Universidad de Chile

Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas

Departamento de Ciencias y Tecnología Farmacéuticas

Tecnología Farmacéutica 2018

Prof. Karina Valdés Camus

Comprimidos
 Se atribuye al inglés
Willian Brockedon, en
1843, el primer
comprimido de
Bicarbonato de K.
 Este año obtiene la patente para
“Shaping Pills, Lozenges and Black
Lead by Pressure in Dies» (píldoras,
pastillas y minas de lápices por
presión de matrices).
Comprimidos
Definición según USP Y BP
Formas farmacéuticas sólidas que contienen uno o
más principios activos, con o sin excipientes, los
que se pueden obtener a través de dos
procedimientos: compresión y moldeo.
Comprimidos
• Son formas farmacéuticas sólidas de dosificación unitaria
obtenidas por compresión mecánica de gránulos o mezclas
pulverulentas de uno o varios p.a. con adición de diversos
excipientes.

Constituyen actualmente la ff más utilizada (40-70%)

TIPOS DE COMPRIMIDOS Convencionales
Masticables
Comp. Orales Multicapas
para ingestión
Recubiertos

Bucales
Comp. que se
mantiene en la Sublinguales
cavidad oral

Comp. Vaginales
administrados
De implantación
por otras vías
subcutánea

Comp. Efervescentes
destinados a
dispersarse Solubles

Dispersables
Comprimidos
Ventajas
• Dosificación
• Características organolépticas
• Administración
• Estabilidad
• Identificación
• Liberación controlada
• Costo
Comprimidos
Desventajas
• Resistencia a la compresión
• Principios activos con:
• pobre humectación
• bajas propiedades de disolución
• gran dosificación
• Principios activos con sabores amargos, olores desagradables o
sensibles al oxígeno, pueden requerir una encapsulación o
recubrimiento previo o posterior a la compresión
Comprimidos
Para comprimir es necesario que el
material cumpla ciertas
características físicas y mecánicas:

 Capacidad de fluir libremente

 Cohesividad

 Lubricación
Comprimir
Excipientes
 Diluyentes
 Aglutinantes
 Disgregantes
 Lubricantes
 Correctivos (color, olor, sabor)
 Excipientes multifuncionales
Excipientes
Idealmente:
• Ser química y fisiológicamente inerte
• Tener buena capacidad de compresión y disolución.
• Ser fácilmente digerible.
• Barato
• Presentar un sabor tolerable
• No ser higroscópico
Diluyentes
 Dan masa y volumen al comprimido

 Facilitan el flujo

 Limitan el error de dosificación

 Sustancias inertes, atóxicas, aptas para vía oral (calidad

alimentaria)
Diluyentes
 Azúcares
Glucosa
Sacarosa

Lactosa
Sorbitol
Manitol
 Almidones
Almidón de maíz, papa, trigo
Derivados del almidón: almidón pregelatinizado
 Celulosas
Celulosa microcristalina
 Sales inorganicas
Fosfato dicálcico

ABSORBENTES : Sílice pirogénica coloidal, Fosfato monocálcico, carbonato magnésico,

trisilicato magnésico
Lactosa
 La lactosa es un disacárido formado por la unión de una
molécula de glucosa y otra de galactosa.

La α-lactosa monohidratada
para uso farmacéutico se
tamiza para obtener
distribuciones relativamente
estrechas de tamaño.
 Lactosa molida
La α-lactosa monohidratada para uso
farmacéutico se muele mecánicamente
hasta conseguir diversos grados de
triturado. Debido a su finura, la lactosa
molida tiende a no fluir bien, pero su
superficie relativamente elevada la
convierte en una sustancia muy
compactable. Por tanto, la lactosa
molida se utiliza principalmente en
aplicaciones de granulación por vía
húmeda de comprimidos y cápsulas, así
como para las esferas obtenidas
mediante extrusión-esferización.
 Lactosa anhidra
Una solución de lactosa se seca
rápidamente a altas temperaturas para
obtener lactosa anhidra; a continuación,
ésta se muele y tamiza para conseguir la
distribución del tamaño de partículas
deseada.
La lactosa anhidra también es idónea para
formulaciones que contengan fármacos
sensibles a la humedad, debido a la
ausencia de agua de cristalización.
Es la modalidad de lactosa recomendada para la
granulación por vía seca, porque su carácter quebradizo
permite volver a compactarla sin perder compresibilidad.
Lactosa secada por spray
La lactosa monohidratada
finamente molida está
suspendida en agua y secada por
atomización para obtener
aglomerados esféricos de lactosa
monohidratada cristalina en una
matriz de lactosa amorfa. El
resultado es un producto que
fluye y se comprime bien.

La lactosa secada por spray resulta muy adecuada para

aplicaciones de compresión directa.
 Lactosa granulada
La lactosa monohidratada molida se
procesa en lecho de fluido para
obtener aglomerados de lactosa
monohidratada. En las
formulaciones en cápsula, la lactosa
monohidratada aglomerada forma
fuertes tapones bajo la aplicación
de fuerzas ligeras de compactación.
Es una de las lactosas de elección
para formulaciones de cápsula
dura.

Puede ser usada en compresión directa

Lactosa micronizada
 La lactosa micronizada
posee partículas
extremadamente
pequeñas (el 90 % de ellas
es inferior a 10 µm).
 Este producto sirve para
crear una mezcla previa
con el API al objeto de
evitar la segregación.
Celulosa microcristalina
 La celulosa microcristalina o avicel
es alfa-celulosa que ha sido tratada
con ácidos minerales; se encuentra
parcialmente despolimerizada y
purificada.
 Se trata de un diluyente clave en las
formulaciones y un componente
esencial en casi cualquier tipo de
dosificación oral, incluyendo
cápsulas, sobres y microesferas.
Además se usa como desintegrante,
deslizante y aglutinante en
compresión directa.
Granulación: objetivos
 Prevenir la segregación.

 Mejorar las propiedades de

flujo / deslizamiento.
 Mejorar las características de
compactación.
 Mejorar las características de
los comprimidos (dureza,
friabilidad, uniformidad de
peso…).
Granulación: objetivos
 Reducir riesgos de toxicidad asociados a la
manipulación de sólidos.
 Reducir la posibilidad de formación de pastas al
manipular material higroscópico.
 GRANULACIÓN

SECA HÚMEDA
Granulación: formación de enlaces
 Granulación seca: se
 Granulación húmeda: la
produce por formación de
enlaces de Van der Waals que formación y crecimiento de los
son enlaces formados por la
aglomerados húmedos ocurre
fusión de planos creados
recientemente entre las por la formación de puentes de
partículas que s e cruzan por
hidrógeno entre el polvo y el
acción mecánica. Esto produce
una solidificación parcial del solvente que tiene la solución
material durante la
aglutinante.
compresión.
Granulación por Vía Seca
 Mediante la acción mecánica.
 Útil para productos sensibles a la humedad
y al calor.
Ej: asa, efervescentes, lactato de ca.

 En general, poco utilizado porque produce

mucho polvo fino y poca reproducibilidad.
 Requiere menos equipos y espacios que la
granulación húmeda.
 Granulación por Vía Seca
Granulación por precompresión (o de doble compresión):
 Comprimir polvos secos ya mezclados en máquina de comprimir o en
briquetadora
 Se producen lingotes o tabletones.
 Tamización y/o molienda de lingotes (molino de martillo).
 Repetir proceso, tantas veces como necesario, hasta obtener el flujo adecuado.
La eficiencia depende: cohesividad, densidad y características equipo.
Proceso de granulación lento y necesita elevada cantidad de lubricantes.
Granulación por Vía Seca
Por compactación con rodillos
- Equipo con dos rodillos juntos dentados que rotan en direcciones opuestas.
- Tabletonesoides o briquetas se expulsan para luego moler y tamizar.
- Recomendable para empresas que fabrican monoproducto: problemas
limpieza
- Mayor capacidad, control del tiempo de residencia, fácil automatización y
menos lubricante
Granulación por Vía Húmeda
 Mediante el uso de un aglutinante, amasando una
mezcla de polvos usado un líquido.

 Acuosa

 Anhidra
Granulación por Vía Húmeda
 Equipos:
Mezcladores + granulador
oscilante.  Mezclador: planetario
Adición de un aglutinante disperso Sigma
en un líquido para formar una Tornillo vertical
disolución o una suspensión.
 Granulador: oscilante
 Mezcla de polvos se coloca en el
mezclador Rotatorio
 Amasado o humectación por  Secado: bandeja
adición aglutinante Radiación infrarroja
 Granulación: granulador rotativo
A vacío
o granulador oscilante
 Recolección en bandejas y secado:
Microondas
grado óptimo de humedad 2-3% Lecho fluido
Granulación por Vía
Húmeda
Amasado Granulado Secado
 Granulación por Vía Húmeda
Lecho fluido
Sistemas muy empleados para la desecación y
la granulación por vía húmeda.
Granulación continua : sustancias
suspendidas en su interior por el aire que
penetra a presión son
Humectadas por pulverización líquido de
mojado.

Ventajas:
Granulación es rápida, se controla la
recuperación del solvente, y se produce la
granulación por el mecanismo de formación
de capas .
Granulación por Vía Húmeda
Granulador/mezclador
supercortante de gran
velocidad

 Cuando la masa está

bien humectada, se
conecta el sistema de
cuchillas, cuyo objeto es
romper la pasta para
producir el granulado.
 Inconveniente: para el
secado se debe utilizar
otro tipo de recipiente
Aglutinantes
 Sustancias que actúan como adhesivos y cohesivos entre
las partículas de polvo.

 Aumentan la resistencia a la fractura.

 Disminuyen la friabilidad de los comprimidos.

Los aglutinantes se clasifican en polímeros naturales,
polímeros sintéticos y azúcares.
 Polímeros naturales: el almidón de maíz; almidón
pregelatinizado; gelatina; goma acacia; goma de tragacanto;
alginato de sodio y ácido algínico.

 Polímeros sintéticos: la polivinilpirrolidona (PVP, povidona);

la metilcelulosa; la hidroxipropilcelulosa;
carboximetilcelulosa sódica; etilcelulosa; y, alcohol
polivinílico.

 Azúcares: la glucosa (dextrosa); sucrosa y sorbitol.

Aglutinantes
 Para granulación anhidra
a.- Polivinilpirrolidona (PVP), copolimero PVP-acetato de polivinilo

b.- Productos de bajo punto de fusión: ésteres de ác. grasos sintéticos

 Para granulación acuosa

 Almidón

 sacarosa (jarabe)

 gelatina

 derivados hidrofílicos de celulosa: hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC)

Aglutinantes
 En seco
Celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona

En las formulaciones se usa habitualmente en

2-10% del peso del comprimido
Almidón
El almidón es un excipiente versátil que se utiliza
principalmente formulaciones orales sólidas en las que se
utiliza como un aglutinante, diluyente y desintegrante.

Almidón de maíz Almidón de papa

Almidón de arroz Almidón de trigo
Almidón pregelatinozado
 La gelatinización constituye el colapso (disrupción) de los
órdenes moleculares dentro del gránulo de almidón,
donde se producen cambios. Este es un almidón que ha
sido químicamente y / o mecánicamente procesados para
romper todo o parte de los gránulos de almidón. Ambos
grados total y parcialmente pregelatinizados son
comercialmente disponible.
 Parcialmente pre-
gelatinización tiene buen
flujo y es directamente
compresible.
 Completamente pre-
gelatinización produce un
almidón soluble en agua fría
que se puede utilizar como
un aglutinante de
granulación en húmedo.
Polivinilpirrolidona, PVP, povidona
 Los diferentes grados de viscosidad que generan sus
soluciones acuosas se designan con la letra K.
 Fácilmente soluble en agua, en etanol al 96 %.
 Se emplea principalmente en procesos de granulación
húmeda en comprimidos. También se usa como
desintegrante, agente de recubrimiento y estabilizante de
soluciones y suspensiones.
Derivados de celulosa

Metilcelulosa
Aglutinante, desintegrante en
comprimidos y cápsulas, agente
de recubrimiento.
Hidroxietilcelulosa
Aglutinante y agente de recubrimiento

Hidroxietilmetilcelulosa
Aglutinante y agente de recubrimiento

Hidroxipropilcelulosa
Aglutinante y agente de recubrimiento
Hidroxipropilcelulosa de baja
sustitución
 Aglutinante y desintegrante en
comprimidos y cápsulas.
 Hay un número de grados que
tienen diferentes tamaños de
partículas y niveles de sustitución.
 Ej. LH-B1 es el grado no fibrosa, de
alta densidad diseñado para
granulación en lecho fluido, y se
puede utilizar para la compresión
directa. Más bajos grados de
sustitución LH-22 y LH-32 pueden
ser utilizado para una mejor
capacidad de desintegración.
Disgregantes
Se incluye en la formulación
para garantizar que el
comprimido se rompa en
fragmentos pequeños cuando
entre en contacto con un
líquido favoreciendo la
disolución rápida del
fármaco.
 Incremento en el área superficial del fármaco expuesto a los fluidos intestinales

Desintegración Disgregación

Velocidad
de disolución baja Velocidad Velocidad de disolución
de disolución moderada relativamente rápida

Medicamento en solución en fluido GI

Absorción
Desintegrantes
 Almidón y derivados
 Celulosa y derivados
carboximetilcelulosa metilcelulosa
celulosa microcristalina (Avicel)
ác. algínico
caseina metilada
Desintegrantes
 Cloruro de sodio, lactosa

 Bicarbonato de sodio + ác. cítrico o tartárico

 Super desintegrantes
 almidón glicolato sódico(Explotab)
 croscarmelosa sódica o carboximetilcelulosa sódica
 Crospovidona, polivinilpirrolidona reticulada
Almidón glicolato de sodio
 Se produce mediante
reticulación y
carboximetilación de almidón
de papa.
 Absorbe más de 20 veces su
propio peso de agua. La
rápida penetración del agua
en los comprimidos y el
potente efecto de
hinchamiento dan lugar a una
desintegración rápida.
Croscarmelosa sódica,
Carboximetilcelulosa de sodio reticulada
La reticulación de las fibras de
carboximetilcelulosa sódica reduce la
solubilidad en agua, y el material
resultante tiene un alto poder de
hinchamiento sin perder la integridad de
sus fibras. Esta combinación de una
rápida penetración del agua en los
comprimidos a través de las partículas
hidrófilas fibrosas y el consiguiente
desarrollo de una potente fuerza de
desintegración la hacen un
superdesintegrante enormemente eficaz.
Crospovidona,
povidona reticulada, PVPP
 PVP reticulado
Desintegrantes
 Es recomendable incluir una porción antes y otra después de la
granulación (vía húmeda)

 Los superdesintegrantes son efectivos en concentraciones más bajas que

el almidón y presentan menor impacto sobre la compresión y la
humectabilidad.

 Los SD son más efectivos en el interior de los gránulos que el almidón.

 Los SD son más higroscópicos y pueden producir problemas de

inestabilidad.
Lubricantes
Se adicionan para evitar los problemas derivados de la fricción gránulo-
gránulo y gránulo-metal.

 Deslizante: facilita el flujo al disminuir la fricción entre gránulos.

Evitan llenado irregular de matrices o cápsulas, mejorando las
propiedades reológicas de polvos y gránulos.

 Antiadherentes: evita la adherencia de los gránulos a los punzones y

matrices.

 Lubricante (antifricción): reduce el rozamiento entre la mezcla y la

matriz. Asegura una mejor transmisión de la fuerza de compresión
en la masa de polvo.
 En general añadimos 2 lubricantes para conseguir los
3 efectos.
 Además los lubricantes dan un acabado correcto al
comprimido.
Lubricantes
Estearato de Mg

Talco
Dióxido de sílice coloidal
 Aerosil, Cab-O-Sil
Lubricantes
 Lubricantes hidrófilo
 Benzoato sódico
 PEG 20000
 Leucina
 Lauril sulfato de sódio
 Estearil fumarato de sódio
 Benzoato de sodio  Polietilenglicol PEG

 Leucina
Lubricantes

Se debe mezclar entre 2-5 min

Excipientes de Compresión Directa
Suelen ser granulados, en ocasiones esferonizados,
integrados por asociaciones que garanticen un flujo adecuado y
unas propiedades de compactación idóneas.
Son diluyentes con características aglutinantes y
deslizantes.
En general estos excipientes se utilizan en gran cantidad
(50-80%).
Clasificación: de acuerdo a 4 grupos principales
 Derivados de almidón
 Derivados de celulosa
 Azúcares
 Productos minerales
Excipientes de Compresión Directa
 Derivados de celulosa
 Celulosa microcristalina
Avicel PH-101, PH-102, PH-103, PH-105, PH-112, PH-200
Emcocel®: contiene una pequeña cantidad de fosfato de Ca.
ProSolv SMCC™: combinación de CMC con dioxido de silica coloidal.
Otros: VivacelÒ, VivaPur®
 Polvo celulosa
ElcemaÒ: a-cellulose
Elcema P050: 1 - 50 mm; Elcema P100: 1 - 100 mm; Elcema F150: 1 - 150 mm;
Elcema G250 granulate: 90 - 250 mm; Elcema G400: 130 - 260 mm
Solka-Floc® y JustFiber®
Rápida desintegración, reduce el capping.
 Derivados de almidón: son auto-lubricantes y tienen características de
superdesintegrantes
Starch 1500
Sta-Rx® 1500 / Paygel® 90
• Granulación Vía Húmeda
• Granulación Vía Seca
• Compresión Directa
 Molienda

Tamizado

Mezclado

Pesado (API,
Adición de aglutinante excp) Adición de
(amasado) lubricante
Adición de
Tamizaje húmedo lubricante
Precompresión
(granulado)

Secado Molienda

Tamizaje Tamizaje

Adición de Adición de
lubricante Tableteo lubricante
Granulación Vía Húmeda
 Ventajas
Permite el manejo mecánico sin perder la calidad de la mezcla
Mejora características de flujo de los polvos: aumenta tamaño y esfericidad

Mejora la cohesión durante y después de la compactación

Reduce el polvo fino y por lo tanto la contaminación cruzada

Permite la incorporación de líquidos a polvos

Permite el control de la forma y distribución de tamaño de partícula
Permite el recubrimiento de gránulos: mejorar estabilidad o modificar cesión
Granulación Vía Húmeda
 Desventajas
Tamaño de partícula y solubilidad del p.a. (Disolución)
Distribución no uniforme de agente aglutinante o desintegrante (Disolución- dureza)

Segregación de p.a. inducida por amasado y secado (Uniformidad de contenido)

Exposición del p.a. a altas temperaturas y humedad (Estabilidad)

Granulación Vía Seca
 Ventajas
 Permite el manejo mecánico sin
perdida de los atributos de la
mezcla
 Mejora características de flujo de
los polvos por aumento del
tamaño.
 Mejora la cohesión durante la
compactación
 Permite la granulación sin la
adición de líquidos o uso de calor
Granulación Vía Seca
 Desventajas
Tamaño de partícula y solubilidad de los
p.a. (Disolución)
Sobrecompactación de los tabletones
iniciales (Disolución)
Posible sobrelubricación debido al empleo
de agentes lubricantes pre y post compresión
inicial (Disolución)
Erosión y segregación de partículas
(Uniformidad de Contenido)
Gran nivel de reprocesamiento (Disolución,
Dureza-Friabilidad)
No es útil para comprimidos con principios
activos en dosis bajas
Compresión Directa
 Ventajas
 Menores costos en instalaciones, tiempo, equipos, energía y
espacios
 Elimina problemas en el proceso de granulación debido a la
humedad y T° (vía humeda) y presión (vía seca)
 Facilita la desintegración del comprimido en las partículas
originales del p.a.
 Disminuye la disparidad de tamaño de partícula en la
formulación.
Compresión Directa
 Desventajas
 Es crítico el origen de las materias primas (exigencias de
control de calidad).Cambio de especificaciones.
 Comprimidos con altas dosis de p.a. dificultad en la
compresibilidad (Dureza)
 Limitaciones para preparar comprimidos coloreados
Proceso de Compresión
 Reordenamiento o
empaquetamiento
 Deformación de las
partículas
Proceso de deformación de las partículas
Proceso de deformación de las partículas
Proceso de deformación de las partículas
Maquinas
Tableteadoras

• Excéntricas

• Rotatorias
Partes de una máquina comprimidora
 Tolva
 Matricería
 Platina
 Tolva y zapata
Cuños y Matrices
 Los punzones y matrices son una
de las herramientas más
importantes durante el proceso
de compresión.
La estación está constituida por 3
componentes:
 Cuño superior
 Matriz
 Cuño inferior
Cuños y Matrices
 Existen varios tipos de caras de trabajo que dan
características de profundidad al comprimido
Tableteadora Excéntrica
 Máquina de 1 Punzón

 los punzones se mueven en 1 dirección

 él superior realiza la compresión, él inferior expulsa el

comprimido

 él superior controla la dureza, él inferior controla el

peso.
Tableteadora Excéntrica
Tableteadora Excéntrica
 Baja productividad (150-200
Comp/min)
 Fuente de variación relacionada con
el granulado.
 Se utiliza para trabajos de
investigación y producción en
pequeña escala
 Presenta la ventaja de desarrollar
altas presiones (3-50 Ton/cm2) lo
que la hace ideal para CP de gran
tamaño.
Tableteadora Rotatoria
Tableteadora Rotatoria
 16-32 punzones que se mueven en 2
direcciones, ambos realizando la
compresión. La tolva permanece
fija, pero las matrices se mueven
dentro de una platina móvil circular
de acero.

 La dureza de los CP se regula

ajustando la separación entre los
rodillos. Punzón inferior expulsa el
CP y controla el peso y dureza.
Tableteadora Rotatoria
 Alta productividad (hasta un
millón/hr)

 Fuentes de variación
relacionadas con el granulado y
los punzones.

 Fuerza máxima de compresión

4-10 Ton/cm2.
Tableteadora Rotatoria
Problemas en el producto terminado
PROBLEMA
Laminación o capping
Adherencia a los cuños o picking
Escasa dureza
Lenta disgregación
Inexactitud de dosis
POSIBLES CAUSAS
Gránulados demasiado secos
Presión demasiado baja
Gránulos voluminosos
Matrices desgastadas
Insuficiente aglutinante
Velocidad de compresión demasiado rápida
Gránulos demasiado húmedos
Cuños dañados o insuficientemente pulidos
Humedad relativa elevada
Presión demasiado baja
Insuficiente aglutinante
Presión demasiado alta
Insuficiente disgregante
Insuficiente lubricante
Gránulos demasiado gruesos
Segregación de los gránulos
Laminado

Capping
https://www.youtube.com/watch?v
=S9Q-w44FjO8

https://www.youtube.com/watch?v
=KebAZyVD8wQ