ยาที่ใช้รกั ษาภาวะไขมันในเลือดสูง

(Antihyperlipoproteinemia)

วัตถุประสงค์เชิ งพฤติ กรรม

เมือ่ จบการศึกษาหัวข้อนี้แล้ว นักศึกษาสามารถ

1. อธิบายความสาคัญของภาวะไขมันในเลือดสู งต่อการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจได้
2. ระบุปจั จัยเสีย่ งของการเกิดโรคไขมันในเลือดสูงได้
3. สามารถประเมินผูป้ ว่ ยทีม่ ภี าวะไขมันในเลือดสูงชนิดต่าง ๆ และระบุถงึ หลักการรักษาผูป้ ว่ ย
ด้วยโรคไขมันในเลือดสูงและสามารถเลือกชนิดของยาลดไขมันในเลือดให้เหมาะสมกับผูป้ ว่ ย
ได้
4. บอกชื่อยา กลไกการออกฤทธิ ์ของยา ข้อบ่งใช้ (indication) ข้อห้ามใช้ (contraindication)
ขนาดยาทีเ่ หมาะสม (optimal dosing) ผลไม่พงึ ประสงค์จากยา (adverse drug reactions)
ของยาทีใ่ ช้ในโรคไขมันในเลือดสูงได้
ยาที่ใช้รกั ษาภาวะไขมันในเลือดสูง
(Antihyperlipoproteinemia)
------------------------------------------------------------------------------------------------ นพรัตน์ นันทรัตนพงศ์

โรคหัวใจและหลอดเลือด ถือได้ว่าเป็นสาเหตุสาคัญของการตายของประชากรทัวโลก ่ ในสหรัฐอเมริกามี

คนเป็นจานวนมากทีต่ ายด้วยโรคหัวใจและหลอดเลือดมากกว่าการตายจากโรคมะเร็งและความเจ็บปว่ ยอื่น ๆ
ในประเทศไทย การตายด้วยโรคหลอดเลือดหัวใจก็จดั อยู่ในอันดับต้นๆ เช่นเดียวกัน ปจั จัยเสีย่ งของการเกิดโรคหัวใจ
และหลอดเลือด ได้แก่ อายุทเ่ี พิม่ ขึน้ (ผูช้ ายอายุมากกว่า 45 ปี และผูห้ ญิงอายุมากกว่า 55 ปี ) โรคอ้วน ไขมันในเลือด
สูง ความดันโลหิตสูง เบาหวาน สูบบุหรี่ (ทัง้ ผูส้ บู เองและผูท้ ไ่ี ด้รบั ควันบุหรีห่ รือทีเ่ รียกว่าสูบบุหรีม่ อื สอง) และการไม่
ออกกาลังกาย (Sedentary lifestyle)
ส่วนใหญ่ของผูท้ เ่ี สียชีวติ จากโรคหลอดเลือดหัวใจมีสาเหตุจากการสะสมของตะกรันไขมันในหลอดเลือด
((Atherosclerotic Plaque) หรือการปริแตกของตะกรันไขมันและทาให้เกิดลิม่ เลือดอุดตัน (Atherosclerotic Plaque
Rupture & Thrombosis) ซึง่ กระบวนการเกิด Atherosclerosis เป็ นกระบวนการทีเ่ กิดขึน้ อย่างช้าๆ ใช้เวลานาน
หลายปี (รูปที่ 1) โดยมักไม่มอี าการแสดงของโรคในช่วงเริม่ แรก หลอดเลือดจะค่อยๆ ตีบแคบลง จนในทีส่ ุด
เกิดการอุดตัน ทีพ่ บมาก คือการอุดตันของหลอดเลือดหัวใจทาให้เกิดภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด (myocardial
ischemia) ตามมาด้วยการตีบตันของหลอดเลือดในสมอง (stroke) และหลอดเลือดส่วนปลาย (peripheral vascular
diseases)

รูปที่ 1 ระยะเวลาการเกิ ดตะกรันไขมันในหลอดเลือด (Atherosclerosis Timeline)

ภาวะไขมันในเลือดสูงโดยเฉพาะคอเลสเทอรอลถือเป็นสาเหตุสาคัญของการเกิด Atherosclerosis
ในผูป้ ว่ ยทีม่ รี ะดับไขมันในเลือดสูง จาเป็นต้องควบคุมการรับประทานอาหาร ลดน้าหนัก งดสูบบุหรีแ่ ละออกกาลังกาย
อย่างสม่าเสมอซึง่ วิธกี ารเหล่านี้จะสามารถลดอัตราเสีย่ งของการเกิดโรคได้ ส่วนการใช้ยาจะใช้ในกรณีทว่ี ธิ กี ารเบือ้ งต้น
เหล่านี้อย่างเดียวใช้ไม่ได้ผลจึงต้องใช้การรักษาร่วมกันระหว่างการใช้ยาและไม่ใช้ยา
ก่อนทีจ่ ะเข้าสู่เรือ่ งยาลดไขมันในเลือด เราจะมาทาความเข้าใจเกีย่ วกับชนิดของไขมันในเลือด แมทาบอลิซม
ของไขมันและความผิดปกติของระดับไขมันในเลือด

1
Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
ชนิ ดของไขมันในเลือด
แบ่งออกได้เป็น 2 ชนิด คือคอเลสเทอรอล (CH) และ ไตรกลีเซอไรด์หรือไตรเอซิลกลีเซอรอล (TG or TAG)
Cholesterol (CH) : เป็นสารตัง้ ต้นของการสร้างกรดน้าดี (bile acids) ใช้สาหรับการย่อยอาหารไขมัน สร้างเป็ น
สเตียรอยด์ฮอร์โมน และเป็นส่วนประกอบของผนังเซลล์ คอเลสเทอรอลได้มาจาก 2 แหล่งคือ
จากอาหารและการสังเคราะห์ขน้ึ ทีต่ บั
Triglyceride (TG) : มี fatty acid และ glycerol เป็นส่วนประกอบ ใช้เป็นแหล่งพลังงานของร่างกาย
ไตรกลีเซอไรด์ได้มาจากอาหารจาพวกไขมันและการเปลีย่ นแปลงคาร์โบไฮเดรตทีต่ บั
ไขมันในเลือดจะอยู่ในรูปของสารประกอบเชิงซ้อน โดยมีการรวมตัวกันของคอเลสเทอรอล ไตรกลีเซอไรด์
ฟอสโฟไลปิ ดและโปรตีน เป็ นอนุภาคทรงกลมทีเ่ รียกว่าไลโปโปรตีน (lipoprotein) โดยมีการจัดเรียงตัวเป็ นสองส่วนคือ
ส่วนทีไ่ ม่ละลายน้า (hydrophobic core) ประกอบด้วย cholesteryl ester (CE) และ triglycerides และล้อมรอบด้วย
ส่วนทีส่ ามารถละลายน้าได้ (hydrophilic) ประกอบด้วยโปรตีน และ polar lipids ได้แก่ unesterified free cholesterol
และ phospholipids (ภาพที่ 2) (โปรตีนทีเ่ ป็ นองค์ประกอบอยู่ในไลโปโปรตีนจะเรียกว่าอะโปไลโปโปรตีน
(Apolipoprotein or apoprotein))

รูปที่ 2.1 องค์ประกอบของไลโปโปรตีน รูปที่ 2.2 องค์ประกอบของ Low-density Lipoprotein

(LDL particle)
ไลโปโปรตีนแบ่งเป็น 5 ชนิด ตามส่วนประกอบของ ไขมันและโปรตีนซึง่ ทาให้มขี นาดและ
ความหนาแน่นแตกต่างกัน (ตารางที่ 1)
ตารางที่ 1 องค์ประกอบของไลโปโปรตีนที่ได้จากคนปกติ

2
 Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
1) chylomicron เป็น lipoprotein ขนาดใหญ่ทส่ี ุด แต่เบาทีส่ ุด ประกอบด้วย TG 90-95% chylomicron
ได้มาจากอาหารไขมัน และจะถูกทาลายอย่างรวดเร็วโดย enzyme lipoprotein lipase ทีผ่ นังของหลอดเลือด
เพราะฉะนัน้ จะตรวจไม่พบ chylomicron ในเลือดหลังจาก รับประทานอาหารไปแล้ว 8-12 ชัวโมง ่ (Apo CII เป็น
lipoprotein ที่ recognize lipase enzyme)
2) Very low density lipoprotein (VLDL) ประกอบด้วย CH 20-30 % และ TG 60% VLDL
ถูกสร้างขึน้ ทีต่ บั จาก free fatty acid และ glycerol VLDL ถูกเปลีย่ นแปลงต่อไปเป็น VLDL remnant หรือ IDL
3) Intermediate low density lipoprotein (IDL) ครึง่ หนึ่งของ IDL จะถูกเก็บเข้าตับอีกครึง่ หนึ่ง
จะถูกเปลีย่ นต่อไปเป็น LDL
4) Low density lipoprotein (LDL) ประกอบด้วย CH 50-60 % และมี TG น้อยกว่า 10% การมีไลโป
โปรตีนชนิดนี้ในเลือดสูงเป็ นสาเหตุให้เกิดการสะสมของไขมันใต้ชนั ้ ผบังหลอดเลือด จึงเรียกไขมัน ชนิดนี้ว่าเป็ นไขมัน
ไม่ดี (Bad cholesterol)
5) High density lipoprotein (HDL) เป็น lipoprotein ทีเ่ ล็กทีส่ ุดแต่มคี วามหนาแน่นมากทีส่ ุด ประกอบด้วย
CH 25% และมีโปรตีนเป็นส่วนประกอบมากถึง 50% HDL ถูกสังเคราะห์ขน้ึ ทีต่ บั และลาไส้เล็ก หน้าทีห่ ลักของ HDL
คือเป็นตัวนาเอาคอเลสเทอรอลทีส่ ะสมอยู่ตามเนื้อเยื่อกลับไปทีต่ บั เรียกขบวนการนี้ว่า “reverse cholesterol
transport” ระดับ HDL ในเลือดสูงจะช่วยป้องกันการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจอุดตันได้ จึงเรียกไลโปโปรตีนชนิดนี้ว่า
เป็ นไขมันดี (Good cholesterol)
อะโปโปรตีนทีเ่ ป็ นส่วนประกอบในไลโปโปรตีนมีหลายชนิดและแต่ละชนิดมีหน้าทีแ่ ตกต่างกันตามตารางที่ 2
ตารางที่ 2 ชนิ ดของอะโปไลโปรตีน
Apolipoprotein lipoprotein Comments and functions

apo A-I HDL, chylomicron Reverse cholesterol transport,

Activator of LCAT,
Ligand for HDL receptor
apo A-II HDL, chylomicrons Structural,
Hepatic-lipase activity enhancer
apo A-IV Chylomicrons Function unknown
apo B-48 Chylomicrons, Secretion of chylomicrons
Chylomicrons remnants
apo B-100 LDL, VLDL, IDL Secretion of VLDL,
Ligand for LDL receptor
apo C-I VLDL, HDL, chylomicrons LCAT activator
apo C-II VLDL, HDL, chylomicrons Lipoprotein lipase activator
apo C-III VLDL, HDL, chylomicrons Inhibition of removal of
triglycerides-rich lipoproteins
apo E VLDL, IDL, HDL, Ligand for LDL receptor and
Chylomicrons, chylomicron remnant receptor

3
Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
การเปลี่ยนแปลงไลโปโปรตีนในร่างกาย (Lipoprotein Metabolism)
เมแทบอลิซมึ ของไลโปโปรตีนแบ่งเป็น 2 วิถคี อื exogenous และ endogenous pathway
Exogenous pathway
เริม่ ต้นขึน้ เมื่อเรารับประทานอาหาร อาหารไขมันจะถูกย่อย cholesterol และ triglyceride
ถูกดูดซึมและรวมตัวกันเป็น chylomicron ทีผ่ นังลาไส้และจะถูกส่ง ผ่านลาไส้เข้าสู่ กระแสเลือด ทีผ่ นังหลอดเลือดจะมี
enzyme lipoprotein lipase ทาหน้าทีย่ ่อยสลาย TG ได้เป็น fatty acid และ glycerol fatty acid
จะถูกนาไปใช้เป็นแหล่งพลังงานของเซลล์กล้ามเนื้อหรือเก็บเข้าใน adipose tissue สาหรับเป็นแหล่งสารองพลังงาน
ส่วนทีเ่ หลือของ chylomicron หลังจากถูกย่อยแล้ว เรียกว่า chylomicron remnant ซึง่ จะถูกเก็บเข้าไปทีต่ บั โดยอาศัย
การจดจาของ ApoE บนอนุภาคของ chylomicron remnant กับ spceific receptor ทีต่ บั คอเลสเทอรอลจะถูกนาไป
สร้างเป็ นเกลือน้าดี หรือรวมตัวกับ TG ได้เป็น VLDL (เข้าสูก่ ระบวนการ endogenous pathway)

Gastric and
• Dietary triglycerides Pancreatic lipases free fatty acids

Phospholipase A2
• Phospholipids fatty acid
sn-2 position

Cholesterol esterase
• Cholesterol ester Cholesterol

Endogenous pathway
เริม่ จากตับสร้าง VLDL แล้วปล่อยเข้าสู่กระแสเลือด VLDL ถูก hydrolyzed โดย lipoprotein lipase
เช่นเดียวกับ chylomicron ได้เป็น VLDL remnants ซึง่ จะจับกับ LDL receptors บน hepatocytes ผ่านทาง Apo E
บางส่วนของ VLDL remnant จะถูกเปลีย่ นแปลงต่อไปเป็น LDL LDL จะจับกับ receptor ผ่านทาง Apo B100
ตับจะเป็นอวัยวะทีส่ าคัญในการนา LDL ออกจาก กระแสเลือด (บางส่วนของ LDL สามารถจับกับ receptor บน
extrahepatic tissue ได้ดว้ ย ดังนัน้ เซลล์ใดทีต่ อ้ งการใช้ cholesterol ก็จะสร้าง LDL receptors ขึน้ มา)
เมื่อ LDL จับกับ receptor แล้วจะเกิดขบวนการ receptor mediated endocytosis เกิดเป็น endocytic vesicles LDL
particle จะไปรวมกับ lysosome และแยกออกจาก receptor (ซึง่ จะเกิด recycle กลับไปทีผ่ นังเซลล์) ภายใน
lysosome ส่วนทีเ่ ป็น protein ของ LDL particle จะถูกสลายโดย enzyme protease ได้เป็น amino acid ส่วนทีเ่ ป็น
lipid (CH) จะถูก hydrolysed โดย acid lipase และปลดปล่อยออกมาในรูปของ free cholesterol

Cholesterol ทีถ่ กู ปล่อยออกมาจะส่งผลต่อขบวนการ metabolism ของ cholesterol ดังนี้คอื

1. ลดการทางานของเอนไซม์ HMG-CoA reductase ซึง่ เป็นเอนไซม์ทเ่ี กีย่ วข้องกับขบวนการ biosynthesis
ของ cholesterol ในร่างกาย ดังนัน้ เมื่อร่างกายได้รบั CH จากภายนอกมาก ขบวนการสังเคราะห์ CH
ภายในเซลล์จะลดลง
2. เพิม่ activity ของเอนไซม์ acyl-CoA : cholesterol acyltransferase (ACAT) ซึง่ เป็นเอนไซม์
ทีใ่ ช้ในการเปลีย่ น free cholesterol ให้เป็น cholesteryl ester droplet
3. ยับยัง้ การ transcription ของ LDL receptors จึงลดการนา CH เข้า cell

Cholesterol ทีส่ ะสมที่ peripheral tissue จะถูกนากลับไปทีต่ บั โดย HDL particle cholesterol จะถูก
esterified โดยเอนไซม์ LCAT (Lecithin : cholesterol acyltransferase) ทีอ่ ยู่บน surface ของ HDL particle
จากนัน้ จะส่งผ่าน cholesteryl ester ออกจากอนุภาคของ HDL เข้าไปรวมตัวกับ lipoprotein remnant ก่อนทีจ่ ะถูก
uptake เข้าสู่ตบั จึงลดการสะสมของ cholesterol ที่ peripheral tissue

4
 Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

รูปที่ 4 การเปลี่ยนแปลงไลโปโปรตีนในร่างกาย (Lipoprotein Metabolism)

รูปที่ 5 LDL receptor pathway

5
Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Role of LDL in Atherosclerosis
เมื่อจานวนของ LDL ที่ circulate อยู่ในกระแสเลือดเพิม่ ปริมาณขึน้ มาก ๆ receptor mechanism
ไม่สามารถควบคุมการเก็บกลับของ LDL cholesterol ได้ทนั จึงเกิดการสะสมของ cholesterol และมีผลทาให้ผนัง
หลอดเลือดถูกทาลาย circulating monocytes และ platelet จะมาเกาะติดกับส่วนทีถ่ กู ทาลายของ endothelium
จากนัน้ monocyte จะเคลือ่ นผ่าน damage endothelium และเปลีย่ นตัวเองเป็น macrophages macrophages
จะปล่อยสารทีเ่ ป็ น toxic oxidative substances (เช่น superoxide และ hydrolase) เปลีย่ น LDL ให้อยู่ในรูปของ
oxidized LDL และมีการทาลายของ endothelial cells เพิม่ มากขึน้ (macrophages เหล่านี้จะมี receptors
สาหรับเฉพาะ oxidized LDL) macrophage จะกินและสะสม oxidized LDL เหล่านี้ไว้ขา้ งในและเกิดเป็น form cells
ขึน้ form cells จะเป็นจุดเริม่ ต้นของการเกิด fatty streak และพัฒนาไปเป็น fibrous plaque หรือ atherosclerotic
plague

blood vessel lumen endothelial cells

elastic
lamina smooth muscle cells

blood vessel lumen

endothelial
cells
 foam cell
   
 LDL    

smooth muscle cells

รูปที่ 6 แสดงการเกิ ด Atherosclerosis

ภาวะไขมันในเลือดสูง (Hyperlipidemia)
ภาวะไขมันในเลือดสูงเป็ นภาวะทีม่ กี ารเพิม่ ขึน้ ของคอเลสเตอรอล คอเลสเตอรอลเอสเทอร์ ฟอสโฟไลปิ ด
หรือไตรกลีเซอไรด์ ชนิดใดชนิดหนึ่งหรือหลายชนิด มัก เกิดจากความผิดปกติในกระบวนการสังเคราะห์ไลโป
โปรตีนซึง่ เป็ นตัวนาไขมันไปยังส่วนต่างๆ ของร่างกายโดยมีการสังเคราะห์เพิม่ ขึน้ หรืออาจ เกิดจากการทาลายไลโป
โปรตีนลดลง

การแบ่งชนิดภาวะไขมันในเลือดสูงตามชนิดของไลโปโปรตีนและไขมันทีเ่ พิม่ สูงขึน้ ได้เป็ น 5 ชนิด ตามตารางที่ 3

(Fredrickson Classification)

6
 Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
ตารางที่ 3 The Fredrickson Classification of hyperlipoproteinemias
Phenotype Elevated Lipoprotein(s) Elevated Lipids
I Chylomicrons TGs
IIa LDL Cholesterol
IIb LDL and VLDL TGs and cholesterol
III VLDL and chylomicron remnants TGs and cholesterol
IV VLDL TGs
V Chylomicrons and VLDL TGs and cholesterol
LDL = low density lipoprotein; TGs = triglycerides; VLDL = very low density
lipoprotein.

หรือแบ่งตามสาเหตุของการเกิดเป็ นสองชนิดคือ
1. Primary hyperlipidemia เป็ นภาวะไขมันในเลือดสูงทีม่ กั มีสาเหตุจากกรรมพันธุ์
2. Secondary hyperlipidemia มักมีสาเหตุเกิดจากสาเหตุอ่นื ๆเช่น โรคเบาหวาน , hypothyroidism ,การ
ได้รบั ยาบางชนิดเช่น -blocker, thiazide เป็ นต้น (ตารางที่ 4)

ตารางที่ 4 สาเหตุของการเกิ ด secondary dyslipidemia

Hypercholesterolemia
hypothyroidism
cholestatic liver diseases
early nephrosis
hypopituitarism
progestins
thiazides
β-blockers
glucocorticoids excess
Hypertriglyceridemia
diabetes mellitus
alcohol overuse
severe nephrosis
hypopituitarism
estrogen
protease inhibitors
isotretinoin
glucocorticoids excess

การตรวจวัดระดับไขมันในเลือดจะต้องตรวจหลังจากการอดอาหารเป็ นเวลา 1 คืน (10-12 ชัวโมง) ่ โดย

สิง่ ทีจ่ าเป็นต้องวัด คือ 1) Total cholesterol 2) HDL-C และ 3) TG ส่วนค่า LDL-C สามารถคานวณได้ดงั นี้

Triglyceride
LDL cholesterol = Total cholesterol - HDL cholesterol -
5

National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP III)
ของสหรัฐได้กาหนดค่าระดับไขมันในเลือด ให้มรี ะดับของ chotesterol ต่ากว่า 200 mg/dl ผูท้ ม่ี ี blood cholesterol
level ระหว่าง 200-239 mg/dl ถือว่าเป็น borderline-high ถ้าสูงกว่า 240 mg/dl ถือเป็น high cholesterol level
ส่วนค่า triglyceride ควรต่ากว่า 150 mg/dl สาหรับค่า LDL สามารถใช้เป็นดรรชนีบ่ งชี้ถงึ ความเสีย่ งต่อการเกิด
CHD ได้ดกี ว่าค่า Total cholesterol โดยควรมีค่าต่ากว่า 130 mg/dl อย่างไรก็ดผี ทู้ ม่ี ี HDL

7
Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
ต่าก็มโี อกาสเสีย่ งต่อการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจ (coronary heart disease ; CHD) ได้ถงึ แม้ว่าจะมีระดับของ LDL
ปกติกต็ าม ดังนัน้ HDL level ควรมีค่าสูงกว่า 40 mg/dl (ตารางที่ 5) ผูท้ ม่ี รี ะดับ HDL-C ต่าควรได้รบั การแนะนาให้
ออกกาลังกายและอดบุหรีเ่ พื่อเพิม่ ระดับ HDL-C
ผูท้ ม่ี รี ะดับ LDL-C หรือไขมันอื่นๆ ในเลือดสูงควรได้รบั การตรวจเพิม่ เติมเพื่อหาความผิดปกติทเ่ี กิดจากสาเหตุอ่นื ๆ
ก่อนทีจ่ ะเริม่ การรักษา ระดับไขมันในเลือดผิดปกติอาจเกิดจากโรคเบาหวาน ต่อมไทรอยด์ทางานน้อยเกินไป โรค
ตับ โรคไตล้มเหลวเรือ้ รัง ยาบางชนิดทีท่ าให้ระดับ LDL-C เพิม่ ขึน้ และระดับ HDL-Cลดลง เช่น Progestins,
anabolic steroids และ corticosteroids

ตารางที่ 5 การแบ่งระดับคอเลสเตอรอลรวม, LDL-C, HDL-C และไตรกลีเซอไรด์

การรักษาผูป้ ่ วยที่มีระดับไขมันในเลือดสูง
มี 3 ขัน้ ตอน คือ
first step รักษาสาเหตุ หรือ โรคทีม่ ผี ลทาให้เกิดภาวะไขมันในเลือดสูง เช่น diabetes, obesity,
hypothyroidism, liver and biliary disease, alcohol excess, การใช้ยาบางชนิด เช่น
steroid hormone, estrogen, -blockers ภาวะเครียด และ การสูบบุหรี่

Second step การปรับเปลี่ยนวิ ถีทางการดาเนิ นชีวิต (Therapeutic Lifestyle Changes)

การควบคุมอาหาร ผูป้ ว่ ยทีม่ นี ้าหนักตัวมากจะต้องลดการบริโภคแคลอรี่ ลดอาหาร
high cholesterol เช่น ตับ, ไข่แดง, หอย ลดปริมาณ saturated fat และ carbohydrate
มีรายงานว่า การลดน้า หนักตัวจะสามารถเพิม่ การทางานของ LDL receptor ได้ และ
การออกกาลังกาย โดยเฉพาะ aerobic exercise จะเพิม่ จานวน และ activity ของ HDL

8
 Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Third step การรักษาโดยใช้ยา เมื่อการควบคุมอาหารไม่สามารถลดระดับไขมันในเลือดให้อยู่ใน
ระดับทีน่ ่าพอใจได้ ผูป้ ว่ ยจาเป็นจะต้องได้รบั การรักษาด้วยยาลดไขมันในเลือด การ
เลือกใช้ยาลดไขมันในเลือดจะต้องพิจารณาถึง
1. Type of hyperlipidaemia
2. Effectiveness of the drug
3. Adverse-effect profile of the drug
4. The patient’s compliance
5. The cost of therapy

ยาลดไขมันในเลือด

I. Bile-Acid Sequestering Agents (Cholestyramine และ Colestipol)

กลไกการออกฤทธิ ์
ดูดซับ bile acid ในลาไส้เกิดเป็นสารประกอบเชิงซ้อนทีไ่ ม่ละลายน้าและถูกขับ ออกทางอุจจาระ
เป็นการกาจัด bile acid ออกจาก enterohepatic circulation ดังนัน้ จึงมีผลเพิม่ การสังเคราะห์ bile acid 3-10 เท่า
(การสังเคราะห์ bile acid ใช้ cholesterol เป็น precusor)
cholesterol ภายใน cell ลดลง เป็นผลให้มกี ารเพิม่ การสังเคราะห์ cholerterol และเพิม่ จานวน LDL receptor
ยากลุ่มนี้ลด LDL ได้ประมาณ 15-20% แต่อาจเพิม่ TG level ได้ ดังนัน้ จึงใช้ได้ผลดีในผูป้ ว่ ย hyperlipoproteinemia
Type IIa และไม่แนะนาให้ใช้ ในผูป้ ว่ ย hypertriglyceridemia

2.) Synthesis
1.) LDL
Uptake
HMG CoA HMG CoA

Cholesterol Cholesterol

Bile Acids Bile Acids

Bile-Acid Sequestering agents
Intestines Intestines

รูปที่ 7 แสดงการออกฤทธิ์ ของ Bile-Acid Sequestering Agents

ขนาดทีใ่ ช้
Cholestyramine (Questran®) 4 ‟ 25 g. แบ่งให้วนั ละ 2 ‟ 3 ครัง้

9
Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
อาการไม่พงึ ประสงค์จากการใช้ยา
อาการข้างเคียงทีพ่ บบ่อย ได้แก่ อาการของระบบทางเดินอาหาร (ท้องผูก อาหารไม่ย่อย ท้องอืด คลื่นไส้) ซึง่ แก้ไข
ได้โดยดื่มน้ามากๆ รับประทานอาหารทีม่ กี ากใยสูง ยามีผลลดการดูดซึมวิตามินทีล่ ะลายในไขมัน และยาทีเ่ ป็ นกรด
เช่น warfarin, digoxin, thiazides เป็ นต้น การหลีกเลีย่ งอาจทาได้โดยการรับประทานยาเหล่านี้อย่างน้อย 1 ชัวโมง่
ก่อนให้ bile acid sequestrant หรือ 4 ‟ 6 ชัวโมง่ หลังจากใช้ bile acid sequestrant สาหรับยาตัวนี้ไม่ละลายน้า
และรสชาดไม่ดี เวลารับประทาน อาจผสมน้า นม เครื่องดื่มทีไ่ ม่ใช่น้าอัดลม น้าผลไม้ เป็ นต้น
Drug interaction
- วิตามินทีล่ ะลายในไขมัน ได้แก่ วิตามิน A, D, E และ K เนื่องจากยามีผลลดการดูดซึมวิตามินทีล่ ะลายใน
ไขมัน
- ยาทีเ่ ป็ นกรด เช่น warfarin, digoxin, thyroxine, thiazide, furosemide และ NSAIDs เนื่องจากยามีผล
ลดการดูดซึมยาทีเ่ ป็ นกรด

การติดตามการรักษา
ตรวจระดับไขมัน ทุก4 ‟ 6 สัปดาห์ ระดับ total cholesterol ทุก6 ‟ 12 เดือน และตรวจระดับ triglyceride
หลังจากปรับขนาดยาให้เหมาะสม

II. Nicotinic acid (niacin) and derivatives

เป็นวิตามิน B ชนิดหนึ่ง
กลไกการออกฤทธิ ์
ลดการสร้าง VLDL ทีต่ บั โดยออกฤทธิที์ ่ adipose tissue ยับยัง้ ขบวนการ lipolysis nicotinic acid
จับกับ receptor บน adipose tissue กระตุ้น Gi protein ยับยัง้ adenylate cyclase activity ผลก็คอื ลดการสะสมของ
cyclic AMP ซึง่ cAMP จาเป็นสาหรับการทางานของ enzyme lipase ในการสลาย TG ให้ได้เป็น free fatty acid
(FFA) ทาให้ตบั ขาด FFA ซึง่ เป็น precusor ของการสังเคราะห์ VLDL และเนื่องจาก VLDL เป็น precusor ของ LDL
ดังนัน้ nicotinic acid จึงมีผลลดการสร้าง LDL ด้วย
นอกจากนี้ ยังมีรายงานว่า nicotinic acid สามารถลดการสังเคราะห์ CH ทีต่ บั และเพิม่ จานวนของ HDL
ทีต่ บั ด้วยแต่กลไกการออกฤทธิยั์ งไม่ทราบแน่ชดั

รูปที่ 8 กลไกการออกฤทธิ์ ของ nicotinic acid

nicotinic acid ในขนาดทีใ่ ช้เป็นวิตามิน (15 mg) จะไม่มผี ลในการลดไขมันในเลือด ขนาด ของการเป็น
hypolipidemic effect จะมากกว่า 1 กรัม และในบางรายอาจให้สงู ถึง 6.5 กรัม จึงจะมีผลในการลดไขมันได้

10
 Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
ขนาดทีใ่ ช้
Niacin (Nicotabs®) 1.5 ‟ 6 g. แบ่งให้วนั ละ 3 ครัง้ ควรเริม่ ต้นในขนาดต่า ๆ
niacin สามารถลด plasma triglyceride ได้ 20-80% และลด plama cholesterol ได้ 10-40% เพิม่ HDL ได้
10-30% niacin จึงสามารถใช้ได้ในผูป้ ว่ ยทีม่ รี ะดับของ TG และ Cholesterol สูง คือใช้ในผูป้ ว่ ย hyperlipidemia type
II, III, IV และ V
ผลข้างเคียงของยา
niacin ในขนาดทีส่ ามารถลดระดับไขมันในเลือดได้ จะทาให้หลอดเลือดขยายตัว
ผูป้ ว่ ยจึงอาจเกิดอาการ flushing และอาจมีอาการคันร่วมด้วย ซึง่ อาการนี้จะเกิดหลังจากได้รบั ยาไม่ก่ี นาที
แต่จะหายไปได้เมื่อใช้ยาไปนาน ๆ นอกจากนี้ยายังมีผลทาให้ผวิ แห้งหรือเกิด hyperpigmentation ได้ อาการอื่น ๆ
ทีพ่ บ ได้แก่ abdominal discomfort, nausea, diarrhea, atrial fibrillation

serious adverse effect : คือ hepatic dysfunction มักจะเกิดเมื่อให้ยาในขนาดมากกว่า

3 กรัม อาการทีพ่ บ คือ ตับอักเสบร่วมกับการเกิดดีซ่าน (jaundice) แต่ความผิดปกติของตับนี้จะ กลับคืน
ได้เมื่อหยุดใช้ยา niacin เพิม่ gastric acid secretion ดังนัน้ จึงห้ามใช้ในผูป้ ว่ ยทีเ่ ป็น peptic ulcer disease
นอกจากนี้ยามีผลทาให้เกิด impair glucose tolerance, hyperuricemia
ขนาดยา : ให้ในขนาดต่า ๆ 100 mg tid . และค่อย ๆ เพิม่ ขนาดยาขึน้ ทีละ 300 mg / day ทุก 5-7 วัน
จนได้ขนาดทีใ่ ห้ผลในการรักษา ( ประมาณ 2-6 กรัมต่อวัน)

การติดตามการใช้ยา
ตรวจวัด lipid profile หลังจากให้ยาขนาด 1000 ‟ 1500 mg ต่อวัน และปรับยาจนได้ขนาดทีเ่ หมาะสม
ตรวจระดับ total cholesterol ทุก 6 -12 เดือน ตรวจการทางานของตับทุก 6 -8 สัปดาห์ สาหรับการรักษาในปี แรก
และเมื่อมีอาการ วัดระดับ Uric acid และ glucose ให้อยู่ในระดับปกติ และตรวจวัดอีกครัง้ หนึ่งเมื่อปรับขนาดยาได้
เหมาะสมแล้ว สาหรับผูป้ ว่ ยเบาหวานควรตรวจวัดระดับ Uric acid และ glucose บ่อยครัง้ มากขึน้ ตรวจวัดระดับ
ความดันโลหิตขณะนังและยื
่ น ในผูป้ ว่ ยความดันโลหิตสูงและผูป้ ว่ ยสูงอายุ
Acipimox เป็น derivative ของ niacin ให้ผลเหมือน niacin
แต่ออกฤทธิได้
์ นานกว่าและผลข้างเคียงน้อยกว่า

III. Fibric acids: PPAR Activators Clofibrate/Bezafibrate/Ciprofibrate/Fenofibrate/Gemfibrozil

ยาชนิดแรกทีใ่ ช้ในการรักษา คือ clofibrate ซึง่ เป็ น halogenated fibric acid derivative แต่เนื่องจากยาทา
ให้เกิดผลข้างเคียงทีร่ ุนแรง ปจั จุบนั จึงไม่นิยมใช้ยาตัวนี้ Gemfibrozil เป็ น nonhalogenated compound และเป็ นที่
นิยมใช้ในปจั จุบนั ยาอื่นๆ ทีเ่ ป็ น fibric acid analogs ได้แก่ fenofibrate, bezafibrate, ciprofibrate (ciprofibrate
ไม่มจี าหน่ายในประเทศไทย)

กลไกการออกฤทธิ ์
กลไกการออกฤทธิของยาในกลุ
์ ่มนี้ยงั ไม่ชดั เจน แต่เชื่อว่ายาออกฤทธิในระดั
์ บโมเลกุลโดยกระตุน้
peroxisome proliferator activated receptors-α (PPAR-α) ทีพ่ บในเซลล์ตบั และเนื้อเยื่อไขมันสีน้าตาล พบน้อยที่
ไต หัวใจและ กล้ามเนื้อลาย การจับของยากับ PPAR-α ทาให้เกิดการแสดงออกของยีนและโปรตีนทีม่ ผี ลต่อ
metabolism ของ triglyceride และ HDL (กระตุน้ ขบวนการ fatty acid oxidation, ลดการแสดงออกของ apoC-III,
เพิม่ การสังเคราะห์และการทางานของ enzyme lipoprotein lipase ทีก่ ล้ามเนื้อทาให้เพิม่ การสลายตัวของ

11
Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
triglyceride จึงลดปริมาณของ VLDL ในเลือด และยังมีผลลดการสร้าง VLDL โดยยับยัง้ ขบวนการ lipolysis
และลดการนา free fatty acid เข้า cell)
นอกจากนี้ยายังมีผลเพิม่ การสร้าง apo A-I และ apo A-II ซึง่ เป็ นส่วนประกอบหลักของ HDL จึงใช้
สาหรับการเพิม่ ระดับ HDL-C

ผลของ fibric acid ต่อ lipoprotein ชนิ ดต่าง ๆ

 ลด triglyceride levels by up to 50% ( VLDL 25-60%)
 เพิม่ HDL-C concentrations ~15%
 LDL-C ไม่เปลีย่ นแปลงหรือเพิม่ ขึน้
fibric acid โดยเฉพาะ gemfibrozil สามารถเพิม่ HDL cholesterol ได้ (10-20%)
fibric acid สามารถลดระดับ TG ได้มากกว่า CH ดังนัน้ จึงใช้ได้ผลดีในผูป้ ว่ ย hyperlipoproteinemia type III,
IV, V
ขนาดทีใ่ ช้
Gemfibrozil (Lopid®) 300-600 mg. วันละ 2 ครัง้ ก่อนอาหาร 30 นาที
Fenofibrate (Lipanthyl®) 100 mg. วันละ 3 ครัง้ พร้อมอาหาร
(Lipanthyl 200M®) 200 mg. วันละครัง้ พร้อมอาหาร
(Supralip®) 160 mg. วันละครัง้ พร้อมอาหาร
Bezafibrate (Bezalip®) 200 mg. วันละ 3 ครัง้
(Bezalip retard®) 400 mg. วันละครัง้

ผลข้างเคียงของยา
common adverse effect : Abdominal pain, diarrhea, N/V , ตาพร่า, ปวดกล้ามเนื้อ
serious adverse effect : การเกิด gallstone 2 เท่า ในผูป้ ว่ ยทีไ่ ด้รบั clofibrate พบว่า fibric acids
ทุกตัวเพิม่ biliary cholesterol concentration และลด bile acid secretion นาไปสู่การเกิด lithogenicity
นอกจากนี้ยงั มีผลกระตุ้นการทางานของ enzymes ในตับทาให้ตบั โต ดังนัน้ ผูป้ ว่ ยทีไ่ ด้รบั ยากลุ่มนี้
ควรตรวจการทางานของตับและติดตามคนไข้อย่างใกล้ชดิ ตลอดเวลาทีไ่ ด้รบั ยา
การใช้ยากลุ่มนี้นาน ๆ เพิม่ โอกาสเสีย่ งต่อการ thromboembolims และ potentiate ผลของ oral
anticoagulant เพราะฉะนัน้ ผูป้ ว่ ยทีไ่ ด้รบั ยาควรตรวจวัด prothrombin time และปรับขนาดการใช้ยา anticoagulant
การให้ยากลุ่ม fibrate ร่วมกับ HMG-CoA reductase inhibitors จะเพิม่ โอกาสเสีย่ งต่อการเกิด myositis
Drug interaction
- ยาในกลุ่ม HMG CoA reductase inhibitors (Statin) เนื่องจากความเสีย่ งของการเกิด Myopathy และ/
หรือ Rhabdomyolysis จะเพิม่ ขึน้ เมื่อใช้ยาในกลุ่ม Statin ร่วมกับยาในกลุ่ม Fibrates
- Anticoagulant โดยจะเพิม่ ความเสีย่ งของการเกิด bleeding ในผูป้ ว่ ยทีไ่ ด้รบั ยา Anticoagulant เช่น
warfarin
- สาหรับ Fenofibrate ยังเกิด Drug interaction กับยาในกลุ่มอื่น ๆ ได้อกี เช่น
- Bile acid sequestrants เนื่องจากยาในกลุ่ม Bile acid sequestrants ลดการดูดซึมยา Fenofibrate
- cyclosporine โดยจะเพิม่ ความเสีย่ งในการเกิด cyclosporine-induced nephrotoxicity และยาที่
metabolized ผ่านทาง CYP 450 เนื่องจาก Fenofibrate จะเป็ น moderate inhibitor ของ CYP 2C9 และเป็ น weak
inhibitors ของ CYP 2A6 และ CYP 2C19

12
 Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
การติดตามการใช้ยา
ตรวจระดับ lipid profile ทุก 4 ‟ 8 สัปดาห์ และตรวจ total cholesterol ทุก 6 ‟ 12 เดือน ติดตามอาการ
ปวดกล้ามเนื้อ และถ้ามีระดับ enzyme creatinine phosphokinase มากกว่า 10 เท่าของ upper limit ของค่าปกติ
ร่วมกับมีอาการทางกล้ามเนื้อร่วมด้วย ควรทาการตรวจวินิจฉัยการเกิด myositis

IV. HMG-CoA Recuctase Inhibitors

3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzyme A reductase เป็น rate-limiting enzyme
ในขบวนการชีวสังเคราะห์ของ cholesterol ซึง่ เปลีย่ น HMG-CoA ให้ได้เป็น mevalonate เนื่องจากในมนุษย์ CH
ส่วนใหญ่ท่ี transport อยู่ใน plasma lipoprolein ได้มาจากชีวสังเคราะห์ในร่างกายมากกว่าจากอาหาร
ดังนัน้ วิธที ม่ี ปี ระสิทธิภาพในการลดระดับ cholesterol ในเลือด คือการลดการสังเคราะห์ cholesterol ทีต่ บั

ยากลุ่มนี้แบ่งออกเป็ น 3 รุ่นได้ดงั นี้

„ รุ่นที่ 1 ได้จากเชือ้ ราและกึง่ สังเคราะห์ เช่น lovastatin, pravastatin, simvastatin
„ รุ่นที่ 2 ได้จากการสังเคราะห์ และอยู่ในรูป racemate ได้แก่ fluvastatin
„ รุ่นที่ 3 ได้จากการสังเคราะห์ และอยู่ในรูป active enantiomer ได้แก่ atrovastatin, rosuvastatinและ
cerivastatin ซึง่ ปจั จุบนั cerivastatin ได้ถอนออกจากตลาดแล้ว เนื่องจากเกิด rhabdomyosis จนถึงแก่ชวี ติ ได้

กลไกการออกฤทธิของยา์
เป็ น competitive inhibitors ของ HMG-CoA reductase
มี affinity ต่อยา > substrate (HMG-CoA reductase) ถึง 10,000 เท่า
HMG CoA reductase inhibitor จะมีโครงสร้างคล้ายกับ 3 ‟ hydroxy ‟ 3 ‟ methylglutaryl coenzyme A
(HMG-CoA) ซึง่ เป็ นสารตัง้ ต้นของคอเลสเตอรอล โดยยาออกฤทธิยั์ บยัง้ การทางานของ enzyme HMG CoA
reductase ( 3 ‟ hydroxy ‟ 3 ‟ methylglutaryl coenzyme A reductase) แบบ competitive ซึง่ enzyme นี้เป็ น
enzyme ทีใ่ ช้ในการสังเคราะห์ cholesterol ทีต่ บั นอกจากนี้ยงั เพิม่ การสร้าง LDL receptor และยับยัง้ การ
ปลดปล่อย LDL เข้าสูก่ ระแสเลือด

รูปที่ 9 กลไกการออกฤทธิ์ ของยากลุ่ม statin

13
Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

ผลจากกลไกอันนี้ทาให้  intracellular cholesterol

 LDL receptor
 การใช้ cholesterol จาก LDL particle   plasma LDL
 clearance ของ VLDL และ IDL   TG values

การทดลองใช้ยากลุ่มนี้ทางคลินกิ สามารถ  total serum CH ได้ 20-40% โดยลด LDL-CH ได้ 25-45%
ให้ผลลด TG ได้ 20-30%
ดังนัน้ ยานี้จงึ ใช้ได้ผลดีในผูป้ ว่ ย hyperlipidemia Type IIa และ IIb
เภสัชจลนพลศาสตร์
Statins แต่ละตัวเมื่อให้ทางการรับประทาน สามารถถูกดูดซึมได้แตกต่างกันตัง้ แต่ 30-80 %
atorvastatin, pravastatin, และ rosuvastatin จะให้ในรูป -hydroxy acids ส่วน simvastatin และ lovastatin จะอยู่
ในรูป inactive lactone ซึง่ จะถูกเปลีย่ นเป็ น active -hydroxy acids ทีต่ บั ยาในกลุ่ม statins ทุกตัวมี first-pass
hepatic uptake แต่อาศัยกลไกทีแ่ ตกต่างกัน เช่น atorvastatin, pravastatin, and rosuvastatin เข้าเซลล์โดยผ่าน
organic anion transporter 2 (OATP2) simvastatin และ lovastatin ซึง่ เป็ น lipophilic lactone จะผ่านเข้าเซลล์
ตับโดยขบวนการ simple diffusion สาร metabolites ของยา statins ยกเว้น fluvastatin และ pravastatin มีฤทธิ ์
ยับยัง้ การทางานของเอนไซม์ HMG-CoA reductase ด้วย และจากการทีย่ าในกลุ่มนี้มี first-pass heptatic uptake
ดังนัน้ ค่า bioavailability จึงมีค่าประมาณ 5 ถึง 30 % เท่านัน้
Statins และ metabolites จับกับโปรตีนในพลาสมาได้ดี (95%) ยกเว้น pravastatin จับกับโปรตีนได้ 50%
ระดับของยาในเลือดจะขึน้ สูงสุด (Cmax) ภายใน 1-4 ชัวโมงหลั ่ งรับประทานยา ค่าครึง่ ชีวติ ประมาณ 1-4
ชัวโมงยกเว้
่ น atrovastatin และ rosuvastatin จะมีค่าครึง่ ชีวติ ประมาณ 20 ชัวโมง ่ ยาและ metabolites ของยา
statins จะถูกขับออกทางอุจจาระเป็ นหลัก

ตารางที่ 6 Clinical Pharmacokinetics of HMG-CoA Reductase Inhibitors

14
 Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
ขนาดทีใ่ ช้
Simvastatin (Zocor®) 10 ‟ 80 mg.
Fluvastatin (Lescol®) 10 ‟ 80 mg.
Pravastatin (Mevalotin®) 10 ‟ 40 mg.
Atorvastatin (Lipitor®) 10 ‟ 80 mg.
Rosuvastatin (Crestor®) 5 ‟ 20 mg.
Pitavastatin (Livalo®) 1 ‟ 2 mg.

ขนาดของการใช้ยา statins ต้องคานึงถึงระดับ LDL-C เป้าหมาย เช่น ผูป้ ว่ ยทีม่ ี LDL-C ก่อนการใช้ยาที่
150 mg/dl และมีเป้าหมายของ LDL-C อยู่ท่ี 100 mg/dl ดังนัน้ ต้องลด LDL-C ให้ได้ 33% การเลือกยาและขนาด
ยาดูในตาราง

ตารางที่ 7 ขนาดของยา statins ในการลดระดับ LDL-C

เนื่องจากการสังเคราะห์คอเลสเทอรอลทีต่ บั จะมาในเวลากลางคืน (เทีย่ งคืน ถึง ตีสอง) ดังนัน้ จึงควรรับประทานก่อน

นอน โดยเฉพาะยาทีม่ คี ่าครึง่ ชีวติ สัน้
อาการไม่พงึ ประสงค์จากการใช้ยา
อาการทีพ่ บบ่อยได้แก่ ปวดท้อง ปวดศีรษะ ผื่นแดง ซึง่ มีอาการไม่พงึ ประสงค์แตกต่างกันระหว่างยาแต่ละ
ตัว อาการไม่พงึ ประสงค์ทร่ี ุนแรง (แต่กพ็ บได้ไม่บ่อยนัก) คือ ความเป็ นพิษต่อตับโดยพบว่ามีการเพิม่ ขึน้ ของระดับ
enzyme serum alanine aminotransferase (ALT) ดังผูป้ ว่ ยทีใ่ ช้ยากลุ่มนี้จงึ ควรตรวจระดับ ALT ก่อนการใช้ยา
และหลังการใช้ยาไปแล้ว 3 เดือน ซึง่ ถ้าหากระดับเอนไซม์ยงั อยู่ในค่าปกติกไ็ ม่จาเป็ นต้องตรวจซ้ายกเว้นมีขอ้ บ่งชี้
ผูป้ ว่ ยทีม่ รี ะดับเอนไซม์ผดิ ปกติเมื่อหยุดใช้ยา ระดับเอนไซม์จะกลับมาเป็ นปกติภายในเวลา 2 ‟ 3 เดือน
อาการไม่พงึ ประสงค์ทส่ี าคัญและมีความสัมพันธ์กบั การใช้ยา statins คือการเกิด myopathy โอกาสเกิดได้
ประมาณ 0.01% อาการแสดงได้แก่ ปวดเมื่อยกล้ามเนื้อ ไม่มแี รง และมีระดับ creatinin kinase ในเลือดสูงขึน้
จาเป็ นต้องหยุดใช้ยาหากระดับ creatinin kinase ในเลือดสูงขึน้ เกินกว่า 10 เท่าของขีดจากัดบนของค่าปกติ หาก
myopathy ไม่ได้รบั การแก้ไขอาจเกิด rhabdomyolysis และไตวายเฉียบพลันตามมา ความเป็ นพิษต่อตับและ
กล้ามเนื้อขึน้ กับขนาดการใช้ยา ในผูป้ ว่ ยสูงอายุ ผูท้ ม่ี โี รคตับหรือโรคไต หรือใช้ยาทีม่ ผี ลยับยัง้ catabolism ของ
statins จะมีความเสีย่ งของการเกิด myopathy และ rhabdomyolysis ได้ถงึ 50 %

Drug interaction
ทีพ่ บบ่อยเมื่อใช้ร่วมกับยา fibrates, โดยเฉพาะ gemfibrozil พบได้ 38%; cyclosporine, 4%; digoxin, 5%;
warfarin, 4%; macrolide antibiotics, 3%, mibefradil, 2%; และ azole antifungals, 1%. ยาอื่น ๆ ทีอ่ าจเพิม่ ความ
เสีย่ งของการเกิด statin-induced myopathy ได้แก่ niacin (rare), HIV protease inhibitors, amiodarone

15
Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
- ยาในกลุ่ม Fibrates โดยมีการศึกษาว่าจะเพิม่ ความเสีย่ งของการเกิด myopathy และ rhabdomyolysis
มากขึน้
- การเกิดอาการไม่พงึ ประสงค์ของยาในกลุ่ม Statins จะมากขึน้ เมื่อผูป้ ว่ ยได้รบั ยาทีถ่ ูก metabolize ด้วย
ระบบเอนไซม์ Hepatic microsomal (cytochrome P 450) เนื่องจากยาในกลุ่ม Statin ส่วนใหญ่จะถูก metabolize
ด้วยเอนไซม์ CYP 3A4 เว้นแต่ Fluvastatin ทีร่ อ้ ยละ 75 ถูก metabolize ด้วยเอนไซม์ CYP 2C9 ดังนัน้ อาหารหรือ
ยาทีม่ ฤี ทธิเป็
์ น enzyme inhibitor หรือ enzyme inducer ของเอนไซม์ CYP 2C9 เช่น Fluconazole,
Indomethacin, Ketoconazole, Rifampin เป็ นต้น หรือ CYP 3A4 เช่น Amprenavir, Diclofenac, Isoniacid,
Phenytoin เป็ นต้น จะมีผลต่อการ metabolize ยาในกลุ่ม Statin และอาจส่งผลต่อการเกิดอาการไม่พงึ ประสงค์ หรือ
ผลการรักษาของยาได้
การติดตามการใช้ยา
ตรวจวัดระดับ lipid profile ทุก 4 ‟ 8 สัปดาห์หลังจากปรับขนาดยาแล้ว ตรวจ total cholesterol ทุก 6 -
12 เดือน ตรวจการทางานของตับทุก 6 -8 สัปดาห์ในการรักษาปี แรก และเมื่อมีอาการ วัดระดับ enzyme creatinine
phosphokinase ในผูป้ ว่ ยทีม่ อี าการ myalgia
โดยปกติแล้วการให้ยา กลุ่มนี้เพียงอย่างเดียวมักให้ผลลด cholesterol ได้ไม่เพียงพอ จึงมีการใช้ยา ร่วมกัน
ระหว่าง HMG-CoA reductase inhibitors และ bile acid sequestrant หรือ กลุ่มใหม่คอื Cholesterol absorption
inhibitor พบว่าสามารถลด LDL ได้ถงึ 45-60% การใช้รว่ มกับ nicotinic acid และ gemfibrozil ได้ผลไม่ค่อยแน่นอน
แต่จะทาให้เพิม่ โอกาสเสีย่ งต่อการเกิด myopathy ดังนัน้ จึงไม่ควรใช้ยา 2 กลุ่มนี้รว่ มกัน หากมีการใช้ร่วมกันต้อง
ติดตามการใช้ยาอย่างใกล้ชดิ
ในผูป้ ว่ ย NIDDM, nephrotic syndrom หรือ renal insufficiency สามารถใช้ยากลุ่มนี้ได้ผล ในขณะทีย่ า
ตัวอื่น ๆ ใช้ไม่ได้ผล
อย่างไรก็ดใี นผูป้ ว่ ยทีม่ คี วามผิดปกติของ LDL-receptors จะไม่ response ต่อ HMG-CoA reductase
inhibitors ซึง่ ต้องใช้การรักษาอื่น เช่น การทา liver transplantation ร่วมกับการควบคุมอาหาร

กลไกทางเภสัชจลนพลศาสตร์ที่ใช้อธิ บายการเกิ ด myopathy

Gemfibrozil มีฤทธิยั์ บยัง้ การ uptake ของ hydroxy acid forms ของ statins ในเซลล์ตบั ผ่านทาง OATP2
และมีผลต่อเอนไซม์ทใ่ี ช้ในการเปลีย่ นแปลง statin เช่น เอนไซม์ CYPs และ glucuronidases ดังนัน้ จึงมีผลอย่าง
มากต่อระดับยา rosuvastatin ในพลาสม่า
ยากลุ่ม fibrates ตัวอื่น ๆ โดยเฉพาะ fenofibrate ไม่มผี ลต่อขบวนการ glucuronidation ของ statins
โอกาสเกิด myopathy เมื่อใช้ร่วมกับ statin จึงค่อนข้างต่า มีรายงานการศึกษาในผูป้ ว่ ยทีไ่ ด้รบั ยา simvastatin, 80
mg วันละครัง้ ร่วมกับ fenofibrate 160 mg วันละครัง้ ไม่พบการเปลีย่ นการค่าเภสัชจลนศาสตร์ของยา เช่นเดียวกับ
ผลการศึกษาการใช้ rosuvastatin 10 mg daily ร่วมกับ fenofibrate, 67 mg รับประทานวันละ 3 ครัง้

Niacin อาจเพิม่ ความเสีย่ งของ statin ในการเกิด myopathy โดยเพิม่ การยับยัง้ skeletal muscle cholesterol
synthesis (เป็ น pharmacodynamic interaction)

ยาอื่น ๆ ทีถ่ ูกเปลีย่ นแปลงโดย CYP3A4 เช่น macrolide antibiotics (e.g., erythromycin); azole antifungals
(e.g., itraconazole); cyclosporine; the antidepressant nefazodone; and HIV protease inhibitors จะมีผลเพิม่
ระดับความเข้มข้นของยา statin ทีถ่ ูกเปลีย่ นแปลงหลักโดย CYP3A4 เช่น Atorvastatin, lovastatin, และ
simvastatin สาหรับ Fluvastatin ถูกเปลีย่ นแปลงด้วย CYP2C9 50‟80% เป็ น inactive metabolites ถูก
เปลีย่ นแปลงได้บา้ งด้วย CYP3A4 และ CYP2C8 ส่วน Pravastatin ไม่ถูกเปลีย่ นแปลงผ่านทาง CYP450

16
 Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
ดังนัน้ การได้รบั ยา pravastatin, fluvastatin, and rosuvastatin ร่วมกับยาข้างต้นจึงไม่สง่ เสริมให้เกิด myopathy
เพิม่ ขึน้

ลักษณะอาการทางคลิ นิกของ Myopathy syndrome (ภาวะเสื่อมของเซลล์กล้ามเนื้ อ)

ปวดกล้ามเนื้อ (myalgia) อย่างมาก โดยเริม่ ทีแ่ ขนและต้นขาก่อนหลังจากนัน้ จะเกิดทัวร่
่ างกาย ตามด้วย
อาการอ่อนเพลีย ไม่มแี รง อาการจะพบนานเท่าทีม่ กี ารใช้ยานัน้ มีรายงานการเกิดภาวะ Myoglobinuria ไตวาย และ
เสียชีวติ จากการใช้ยา statin หากผูป้ ว่ ยมีระดับของเอนไซม์ creatine phosphokinase (CK) เกินกว่า 10 เท่าของ
ค่า upper limit of normal ในกรณีทส่ี งั เกตพบอาการปวดกล้ามเนื้อควรทาการเจาะเลือดเพื่อวัดระดับของเอนไซม์
CK อย่างไรก็ดอี าการปวดกล้ามเนื้อในผูป้ ว่ ยบางรายอาจไม่ได้สมั พันธ์กบั statin-induced myopathy
เมื่อพบการเกิด myopathy ควรหยุดยากลุ่ม statin หรือยาอื่นทีส่ ง่ ผลให้เกิด myopathy ติดตามการทางาน
ของไตเพื่อป้องกันการเกิด Rhabdomyolysis อันจะส่งผลให้ผปู้ ว่ ยเสียชีวติ ได้
การเกิด myopathy จากการใช้ยา statin เป็ นยาเดีย่ วพบได้น้อยแต่จะพบมาขึน้ เมื่อใช้ร่วมกับยาอื่นทีส่ ง่ ผลต่อระดับ
ยา myopathy อาจเกิดได้เมื่อใช้ยาร่วมกันโดยมีระยะเวลาในการเกิดตัง้ แต่ 1 เดือนหรืออาจนานหลายปี กไ็ ด้
คาแนะนาในการลดความเสีย่ งของการใช้ยาร่วมกันคือ ไม่ควรใช้เกิน 25% ของขนาดยาสูงสุด (เช่น 10 mg ของ
rosuvastatin หรือ 20 mg ของ statin ตัวอื่น ๆ)

ยากลุ่ม statins จัดอยู่ใน pregnancy category X จึงห้ามใช้ยาในหญิงตัง้ ครรภ์ ผูท้ ว่ี างแผนจะมีบุตรไม่ควรได้รบั ยา
statin รวมทัง้ มารดาทีใ่ ห้นมลูก

V. ยากลุ่ม (CAIs)
Ezetimibe (Ezetrol®)
กลไกการออกฤทธิ ์
ยับยัง้ การดูดซึม cholesterol จากอาหารและน้าดีผ่าน brush border ของลาไส้เล็ก ทีเ่ กิดผ่านทาง sterol
transporter, Niemann-Pick C1-Like1 (NPC1L1) นาไปสูก่ ารลดลงของการส่งผ่าน cholesterol จากลาไส้สตู่ บั มี
ผลทาให้การเก็บสะสมของ cholesterol ทีต่ บั ลดลงและการขจัด cholesterol จากเลือดเพิม่ ขึน้
มีผลลด total cholesterol, LDL-C, ApoB, และ triglycerides เพิม่ HDL-cholesterol.
เภสัชจลนศาสตร์
Protein binding: >90% to plasma proteins
Metabolism: Undergoes glucuronide conjugation in the small intestine and liver; forms metabolite (active);
may undergo enterohepatic recycling
Bioavailability: Variable
Half-life elimination: 22 hours (ezetimibe and metabolite)
Time to peak, plasma: 4-12 hours
Excretion: Feces (78%, 69% as ezetimibe); urine (11%, 9% as metabolite)

ขนาดทีใ่ ช้
10 mg.วันละ 1 ครัง้ ตอนเช้าหรือเย็น รับประทานพร้อมอาหารหรือไม่กไ็ ด้
อาการไม่พงึ ประสงค์จากการใช้ยา
พบอาการข้างเคียงน้อยเนื่องจากถูกกาจัดโดยปฏิกริ ยิ า glucuronidation อาการทีพ่ บ ได้แก่ อ่อนเพลีย
(2%) ปวดท้อง ท้องเดิน (4%) ปวดข้อ ปวดหลัง (3%)

17
Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Drug interaction
- Cholestyramine โดยทาให้ปริมาณยา ezetimibe ทัง้ หมดในร่างกายลดลงครึง่ หนึ่ง (ลด absorption)
- ยาในกลุ่ม Fibrate โดยทาให้ระดับยารวมของ ezetimibe ในเลือดเพิม่ ขึน้

Goals:
LDL
HDL men
< 100
> 40 Hyperlipidemia
women > 50
Triglycerides < 150

TGL > 200:

LDL >100 Improve glycemic control as possible

TGL >400
LDL 100-130 LDL > 130 Drug TX: strongly TGL 200-400
considered

With CVD* Without CVD* MNT Use clinical judgment for drug use
Intensive MNT MNT Drug TX

Treat between 3-6 months

Evaluate at 6 week
intervals

LDL < 100 LDL 100 LDL 100-130

LDL 100-130
Congratulate Pt. Intensify MNT
ADD Drug TX
Continue MNT Consider Drug TX

ตารางที่ 8 Effects of Drug Therapy on Lipid and Lipoproteins

18
 Antihyperlipoproteinemias
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

บรรณานุกรม

1. Malloy MJ., and Kane JP. Agents used in hyperlipidemia. In Katzung BG. (ed.), Basic and clinical
pharmacology. New York: Lange Medical Books / McGraw-Hill Inc, 2006. pp. 593-594
2. Brunton LL. and Parker KL. Drug therapy for hypercholesterolemia and dyslipidemia In Brunton LL.
and Parker KL (ed.), Goodman & Gilman’s Manual of Pharmacology and Therapeutics. McGraw-Hill
Inc. New York 2008, pp. 603-620
3. Page G, Curtis M., Walker M., Hoffman B. Integrated Pharmacology 3rd. Elsevier Ltd. Spain 2006
4. National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of
High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)
5. Knopp RH. Drug theatment of lipid disorder. N Engl J Med 1999;341, 498-511.
6. สุรกิจ นาฑีสวุ รรณ. Novel therapeutic agents in the management of dyslipidemia. ใน สุวฒ
ั นา จุฬาวัฒ
นทล และ เนติ สุขสมบูรณ์ (บรรณาธิการ), Advanced in pharmaceutical care pharmacotherapeutics,
หน้า 1 - 11. กรุงเทพมหานคร:ประชาชน, 2547.
7. ธานี เมฆสุวรรณดิษฐ์. Dyslipidemia. ใน ธานี เมฆสุวรรณดิษฐ์, ปรีชา มนฑกานติกุล, จุฑามณี สุทธิสี
สังข์ และสุรเกียรติ อาชานุภาพ (บรรณาธิการ), Text book of pharmacotherapy ตาราเภสัชบาบัด, หน้า
237-250. กรุงเทพมหานคร: โฮลิสติก พับลิชชิง่ , 2546.

19