien dengan gangguan toleransi glukosa.
Walaupun metformin tidak secara spesifik menurunkan risiko gangguan kardiovaskuler pada pasien
dengan sindrom ovarium polikistik, bukti klinis dan mekanistik yang tersedia mendukung penggunaan
metformin sebagai agen pelindung melawan efek samping kardiovaskuler dari resistensi insulin dan
kelebihan insulin. Hal lain bahwa metformin mungkin menurunkan kadar androgen sirkulasi dan
mungkin memperbaiki ovulasi dan siklus menstruasi, sehingga memenuhi tujuan terapi jangka panjang
tradisional. Untuk alasan-alasan ini, walaupun metformin tidak disetujui oleh FDA untuk terapi sindrom
ovarium polikistik, obat ini banyak digunakan untuk tujuan ini.

Untuk meminimalisir efek samping, terapi metformin dimulai pada dosis yang rendah yang diminum
saat makan, dan dosis ini ditingkatkan secara progresif. Pasisen-pasien diberi metformin 500 mg
sekali/hari diminum saat makan besar, biasanya makan malam selama 1 minggu kemudian ditingkatkan
menjadi 2kali/sehari, bersama sarapan dan makan malam, selama 1 minggu kemudian dosis dinaikkan
500 mg saat sarapan dan 1000 mg saat makan malam selama 1 minggu dan akhirnya dosis ditingkatkan
menjadi 1000 mg 2kali/hari saat sarapan dan makan malam. Tidak terdapat penelitian mengenai kisaran
dosis metformin pada sindrom ovarium polikistik, tapi penelitian kisaran dosis pada pasien diabetes
menggunakan kadar hemoglobin glikase sebagai pengukur outcome, menunjukkan bahwa dosis 2000
mg per hari sudah optimal.

Metformin sebaiknya tidak digunakan pada wanita dengan gangguan ginjal (kadar kreatinin serum > 1.4
ml/dL), disfungsi hepar, gagal jantung kongestif berat, atau adanya riwayat penyalahgunaan alkohol.
Mengingat usia muda wanita dengan sindrom ovarium polikistik, kontraindikasi ini jarang menjadi
masalah. Mengulang pemeriksaan saat dilakukan terapi metformin tidak disarankan kecuali bila terjadi
penyakit atau kondisi (misalnya dehidrasi) yang mungkin menyebabkan gangguan ginjal dan hepar.

Pada saat pemberian metformin, pasien juga diberi nasihat tentang diet penurunan berat badan dan
olah raga rutin terjadwal. Intervensi seperti ini berguna dalam mencegah diabetes. Efek lain turunnya
berat badan meningkatkan kemungkinan terjadinya ovulasi, sebagian besar karena membaiknya
sensitivitas insulin.

Pasien diminta untuk membuat catatan menstrual, diperingkatkan bahwa fertilitas mungkin akan segera
membaik, dan diberi nasihat untuk menggunakan kontrasepsi metode barrier. Obat kontrasepsi oral dan
antiandrogen tidak diberikan pada kunjungan awal, karena mungkin akan mempengaruhi menstruasi
ataupun kadar androgen serum dan dapat mengacaukan penilaian kemanjuran metformin. Eflornithine
topical dapat diberikan sebagai terapi hirsutism wajah.

Kunjungan follow-up dijadwalkan pada bulan 3 dan 6. Siklus menstruasi ditinjau dan testosterone total
serum diperiksa pada setiap kunjungan. Jika terjadi perbaikan pada siklus menstruasi, penting untuk
dicatat apakah menstruasi tersebut ovulatori. Hal ini dapat ditentukan dengan menilai kadar
progesterone serum 7 hari sebelum hari pertama menstruasi berikutnya, kadar progesterone lebih dari
4.0 ng/ml konsisten dengan fase luteal dan ovulasi.

Setelah terapi selama 6 – 9 bulan, dilakukan penilaian kemanjuran metformin. Jika siklus menstruasi dan
ovulasi membaik secara memuaskan, terapi lebih lanjut ditentukan per kasus. Pada beberapa wanita,
terapi dengan metformin saja mungkin sudah cukup. Wanita yang menginginkan kontrasepsi dapat
diberikan obat kontrasepsi oral sambil melanjutkan terapi metformin. Pada kasus dimana hirsutism
tetap menjadi masalah, obat kontrasepsi oral, antiandrogen, atau keduanya dapat ditambahkan
disamping metformin.

EFEK SAMPING
Asidosis laktik telah dilaporkan terjadi pada penggunaan metformin, tetapi komplikasi ini sangat jarang
(0.3 kasus per 10.000 pasien per tahun) pada pasien yang sehat dan terbatas terutama pada pasien yang
seharusnya tidak mendapat obat ini karena mempunyai penyakit ginjal dan hepar yang mendasari.

Efek samping utama metformin terjadi pada 10 – 25% pasien seperti gangguan gastrointestinal,
biasanya mual dan diare. Jika mual dan diare terjadi pada dosis yang diberikan, dosis tersebut dapat
tetap dipertahankan atau diturunkan menjadi 500 mg per hari selama 2 – 4 minggu sampai gejala
menghilang. Efek samping gastrointestinal metformin biasanya hanya sementara, tetapi pada beberapa
kasus minor gangguan gastrointestinal mungkin memerlukan penghentian pemberian metformin.

Metformin dapat menyebabkan malabsorbsi vitamin B12 pada beberapa pasien yang menerima terapi
jangka panjang. Pada suatu analisis, faktor risiko untuk terjadinya efek samping ini adalah dosis harian
dan durasi terapi metformin dan juga usia pasien. Walaupun kemungkinan terjadinya defisiensi B12
klinis sangatlah rendah, pasien harus dimonitor terhadap gejala dan tandanya.

Metformin merupakan golongan obat kategori B, dan tidak ditemukan efek teratogenik pada hewan
coba. Telah diberikan pada sejumlah kecil wanita di Afrika Selatan yang menderita diabetes tipe II atau
diabetes gestasional, selama kehamilan mereka, tidak terdapat efek teratogenik atau gangguan pada
janin.

Walaupun metformin semakin banyak digunakan untuk mengobati pasien dengan sindrom ovarium
polikistik, terapi ini sebagian didasarkan pada hasil penelitian RCT pada populasi tanpa sindrom ovarium
polikistik, yang menunjukkan bahwa diabetes dapat dicegah. Diperlukan penelitian RCT serupa yang
secara spesifik melibatkan pasien dengan sindrom ovarium polikistik. Strategi untuk terapi metformin
jangka panjang pada pasien dengan sindrom ovarium polikistik masih dikembangkan, dan identifikasi
faktor prediktor untuk respons metformin, mungkin bahkan melalui pendekatan farmakogenomik, akan
memperbaiki kegunaan obat ini dalam penanganan sindrom ovarium polikistik. Walaupun terapi jangka
panjang dengan metformin kelihatannya menguntungkan pada banyak pasien dengan sindrom ovarium
polikistik, yang kurang jelas adalah kapan metformin digunakan sebagai terapi tunggal atau sebagai
terapi kombinasi dengan antiandrogen atau terapi hormonal. Kemanjuran metformin memperbaiki
gejala kelebihan androgen, seperti hirsutism, belum diteliti secara kritis.

Metformin telah digunakan selama bertahun-tahun pada pasien dengan diabetes tipe II. Tetapi, kita
tidak memiliki data menyangkut efek jangka panjang potensial obat ini pada pasien yang diterapi
dengan sindrom ovarium polikistik, pada siapa terapi ini, jika efektif, dapat dilanjutkan selama bertahun-
tahun. Jika pasien kemudian hamil, belum dipastikan apakah metformin seharusnya dilanjutkan selama
kehamilan dan, jika demikian, untuk berapa lama.
PETUNJUK

Pernyataan terakhir dari Androgen Excess Society merekomendasikan bahwa wanita dengan sindrom
ovarium polikistik, tanpa melihat berat badan, diskrining terhadap intoleransi glukosa dengan
menggunakan tes toleransi glukosa pada awal pemeriksaan dan setiap 2 tahun setelahnya. Perlu dicatat
bahwa penggunaan metformin untuk mengobati atau mencegah perkembangan menjadi toleransi
glukosa terganggu dapat dipertimbangkan tetapi tidak diharuskan sampai dilakukan penelitian RCT
berdesain baik yang menunjukkan kemanjurannya. Pernyataan American Association of Clinical
Endocrinologist merekomendasikan bahwa metformin dipertimbangkan sebagai terapi awal pada
kebanyakan wanita dengan sindrom ovarium polikistik, khususnya pada mereka yang kelebihan berat
badan atau obes.