Autor: Dr.

Flavio Guzmán

Médico Psiquiatra
Editor
Instituto de Psicofarmacología
Los antipsicóticos de primera generación (típicos, convencionales) son fármacos utilizados para el
tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos.

Las prescripciones de antipsicóticos de primera generación han disminuído significativamente en

los últimos años, principalmente debido al aumento paralelo de las prescripciones de
antipsicóticos de segunda generación (también conocidos como atípicos).

Este grupo de fármacos representa una opción importante en el tratamiento de los trastornos
psicóticos. Esto es por un lado debido a que los antipsicóticos típicos son considerablemente más
económicos que los atípicos. Por otro lado, el descubrimiento que los nuevos antipsicóticos traen
aparejados efectos adversos como aumento del riesgo cardiometabólico, aumento de peso y
diabetes hacen que el interés en los “viejos” antipsicóticos se haya renovado.

En este artículo se realizará una introducción a la terminología, mecanismo de acción,

clasificaciones y potencia de los antipsicóticos típicos.

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Los antipsicóticos de primera generación son también conocidos como: antipsicóticos típicos,
antagonistas dopaminérgicos, neurolépticos y antipsicóticos clásicos. Cada uno de estos términos
tiene implicancias importantes desde el punto de vista conceptual e histórico.

El término “neuroléptico” hace referencia a la capacidad de un fármaco de producir un síndrome

conocido como “neurolepsis”. Este síndrome tiene tres características principales [1]:

 Enlentecimiento psicomotor
 Indiferencia afectiva
 Aquietamiento emocional

Inicialmente se dedujo que esta sintomatología era un signo confiable de eficacia antipsicótica.
Posteriormente se descubrió que estos efectos no son necesarios para lograr efectos terapéuticos.

El uso del término antagonistas dopaminérgicos propone diferenciar los antipsicóticos de primera
y segunda generación basándose en diferencias farmacodinámicas generales. De acuerdo a esta
terminología, los antipsicóticos de segunda generación son denominados antagonistas de
serotonina-dopamina, principalmente por su alta afinidad por receptores 5HT2A [2].

Esta es la denominación más comúnmente usada en la práctica clínica cotidiana. Se basa en la

visión que los antipsicóticos de segunda generación tienen propiedades “atípicas”, como por
ejemplo un menor riesgo de síntomas extrapiramidales (SEP). Los fármacos que no poseen
propiedades atípicas son considerados antipsicóticos típicos o convencionales.

El problema fue que el concepto original de “atipía o atipicalidad” (bajo riesgo de SEP) fue
cambiando paulatinamente a una definición que incluía eficacia para síntomas negativos y
cognitivos en esquizofrenia [3]. Esta definición tuvo que ser revisada luego de que el estudio
CATIE no pudo confirmar que los antipsicóticos de segunda generación son más efectivos de los
de primera (con la excepción de la clozapina para esquizofrenia resistente al tratamiento).

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Con el objetivo de evitar confusiones en cuanto a la efectividad clínica en esquizofrenia, la World
Psychiatric Association propuso que el término antipsicóticos de primera generación reemplace al
de antipsicótico típico.

El mecanismo de acción de los antipsicóticos hasta el momento no ha sido del todo comprendido.
De acuerdo a la teoría dopaminérgica de la esquizofrenia, los síntomas positivos son el resultado
de una actividad excesiva en la vía dopaminérgica mesolímbica.

Esto está basado en parte en la observación que las sustancias que producen un aumento de la
disponibilidad dopaminérgica (L-DOPA, cocaína, anfetaminas) pueden disparar síntomas
psicotomiméticos en individuos no afectados por esquizofrenia [2].

La imagen de abajo muestra que los antipsicóticos de primera generación son antagonistas de los
receptores dopaminérgicos D2. Como resultado, reducen la neurotransmisión dopaminérgica en
las 4 vías dopaminérgicas.

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Las implicancias de este bloqueo son las siguientes:

Existen datos que sugieren que una disfunción de la vía mesocortical estaría asociada con
síntomas neurocognitivos y trastornos en la modulación de emociones y afectividad (síntomas
negativos). El bloqueo de la vía mesocortical secundario a altas dosis de antipsicóticos puede
producir síntomas negativos secundarios y trastornos neurocognitivos.

Se ha postulado que una sobreactividad de la vía mesolímbica estaría involucrada en la

fisiopatología de los síntomas positivos de la esquizofrenia. El bloqueo de los receptores D2 en
esta vía ha sido propuesto como un posible mecanismo de acción antipsicótica para los fármacos
de primera generación.

El antagonismo de los receptores D2 en la vía nigroestriada está asociado con un riesgo

aumentado de síntomas extrapiramidales.

La dopamina actúa como factor inhibidor de la prolactina (PIF en inglés), el bloqueo de los
receptores D2 aumenta los niveles de prolactina facilitando su liberación en la glándula pituitaria.

Los antipsicóticos fenotiazínicos son el grupo químico con el mayor

número de compuestos (más de 40), se clasifican en 3 subgrupos.

Los fármacos en este grupo tienen una estructura química común: 3

anillos con diferentes cadenas laterales unidas al átomo de
nitrógeno. La actividad de este grupo se ve modificada por las
sustituciones en las posiciones 2 o 10.

Las fenotiazinas se dividen en tres subclases basadas en las

sustituciones en la posición 10: alifáticas, piperidínicas y piperazínicas. La tabla 1 es una selección

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de las fenotiazinas más comúnmente prescriptas, también se especifica potencia de acuerdo a la
cadena lateral.

Tabla 1 – Clasificación química de las fenotiazinas

Grupo químico Cadena lateral Fármaco

Fenotiazinas Alifática (antipsicóticos de potencia baja/media) Clorpromazina

Levomepromazina

Promazina

Triflupromazina

Piperidínica ( antipsicóticos de potencia baja/media ) Mesoridazina

Periciazina

Pipotiazina

Tioridazina

Piperazine (medium/high-potency agents) Perfenazina

Flufenazina

Clasificación química de las fenotiazinas, simplificado de [4].

En la tabla 2 se listan los antipsicóticos de primera generación no fenotiazínicos. Esta lista no

incluye todos los no fenotiazínicos disponibles a nivel mundial, pero es una visión general de los
más utilizados.

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 Grupo químico Fármaco

Butirofenonas (alta potencia ) Benperidol

Droperidol

Haloperidol

Tioxantenos (baja a media potencia) Clopentixol

Flupentixol

Tiotixeno

Zuclopentixol

Dihidroindolonas (baja a media potencia) Molindona

Dibenzepinas (baja a media potencia) Clotiapina

Loxapina

Basado en [4]

Los antipsicóticos de primera generación (APG) pueden clasificarse de acuerdo a su potencia.

Con fines de establecer equivalencia, todos los APG son comparados con clorpromazina.

Por ejemplo, si se sabe que el haloperidol es más potente que la clorpromazina, esto significa que
es necesaria una dosis menor de haloperidol para lograr el mismo efecto terapéutico, pero no que
el haloperidol tiene mayor efectividad que la clorpromazina.

La tabla de abajo muestra dosis equivalentes a 100 mg de clorpromazina para distintos

antipsicóticos.

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Antipsicótico Maudsley Prescribing Guidelines Manual of Clinical Psychopharmacology

Clorpromazina 100 mg/día 100 mg/día

Flufenazina 2 mg/día 2 mg/día

Trifluoperazina 5 mg/día 5 mg/día

Flupentixol 3 mg/día

Zuclopentixol 25 mg/día

Haloperidol 3 mg/día 2 mg/día

Sulpirida 200 mg/día

Pimozida 2 mg/día

Loxapina 10 mg/día 10 mg/día

Molindona 10 mg/día

 Los antipsicóticos de primera generación son denominados: antipsicóticos típicos,

convencionales, clásicos, neurolépticos y antagonistas de dopamina.
 Los APG reducen la neurotransmisión en las cuatro vías dopaminérgicas a través del
bloqueo de receptores D2.
 Los APG difieren en potencia, no en efectividad.
o Alta potencia: haloperidol, flufenazina
o Potencia media: perfenazina, loxapina
o Baja potencia: clorpromazina

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1. Stahl, S M. Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical
Applications. 3rd ed. New York: Cambrigde University Press; 2008
2. Sadock, B J., V A. Sadock, and P Ruiz. Kaplan and Sadock’s Comprehensive Textbook of
Psychiatry. 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2009.
3. Grunder, G., H. Hippius, and A. Carlsson. “The ‘Atypicality’ of Antipsychotics: A Concept Re-
Examined and Re-Defined.” Nat Rev Drug Discov 8.3 (2009): 197-202
4. Schatzberg, AF, Nemeroff, C . The American Psychiatric Publishing Textbook of
Psychopharmacology. 4th ed. American Psychiatric Publishing, 2010.
5. Taylor, D; Paton,C ; Kapur, S (Editors)The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry,
Wiley-Blackwell; 11th Edition,2011
6. Schatzberg, AF., Cole, JO, and DeBattista, C. Manual of Clinical Psychopharmacology. 7th
ed. American Psychiatric Publishing, 2010.