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ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
MÉXICO
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I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
CONTENIDO
MEDICAMENTOS 3
DE LOS MEDICAMENTOS. I
2
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
I. 1. Consideraciones generales 4
I. 3. Estudios de estabilidad 10
I. 6. Referencias bibliográficas 31
3
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
I. 1. Consideraciones generales
La estabilidad de las substancias farmacéuticas, en las formas de dosificación, es
muy importante desde el punto de vista industrial y legal sanitario. Aunque los
estudios de estabilidad puedan confundirse como equivalentes con los estudios
químicos cinéticos, los estudios de estabilidad se caracterizan por desarrollarse
sobre substancias menos puras, más complejas y más heterogéneas que las que se
usarían para estudiar la cinética de las reacciones químicas. La variabilidad
generada por las circunstancias mencionadas implica además la necesidad de
incluir un componente estadístico en los estudios de estabilidad, ya que los
resultados del estudio son predicciones que nos sirven para tomar ciertas
decisiones acerca del tiempo de vida útil del producto, el cual deberá garantizarse
para la seguridad de los consumidores, al menos con un nivel de seguridad del
95%. La producción industrial de medicamentos, dados sus tiempos relativamente
largos para hacer llegar el medicamento a los consumidores, presupone el diseño y
fabricación de formas farmacéuticas que puedan conservarse útiles por periodos
de tiempo más o menos largos. Los estudios de estabilidad tienen como fin el
comprobar esta capacidad de los medicamentos, para almacenarse por tiempos
relativamente largos, determinando tiempos o fechas limite para un uso
conveniente de ellos. Por otro lado, las pruebas de estabilidad sirven también para
el reconocimiento, entre diferentes fórmulas o procesos de fabricación, de las
condiciones optimas de preparación.
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definida por las especificaciones del producto terminado, hasta el fin del periodo
de vida útil establecido por el fabricante. Entendiendo por calidad su contenido en
principio activo, su pureza y sus propiedades organolépticas, fisicoquímicas y
microbiológicas. De esta manera, los requisitos o exigencias de estabilidad se
derivarían de las especificaciones del mismo producto, debiendo cumplirse
durante y hasta el término de su vida útil.
El desarrollo del concepto de estabilidad ha incluido tradicionalmente la
constancia de las características organolépticas de los medicamentos (apariencia,
olor, sabor) y el contenido del o de los principios activos, el cual juega un papel de
gran importancia. Sin embargo, actualmente debe incluir también el examen de
parámetros fisicoquímicos, en algunos casos bioquímicos y microbiológicos. En el
caso de formas de dosificación o medicamentos como los de liberación prolongada
o aun más en los sistemas autorregulables de liberación de fármacos, la
comprobación o ensayo del concepto o perfil de liberación del fármaco, con el cual
se diseñó el producto, podría ser más importante que la simple determinación del
contenido de principio activo.
En lo que se refiere al contenido del principio activo, cuando particularmente no
se ha definido de otra manera en las farmacopeas, se refiere a que su concentración
no ha disminuido por debajo del 90% del valor declarado en el marbete, durante y
hasta el fin de su fecha de caducidad. Este límite en el contenido del principio
activo en los productos que se han distribuido y almacenado, hasta ser adquiridos
por los consumidores, debe ser confirmado por métodos analíticos apropiados a
estudios de estabilidad. Sin embargo, cuando el producto esta recién pre parado,
esto es, al final del ciclo de fabricación, se considera que los limites de desviación
permitidos no deben exceder 5 %.
Desde un punto de vista práctico, el concepto de Estabilidad de Medicamentos
se entiende como el tiempo en el cual el contenido declarado para una forma
farmacéutica disminuye en un 10%, considerando este porcentaje sobre la base del
principio activo más lábil o sensible a la degradación. Cuando este tiempo de
estabilidad se encuentra dentro de 3 años, deberá describirse sobre el empaque la
fecha de caducidad, la cual corresponde con el tiempo al cual todavía se encuentra
sin alteración el 90% del principio activo. Para sustancias con una actividad no
muy fuerte, como para las vitaminas, se permite una adición extra de principio
activo para compensar la falta de estabilidad del preparado. La sobredosificación
debida a problemas de estabilidad es la cantidad del ingrediente activo que se
agrega en exceso a la cantidad declarada, con el fin de compensar su pérdida
durante el almacenamiento. Generalmente, la sobredosificación por estabilidad no
debe exceder el 10% de la cantidad declarada. Sin embargo, en ciertos casos se
permiten excepciones, cuando el periodo de estabilidad es menor de 3 años. De
esta manera se permiten sobredosis hasta de 20% sobre el valor declarado para
preparaciones sólidas de Vitamina A. Inclusive para sustancias más activas, por
ejemplo preparaciones de Adrenalina, se permite en libros oficiales como la USP 23
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I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
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I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
LUZ
TEMPERATURA
FORMA
FARMACÉUTICA
HUMEDAD
MICROORGANISMOS
OXIGENO
ATMOSFÉRICO
Además del medio ambiente existen otros factores que podrían promover el
envejecimiento de los productos farmacéuticos, los cuales derivan de las
interacciones entre los diferentes componentes del mismo producto. Estas
interacciones se dan entre componentes particulares o entre el conjunto de ellos.
Las interacciones se presentan entre el principio activo y los excipientes o los
materiales de empaque, entre los excipientes mismos o entre los excipientes y los
materiales de empaque (figura I. 2).
PRINCIPIOS ACTIVOS
ENVEJECIMIENTO
ENVEJECIMIENTO
MATERIAL DE
EXCIPIENTES
EMPAQUE
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VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
INICIO
G
G FIN
G 0 G 0
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I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
I. 3. Estudios de estabilidad
Desde un punto de vista del desarrollo de productos farmacéuticos, los estudios
de estabilidad no se circunscriben exclusivamente a la determinación de una fecha
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VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
PRODUCTO EN REVISIÓN
PRODUCTO ESTABLECIDO
PRODUCTO NUEVO
PRODUCTO PROPUESTO
FORMULACIÓN
PREFORMULACIÓN
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I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
determinar los factores que afectan la estabilidad. Además, en esta etapa se busca
seleccionar el empaque primario más conveniente, optimizar los métodos
analíticos empleados para asegurar la calidad del producto y obtener la
información básica necesaria para asegurar que las muestras empleadas en
estudios clínicos conservan su calidad durante el tiempo necesario para llevarlos a
cabo.
Los estudios de estabilidad sobre un producto propuesto (escala de laboratorio)
corresponden con estudios de estabilidad acelerados o en condiciones exageradas.
Tienen el propósito de identificar los puntos débiles de la formulación, la
identificación de los parámetros que limitan la estabilidad del producto, la
identificación de posibles problemas durante el almacenamiento y el transporte y
la definición de una fecha de caducidad tentativa.
Los estudios de estabilidad sobre un producto nuevo (long term) o estudios a
largo plazo se llevan a cabo usando lotes a escala piloto o escala de producción, se
realizan con propósitos de registro. Se inician solo después de haber determinado
un procedimiento de manufactura, una fórmula definitiva, el material de empaque
primario así como los criterios para los ensayos de control del producto. Estos
estudios son importantes porque forman el núcleo principal de todos los estudios
de estabilidad, especialmente para aquellas formas de dosificación que no se
pueden someter rigurosamente a condiciones exageradas o aceleradas. Estos
estudios se realizan en condiciones de almacenamiento de temperatura ambiente,
la cual se determina de acuerdo al país donde se distribuirá el producto. Para
climas templados y subtropicales se recomienda usar una temperatura de 25º C y
una humedad relativa de 60%.
Los estudios con un producto establecido en el mercado (follow up) o estudios de
seguimiento son los que tienen como fin el vigilar la producción regular, para
determinar si la fecha de caducidad determinada en la fase de desarrollo continua
siendo valida.
Las pruebas para un producto en revisión o para examinar el efecto de la
alteración de la producción regular, son necesarias cuando se ha cambiado el
procedimiento de manufactura, la composición de la fórmula o los materiales de
empaque.
Visto de esta manera, los estudios de estabilidad de cada fase serían
complementarios, de tal manera que los estudios de una fase previa enriquecerían
las subsiguientes. A través de este proceso los objetivos de los estudios cambiarían,
reflejándose este cambio en el diseño experimental de las pruebas. Cabe aclarar
que las fases descritas no necesariamente se dividen en los términos descritos sino
que más bien se señalan como actividades a desarrollar y podrán estar en una u
otra definición de las fases. Dependiendo esto, entre otros, de sí la información
debe generarse experimentalmente o si esta puede encontrarse en la literatura
existente.
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I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
Característica Ejemplos
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2
VIDRIO
N-OXIDO FORMADO (%)
BLISTER
1.5
0.5
0
0 10 20
TIEMPO (meses)
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I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
400
PERDIDA POR EVAPORACIÓN (mg)
200
0
0 400 800
TIEMPO (dÍas)
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80 300
TEOFILINA LIBERADA (mg)
60 225
40 150
20 75
0 0
0 3-56% HR 3-90% HR 3-90% HR-SIN
EMPAQUE
TIEMPO (años)
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I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
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I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
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Lote 1
1.5
lote 2
CONTENIDO TOTAL (%)
Lote 3
1.1
0.7
0 3 6 9 12
TIEMPO (meses)
21
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
contenidos iniciales en las grageas también fueron muy dispares, 4.21%, 5.06% y
4.80%.
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H2N..Cys..Cys..Cys..COOH H2N..Cys..Cys..Cys..COOH
H2N..Cys..Cys..Cys..COOH
Oligomerización
n (H2N..Cys..Cys..COOH) H2N..Cys..Cys..COOH
H2N..Cys..Cys..COOH
Agregación
n (H2N....COOH) (H2N....COOH) n
Enlazamiento transversal
n (H2N....COOH) H2N....COOH
H2N....COOH
Desnaturalización
NH2 H2N
COOH COOH
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I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
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VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
100
PORCENTAJE
80
60
40
0 4 8 12
TIEMPO (meses)
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I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
70
TEMPT. TRANSICIÓN (oC)
60
50
40
4 6 8 10 12
pH
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para examinar la consistencia de los procesos, los cuales se deberán mostrar como
confiables y reproducibles. El producto final de estos 3 lotes de prueba, a escala de
producción, deberá someterse a pruebas de estabilidad para definir la fecha de
caducidad del producto.
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I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
28
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
0 3 6 9 12 18 24 36 48 60
25 60 X X X X X X X X X X
40 75 X X
29
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
30
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
25 60 X X X X X X X X X X
30* 60* X X X X
40 75 X X
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I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
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VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
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I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
I. 7. Referencias bibliográficas
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I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
II
CONCEPTOS CINÉTICOS
la estabilidad 73
93
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VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
II
CONCEPTOS CINÉTICOS EN LA ESTABILIDAD
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I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
2 HI H2 + I2
H2 + I2 2 HI
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VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
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I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
dC/dt = - k1 C (II. 3)
integrando:
Las reacciones de primer orden son aquellas en las que, al paso del
tiempo, se pierde una proporción constante de nuestra concentración
remanente en el proceso, esto es, que no se perderá una cantidad
constante, sino más bien un porcentaje constante por unidad de tiempo.
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VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
ln C o
Pendiente = - k1
ln C
Tiempo
Figura II.1. Representación esquemática del orden de reacción uno.
K1 = Constante de velocidad y C = concentración.
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I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
T (días) C (U.I/tab) ln C
3 69040 11.142
6 67707 11.118
9 65841 11.095
15 63831 11.064
22 60597 11.012
25 59575 10.995
28 58396 10.975
31 58104 10.970
35 55715 10.928
38 55826 10.930
42 53584 10.889
Estos datos cuando se representan en una escala simple muestran una gráfica
como la de la figura II. 2. Aplicando el modelo matemático del orden de reacción
uno muestran la gráfica de la figura II. 3.
A partir de la ecuación de regresión de la figura II. 3 se pueden calcular los
valores corregidos que corresponden con los puntos de la línea de regresión
trazada. Inicialmente se obtienen con la ecuación los logaritmos de las
concentraciones y a partir de estos, sacando antilogaritmo, los valores corregidos
de las concentraciones.
Como se puede observar en las gráficas de las figuras II. 2 y II. 3, aunque de una
manera no muy marcada, es claro que la gráfica en coordenadas normales no
representa una recta, y que en papel semilogarítmico o usando los logaritmos de
las concentraciones sí representa una recta, la cual una vez estandarizada por
mínimos cuadrados nos podrá dar la información que deseamos, como es k 1 y la
concentración inicial del producto (Co). La k 1 nos dice la constante a la cual se
encuentra asociado nuestro proceso de orden 1.
k1 = 0.0062658 días-1
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VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
70,000
60,000
50,000
0 10 20 30 40
TIEMPO (días)
11
10.8
0 15 30 45
TIEMPO (días)
43
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
Los pasos llevados hasta ahora para el uso de los datos experimentales han sido:
primero, determinar el orden y segundo, determinar el valor de k 1 para una recta
estandarizada. El tercer paso sería determinar el tiempo de vida de nuestro
producto, lo cual se designa como el tiempo necesario para que la concentración de
principio activo llegue a los límites oficialmente establecidos por la empresa o por
organismos oficiales (USP, FEUM), bajo ciertas condiciones de luz, temperatura,
humedad, etc. El tiempo de vida del producto, como ya hemos dicho, dependerá
del límite inferior que fije el Laboratorio o la Secretaría de Salubridad y Asistencia,
el cual puede variar y por esto hay t95%, t90%, t85%, dependiendo de si el límite inferior
permitido, sea 95%, 90% u 85%, y se calcula despejando t de la ecuación
correspondiente, dando valores de Co = 100% o la concentración equivalente y de C
= 90% (en el caso de diferente límite inferior, éste valor cambia) o la concentración
equivalente al 90%. Cabe hacer notar que para fines de la fecha de caducidad, en
realidad debe usarse como concentración inicial siempre la concentración
declarada en la etiqueta del producto, ya que la concentración en cada lote puede
variar. Para la concentración final o límite de caducidad, también debe hacerse
referencia al 90%, si ese es el caso, del valor declarado en la etiqueta del producto.
Por lo que nuestro producto, bajo las condiciones del experimento, tardará en
promedio 16.81 días en llegar al 90% de su concentración original y por lo tanto a
su caducidad.
De una manera más general se puede obtener una ecuación para cualquier caso,
sin emplear concentraciones/tableta como en el caso anterior, empleando los
porcentajes en su lugar:
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VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
Línea de regresión
Límite de la especificación (90%)
Límite inferior del intervalo de confianza al 95%
105
VALOR DECLARADO (%)
95
Caducid
85 ad
0 6 12 18 24
TIEMPO (meses)
45
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
11.2
Intervalo de confianza al 95%
11.1
C=90%
ln C
11
10.9
Caducidad
10.8
0 10 20 30 40 50
TIEMPO (días)
46
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
Ln Co = ln C90% + k1 t
Tomando en cuenta el retraso de 1.37 días, por considerar la curva del límite
inferior del intervalo de confianza al 95%, entonces:
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I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
los límites permitidos, en este caso el límite superior, para saber hasta donde es
posible aumentar nuestra concentración inicial para alargar la vida del producto o
su fecha de caducidad.
En general, hemos observado la utilidad de nuestros datos experimentales para
saber a través de ellos las características de nuestro producto, siguiendo el orden 1.
Debido a que la velocidad es generalmente una función de la concentración del
sustrato o reaccionantes, una reacción que aparentemente es de primer orden será
de orden cero cuando no dependa de la concentración del sustrato o reaccionantes.
En el campo farmacéutico no hay realmente muchas posibilidades de reacciones
que verdaderamente sean de orden cero. Varias de las reacciones que parecen ser
de orden cero, realmente son de seudo-orden cero. Cuando las cantidades de los
productos de descomposición de un fármaco son muy pequeñas podría ser difícil
distinguir entre una reacción de orden cero y una de orden uno, debido a la
pequeñez de los valores.
C = Co - k0 t (II. 7)
Cuando la cantidad de fármaco (C) se grafica contra el tiempo nos da una línea
recta con una pendiente igual a –k0 (figura II. 6).
Como resultado de lo anterior, resulta obvio que el conocimiento de la constante
de velocidad específica k 0 permite una estimación de la cantidad de fármaco que se
degradará en un tiempo dado. Como ya hemos visto en el estudio del orden 1 del
proceso, ahora analizaremos lo mismo para el orden cero.
Como ya antes se ha mencionado,
48
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
Co
Pendiente
C = - k0
T
i
Figura II. 6. Representación eesquemática del orden de reacción
m y C = concentración.
cero. k0 = Constante de velocidad
p
o
y esta determinada por algún otro factor límite, como puede ser la luz en
reacciones fotoquímicas, el régimen de difusión en ciertas reacciones de superficie
la cantidad del catalizador en una reacción catalítica.
Si la velocidad no es función de la concentración del fármaco veremos, si
analizamos la gráfica ya mostrada para el orden cero, que si tenemos una
concentración inicial de 100 mg/ml y después de un mes encontramos 90 mg/ml,
deberemos esperar a los dos meses una concentración de 80 mg/ml, a los tres
meses una concentración de 70 mg/ml y así sucesivamente.
Para calcular nuestra constante, t90%, y hacer algún ajuste, analizaremos los
datos cinéticos de la degradación de ácido ascórbico en solución, a pH = 3.15 y
temperatura de 70°C, de seudo-orden cero, tomados de (6) y registrados en la tabla
II. 2.
Como ya hemos observado en el análisis del proceso de orden uno, en sus
gráficas y tablas, se habló de datos y rectas o curvas estandarizadas, las cuales se
calculan para corregir los defectos de la dispersión de los datos analíticos y del
49
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
procedimiento usado (para cálculos estadísticos ver 5 u otro libro similar). A partir
de ellas obtendremos la pendiente de nuestra recta ya estandarizada o corregida,
luego nuestra constante y t90%. De los datos obtenidos en la tabla II. 2, para la
degradación de ácido ascórbico a pH 3.15 y 70º C, se obtiene la gráfica de la figura
II. 6.
0 79.3
2 75.2
4 68.8
6 64.6
8 58.3
10 52.3
12 48.2
13.5 44.0
Como puede observarse, los datos de regresión nos indican que con un
coeficiente de determinación de r2 =0.9979, la ecuación de nuestro proceso es:
C = 79.808 – 2.6624 * t
k0 = 2.6624 (mg/0.6 ml)/día
Co = 79.808 mg/0.6 ml
Es de notarse que las unidades para k 0 son diferentes que para k 1 . En el orden
uno, solo importaba considerar el tiempo (sus unidades) para usar la constante de
la ecuación. En el orden cero además del tiempo debe considerarse a las unidades
de concentración, para poder hacer uso de la constante en la ecuación
correspondiente.
50
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
85
y = -2.6624x + 79.808
70
55
40
0 4 8 12
TIEMPO (días)
Una vez obtenida la k 0 podemos calcular el t90%, partiendo del supuesto que la
concentración declarada del producto sea igual a la cantidad obtenida por la
regresión, aunque esto sea verdad sólo en casos muy raros.
51
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
Co = C90% + k0 t
C = 90%
CONCENTRACIÓN (mg/ ml)
70
50
30
Caducidad
10
0 5 10 15 20
TIEMPO (días)
52
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
Considerando el retraso de 0.286 días, por considerar la curva del límite inferior
del intervalo de confianza al 95%, entonces:
53
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
La velocidad de una reacción de segundo orden se puede describir con una línea
recta graficando ln (a-x)/(b-x) contra el tiempo. La pendiente de la misma es (a-b) *
k2 . Despejando las diferentes variables tenemos:
54
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
segundo orden sería la pendiente de dicha línea recta y el intercepto al tiempo cero
el inverso de la concentración inicial.
ln C o - ln C t = k1 t
1 Ct = Co * e- k1 t t-1 0.105/k1
celia
55
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
56
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
Moléculas activadas
Ea
Reaccionantes
ENERGÍA
H
Productos
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I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
58
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
Temperatura T 1/T k ln k
–1
(C) (K) (1/K) (días )
Temperaturas experimentales
-1
-3
ln k
Temperaturas extrapoladas
-5
-7
2.9 3.1 3.3 3.5
1000 * 1/TEMPERATURA (1/K)
59
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
Ln k6 C = -6.488 k6 C = 0.001522
0
ln k
-2
-4
-6
2.9 3 3.1 3.2
1/t (1/K)
Los parámetros de regresión de las curvas nos muestran que con el cambio de
pH también cambia el mecanismo de la reacción de degradación (9). Esto se
observa por un cambio en la pendiente de las curvas, la cual es menor conforme
disminuye el pH (pH=2-13.3 kcal/mol; pH=4-17.8 kcal/mol; pH=6-21.5 kcal/mol).
Estos valores de la energía de activación nos muestran que conforme el pH
aumenta la barrera energética que las moléculas tienen que vencer para reaccionar
es mayor, por lo tanto el producto es más estable. Esto se observa también en la
figura II. 10 al comparar la magnitud menor de las constantes de velocidad para la
reacción a pH de 6, en comparación con los otros dos valores de pH.
La determinación de los parámetros de regresión de la ecuación de Arrhenius
nos permite estimar situaciones con una confianza del 50% o promedio, por lo que
60
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
Extrapolación a 25 C
-1 límites de confianza
al 95%
-4
ln k
-7
-10
2.8 3 3.2 3.4
1/T (1/K)
61
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
K = A exp (-Ea/RT)
C = Co exp (k t)
C(t, T) = Co exp [A exp(-Ea/RT) t ] (II. 16)
62
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Tingstad y col. (12) reportaron un método para simplificar los cálculos de los
estudios en este tipo de preparaciones y así poder considerar al mismo tiempo el
cambio en la solubilidad y su relación con el cambio en la velocidad de
degradación. Esta simplificación se fundamenta y es sólo aplicable bajo las
siguientes consideraciones:
- dC/dt = k1
-dC/dt = k0
63
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
- dC/dt = ks
64
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65
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
66
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
Como no cambia G0 (el cambio de energía libre de Gibbs), tampoco cambia la
constante de equilibrio k. Por consiguiente aunque la velocidad a la cual se
establece el equilibrio aumente, la posición de equilibrio, la cual está indicada por
la constante de equilibrio, no cambia. Ahora bien, como:
67
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
Reacción no catalizada
Gsin cat.
ENERGÍA
Reacción
Gcon cat. catalizada
G0
Reaccionantes
Productos
68
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
Tenemos por ejemplo la molécula entera de ácido acético [Hac] como ácido y el
ión acetato [Ac-] como base. (Este concepto más amplio de ácidos y bases también
se usa con las titulaciones no acuosas).
Los amortiguadores actúan a veces como catalizadores ácido-base generales y
por eso hay que tomar en cuenta esto, en un estudio de catálisis ácido-base, donde
se usa un amortiguador para mantener constante el pH de la solución.
Un ejemplo de catálisis por protones, es el reportado por Schlecht y Frank (13).
Se trata de la deshidratación de tetraciclina en función del pH y de la temperatura.
En este estudio se observa que la reacción es de primer orden con respecto a la
concentración de la tetraciclina, así como también con respecto a la concentración
de protones. En este estudio se muestra que la constante de velocidad observada o
experimental corresponde con la velocidad de la reacción, siempre y cuando no
cambie la concentración de protones, o sea que el pH se mantenga constante. Por
otro lado se observa que el efecto del pH corresponde a la ley general antes
aplicada, esto es:
69
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
1.6
1.2
log ko * 100 000
0.8
0.4
0
3.12 3.16 3.2 3.24 3.28 3.32
1000/T (1000/K)
70
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0.8
0.6
ko (1/s) * 10 000
0.4
0.2
0
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1
CONCENTRACIÓN [H+]
pH=2 pH=3
4
3
kobs (1/horas)
0
0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25
AMORTIGUADOR (moles)
71
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
100
1
ko (1/horas)
0.01
0.0001
1 2 5 10 12
pH
72
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
73
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
Se puede imaginar que los fármacos envueltos en las micelas formadas por los
tensoactivos se vean protegidos estéricamente de su degradación. Fármacos que se
degradan por catálisis alcalina se ven mejor protegidos por tensoactivos aniónicos.
Parece ser que las micelas cargadas negativamente constituyen una barrera para
los iones OH-, aunque la protección del fármaco pudiera también explicarse por la
formación de un complejo entre el fármaco y la fase micelar. Mientras mayor sea la
concentración del tensoactivo, mayor será la estabilidad del fármaco, aunque cabe
hacer notar que existe un límite después del cual ya no hay mayor efecto.
Cuando los fármacos penetran las micelas su medio ambiente molecular
cambia, alterando la proximidad y la orientación de las moléculas. El solo hecho de
que las micelas aíslen o protejan al fármaco de especies atacantes como los
protones e hidroxilos aumentaría la estabilidad del fármaco. Aunque debe
considerarse que la velocidad de aproximación de los iones y especies cargadas a
las micelas podría ser disminuida o aumentada, dependiendo de la naturaleza de
la superficie micelar. El medio ambiente micelar es suficientemente diferente de un
medio acuoso simple, por lo que las reacciones pueden cambiar dramáticamente
de un medio a otro. En general, se considera que el efecto de los tensoactivos sobre
la estabilidad es un efecto secundario al que regularmente se persigue, que
regularmente es la solubilización, aunque los tensoactivos podrían usarse también
para estabilizar fármacos lábiles (13).
En los casos en que se ha reportado un efecto desestabilizante como la catálisis
de un proceso de degradación debida a micelas, en soluciones acuosas, como la
catálisis de ésteres de p-nitrofenilo, se menciona como causa la posible
estabilización electrostática de un intermediario. Sin embargo, en el efecto de los
tensoactivos no iónicos que afectan negativamente la estabilidad, la causa sería el
medio ambiente micelar, su grado de hidratación relativo y la posibilidad de
ordenar espacialmente a las moléculas que reaccionan. Las micelas no-iónicas son
generalmente protectoras. Por ejemplo, los ésteres del ácido nicotínico que se
localizan en el interior hidrófobo de las micelas así como en el e xterior hidrofílico
se estabilizan a través de su interacción con las micelas (13).
La estabilidad de la homatropina a diferentes temperaturas es un caso de
estabilización con tensoactivos no-iónicos, el éter láurico de polioxietileno (figura
II. 17) y el polisorbato 80. La capacidad de los tensoactivos no-iónicos para
proteger al fármaco es menor a temperaturas altas (70 C), requiriéndose hasta 10%
74
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
0.4 70 C 30 C 50 C
0.12
0.3
0.09 Para:
k (1/hora)
30 C
50 C
0.2
0.06
0.1 0.03
0 0
0 5 10 15
75
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
0
0 6 12
PLURONIC (mol/1000)
76
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
77
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
78
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100
TPN (%)
75
50
0 10 20 30 40
TIEMPO (días)
79
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
kst
Fármaco + HPCD Fármaco:HPCD
ko
kc
Productos + HPCD
0.05
0.04
kobs (1/hora)
0.03
0.02
0.01
0 5 10 15 20 25
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina (% p/v)
80
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Si consideramos la ecuación que describe a kst (II. 29), la cual resulta de una
gráfica del aumento en la concentración de famotidina en solución (moles)
conforme se aumenta la concentración de HPCD (moles), y la integramos a la
ecuación II. 28, entonces el resultado sería:
La ecuación II. 30 nos representa una línea recta que se conoce como gráfica de
Lineweaver-Burk, como se observa en la figura II. 21.
El valor obtenido para k c fue de 1.97 * 10-3 hora-1 , mientras que para kst se
calculó un valor de 12.98 mol -1 , el cual se obtuvo de dividir el intercepto entre la
pendiente de la curva de la figura II. 21. Estos resultados muestran que la
famotidina se degrada más rápido que su complejo con HPCD, esto es, que la
formación del complejo aumenta la estabilidad de la famotidina 22 veces, a pH de
2 y a 37º C. Cuando el pH fue de 7.4 se observó que la famotidina, ya en forma
ionizada, no forma un complejo de inclusión estable con la HPCD (19).
8
y = 0.0805x + 1.0113
2
R = 0.9979
6
ko/(ko-kobs)
0
0 20 40 60 80
1/HPCD (1/moles)
81
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
Bajo
TRIFLUPROMAZINA.HCl (%)
CMC sin
95
Caf.
Bajo
CMC con
Caf.
85
Sobre
CMC sin
Caf.
Sobre
CMC con
75
Caf.
0 2 4 6 8
TIEMPO (horas)
82
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
83
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
es que el agua esta disponible para el proceso de degradación (agua libre). El agua
no disponible se ha denominado también agua inmóvil.
Se puede considerar a la humedad quizá como el factor más importante en la
estabilidad de las formas farmacéuticas. La adsorción directa de moléculas de agua
sobre la superficie del fármaco puede inducir fácilmente la hidrólisis. Cuando las
moléculas de agua se adsorben en la interfase fármaco-excipiente, el agua puede
permitir la ionización de estos componentes, permitiendo una interacción que de
otro modo no se presentaría. El efecto que la humedad ejerce sobre la estabilidad
depende de su asociación con los fármacos y excipientes. En términos generales, en
esta asociación se define como agua libre a aquella que puede ser extraída por
continuos enjuagues de los sólidos, con un determinado solvente en el cual el
sólido sea insoluble. El agua total es aquella que pude titularse después de la
disolución de los sólidos e incluye el agua de cristalización. El agua enlazada es la
diferencia entre el agua total y el agua libre. Regularmente la degradación causada
por la humedad depende de la cantidad de agua libre. Algunos casos se desvían de
este comportamiento debido a la degradación concomitante por otros mecanismos
como podría ser la oxidación.
El efecto de la humedad sobre la estabilidad de formas farmacéuticas sólidas es
ampliamente discutido por Carstensen (24). Desde un punto de vista práctico, se
observó en un estudio sobre tabletas de las vitaminas A, B y C, el efecto que tenían
diferentes excipientes con relación a su contenido de humedad inicial. Se notó que
a mayor contenido de humedad en el excipiente, correspondía una mayor
degradación del fármaco.
Se considera en general que los excipientes sean en muchos casos inertes por si
mismos y que la capa de agua adsorbida por ellos sea en realidad el factor de
inestabilidad. La hidrólisis en el estado sólido de un fármaco requiere de su
solubilización en la capa de agua adsorbida. Un fármaco se disolverá parcialmente
en una cantidad acorde al volumen de agua libre disponible y su velocidad de
degradación ocurrirá con una cinética de orden cero mientras exista fármaco sólido
que permita mantener una solución saturada del mismo. Cuando no haya mas
fármaco disponible para lograr la saturación, entonces se observará una cinética de
primer orden
Uno de los mecanismos que contribuyen para el efecto de la humedad sobre la
estabilidad sería su capacidad para alterar el pH del microambiente en la interfase
fármaco-excipiente. El ajuste de este pH, a través de una selección adecuada de
excipientes, los cuales podrían modificar el pH por su presencia misma o
formando, con otras substancias presentes en la fórmula, un amortiguador con un
pH que daría por resultado una mínima velocidad de degradación.
En un trabajo mencionado por Lachman (21), Yamamoto y colaboradores,
investigaron la influencia, no directamente de la humedad sino de la
higroscopicidad, que es una medida de la afinidad de las sustancias por el agua.
84
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
Este estudio se realizó sobre el ácido ascórbico, observándose que sustancias no-
higroscópicas, no tenían prácticamente ningún efecto sobre la estabilidad del ácido
ascórbico, debido a que la humedad era absorbida directamente por el ácido
ascórbico y no a través de los excipientes.
Con excipientes como la lactosa y el carbonato de calcio, los cuales son poco
solubles en agua, se observa nuevamente muy poca influencia sobre la
degradación del ácido ascórbico. Sin embargo, con excipientes muy solubles en
agua como el azúcar común, la glucosa y el cloruro de sodio, el principio activo se
disuelve en una solución saturada del excipiente, dando por resultado una
disminución de la estabilidad.
Cuando se utilizó en las tabletas excipientes insolubles, pero que son capaces de
adsorber grandes cantidades de humedad, se observó que después de cierta
concentración de humedad se reducía notablemente la estabilidad. Esto quiere
decir que a contenidos bajos de humedad, sustancias como el Aerosil, enlazan el
agua que absorben protegiendo al ácido ascórbico de la degradación. Conforme se
sobrepasa la capacidad de enlazamiento de agua por este tipo de excipientes, ya no
solo no actúan como protectores, sino que por el contrario catalizan la reacción, por
lo que la estabilidad se ve disminuida.
Se ha mencionado cual es la influencia del contenido de la humedad de los
excipientes así como de la capacidad de los mismos para absorber agua, en relación
con la estabilidad. Lo anterior se observó examinando el efecto de los excipientes
individuales, sin embargo, hay otras posibilidades de influencia de los mismos en
conjunto, en relación con las características de una tableta, ya como una forma
farmacéutica terminada.
Para una tableta la velocidad de ganancia de humedad a partir del aire, se
relaciona con las características físicas de la misma, tales como su área superficial,
su porosidad (21) y su dureza. Al aumentar la dureza de una tableta, se disminuye
la velocidad de transferencia de humedad a través de la misma, por lo cual la
velocidad de ganancia de humedad también se ve disminuida. Este aumento de
dureza de las tabletas mejora su estabilidad, al ganar más lentamente la humedad
que podría generar o facilitar una reacción de degradación.
La comprobación se dio en tabletas de sulfato ferroso, las cuales se obtuvieron
con una dureza de 6, 8 y 10 unidades Strong-Cobb. Estas tabletas se sometieron
durante 3 días a una humedad relativa de 93%, obteniéndose una ganancia de
humedad de 8.5%, 7.2% y 6.8% respectivamente. La degradación de sulfato ferroso
se encontró acorde con la ganancia de humedad, siendo de 31.7%, 28.3% y 24.1%
respectivamente, lo que demuestra lo dicho en el párrafo anterior.
Un ejemplo del efecto la adsorción de humedad y la dureza de las tabletas sobre
la estabilidad es el de las tabletas de ácido ascórbico (25). El orden en que se
observa la degradación del ácido ascórbico en la figura II. 23 nos permite ver que
además de las tabletas con manitol-almidón-PVP, las que tienen lactosa son las que
85
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
presentan el mayor deterioro del ácido ascórbico, esto sería debido a que so n las
que adquirieron la mayor cantidad de humedad, debido a que sus componentes
atraen mayor proporción de humedad y/o a que sus tabletas mostraron las
menores durezas. En el caso del sulfato de calcio y de la celulosa el resultado es
aparente ya que el sulfato de calcio es mucho menos higroscópico que la celulosa y
sin embargo muestra menor estabilidad en su contenido que las tabletas de
celulosa. Esto es debido a que la celulosa da tabletas mucho mas duras (20.7
unidades) que el sulfato de calcio (6.0 unidades). Sin embargo, cuando estos dos
excipientes se compararon en tabletas de igual dureza, de aspirina, el sulfato de
calcio produjo tabletas más estables a cualquier condición de humedad.
Sulfato de
Calcio
90
ÁC. ASCÓRBICO (%)
Celulosa
60 Lactosa
Manitol-
30 almidón-
PVP
0
0 25 50 75 100
HUMEDAD RELATIVA (%)
86
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87
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
0.5
Ln kw
0
Tabletas de 4 mg
-0.5
0 0.2 0.4 0.6 0.8
ln contenido de humedad (%)
95 Con urea
CICLOFOSFAMIDA (%)
+ 5 mcL
agua
80
Con urea
65
50
0 20 40 60 80
TIEMPO (días)
88
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100
30 C y 75%
VECURONIUM (%)
H.R.
96
40 C y H.
Amb.
92
40 C y 95%
H.R.
88
0 4 8 12
TIEMPO (meses)
Por otro lado, también las características del excipiente podrían llevarnos a
diferentes resultados. El mismo bromuro de vecuronium, en su fórmula A
presentó perfiles de mucha mayor degradación que la fórmula B. La diferencia
fundamental es que la fórmula B tiene lactosa y manitol, mientras que la fórmula A
solo tiene manitol. Esta diferencia hace que la fórmula B tenga mayor capacidad
para absorber y adsorber humedad, mientras que la fórmula A solo puede
adsorber humedad. Esto permite que la fórmula A tenga mas agua disponible para
el proceso de degradación. Estos resultados nos llevan a la inferencia de que nos es
tanto la cantidad de agua presente sino la cantidad de agua disponible (la
actividad del agua) lo que determina la estabilidad de un producto (29).
La oxidación también es un proceso que puede ser mediado por la humedad al
igual que la hidrólisis. Por esta razón, los productos que son sensibles a la
oxidación se almacenan en frascos de vidrio y no de plástico. Si el envase es
89
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
90
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
-2
ln kobs
-4
-6
1.2 1.4 1.6 1.8
100/
NO2 NO2
H+
CHOH-CH-CH2 OH CHOH-CH-CH2 OH
NH-C-CHCl2 NH3
O +
+ CH3 -CHOH-CH2 OH CH3 -CHOH-CH2 -O-C-CHCl2
O
91
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
92
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
93
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
2.1
y = -0.0099x + 2.0115
R2 = 0.9913
log ÁCIDO L-ASCÓRBICO (%)
1.9
1.7
1.5
0 15 30 45
TIEMPO (horas)
94
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
Forma
2
log (carbamazepina-%)
cristalina
II
1.8
III
1.6
1 3 5 7
TIEMPO (días)
95
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
90
80
70
CIPROFLOXACINA (%)
60
50
40
30
20
10
0
3 6 9 12
pH
100
CIPROFLOXACINA (%)
Lampara de
mercurio
70
0 0.0002 0.0004 0.0006
CONCENTRACIÓN (M)
96
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
105
Nucleos
NIFEDIPINA (%)
90
10% peso
recubrimiento
75
15% peso
recubrimiento
60
0 5 10 15 20 25
TIEMPO (días)
97
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
(1-R1/3 ) 2 = k1 t (II.)
98
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
100 15 g Aerosil
UBIDECARENON (%)
10 g Aerosil
80
5 g Aerosil
60
40
0 2 4 6 8 10 12 14
Algunos otros parámetros que influyen sobre las reacciones de los fármacos
como la forma cristalina, el tratamiento mecánico sobre sólidos, la presencia de
oxigeno, la forma y tamaño de las partículas, serán tratados en otra parte del texto.
99
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
100
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
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101
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
102
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
III
Química 133
III
103
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
Hidrólisis
Oxidación
Reacciones con radicales
Reacciones de rearreglo
Isomerización
Racemización
Epimerización
Polimerización
Descarboxilación
104
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
Substancias con una estabilidad crítica requieren mas atención acerca de las
condiciones que causan la degradación, en particular el pH y la temperatura.
El análisis de la estabilidad química de los fármacos incluye las interacciones
que estos pudieran tener con los excipientes y con otros materiales tales como los
materiales de envase y los materiales del equipo de procesamiento.
Para la evaluación de la interacción con los excipientes regularmente se hacen
mezclas binarias fármaco-excipiente, aunque también se recomendarían mezclas
complejas como por ejemplo una mezcla para granulación húmeda y una mezcla
para compresión directa. La evaluación de la estabilidad de estas mezclas nos
permite hacer una discriminación gruesa de posibles incompatibilidades del
fármaco con ciertos excipientes.
La interacción de los fármacos con el equipo de procesamiento es otra
posibilidad para su degradación química. Esta interacción podría hacerse presente
como corrosión sobre las superficies metálicas de los equipos así como por la
catálisis de la degradación química por los metales desprendidos. Esta interacción
podría hacerse manifiesta colocando polvo del fármaco o de la mezcla a procesar
sobre la superficie de un metal semejante al del equipo, con acabo espejo. Al
exponer este material a una humedad relativa alta, por ejemplo 75%, y después de
algún tiempo, se podría cepillar o soplar el polvo para examinar la superficie
metálica. Si después de enjuagar y secar la superficie metálica se observan huellas
de corrosión, pudiese ser aconsejable usar otra forma o derivado del fármaco o una
mayor dilución del mismo, aumentando la concentración o proporción de los otros
componentes de la fórmula.
Los medios de estabilización o disminución de los efectos negativos de la
degradación química son tan variados como las mismas fuentes y mecanismos de
inestabilidad de los fármacos. La estabilización de los fármacos podría lograrse a
través de (2):
105
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
106
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
III. 2. Hidrólisis
La mayor parte de las alteraciones de los principios activos se pueden clasificar
en dos grandes grupos: la hidrólisis y la oxidación. Otro grupo que tiene importancia
es la isomerización especialmente la racemización. La última comúnmente puede
tratarse como cualquier reacción térmica de primer orden, mientras que otros tipos
de isomerización son más difíciles de tratar. La descarboxilación hay que tomarla
en consideración debido sobre todo a que esa reacción de descomposición es el
tipo de descomposición de los ácidos p-aminosalicílico y p-aminobenzóico.
Las leyes cinéticas se han aplicado con frecuencia a soluciones de fármacos. En
algunos casos se ha tenido éxito en su aplicación a formas farmacéuticas sólidas y
otros sistemas farmacéuticos, a pesar de las dificultades que dicha aplicación
presenta, debido a que no se tiene un sistema homogéneo y bien definido.
La hidrólisis es un caso especial de las reacciones solvolíticas, donde el solvente
es agua. Es probablemente la reacción de descomposición más común en
preparaciones farmacéuticas. Sin embargo, hay que tener en cuenta que otros
solventes oxhidrílicos, como el alcohol y la glicerina, también pueden solvolizar los
mismos compuestos, esto explica, por ejemplo, el hecho de que la penicilina es
inestable en presencia de alcohol o glicerina.
Los grupos químicos que sufren hidrólisis incluyen:
107
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
R-C-X
O
El comportamiento químico de los compuestos de acilo depende del resto de los
átomos o grupos funcionales asociados a él. Entre los compuestos de acilo
encontramos grupos funcionales como los ácidos carboxílicos, ésteres de tiol,
cloruros de ácido, anhídridos de ácido e imidas, además de los mencionados
ésteres, lactamas, amidas y lactonas. Es común la designación de estas substancias
como derivados de ácidos carboxílicos, diferenciándolos de los compuestos de
carbonilo, los cuales incluyen aldehídos y cetonas, aunque estos últimos también
sean compuestos de acilo. La degradación característica de los derivados de acilo
mencionados es la ruptura de la unión C-X . Estas reacciones se denominan como
de transferencia de acilo ya que un derivado de los ácidos carboxílicos se
transforma en otro, designándose a su vez al grupo X como el grupo que se va o
que se deja (3).
Todos los ésteres y amidas se hidrolizan en sus respectivos ácidos y alcoholes o
aminas y en general su hidrólisis es catalizada por el ión hi drógeno y el ión
oxidrilo. Entonces, para cada sustancia habrá un pH de máxima estabilidad, es
decir, donde la constante de velocidad es más pequeña.
El mecanismo por el cual ocurren estas reacciones de degradación, por ejemplo
en el caso de un éster en solución alcalina, sería el ataque de un ion de hidróxido
sobre el carbono del grupo acilo, lo cual polariza al grupo acilo. Si el intermediario
formado se rompe, entonces la reacción se revertiría, pero si el enlace C-OR’ se
rompe, entonces la reacción no sería reversible, obteniéndose como resultado los
productos de la hidrólisis. Este mismo mecanismo podría aplicarse a la mayoría de
las reacciones de transferencia de acilo. La reactividad del sistema estaría dada
entonces, por la probabilidad de formación de un enlace entre el derivado de acilo
y la especie atacante así como por la probabilidad de ruptura del enlace C-X (3).
Como ejemplo de la degradación de fármacos por hidrólisis podemos citar la
hidrólisis con reacción de primer orden de aspirina (4) (5). Esta reacción es
catalizada tanto por iones de hidrógeno como por iones de hidróxido, logrando,
con el ajuste de pH entre 2 y 3, una reducción de la constante de degradación a la
mitad, en comparación con el valor a pH 6.
108
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O O
C-OH C-OH OH
O-C-CH3 + H2 O OH + O=C-CH3
O
ASPIRINA AC. SALICÍLICO
O C2 H5 O
C-O-CH2 -CH2 -N-C2 H5 C-OH C2 H5
+ H2 O + HO-CH2 -CH2 -N-C2 H5
NH2 NH2
OH OH
CH-CH-CH2 -OH CH-CH-CH2 -OH
NH + H2 O NH2
C O
NO2 CHCl2 NO2
CLORAMFENICOL
109
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
110
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
lactama, mientras que a valores de pH altos (por arriba de 6.5) la cadena lateral
sería la que sufriría la hidrólisis.
100
HUMEDA
80
PROCAÍNA.HCl (%)
D
RELATIV
A
60 47%
58%
40
89%
20
0 50 100 150 200
TIEMPO (días)
111
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
0.9
log k + 2
0.7
0.5
1 3 5 7 9
pH
112
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
113
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
entre 3.5 y 4.5. Aunque en la gráfica no se nota fácilmente, el éster alquílico, 3h,
tiene una velocidad de degradación entre 3 y 4 veces menor que la del derivado
aromático, a un valor de pH de máxima estabilidad para ambos.
0
Log kobs
(días -1) 3c
-1
3h
-2
-3
0 2 4 6 8 10
pH
114
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
60
Concentración
50 de etanol
WIN 63843 (mcg/ml)
40 40%
30 60%
80%
20
100%
0 4 8 12 16
TIEMPO (DÍAS)
115
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
40
kobs
(min–1) 20
* 104
10
5
4
0 10 20 30
116
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
III. 3. Oxidación
La oxidación es un proceso de gran importancia para la descomposición de los
principios activos. El problema se presenta sobre todo con fármacos que son
fenoles, aldehídos, olefinas y ésteres. La oxidación ocurre en 3 fases, la i nducción,
la propagación y la terminación. Durante la inducción se generan radicales libres, a
partir de la pérdida de hidrógeno. En la propagación los radicales libres reaccionan
con oxígeno, para formar radicales de peróxido. En la terminación, los peróxidos se
degradan para generar nuevos radicales, formando una reacción en cadena. La
oxidación se puede considerar como la interacción entre un fármaco y oxígeno, la
reacción puede escribirse como:
117
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
2 Fármaco-SH 2 (Fármaco-S-) + 2 H+
2 (Fármaco-S-) + 2 O 2 2 (Fármaco-S *) + 2 (O 2 *) -
2 (Fármaco-S-) + 2 (O2 *) 2 (Fármaco-S *) + 2 O 2 2-
2 (Fármaco-S *) Fármaco-S-S-Fármaco
2 O2 2- + 2 H+ H2 O + 0.5 O 2
Como reacción completa:
2 Fármaco-SH + 0.5 O 2 Fármaco-S-S-Fármaco + H2 O
118
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
Antioxidantes acuosolubles
119
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
Antioxidantes liposolubles
Sinergistas
(usados sólo en combinación).
Ácido cítrico *
Ácido fosfórico *
Fenilamina.
Lecitina *
Triptofano
Glicerina, Sorbitol
120
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
OH OH
+ R* + RH
OH O*
121
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
Como ejemplos de oxidación encontramos que el ácido fólico puede ser oxidado
a ácido para-aminobenzoil glutámico y 2-amino-4-hidroxi-6-pteridin-
carboxaldehído. En el curso de esta oxidación, la riboflavina, funcionando como
oxidante del ácido fólico, se transforma en leucoriboflavina (en presencia de luz),
la cual en presencia de oxígeno atmosférico se reoxida a riboflavina, dando por
resultado neto la oxidación del ácido fólico con oxígeno atmosférico. La protección
de ácido fólico con antioxidantes, demostró que antioxidantes como el ácido nor-
hidroxiguayarético y para-hidroxianisol butilado son capaces de reducir las
pérdidas del ácido fólico de 83% a sólo 34% después de 6 meses a temperatura
ambiente, (25).
El antipirético, antirreumático y analgésico, dipirona se encontró también con
un mecanismo de degradación oxidativa, el cual puede ser esquematizado de la
siguiente manera (en atención únicamente del grupo sulfito).
El oxígeno para esta reacción se obtiene del agua en que se encuentre disuelta la
dipirona o de la atmósfera, considerándose como sitio más sensible para la
oxidación el grupo sulfito, al igual que otros compuestos que presentan este mismo
grupo funcional. En este caso, la degradación por oxidación se ve más favorecida
en solución alcalina que en solución ácida. La reacción de degradación oxidativa
se verá acelerada también por el calor, debido a un incremento en la disociación
del grupo HSO 3 ¯ , (26).
Para algunas vitaminas los antioxidantes son por demás importantes. En un
estudio sobre la estabilidad de vitamina A (27), se encontró que una concentración
del 3% de tocoferol, como antioxidante, protegía suficientemente de la oxidación a
una solución de vitamina A, mientras que concentraciones de 0.025% fueron
insuficientes (figura III. 6).
Algunas ocasiones, como en el caso de vitamina A sin diluir, antioxidantes que
normalmente son muy efectivos como el butilhidroxitoluol (BHT), no presentan
ningún efecto protector contra la oxidación cuando se excluye del sistema el O 2 ,
esta sería una razón por la que la vitamina A pura se vende sin estabilizadores (28).
Un ejemplo de la utilidad de los sinergistas se observa en la figura III. 7. En esta
figura se puede apreciar que la suma del efecto unitario de cada uno de los
componentes es inferior a la mitad del efecto total obtenido de la mezcla, ya antes
mencionada como Ronoxan A (22). En este caso, el aumento en el tiempo de
duración de la fase de inducción es equivalente a grado de protección,
particularmente significa que durante esta fase no hay oxidación del producto que
se desea proteger.
122
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
105
Antioxidant
e
VITAMINA A (%)
90 3
(%)
0.025
75
60
0 3 6 9 12
TIEMPO (meses)
12
Palmitato de
ascorbilo
FASE DE INDUCCIÓN (horas)
10
Lecitina
8
6 Tocoferol
4
Efecto
sinergista
2
Efecto total
0
I II III IV
MEZCLA
123
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
124
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
pH = 6.0, Fosfatos
pH = 6.5, Fosfatos
log CAPTOPRIL (%)
1.9
1.7
1.5
0 10 20 30
TIEMPO (horas)
150
100
Kobs Citratos
/2.303
(1/hora) Fosfatos
50
Acetatos
0
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5
AMORTIGUADOR (M)
125
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
h
H2 O2 2 HO *
HO * + H2 O2 H2 O + HO 2 *
HO2 * + H2 O2 H2 O + O 2 + HO *
2HO2 * H2 O2 + O2
Ác. Ascórbico
2
Ác. Ascórbico +
LOG ÁC. ASCÓRBICO (%)
peróxido de
hidrógeno
1.6
1.2
0.8
0 10 20 30 40 50 60
126
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
reducir este problema, es una práctica común la eliminación del oxígeno de tales
sistemas a través de la sustitución por una atmósfera de nitrógeno. La ebullición
del agua en sistemas líquidos podría no ser suficiente para eliminar todo el
oxígeno presente, debido a esto se recomienda, además de la ebullición, el
burbujear nitrógeno dentro del sistema solvente que se use.
Como ya antes se ha mencionado, es posible también hacer ajustes en los
procesos de manufactura y en las formulaciones, para prevenir o evitar reacciones
de degradación de los fármacos. Una posibilidad de protección es la
microencapsulación de los fármacos, por ejemplo el acetato de vitamina A (32).
Una de las aplicaciones de la microencapsulación es la protección de los
fármacos tanto de su interacción con otros componentes de la fórmula así como de
su interacción con el medio ambiente. La microencapsulación del acetato de
vitamina A le protegería, de esta manera, de la influencia del oxígeno del aire, de la
luz y de la humedad del ambiente así como de otros componentes de la fórmula
(figura III. 11).
4.7
Microcásulas-
oxígeno
ln Vitamina A (%)
4.5
Microcápsulas-
nitrogeno
Solución-oxígeno
Solución-nitrogeno
127
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
referencia (figura III. 11). A estas microcápsulas se les puede asignar una
estabilidad o fecha de caducidad de 185 y 217, a 20º C, para atmósferas de aire y
nitrógeno respectivamente, en comparación con una caducidad de 31 y 72 días
para la solución oleosa de referencia. Como se puede ver, la eliminación del
oxígeno de la atmósfera, a la que están expuestos los productos, es un buen
método para reducir la oxidación.
Excluyendo la luz por medio de diferentes empaques como el vidrio ámbar o
una envoltura transparente conteniendo sustancias que absorben la luz
ultravioleta, se podría proteger de la oxidación a muchos productos farmacéuticos,
no solo a los que sufren oxidación sino también a los que se degradan por otro tipo
de reacciones. El efecto degradativo de la luz se denomina, en términos generales,
fotólisis. La adición de componentes que son capaces de absorber la luz, de manera
preferente, les permite funcionar también como agentes protectores de este tipo de
efectos.
Otras vías de degradación. Muchas transformaciones de otros tipos toman lugar
bajo la acción del calor o de la luz. Entre ellas, la isomerización trae consigo
cambios en la actividad farmacológica de las substancias químicas. Casos
conocidos de isomerización son el manitol, la vitamina D 2 y la hiosciamina L. La
epimerización de los antibióticos lactámicos conduce a varios compuestos y por
ello, a diferentes actividades. Dichos cambios, por ejemplo en el caso de las
prostaglandinas, son menores en sistemas líquidos que en estado sólido (1).
La inversión óptica es otra fuente de inestabilidad. Los aminoácidos naturales
son levorrotatorios, lo mismo que compuestos activos como la adrenalina, cuya
forma racémica es 20 veces menos activa que la levorrotatoria. Pasteur separó la
forma activa a través de su tartrato. En la misma circunstancia se encuentra el
etambutol, el cual es 14 veces menos activo en su forma racémica, comparado con
su forma levorrotatoria. En algunos casos en que se da una pérdida de potencia
inexplicada la inversión podría ser la causa. La presencia de la forma más activa se
podría verificar por medio de la prueba de disolución, la cual pondría en evidencia
cualquier cambio en la solubilidad del producto (1).
128
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
129
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
130
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
II
LÍQUIDO
PRESIÓN I
SÓLIDO
OII
OI
I
OP GAS
II
TEMPERATURA
SÓLIDO
LÍQUIDO
O
PRESIÓN
O II
II OI
GAS
I
TEMPERATURA
131
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
Forma
O-ET
Obtenida de
acetato de etilo, CO2H
éter o acetona HO2C
O-ET ET-O
CO2H
O-ET
Forma
Obtenida de
benceno o éter de CO2H
petróleo
O-ET CO2H
Obtenida de etanol-
agua
Se debe buscar siempre la forma más estable para el desarrollo del producto,
siempre y cuando no se desee hacer uso de esa inestabilidad para otros fines del
diseño, por ejemplo, para aumentar la solubilidad y velocidad de disolución.
132
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
100
CIANIDANOL (%)
Monohidrato I
Monohidrato II
85 Anhidro II
70
0 2 4 6 8 10 12 14
133
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
134
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
100
90
80
70
60
50
0 2 4 6 8 10
Figura III. 15. Pérdida del orden interno o grado de cristalinidad del
dihidrato del sulfato de sodio y prasterona, cuando se deshidrató
gradualmente (38).
135
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
99
PRASTERONA (Mol %)
8.71% agua
96
7.53% agua
93 2.55% agua
90
0 5 10 15 20 25 30
TIEMPO (semanas)
En algunos casos, cuando se desea que el liofilizado sea cristalino, esto se puede
lograr a través de un tratamiento térmico de la solución congelada o por
humidificación del producto liofilizado.
En estudios de estabilidad de la ciclofosfamida se encontró que era inestable
como producto liofilizado, cuando se formuló con manitol, lactosa o bicarbonato
de sodio, debido a su estado amorfo. Cuando se humedeció el producto
conteniendo lactosa, para tratar de cristalizar la ciclofosfamida, solo se obtuvieron
cristales de lactosa, permaneciendo la ciclofosfamida amorfa, por lo que su
estabilidad no mejoro. Sin embargo, cuando se usó como excipiente la urea y se
humedeció con 5 L de agua el producto liofilizado, la estabilidad aumentó (ver
figura II. 25, página 84). El análisis de rayos X y análisis térmico diferencial mostró
que la adición de humedad sobre el liofilizado de ciclofosfamida-urea produjo la
136
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
137
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
100
80
ASPIRINA (%)
60
40
8 18 28 38 48
III. 5. Bibliografía
138
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
139
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
140
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
141
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
IV
142
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
IV
143
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
De una manera más amplia, podemos decir que se refiere a cambios físicos
como (2):
Algunas de estas características, así como otras que no han sido mencionadas,
pueden depender o ser generadas por la ocurrencia de fenómenos o propiedades
físicas de los materiales o sistemas como son:
144
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
Adsorción.
Solubilidad insuficiente.
Distribución irregular.
Inmiscibildad.
145
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
146
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
Para las cápsulas no solo es importante la humedad relativa del aire sino que es
también de igual importancia la humedad del contenido de las mismas. La
humedad del contenido de las cápsulas se podría desorber y pasar a humedecer la
cápsula, provocando que ésta se volviera pegajosa. Particularmente, esto ocurre
cuando además de una humedad elevada del contenido de las cápsulas, é stas se
almacenan en empaques que son impermeables al vapor de agua, obligando así al
agua a permanecer en el interior del empaque. Por otro lado, las cápsulas se
volverían quebradizas sí el contenido de las mismas fuera muy higroscópico y
tuviera bajo contenido en humedad, ya que las cápsulas perderían su humedad, a
favor del contenido. Para evitar estos problemas se podría hacer uso de (3):
147
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
Para estabilizar las tabletas, entre otros casos que se discutirán aquí, existe un
número grande de posibilidades. Entre ellas podemos mencionar la protección
contra la humedad en las tabletas efervescentes, la cual se logra introduciendo en
el empaque un material secante o empacando el producto en hojas de aluminio
selladas herméticamente.
En algunos medicamentos que tienen una presión de vapor elevada, por
ejemplo la nitroglicerina, se pueden tener problemas debido a la sublimación o
evaporación, otra vez el empaque en hojas de aluminio recubiertas, ofrece una
mejoría en la estabilidad de estos productos.
Un caso especial de la estabilidad de las tabletas, es el caso de las grageas, sobre
las cuales se pueden hacer las mismas consideraciones, siendo además necesario
investigar también la estabilidad física de la cubierta. Cuando se lleva a cabo un
recubrimiento, se generan tensiones en las películas de recubrimiento debidas a
diferencias en la expansión térmica de la película y del núcleo. Si estas tensiones
exceden la fuerza de cohesión de la película, la película se fracturará y perderá su
integridad. Otras posibilidades de generar inestabilidad o de contribución a la
pérdida de la integridad de las películas de recubrimiento (4) son las tensiones
generadas por el encogimiento de las películas, cuando el solvente con que se
148
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
149
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
en función del tiempo y del lugar del organismo donde se encuentre la forma
farmacéutica.
Las formas de dosificación farmacéuticas, en muchas ocasiones, hacen uso del
color, tamaño y forma, para la identificación y para fines sicológicos del efecto
terapéutico. Sin embargo, el uso de colorantes no se encuentra libre de problemas.
Su uso puede traer consigo problemas de cambios o inestabilidad, tanto de firmeza
o permanencia así como de cromaticidad o cambio de color. Estos cambios pueden
deberse a efectos de la luz o a incompatibilidades con los fármacos o excipientes de
la fórmula.
Existen dos tipos de colorantes usados en los productos farmacéuticos, los
certificados por la FDA y los no certificados. Los certificados se producen
sintéticamente y se identifican por un color y un numero, por ejemp lo, FDC
amarillo No. 6, además de la designación de laca (color adsorbido, sobre alúmina
en muchos casos) o material insoluble y de colorantes solubles en agua. Los
colorantes que están exentos de certificación son de origen natural o
reproducciones sintéticas de ellos.
Las pruebas que se llevan a cabo para medir la estabilidad incluyen las pruebas
organolépticas. Estas pruebas son las que nos muestran cambios de color, olor y
sabor, entre otros y son las mas subjetivas y difíciles de trasladar a un sistema
numérico de apreciación. La estabilidad del color se puede medir con un
colorímetro o un reflectómetro, comparándose contra el color original, a veces a
través de fotografías. Aunque no es común, se ha mostrado que la ganancia o
pérdida de color podría extrapolarse, cuando se tiene un modelo cinético (orden de
reacción) apropiado. Existen métodos que miden fielmente el color de una forma
farmacéutica, sin embargo, aun se sigue usando también la observación visual
simple, para dar seguimiento a cambios de la apariencia. Obviamente, los cambios
en color, olor y sabor, por medio de una sola persona, solo pueden detectarse
cuando son cambios grandes. Para la detección de cambios pequeños se requiere
de un grupo de personas y técnicas estadísticas, en las mediciones.
La firmeza de los colores se define como la resistencia a decolorarse, cuando el
producto se expone a los efectos de la iluminación. La iluminación utilizada para
este fin puede ser de lámparas fluorescentes, incandescentes o de luz ultravioleta,
midiendo los resultados espectrofotometricamente por reflectancia. El barrido
espectrofotométrico es un método que permite una cuantificación precisa de los
colores, aunque no muy simple. Por otro lado, la técnica de tristimulus podría
utilizarse comparando colores para denotar los cambios ocurridos.
Las medidas de reflexión con el tristimulus consideran los valores en tres
regiones del espectro de reflexión, registrándose como X, Y, y Z, definiendo índices
de color como el de blancura o luminosidad, L, el del color amarillo, b, y el del
color rojo, a (5).
150
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
11
Tabletas
cubiertas
8
E
Tabletas
5 descubiertas
2
0 4 8 12 16
TIEMPO (días)
151
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
152
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
153
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
De hecho no es posible predecir cual será la dirección del efecto sobre la dureza
de las tabletas, solo podrá medirse después de ocurrido el suceso.
En un estudio sobre la estabilidad de tabletas de clorhidrato de ranitidina (7) se
observó que la dureza de las tabletas disminuyó cuando se almacenaron a 75% de
humedad relativa, de mas de 100 N bajaron hasta menos de 40 N después de 120
días. De las tres diferentes formas en que se prepararon las tabletas, una
compresión directa, una granulación con PVP y otra granulación con etilcelulosa,
las que se granularon por vía húmeda presentaron un ligero mayor deterioro de la
dureza de las tabletas. Cuando las tabletas se almacenaron a 50% de humedad
relativa, la cual se podría considerar una humedad que comúnmente se alcanza en
nuestro medio, se observó una inversión del efecto de la humedad, una apreciable
reducción de la dureza de las tabletas obtenidas por compresión directa, mientras
que aquellas obtenidas por granulación húmeda, con etilcelulosa solo mostraron
una ligera disminución y con PVP prácticamente permanecieron sin cambio (figura
IV. 2).
Cuando las tabletas se almacenaron a 30% de humedad relativa, se observó algo
similar a lo visto cuando se almacenaron a 50%, solo que en una proporción mucho
menor de deterioro de la dureza. En términos generales, se observó que las tabletas
obtenidas por compresión directa fueron más susceptibles al deterioro de su
dureza.
La disminución de la dureza de las tabletas almacenadas a 75% de humedad
relativa se explica por la presencia de agua en estado capilar, dentro de las tabletas,
la cual fue adquirida desde el aire. El agua así depositada en las tabletas, se supone
que disolviera algunos enlaces interparticulares, provocando la disminución de la
dureza de las tabletas. Esta disminución de la dureza fue mayor conforme las
tabletas ganaron mas humedad (figura IV. 3). Otro mecanismo posible para
explicar la reducción de la dureza de las tabletas, es que la adsorción de la
humedad sobre la superficie de las partículas deshizo los enlaces interparticulares
previamente existentes, lo cual conduce también a la relación anterior. Se puede
concluir que tanto el tipo de aglutinante así como la técnica de preparación son
154
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
importantes para la estabilidad física de las tabletas, en este caso particular, las del
clorhidrato de ranitidina.
160
120 Compresión
DUREZA (N)
directa
Granulación
con PVP
80
Gran. Con
etilcelulosa
40
0 30 60 90 120
TIEMPO (días)
100
85
DUREZA (N)
70
55
0.1 0.12 0.14 0.16 0.18 0.2
CONTENIDO DE HUMEDAD (%)
155
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
156
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
tN = (N/q)2 / ( * d) (IV. 6)
157
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
Entre mayor sea el numero de partículas que deban mojarse para que la
tableta desintegre, mayor será el tiempo de desintegración.
Entre mas finos sean los poros de las tabletas (con valores pequeños de
d), mayor será el tiempo de desintegración.
Entre más grande sea la concentración del desintegrante (q), menor será
el tiempo de desintegración.
Entre más grande sea el valor de (entre más pequeños sean la tensión
interfacial y el ángulo de contacto) menor será el tiempo de
desintegración.
5
TIEMPO DE DESINT. (min)
0
0 20 40 60 80 100
TIEMPO (días)
Como se puede observar uno de los factores que tendrán mayor repercusión
sobre la estabilidad o permanencia del tiempo de desintegración será la oclusión o
la ampliación de los poros de la tableta y la eficiencia de los desintegrantes, la cual
podría cambiar con la humedad y con la resistencia ofrecida por la tableta, ya que
otros parámetros son mas efecto de la formulación que de la estabilidad.
Como un ejemplo de estabilidad de comprimidos recubiertos, puede señalarse
el estudio de Barret y Fell (12), quiénes midieron la influencia del tiempo y
temperatura de almacenamiento sobre las características físicas de tabletas de
fenilbutazona. Mientras que los núcleos o tabletas simples no sufri eron cambio
158
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
159
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
5
TIEMPO DE DISOLUCIÓN 50%
Etilcelulosa
4 2%+Eudragit L
1% (28 C)
3 Eudragit RL
1.5%
2
Etilcelulosa
2%+Eudragit L
1 1% (45 C)
0
0 50 100 150 200
TIEMPO (días)
160
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
100
ASPIRINA LIBERADA (%)
75
Disolución
inicial
50 40 C y 75%
H. R
40 C y H.
25 Amb.
50 C y H.
Amb.
0
0 10 20 30
TIEMPO (horas)
161
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
162
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
163
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
40
CONTE NIDO DE HUMEDAD (%)
30
20 Cristalina 60%
Cristalina 100%
10
0
0 5 10 15
TIEMPO (días)
164
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
Por otro lado, se ha establecido que el agua absorbida por los sólidos amorfos
disminuye la temperatura de transición vítrea (T g) de los materiales, actuando
como plastificante, aumentando la movilidad molecular y así facilitando la
velocidad y extensión de la cristalización. En un estudio acerca del efecto del agua
sobre la cristalización de indometacina amorfa (17), se encontró que la T g de éste
fármaco fue función de su contenido de agua, en una proporción tal que un 1% de
humedad disminuyó en aproximadamente 10º C la T g. Consecuentemente, se
observó también que la indometacina amorfa, almacenada a 0% de humedad
relativa tardo 100 días en cristalizar. La indometacina amorfa con contenidos de
humedad mayores cristalizó cada vez más rápido, esto es, se volvió menos estable
su estructura amorfa conforme se aumentó su contenido de humedad.
Como se ha mencionado, el estado amorfo es metaestable en comparación con el
estado cristalino, por lo que es de esperarse su inestabilidad, tendiendo a cristalizar
espontáneamente, bajo ciertas condiciones de humedad y temperatura. La
estabilización de tales estructuras amorfas como la indometacina podría lograrse
por periodos de hasta 6 meses reduciendo la temperatura hasta 4º C. Esto nos
permite inferir que para estabilizar este fármaco se requiere almacenarlo a 40-50º C
por debajo de su T g y aun, a temperaturas por de 75-80º C por debajo de la T g, sí
participa también el agua como plastificante (18).
En algunos estudios con coprecipitados de indometacina con
polivinilpirrolidona (PVP), se ha visto que el PVP podría actuar como inhibidor de
la cristalización y de esta manera, como agente estabilizante de las estructuras
amorfas. Un ejemplo de este tipo de estabilización se observa en la figura IV. 8.
El uso del PVP en coprecipitados secos y amorfos de la indometacina, como se
ha observado, inhibe significativamente la cristalización de la indometacina, a
niveles de concentración desde 5% de PVP y a temperaturas tan altas como 70º C.
Mostrando el PVP, de esta manera, un efecto antiplastificante, además de
participar, quizá también con alguna interacción química y estérica específica que
inhibe la cristalización.
Existen varios métodos para preparar sólidos amorfos, enfriamiento rápido de
fármacos fundidos, liofilización, secado por aspersión y molienda. Sin embargo,
siempre se ha creído que las fases amorfas son independientes del método de
obtención. En un estudio acerca de la estabilidad fisicoquímica de la frusemida
amorfa, obtenida por secado por aspersión, se hace mención de que la estabilidad
de éste amorfo sería mayor cuando se obtuvo a 150º C, forma B, que cuando se
obtuvo a 50º C, forma A, cuando se almacenó a 0% de humedad relativa. Sin
embargo, cuando se almacenó a una humedad relativa de 75%, la estabilidad de las
estructuras amorfas obtenidas a las dos diferentes temperaturas, formas A y B, fue
similar (19).
Como se puede ver, el contenido de humedad del aire no es de importancia
exclusiva para la estabilidad química, sino que lo es también para los cambios en
165
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
120
AMORFO REMANENTE (%)
100
0%-PVP
80
60 5%-PVP
40
20%-PVP
20
0
0 5 10 15 20 25
TIEMPO (días)
166
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
167
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
Una buena suspensión será aquella que no sedimente, aunque en general suelen
sedimentar, y si lo hacen, deberán poder resuspenderse fácilmente, además de
permitir una dosificación adecuada, en cualquier momento de su vida en el
mercado o durante su consumo. De esta manera, su estabilidad se podría vigilar a
través de su velocidad y volumen de sedimentación. Cuando una suspensión ha
sedimentado es también importante el determinar si el sedimento ha formado
partículas grandes o grumos, lo que comúnmente se conoce como entortamiento o
formación de sedimentos difíciles de redispersar. En el sedimento formado se
examinará si es posible resuspenderlo sin mucho esfuerzo. Las suspensiones se
deberán mantener con la misma distribución del tamaño de partícula, aunque es
sabido que la energía libre de la superficie de las partículas pequeñas, las usuales
en suspensiones, es mayor que la energía de la superficie de las partículas grandes,
por lo que termodinámicamente se ve favorecido su crecimiento. La forma
cristalina de las partículas suspendidas deberá conservarse igual, evitando la
transformación de las formas polimorfas metaestables a otras más estables que
regularmente son menos solubles, manteniendo, a través de todo esto, la
disponibilidad fisiológica sin alteración.
En los sistemas de más de una fase, como en las suspensiones, se pueden
generar una diversidad de situaciones que pueden afectar la estabilidad física del
sistema. Algunos de los problemas que ya se han mencionado y que se presentan
más seguido en las suspensiones, no son exclusivos de éstas, pudiendo presentarse
también en otras formas farmacéuticas, por ejemplo en las emulsiones.
La separación de fases se puede considerar como un proceso de desmezclado, el
cual se presenta como sedimentación, formación de grumos o conglomerados y
como flotación o formación de nata. Estos fenómenos se pueden atribuir a
diferentes características físicas de las fases, por ejemplo diferencias en la densidad
y a circunstancias de desequilibrio generadas por la tensión superficial y/o
interfacial.
Los proceso cinéticos que generan la separación de fases son muy complejos,
pero algunas de las causas se pueden describir con la ecuación de Stokes (IV. 7), la
cual describe la velocidad de sedimentación (V sed) y los factores que le pueden
influenciar. De esta ecuación se pueden deducir algunas de las posibilidades de
reducir la sedimentación, por efecto de la gravedad (g), como: la disminución del
tamaño de las partículas, expresado en la ecuación a través del diámetro de las
mismas (d). La igualación de las densidades de las fases líquida (2 ) y sólida (1 ), y
la elevación de la viscosidad de la fase fluida (), recordando que un aumento en la
viscosidad podría también retardar la absorción de un medicamento. Otra manera
de ver el problema nos llevará a la conclusión de que no es suficiente con retardar
la sedimentación, sino que será necesario facilitar la resuspensión cuando exista ya
material sedimentado, con la ayuda de tensoactivos, que disminuyen la tensión
entre las fases.
168
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
1.2
íNDICE DE SEDIMENTACIÓN
2.50%
1
2.00%
0.8
1.50%
0.6 1.00%
0.4 0.50%
0.2
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8
TIEMPO (días)
169
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
70
VELOCIDAD DE CORTE (rpm)
60 Inicial
después de 30 días
50
40
30
20
10
0
0 20 40 60 80 100 120
En términos generales, los resultados de las pruebas reológicas, con las formulas
con los diferentes agentes viscosantes, mostraron que las propiedades de flujo de
170
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
171
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
a través del denominado grado de floculación (), el cual es la relación del índice
de sedimentación de la suspensión (R sed o F), entre el índice de sedimentación de
una suspensión estable o no floculada (F) (ver página 164).
F = V / Vo (IV. 8)
= F / F (IV. 9)
2.3
1.8
1.3
0.8
0.3
2 4 6 8 10
pH
172
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
2
GRADO DE FLOCULACIÓN
1.6
pH = 4
pH = 7
1.2
0.8
-5 -4 -3 -2
173
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
174
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
175
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
CRISTAL
ANHIDRO
Inicial
INTE NSIDAD
8 días
18 días
CRISTAL
HIDRATADO
10 13 16 19
ÁNGULO 2 ()
176
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0.3 INICIAL
(mg/ml).
0.2 8 DÍAS
0.1 18 DÍAS
0
0 2 4 6 8 10
TIEMPO (horas)
177
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
(t) = [ 0 * max exp (Kt)]/ [ max + 0 * ( exp (Kt) – 1)] (IV. 12)
178
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3.5
ÍNDICE FRACCIÓN DE VOLUMEN
2.5 5C
25 C
1.5
45 C
0.5
0 40 80 120 160
TIEMPO (días)
179
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
calcular el factor denominado Q 10 , el cual nos indica que tanto cambia la constante
de velocidad de cremado K, en función de un aumento de 10º Kelvin en la
temperatura. Para este caso Q 10 = 3.12 y fue calculado con la ecuación:
-1
y = -10.45x + 31.637
R2 = 0.9899
-3
ln K
-5
-7
3.1 3.3 3.5 3.7
1000/TEMPERATURA (1/Kelvin)
A través del uso de este modelo cinético para el cremado de una emu lsión se
pueden calcular las velocidades de cremado a temperaturas elevadas y predecir el
comportamiento a temperaturas inferiores, temperatura ambiente o refrigeración.
Sin embargo, deben tenerse en cuenta las restricciones del mismo modelo.
Otros métodos predictivos de la estabilidad de emulsiones, basados en
determinaciones experimentales, incluyen las pruebas de congelamiento-
descongelamiento, mediciones de la coalescencia y mediciones de las temperaturas
de inversión de fases. Este último método se fundamenta en la buena correlación
que existe entre las velocidades de coalescencia, y con esto de la estabilidad, y la
temperatura de inversión de fases de loas emulsiones. La relación lineal se da entre
el logaritmo de la velocidad de coalescencia y la temperatura de inversión de fases,
en centígrados (5).
180
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
181
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
15
3%- E15
10
2%-E50
5 1%-E4M
0
0 25 50 75 100
TIEMPO (días)
182
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
183
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
184
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
9
Gel de Hamamelis
VISCOSIDAD (m * Pa *s * 1000).
Gel de Procianidina
6
y = -0.6637x + 43.656
R2 = 0.9921
0
52 56 60 64
185
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
186
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
63
+PEG 1000
P. DE FUS IÓN (C).
58
+Monoestarato
de glicerol
53
+PEG 1000+6
Meses
48 +MG+6 Meses
43
0 30 60 90
POLIETILENGLICOL 4000
PEG 4000+MG
+6Meses
PEG 4000+ MG
ENDOTERMA
PEG 4000+
PEG 1000
+6Meses
PEG 4000+PEG
1000
40 140 240
TEMPERATURA (C)
187
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
que utilizando la base de PEG 1000 + PEG 4000 el fármaco forma una solución
sólida, ya que no se observa ninguna endoterma de fusión de la teofilina. En el
caso de la base formada por PEG 4000 y MG, por el contrario, se observa
claramente una endoterma que se atribuye a la fusión de los cristales de la teofilina
(figura IV. 19). Este hallazgo seguramente que tendrá repercusión sobre la
liberación del fármaco.
La inestabilidad de la disolución es quizá la principal inestabilidad física que se
observa en los supositorios y ésta es diferente, para un mismo fármaco,
dependiendo de la base utilizada para los supositorios. Usando amoxicilina como
fármaco, se ha observado que la masa Novata BD y la manteca de cacao aumentan
su liberación después de un mes de almacenamiento a 21º C, en la oscuridad,
mientras que, como caso extremo, Suppocire A32 disminuyó drásticamente su
liberación después del mismo tiempo de almacenamiento (figura IV . 20). Aunque
otras masas como la Novata 299 y el Witepsol W35 también lo hicieron. Éstos
efectos se consideran relativos al índice de hidroxilo de las bases, ya que las masas
Novata, las cuales tienen los índices de hidroxilo menores, mostraron perfiles d e
una más rápida y completa disolución, mientras que las masas como Witepsol W35
y Suppocire A32, con índices de hidroxilo altos, parecen favorecer la permanencia
del fármaco en la base y por lo tanto disminuir su liberación, tanto en velocidad así
como en la cantidad total liberada.
100 Novata BD
NovataBD+1
AMOXICILINA (%)
75 mes
Suppocire A32
50
Suppocire
A32+1 mes
25
0
0 60 120 180 240
TIEMPO (min)
188
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
60 Fenacetina
FÁRMACO (%)
Fenacetina+12
40 meses
Aspirina
20 Aspirina+12
meses
0
0 10 20
TIEMPO (min)
189
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
Como puede observarse, en los casos de la disolución tanto de aspirina así como
de fenacetina, hay un aumento en la velocidad de liberación, después de almacenar
durante 12 meses los supositorios, sin embargo, el efecto es mucho más
pronunciado para la aspirina que para la fenacetina. Además de que la fenacetina
se libera en mucha menor proporción que la aspirina. Éstas circunstancias hacen
difícil el uso de la experiencia ganada en un producto, en el desarrollo de otro, ya
sea usando la misma masa o el mismo fármaco.
El antimicótico anfotericina B encapsulado en liposomas, para administración
parenteral, fue el primer fármaco en liposomas aprobado para su venta, hace
aproximadamente 5 años. Las razones por las cuales los liposomas se prefieren,
como vehículos de fármacos o antígenos son su posibilidad de cierta capacidad de
manipulación de su comportamiento in vivo, su relativa seguridad y las
características de su núcleo acuoso que es apropiado para encapsular proteínas.
Los liposomas denominados multilaminares se preparan por hidratación de
películas delgadas de lípidos, seguida de agitación. La distribución del tamaño de
los glóbulos y la cantidad de la fase acuosa atrapada depende del tiempo de
hidratación, del método de dispersión, del grosor de la película lipídica y de la
composición y concentración de la fase lipídica. La sonicación de los liposomas
multilaminares (MLVs) produce una población más homogénea de liposomas
unilaminares (SUVs). Los liposomas de tamaño intermedio y que atrapan una gran
proporción de fase acuosa se producen por otras técnicas como la infusión de éter
o la evaporación en fase reversa (32).
190
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
191
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
192
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
18
Multilaminares-25 C
DIÁMETRO MEDIO (mcm)
16
14
12 Unilaminares-25 C
10
8 Des-, Re-
hidratados-25 C
6
4 Miltilaminares a 4 C
2
0
0 2 4 6 8
TIEMPO (meses)
193
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
16
DIÁMETRO MEDIO (mcm)
L-C-E
12 L-C-SC
8 L-C-F
4 CV-C-AP-SC
0
0 1 2 3 4 5 6 7
TIEMPO (meses)
194
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80
60
ADRIAMICINA (%)
Enlazada
transversalmente
40
Sin enlazamiento
transversal
20
0
0 20 40 60
TIEMPO (horas)
195
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
Las formas farmacéuticas fluidas para uso oral tendrían ventajas como:
Por otro lado, también tienen ciertas desventajas. Para las soluciones usadas
oralmente y para uso externo, se les podrían hacer las siguientes observaciones:
196
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
la apariencia visual
Para enmascarar un color desagradable a la vista
Para identificación del producto
Para asociar el color con el sabor del preparado
197
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
0.5
0.4
ABSORBANCIA
0.3 40 C
60 C
0.2
0.1
0 100 200 300 400
TIEMPO (horas)
198
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
verde de la clorofila, mientras que para medir los jarabes rojos, con carmín y los
amarillos, curcumina, se utilizó un filtro azul. Los resultados de la estabilidad de
los colorantes se calcularon dando un valor de 100% de absorbancia al color inicial
y la parte proporcional a las lecturas posteriores (38).
El jarabe de neomicina al 0.75% (p/v) usado como referencia, mostró los
resultados observados en la figura IV. 26, cuando se almacenó a 20º C durante 28
semanas.
100
80
COLORACIÓN (%)
Clorofila
60 cúprica
Carmín
40
Curcumina
20
0
0 10 20 30
TIEMPO (semanas)
199
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
algunos tendrán interacciones específicas con los principios activos, lo que les hará
incompatibles.
Los dos mecanismos fundamentales que contribuyen a la perdida de utilidad de
un producto en forma de solución, debidas a inestabilidad física, son quizá las
alteraciones de solubilidad y fenómenos de adsorción y absorción de los fármacos
y excipientes a los empaques.
Particularmente para los productos parenterales, por razones de seguridad, se
ha dado gran importancia a la precipitación de sólidos, teniendo como origen,
entre otros, los amortiguadores usados como adyuvantes en la formulación de
tales productos, lo cual ha llevado a que cada vez se usen menos substancias para
su preparación. Aunque quizá su estabilización no sea muy complicada si se
conocen las propiedades fisicoquímicas de los sistemas, por ejemplo, el uso de
agentes complejantes podría prevenir la precipitación de sales como los fosfatos,
ampliamente usados en los productos farmacéuticos.
Para el caso particular de la precipitación de fosfatos en preparados
farmacéuticos, se ha encontrado que la causa de la precipitación es la presencia de
impurezas como iones de calcio y de aluminio, los cuales forman fosfatos
insolubles, fosfato de calcio y fosfato de aluminio. De tal manera que para evitar
esta precipitación sería necesario eliminar o secuestrar estos iones, conservándolos
en solución.
Cuando se usa EDTA como agente complejante, la cantidad de calcio
secuestrado es función lineal de la concentración de EDTA adicionado, hasta la
total disolución del calcio presente, independientemente del pH de la solución. Por
esta razón el EDTA se recomienda como un agente efectivo en la prevención de la
precipitación de fosfato. Cuando se ha usado ácido cítrico, con el mismo fin, se
encontró que éste evita la precipitación sólo a pHs ácidos. Por el contrario, el uso
de fosfatos condensados como el hexametafosfato, el tripolifosfato y el
trimetafosfato complejan fuertemente los iones de calcio solo a valores de pH por
arriba de 8, dando un punto de disolución completa del calcio. Por estas razo nes, el
uso de ácido cítrico y los fosfatos condensados estaría restringido a una selección
adecuada del pH (39).
La precipitación o cristalización es un problema de estabilidad física de las
soluciones, que se encuentra estrechamente ligado con la solubilidad y a través de
ésta con un número más o menos grande de factores, entre los cuales se cuentan, la
temperatura, la polaridad del disolvente y del soluto, así como el tipo y cantidad
de otros materiales que haya en el medio disolvente.
Cuando los fármacos originales no sean suficientemente solubles, sería
recomendable el buscar derivados que fueran más solubles, por ejemplo el fosfato
de riboflavina y sodio para sustituir a la riboflavina.
200
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
6
SOLUBILIDAD (mg/ml)
0
0 25 50 75 100
SOLVENTE ORIGINAL (%)
Esta circunstancia nos lleva a que, cuando por alguna razón se diluye una
solución farmacéutica, por ejemplo para administrarla en una infusión, se puedan
201
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
202
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
En este caso [A-] es igual al total de [HA] menos [HA]s. Para 200 mg de
amobarbital disueltos,
203
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
204
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
100
CLORPROMAZINA REM. (%)
80
VIDRIO
60 PP
HDPE
40 PVC
20
0
0 5 10 15
TIEMPO (días)
205
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
interacción con el PVC. Esto es, substancias con gran afinidad hacia el heptano
tendrán gran afinidad por el PVC plastificado.
100
CLORPROMAZINA REM. (%)
80
VIDRIO
60 PP
HDPE
40 PVC
20
0
0 10 20 30 40 50 60
TIEMPO (días)
206
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menos soluble que el polisorbato 80. Suponiendo una reacción de primer orden
para su degradación, ésta se describiría con la ecuación (5):
5
ln (t*)
1
2.9 3 3.1 3.2 3.3 3.4
1000/T
207
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
Los estudios de estabilidad física presentan esquemas muy variados, por lo que
solamente se puede mencionar que cualquier estudio específico tiene sus propias
características individuales, siendo en todos los casos de gran ayuda el tener
productos del mercado que hayan demostrado ser físicamente estables, para
tomarlos como referencia. Es indispensable además tener los conocimientos
generales de la física y fisicoquímica de los sistemas en estudio, sin ol vidar que las
pruebas de estabilidad acelerada no siempre se reflejan en los procesos en
condiciones normales y que los métodos analíticos deben ser técnicamente y
estadísticamente los adecuados.
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210
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
211
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
ESTABILIDAD MICROBIOLÓGICA DE
MEDICAMENTOS
V. 2. Conservadores 214
V. 7. Bibliografía 248
212
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
V. 1. Consideraciones generales
Debido a la presencia constante de microorganismos (bacterias, hongos y virus)
los preparados farmacéuticos pueden contaminarse a través del aire, de los
fármacos y excipientes así como a través de los equipos que en su preparación se
utilicen.
Dependiendo de la composición y del estado físico de los preparados
farmacéuticos, la contaminación microbiana será más o menos probable. Así,
encontramos que las formas farmacéuticas líquidas y semisólidas son más
propensas al ataque microbiano, sobre todo por su contenido en agua, así como
por la presencia de excipientes que a menudo son buenos medios de cultivo. Como
ejemplo encontramos los jarabes, emulsiones, cremas, geles, gotas orales, nasales y
oftálmicas, así como las formas farmacéuticas de aplicación parenteral.
Es ampliamente conocido que la contaminación de los productos farmacéuticos
con microorganismos no solo representa un peligro potencial para la salud de l os
pacientes sino que también puede generar alteraciones en la estabilidad física y
química de los medicamentos.
213
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
Aun en el caso en que la cuenta microbiana sea baja, por debajo de los limites
establecidos para éste fin, es necesario estabilizar ésta cuenta microbiana. Para este
fin existen diversos métodos, los cuales pueden ser físicos como el almacenamiento
a bajas temperaturas o químicos como la adición de agentes conservadores.
Además, existe la posibilidad de crear condiciones adversas a la vida de los
microorganismos, alterando el pH, la actividad del agua y la adición de sustancias
con cierta actividad antimicrobiana.
Las medidas de conservación para productos no estériles tienen por objeto una
actividad microbiostática, la inhibición del crecimiento. Para preparados estériles
en recipientes multidosis, como gotas para los ojos o inyectables en solución, la
conservación tiene como objeto una actividad microbicida.
V. 2. Conservadores
En todos los casos, en los cuales las medidas físicas de conservación
(eliminación de agua, concentraciones altas de azúcar, etc.) no son posibles, se
exige el uso de agentes conservadores.
En los últimos 30-35 años han sido pocos los conservadores antimicrobianos que
han sido introducidos en la práctica farmacéutica. Incluso, algunos conservadores
que se habían usado por mucho tiempo han restringido su uso, al menos para
algún tipo de preparados, debido a problemas de toxicidad. Por ejemplo, los
214
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
215
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
Otro tipo de conservadores son los aceites esenciales y los alcoholes, los cuales
han sido usados desde hace mucho tiempo en la terapéutica. Muchos de estos
aceites tienen propiedades antibacterianas y antifúngicas. Por ejemplo, varios
aceites esenciales se usaron, depositados sobre sílica (Aerosil 200), para conservar
tabletas de pancreatina. Las tabletas con 2% de alcohol cinámico o ácido cinámico
mostraron una buena conservación, observándose que otros derivados de aceites
esenciales no mostraron tan buena conservación, debido a que reaccionaron con los
componentes de las tabletas. Para soluciones orales se encontró que substancias
como el citral solubilizado con compuestos polioxietilados (Tweens), a
concentraciones de aproximadamente 0.05%, fueron suficientes para evitar el
crecimiento de microorganismos. Los alcoholes, principalmente el polietilenglicol,
se han usado satisfactoriamente para conservar emulsiones y microemulsiones (1).
Una de las presentaciones de los aceites esenciales, las aguas aromáticas, por
ejemplo la de canela, posee apreciable actividad contra Ps. aeruginosa y satisface
los requisitos de monografías farmacopéicas. La pronunciada acción
antimicrobiana del agua de canela es debida al ácido cinámico y al cinamaldehido,
componentes del aceite esencial de la canela. Sin embargo, otras aguas aromáticas
han presentado efecto antimicrobiano solo un día, después del cual la cuenta
microbiana se ha elevado, por ejemplo la de menta, la de anís y la de clavo. Éste
fenómeno se considera sea debido a la utilización de otros componentes de las
216
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
8
log (CUENTA VIABLE - CFU)
Agua simple
6
Agua de canela
4
Agua de anís
0
0 5 10 15 20 25 30
TIEMPO (días)
217
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
Aceite de anís 35
Aceite de canela 49
Aceite de clavo 30
Aceite de eneldo 26
Aceite de limón 20
Aceite de menta 12
218
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
El ejemplo anterior nos muestra que los alcoholes como la glicerina y en especial
el propilenglicol son adecuados para conservar cremas hidrofílicas. Sin embargo,
estos y otros alcoholes como el etanol pueden usarse también en combinación con
otros conservadores para ejercer un mayor efecto, ya sea por aumento de la
219
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
220
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
3
PHB 0.04%
2 PG 3M +
PHB 0.04
PG 3M +
1 PHB 0.06
PG 3M +
PHB 0.1%
0
0 50 100 150 200 250 300
TIEMPO (min)
221
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
0.08
k (1/h)
Tween 80
0.06
1 * 10-3 % p/v
1 * 10-4 % p/v
-6
1 * 10 % p/v
0.04
0.7 0.9 1.1 1.3 1.5
FENOXIETANOL (%-p/v)
222
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
METILPARABENO CLOROCRESOL
Cw’ = 0.0033 * TS +0.1258
Cw’ = 0.0011 * TS +0.0700
0.4 0.16
CONC. EFECTIVA (% p/v)
0.35 0.14
0.3 0.12
0.25 0.1
40 60 80
TENSIÓN SUPERFICIAL (dinas/cm)
223
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
224
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
225
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
E. coli
6
Str. faecalis
St. aureus
log (CFU/ml)
4
B. subtilis
0
0 5 10 15 20
TIEMPO (min)
Los resultados nos muestran que la crema mencionada puede ser esterilizada en
autoclave a 121º C para estabilizarla microbiológicamente. Sin embargo, para este
caso, fue necesario agregar a la fórmula estabilizadores tixotrópicos de la
estructura de la emulsión (Avicel RC 591 y Laponite B, un silicato de sodio y
magnesio), los cuales inmovilizaron las gotas de la fase oleosa dispersa,
impidiendo su coalescencia, aun a pesar de que durante el calentamiento aumente
226
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
su fluidez la emulsión. En este caso no había presente ningún principio activo, por
lo que cuando lo haya, será necesario no solo verificar la estabilidad física de la
emulsión sino también la química, para poder usar el calor como medio de
estabilización microbiológica.
Dentro de la esterilización con calor se incluye también el uso de calor seco y no
solo del calor húmedo, el cual se ha mencionado antes. El calor seco actúa mas
lentamente y es menos intenso que el calor húmedo, razón por la cual, para lograr
resultados equivalentes, se deben usar temperaturas mas elevadas y por un lapso
de tiempo mayor, lo cual no es posible en productos en su empaque de venta.
El término esterilización en frío es genérico para denominar todos aquel los
procedimientos de esterilización que no utilizan el calor. La esterilización se
entiende como la muerte de todos los microorganismos presentes, en este caso, en
un preparado farmacéutico, incluyendo la inactivación irreversible de todos los
virus. Esta definición no incluye la filtración, ya que los microorganismos y los
virus solo son separados del producto, aunque la USP lo acepte como tal. La
aceptación de la filtración como método de esterilización se fundamenta en el uso
de metodologías más eficientes, como la filtración con doble membrana o la
filtración a través de membranas con potenciales de superficie positivos (potencial
zeta), en las cuales la filtración es una suma de efectos eléctricos de adsorción y de
tamizado.
La esterilización con radiación, en la mayoría de los casos con 60 Co, es función de
la cantidad de microorganismos presentes en el producto y de la sensibilidad de
los mismos a la radiación. Por esta razón, se debe determinar experimentalmente la
cantidad de microorganismos y su sensibilidad, para saber si una dosis estándar de
2.5 Mrd (=25 kGy) es suficiente o no. Así, por ejemplo, contando como resultado de
la radiación o esterilización con una reducción de 8, como potencia de 10, se puede
calcular que para Str. faecalis (valor D = 0.28 Mrd) se requiere de una dosis de 2.24
Mrd o 22.4 kGy. Este cálculo resulta de considerar la exigencia de la esterilización
de una seguridad de 1:106 o posibilidad de encontrar una unidad contaminada
entre un millón de ellas, partiendo de una contaminación de 102 viables/ml, lo cual
nos da un factor de 8, el cual multiplicado por el valor de D para Str. faecalis (0.28
Mrd) nos da el resultado de 2.24 Mrd o 22.4 kGy. Este procedimiento se
recomienda solo cuando se ha demostrado su inocuidad para cada producto en
particular (7).
La esterilización con gases es un procedimiento que se encuentra restringido ya
que substancias como el óxido de etileno y el formaldehido se consideran
cancerígenos.
Para productos farmacéuticos, el óxido de etileno se podría usar si se garantiza
que el producto quedará libre de oxido de etileno y con limitadas cantidades de
sus productos de degradación, además de exigirse procedimientos de operación de
extrema cautela, que protejan a los operadores y al medio ambiente.
227
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
228
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
229
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
230
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
8
log (CUENTA MICROBIANA)
7
CONTROL
6
5 '0.0025 %
4 '0.005 %
3
1 LÍMITE DE DETECCIÓN
0
0 10 20 30 40 50
TIEMPO (días)
231
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
232
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
233
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
5
log (REDUCCIÓN DE VIABLES/ml)
3 Rhinocort-
S. aureus
USP Rhinocort-
2 E. coli
Rynocrom-
1 S. aureus
EP Rynocrom-
E. coli
0
0 2 4 6 8
TIEMPO (días)
234
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
Rhinocort-
A. niger
log (REDUCCIÓN EN VIABLES/ml)
Rhinocort-
3 C. albicans
EP
2
Rynocrom-
A. niger
1 Rynocrom-
C. albicans
0
0 10 20 30
TIEMPO (días)
235
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
236
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
propilparabeno, en una solución para uso oral, mostraron una amplia degradación
a un valor de pH de 7.5 (12).
pH = 6
2
log (METILPARABENO-mg/100 ml)
pH = 7
1.9
1.8
pH = 8
1.7 pH = 9
1.6
1.5
0 25 50 75 100
TIEMPO (horas)
237
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
238
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
Agua
ETILMERCURIO (%)
90
Agua+NaCl-
0.9%
NaCl-pH 7.5
NaCl-pH 6.5
75
NaCl-pH 5.5
60
0 10 20 30
TIEMPO (días)
239
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
100 Cloruro de
benzalconio
CONSERVADOR (%)
75
Acetato de
clorhexidina
50
Borato de
fenilmercurio
25
Timerosal
0
6.5 7.5 8.5 9.5
log (CUENTA MICROBIANA/ml)
240
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
100
ÁC. SÓRBICO EN SOLUCIÓN (%)
80
60
40
20
0
3 6 9
pH
241
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
16
Cloruro de
cetilpiridinium
12
Clorhexidina
8
Metilparabeno
4
0
0 0.05 0.1 0.15
242
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
capas interiores del material de envase. Los factores que influyen este proceso
incluyen la polaridad, la cristalinidad, el hinchamiento y actividad superficial del
material plástico así como el tamaño molecular del conservador, el tiempo, la
temperatura y la concentración y el pH de la solución. Los conservadores mas
conocidos como los parabenos, el cloruro de benzalconio, el clorocresol se
adsorben y absorben sobre materiales plásticos como el PVC, el polietileno, el
polipropileno y la poliamida (16).
Un ejemplo de la interacción de los conservadores con los materiales de
empaque es el metilparabeno y el alcohol bencílico en solución, cuando fueron
almacenados en viales con tapón de hule de diferentes composiciones. Cuando los
viales se almacenaron invertidos, para asegurar un íntimo contacto entre los
tapones y las soluciones, se observó que los tapones de butilo, a pesar de que
liberaban parte de sus componentes hacia las soluciones, no mostraron tendencias
de absorción de los conservadores. Por otro lado, los viales con tapones de hule
natural mostraron disminuciones en la concentración de los conservadores al paso
del tiempo (17).
102
Alcohol bencílico-
Hule natural
CONSERVADOR (%)
98
Metilparabeno-
Hule natural
94
Alcohol bencílico-
Butilo
90
Metilparabeno-
Butilo
86
0 5 10 15
TIEMPO (semanas)
243
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
100
ALCOHOL BENCÍLICO (%)
80 30 C
50 C
60
40
0 10 20 30 40
TIEMPO (meses)
244
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
VI
245
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
VI
MÉTODOS DE ANÁLISIS PARA ESTABILIDAD
246
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
247
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
248
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
RESPUESTA
Curva 1
Curva 2
Curva 3
CONCENTRACIÓN
En el caso de las curvas tipo que son lineales se puede observar que la pendiente
de las mismas es una media recíproca de la sensibilidad del método, así veremos
que entre mayor pendiente exista, nuestro método será más sensible, por el otro
lado y en el caso extremo en que nuestra recta sea paralela al eje de las "Xs", nos
indicaría una indiferencia total del método hacia nuestro fármaco.
El caso de la curva tres, nos representa la peor situación, en este caso es
necesario determinar por lo menos 4 estándares que cubran la región en donde
esperamos el resultado de nuestras muestras. Sí es que no encontramos una
ecuación que nos dé una respuesta lineal de tales resultados.
Una vez que hemos seleccionado nuestro método, será necesario conocerlo
estadísticamente para saber su potencial. Para el análisis estadístico de los datos, se
parte de la toma de 10 muestras de una mezcla representativa de nuestro producto,
se analiza y se busca obtener un conocimiento de todo el proceso de análisis a
través de ellas, relacionándolos no sólo con los cálculos estadísticos, sino también
relacionando el resultado promedio, contra la concentración teórica del estándar,
para medir de esta manera también su precisión y reproducibilidad.
Cuando el estudio de estabilidad se haga analizando los productos de
degradación será conveniente saber además cual es la cantidad mínima que
nuestro método puede reconocer significativamente. Es obvio que entre más
pequeña sea una cantidad de sustancia por determinar, más amplio será el
249
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
intervalo de confianza del ensayo, o sea, la posibilidad de error será más grande.
Sin entrar en mayor detalle diremos que para una curva tipo como la uno, la
cantidad mínima a analizar será la que tenga un intervalo de confianza de 10%,
lo cual correspondería con un coeficiente de variación de 4 cuando el ensayo se
hace por triplicado.
Resumiendo todos los criterios expuestos para la selección y desarrollo de un
método analítico para estabilidad, se puede decir que será necesario tener de él,
como mínimo, las siguientes características:
250
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
251
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
A1
A2
ABSORCIÓN
MEZCLA
FÁRMACO
PROD. DEG.
1 2
Una desventaja del procedimiento sería el que una determinación con un poco
de error puede afectar de manera importante los resultados así como un pequeño
error en el cálculo también tendrá una repercusión importante en el resultado. Otra
desventaja sería el solo medir a dos longitudes de onda, aunque también se
pueden hacer determinaciones con más puntos (4).
Cuando en un determinado preparado farmacéutico existe una sola entidad
química que absorbe o cuando se asocia la determinación espectrofométrica con un
método previo de separación, es posible hacer una determinación directa de la
concentración del fármaco y de su estabilidad. Un ejemplo de ello es la
determinación de la estabilidad del ácido p-aminosalicílico en soluciones acuosas
252
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
ácidas (6). En este estudio las soluciones se neutralizaron previo a la lectura, para
garantizar que el fármaco se encontraba en su forma iónica. La lectura de la
absorbancia se hizo a 265 nm, leyendo contra un blanco. La determinación de la
absorbancia al tiempo infinito, cuando ya no existe el fármaco, se obtuvo leyendo
una solución de m-aminofenol, el cual es el único producto de degradación que
presenta una absorción de luz, en condiciones de acidez (pH entre 1 y 5). La
concentración del fármaco al tiempo t se determinó restando a la absorción de cada
muestra la absorción al tiempo infinito. Para este caso, la relación entre el log (a t -
a) contra el tiempo fue lineal, lo cual corresponde con una reacción de orden uno,
para la descarboxilación del ácido p-aminosalicílico.
En un estudio similar al anterior se utilizó la absorción a 320 nm para medir la
estabilidad de indometacina en solución acuosa alcalina (7). La absorbancia se leyó
contra un blanco y se registró como una función del tiempo. La cinética de
degradación se evaluó de acuerdo a la ecuación:
253
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
37 C
2
45 C
0
0 30 60 90 120
TIEMPO (min)
0.5
0 horas
264 horas
ABSORVANCIA
0.2
0.1
0
400 500 600
LONGITUD DE ONDA (nm)
254
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
0.9
AB SORVA NCIA
0.6 0 horas
24 horas
145 horas
0.3
0
560 590 620 650
LONGITUD DE ONDA (nm)
Figura VI. 4. Efecto del tiempo de exposición a la luz (65 pie * bujías)
del colorante azul FDC No. 1 en solución acuosa, en presencia de
0.003 M de NaOH (9).
255
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
tR = to + t’R (VI. 5)
k’ = t’R / to = (tR - to)/ to (VI. 6)
256
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
k’ = K * Vs/Vm (VI. 7)
tR2
SEÑAL DE DETECCIÓN
tR1
to
T’R1
TIEMPO w
T’R2
257
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
término altura del piso o altura equivalente a un plato teórico (HETP = h). Los
procesos termodinámicos se reflejan en la distancia entre los máximos de los picos,
definiéndose esta situación a través de una medida de la selectividad del sistema,
. Las ecuaciones que definen estos términos son (5):
258
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
27
22
17
0 100 200
PENTANO SULFONATO (mM/L)
259
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
Donde w0.05 es el ancho del pico a una altura de 5% del total y f es la distancia
desde la línea perpendicular que baja del máximo del pico hasta el asta izquierda
del mismo, medida a una altura del 5% del total de la altura del pico, desde la línea
base (12).
5
FACTOR DE "COLEO"
1
0 10 20 30
TRIETILAMINA (mM/L)
260
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
Dipiridamo
l
4.5
1/10 * VOLTS
4.0
0
3.5
0 Impureza II
0 0.5 1 1.5 2
1/10 * TIEMPO (minutos)
En otros casos, por ejemplo en el caso del ácido retinóico (13), las condiciones
para provocar productos de degradación fueron:
Calentar a reflujo (75º C) durante 3.5 horas una solución metanólica del
fármaco,
la misma solución calentándola 24 horas cada vez, a 100º C y a 120º C,
la solución original con una concentración de ácido clorhídrico 0.1N, a
reflujo por 5 minutos,
la solución original con KOH – 0.1N, a reflujo durante 30 minutos y
261
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
(*)
I IV
V
III
II VI
I
0 10 20 30 40 50
TIEMPO (min)
262
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
y = 43.53 + 61427 x
Syx = 81.55
R = 1.0
Intercepto insignificante para una p>0.05.
263
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
Donde ADP y AAR son respectivamente el área del pico de cada producto de
degradación y del pico de AR, medidos por integración en el mismo
cromatograma de una solución de una muestra. Sf es el factor de sensibilidad de
cada sustancia relacionada con el AR.
264
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
Misoprostol:
HPMC
HPMC
XY
5 10 15 (Dispersión)
0 TIEMPO (min)
3
Figura VI. 10. Cromatogramas SFE-SFC para una dispersión
misoprostol:HPMC y un blanco de HPMC (16).
265
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
(*)
neutr
o
cationes
anione
s
0 5 10 15 20 25 30 35 40
TIEMPO DE RETENCIÓN (min)
266
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Este método tiene como característica una enorme eficiencia, por lo que los
métodos de evaluación pueden desarrollarse rápidamente. Sus principales
desventajas serían su baja sensibilidad, estimada en 10 veces menos que la de la
HPLC y el hecho de que el amortiguador de elución debe ser similar al de
extracción. Su baja sensibilidad no puede ser totalmente compensada por un
aumento en la cantidad inyectada, ya que la sensibilidad podría verse disminuida
al inyectar cantidades demasiado grandes, llevándonos a una inaceptable perdida
de sensibilidad y de resolución. Sin embargo, la CZE se muestra muy prometedora
en el tiempo requerido para desarrollar la metodología analítica, debido a su
elevada eficiencia y gran desempeño. El tiempo necesario para desarrollar el
método no depende solo de los parámetros que se encuentren disponibles para
modificar la selectividad sino que también depende del tiempo requerido para
equilibrar la columna y del desempeño (N/t) y de la eficiencia (N) de la técnica
(10).
En lo que se refiere a la factibilidad técnica de la CZE, los detectores actualmente
en uso son muy inferiores a los de la HPLC o SFC, 10-20 veces menos sensibles, lo
cual hace que la desviación estándar relativa de las áreas de los picos muestren
como normales o comunes valores de hasta 3-4%, por lo cual el uso de estándares
internos es muy recomendable. Por otro lado, la CZE tiene ciertas limitaciones en
el tipo de substancias que puede separar. La CZE es recomendable para
substancias que pueden ser ionizadas en solución, por que requiere de solventes
que sean de naturaleza polar, aunque se puedan agregar modificadores orgánicos.
La separación de substancias neutras solo podría lograrse usando soluciones
micelares (10).
La fase de separación
El gas de separación y su velocidad
267
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
Velocidad optima
del gas de
transporte
Como se puede observar, velocidades muy bajas del gas de arrastre o transporte
deterioran drásticamente la separación de las substancias, mientras que
velocidades demasiado altas disminuyen también lentamente la capacidad de
separación.
El coeficiente de distribución o reparto es una variable que se ve fuertemente
afectada por la temperatura. Entre menor sea la temperatura, mas tiempo
268
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permanecen las substancias en la columna. Por esta razón, los picos de cada
sustancia se separan más unos de otros. Aunque también aumenta el ancho del
pico, lo que hace que no necesariamente se produzca una mejor separación.
El análisis de mezclas complejas regularmente requiere, además, de hacer un
programa de temperaturas, ya que en condiciones isotérmicas no sería posible una
buena separación. Equipos que cuentan con sistemas de control computarizados
pueden programar combinaciones de fases isotérmicas y de calentamiento durante
un análisis (4).
Un ejemplo del uso de la cromatografía de gases en la estabilidad de productos
farmacéuticos es el caso del analgésico buprenorfina (17), el cual pudo separarse de
su producto de degradación, después de una hidrólisis ácida. El equipo usado
incluye un detector de ionización de flama, una fase líquida estacionaria de 3% de
OV-210, recubriendo Gas Crom Q de un tamaño de partícula de 100-120 mallas,
empacada en una columna de vidrio silanizado de 36 cm x 2 mm de d. i. Las
temperaturas fueron de 190º C en el inyector, de 275º C en el detector y un
calentamiento programado de 170º C a 260º C, a una velocidad de 10º C/min.
Como gas de arrastre se utilizó nitrógeno, a una velocidad de flujo de 20 ml/min.
En la figura VI. 13 se observa un cromatograma con los tiempos de retención de la
buprenorfina, su producto de degradación y un estándar interno.
RESPUESTA DEL DETECTOR
Estándar
interno
Buprenorfi
na
Producto
de
degradaci
ón
0 2 4 6 8
TIEMPO (m in)
269
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
Poca volatilidad
Destrucción durante la evaporación
Polaridad muy elevada
Adición de elementos (heteroátomos) a los cuales los detectores sean
especialmente sensibles
270
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Mancha de referencia
Línea de aplicación
Límite del solvente
271
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
272
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2
ÁREA - (π * a * b (mm )
120
80
40 Producto de
Degradación
Fármaco
0
0 100 200 300
CANTIDAD APLICADA (mcg)
Figura VI. 15. Curvas tipo para el análisis cuantitativo, por TLC, de
un fármaco (I) y su producto de degradación (III), sobre placas
rociadas con ninhidrina. Área = * a * b (19).
12
10
1/2
ÁREA
8 COLOR
LUZ UV
6
0 0.5 1 1.5 2
log (PESO DE FENACETINA)
273
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
274
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80
FLUJO CORONARIO (%)
60
50
Inicial
40
30
Después de
20 36 meses
15
1 : 10 1 : 3. 2 Sin diluir
DILUCIÓN DEL PREPARADO
275
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
12
RESIDUO SIN DIGERIR (ml)
20 C
8
3.5 C
0
0 10 20 30
TIEMPO (días)
276
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_
Promedio = X = Xi (VI. 19)
n
_
(
N
1 (X1 - X)2
Desviación estándar = S = (VI. 20)
n-1
277
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
_
I.C. 95% = X 4.3 (S) (VI. 22)
1.73
_
Donde X es los eventos o ensayos individuales, X es el promedio de los mismos y n
es el número de ensayos realizados.
El primer paso en el desarrollo de un método analítico es el establecer que es lo
que se va a medir y que exactitud se desea tener en tales mediciones. Enseguida se
hace una búsqueda en la literatura, se escoge un método que será adaptado o se
decide ha desarrollar uno nuevo. Una vez que se ha decidido un bosquejo de cual
es el método mas apropiado, se hacen algunos experimentos para examinar la
repetibilidad y la robustez, describiendo, en términos generales, el método a
seguir.
La información mínima necesaria para hablar de un método analítico incluye
(23):
278
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279
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
valor teórico, para un método de control (25). Para uno de estabilidad el intervalo
empezaría quizá desde 25%.
Si la respuesta de un método es lineal, ésta se puede describir con la ecuación de
una línea recta, por ejemplo la relación entre la densidad óptica y la concentración.
Es deseable que la respuesta lineal pase por el origen de los ejes cartesianos, esto
es, que a = 0. En la validación de un método los parámetros de regresión, la
pendiente (b) y la constante (a) se valoran estadísticamente, calculando sus limites
de confianza al 95% (24).
Como un ejemplo de los parámetros de validación considerados como
adecuados, se presentan los del caso de un método por HPLC, para la estabilidad
fotoquímica del fármaco ditranol (26):
VI. 4. Bibliografía
1. Tingstad, J. E. Conferencia: The design of stability studies in product
development. En Colorado Spring, en 1965. A través de Thoma, K.
Arznaimittelstabilität. Frakfurt-Alemania, (1978).
2. Chafetz, L. Stability-indicating assay methods for drugs and their dosage
forms. J. Pharm. Sci. 335-345 (1971).
3. Grimm, W. Pharm. Ind. 79 (1973). A través de Grimm, W. y Schepky, G.
Stabilitätsprüfung in der pharmazie. Editio Cantor, Aulendorf-Alemania,
(1980).
4. Rücker, G., Neugebauer, M. y Willems G. C. Instrumentelle pharmazeutische
Analitik. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart (1988).
280
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
281
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
19. Garret, E. R., Van Peer, A., Mahrous, H. y Schuermann, W. Properties, stability,
assay and preliminary pharmacokinetics of inmunomodulatory 1,2-O-
isopropylidene-3-O-3’(n’,N’-dimethylamino-n-propyl)-D-glucofuranose
hydrochloride. J. Pharm. Sci. 71 (4) 387-395 (1982).
20. Purdy, S. J. y Truter, E. V. Lab. Practise 500 (1964). A través de 18.
21. Ebel, S. Analytical methods of stability testing for chemically defined
substances. En: Grimm, W. Stability testing of drug products. Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft, Stuttgart – Alemania, pp.170-186 (1987).
22. Harnischfeger, G. Analytical procedures for stability testing of phytopharmaka
and pharmaceutical products derived from natural compounds. En: Grimm, W.
Stability testing of drug products. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft,
Stuttgart – Alemania, pp.187208 (1987).
23. Pasteelnick, L. A. Analytical methods validation. En: Berry, I. R. y Nash R. A.
Pharmaceutical process validation, 2ª Edic. Marcel Dekker, New York, pp. 411-
428 (1993).
24. Carstensen, J. T. Drug stability. 2ª Edic., Marcel Dekker, New York, pp. 321-324
(1995).
25. Willig, S. H. y Stoker, J. R. Good manufacturing practices for pharmaceuticals.
Marcel Dekker, New York, pp. 141-146 (1997).
26. Thoma, K. y Holzmann. Photostability of dithranol. Eur. J. Pharm. Biopharm.
46, 201-208 (1998).
282
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VII
o terminado 304
283
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
VII
PROGRAMAS DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
Preformulación
Desarrollo de la formulación
Producto formulado o propuesto
Producto nuevo
Producto establecido
Revisión o ajuste de un producto
284
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
Consideraciones generales
Pruebas a realizar
Condiciones de almacenamiento
Fechas de ensayo
Definición de las muestras, lotes y envases
Formas de evaluación de los datos
285
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
1. Efecto de la temperatura:
Almacenaje a 40º C, 50º C y 60º C, evaluando su efecto sobre la apariencia,
el contenido de principio activo y los productos de degradación a las 0, 4, 8 y
12 semanas. Cuando no hay un empaque definido se recomiendan frascos
de vidrio con tapa de rosca.
2. Efecto de la temperatura y humedad:
El fármaco se almacena se almacena en recipientes abiertos hasta
alcanzar el equilibrio con las condiciones de almacenamiento de 21º
C/45% HR, 25º C/60% HR, 25º C/75% HR, 30º C/70% HR, 40º C/75%
HR. La muestra con mayor contenido de humedad se cierra y se
somete a estabilidad como se describe en 1.
3. Efecto de la temperatura, humedad y concentración del fármaco:
286
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El resumen de los resultados debe incluir un perfil de estabilidad así como los
métodos usados en la evaluación. Si existiese polimorfismo del fármaco, éste se
examinaría sobre todos los restos sólidos de las pruebas, por el método del análisis
térmico diferencial (DTA), al final del almacenamiento.
En ocasiones se determina el efecto de las diversas variables y sus interacciones,
en un diseño factorial. Un ejemplo de ello es la determinación del efecto conjunto
de la temperatura (20º C y 70º C), el pH (2, 7 y 12), la presencia de oxígeno
(solución burbujeada 5 minutos con nitrógeno o con oxígeno) y la luz (oscuridad o
luz fluorescente de 250 Wats, a 50 cm de distancia) sobre la estabilidad de
soluciones de norfloxacina (10.0 mcg/ml) en solución de metanol al 10% (6).
Como se puede observar en la figura VII. 1, el efecto del pH no cambia mucho
con la modificación de las otras variables, cuando se encuentra en condiciones
ácidas (pH = 2) o alcalinas (pH = 12). Sin embargo, cuando la solución es neutra
(pH = 7) los cambios provocados por la luz y el oxígeno son muy marcados. La
norfloxacina es más o menos estable en condiciones ácidas y alcalinas. Los
resultados muestran también que la presencia simultanea del oxígeno y de la luz
287
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
10 Concentración inicial
Nitrógeno-
Obscuridad
NORFLOXACINA (mcg/ml)
Nitrogeno-
9 Luz
Oxígeno-
Obscuridad
Oxígeno-Luz
8
Nitrógeno-
Obscuridad
(20 C)
7
0 4 8 12
pH
288
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
Preparación de la muestra
Diseño estadístico
Condiciones de almacenamiento
Método de análisis
289
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
290
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
100
PEG 8000
75
FLUJO DE CALOR
Indometacina
50
PEG-Indom.
25
0
0 50 100 150 200
TEMPERATURA (C)
Las pruebas a largo plazo con el principio activo solo quizá podrían
considerarse también en la fase de preformulación, ya que es una investigación de
estabilidad del principio activo solo. Sin embargo, los objetivos serían diferentes a
los ya mencionados para una fase de preformulación. Los objetivos de las pruebas
a largo plazo serían la confirmación de un estudio cinético acelerado, para
determinar una fecha de reanálisis. En las páginas 25-28 se ha mencionado un
programa específico para la zona climática II. Para cubrir cualquier zona climática
en el mundo, se hace el estudio para las peores condiciones, esto es, para la zona
climática IV. La tabla VII. 1 muestra un programa para determinar la estabilidad a
largo plazo de un fármaco puro en la zona climática IV, lo que es equivalente a una
zona climática en cualquier parte del mundo.
Respecto a las condiciones de almacenamiento, los equipos usados para
controlar la temperatura deberán ser capaces de mantener variaciones menores o
iguales a 2º C y una humedad relativa con una variación menor o igual al 5%. Las
suspensiones de la temperatura y humedad por más de 24 horas deberán
describirse en los reportes de resultados, indicando la repercusión que le asigna a
estas suspensiones del funcionamiento del equipo, sobre los resultados del estudio
(9).
Estas pruebas se realizan con 3 diferentes lotes del fármaco, fabricados por lo
menos a escala piloto y usando los mismos métodos de síntesis que serán usados
en la manufactura regular del producto. Aunque posteriormente también deban
someterse a la misma prueba los 3 primeros lotes de producción industrial regular.
291
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
0 3 6 9 12 18 24 36 48 60
25 60 X X X X X X X X X X
30 70 X X X X X X X X X
40 75 X X
292
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
293
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
de los productos de degradación podría ser más confiable que la determinación del
contenido de principio activo, en realidad se complementan ya que podría darse el
caso de no detectar o no poder separa algún producto de degradación. Cuando se
comparan diferentes fórmulas no necesariamente todas presentan los mismos
productos de degradación. El balance de las dos determinaciones nos pe rmite una
estimación más certera de las degradaciones, aunado a la evaluación organoléptica.
Un programa más completo, para formas de dosificación sólidas sería (5):
294
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295
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
296
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
Sin empaque
1.5
AUMENTO DE PESO (%)
Burbuja de
PVC
1
Burbuja de
PVC/PCTFE
0.5
Burbuja de
PVC/PCTFE -
30 C/75% HR
0
0 5 10 15
TIEMPO (semanas)
297
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
298
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
La segunda parte de estas pruebas es a largo plazo, pruebas exigidas por las
autoridades sanitarias para el registro de los productos (ver en el apéndice la
norma oficial mexicana de estabilidad de medicamentos – 8 de marzo de 1996). La
más reciente información oficial acerca de programas de estabilidad es el borrador
o anteproyecto de una guía para la industria, desarrollada por la FDA y otras
agencias de los Estados Unidos (USA) en junio de 1998 (9). Los datos más
generales de esta guía, para formas farmacéuticas, se describen a continuación,
como un ejemplo de hacia donde se podría dirigir la normatividad en la
estabilidad de medicamentos. Sin olvidar que la norma oficial mexicana, transcrita
en el apéndice, es la vigente y única válida en nuestro país en este momento.
299
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
necesarias del ensayo estarán determinadas por los estudios de validación. Los
parámetros a evaluar incluyen la estabilidad química y la biológica, además de la
presencia de los conservadores, las propiedades físicas y organolépticas; y las
microbiológicas, cuando sean necesarias.
Especificaciones
Las derivadas de los estudios de estabilidad anteriores. Deben incluir límites
superiores para la presencia de productos de degradación. La justificación para
límites como el del tamaño de las partículas y la disolución, tendrá como referencia
los resultados observados en los lotes usados para las pruebas de
biodisponibilidad y estudios clínicos. Las diferencias entre las especificaciones de
control y las de estabilidad, para los conservadores, deberán justificarse con
estudios de eficacia de los conservadores.
Condiciones de almacenamiento
La extensión y condiciones de almacenamiento deberán cubrir suficientemente
el almacenamiento, transporte y uso del producto (tabla VII. 2). Las condiciones a
largo plazo deberán cubrir el término completo de la fecha de caducidad.
(*) Estas condiciones son para un clima templado (zona climática II), lo cual en
muchas ciudades de nuestro país no se cumple, ya que son más cálidas y
húmedas (ver zonas climáticas, capítulo I).
300
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
Condiciones de humedad relativa alta son necesarias para los sólidos. Sin
embargo, las condiciones de almacenamiento deberán conservarse aunque los
productos líquidos no le requieran. Los productos líquidos deberán examinarse
para pérdida de agua a bajas humedades relativas como 20% H. R.
Cuando ocurra un cambio significativo en el producto en la condición acel erada,
deberá examinarse muestras conservadas a 30º C 2º C / 60% H. R. 5%, las cuales
podrían colocarse bajo estabilidad desde el principio del estudio. Un cambio
significativo equivale, por ejemplo a:
301
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
primer año, cada 6 meses dentro del segundo año y después anualmente. El
mínimo para los estudios acelerados será de 4 determinaciones (0, 2, 4 y 6 meses).
Materiales de empaque
Las pruebas deberán llevarse a cabo en el empaque en el que se venderá el
producto. Pruebas del producto sin empaque podrían utilizarse con fines
comparativos de la protección dada por el empaque.
Evaluación
Se debe usar un procedimiento sistemático en la presentación de la evaluación
de la información obtenida en los estudios de estabilidad. El grado de variabilidad
de los 3 lotes individuales probados afecta la confiabilidad que se puede tener en
un lote futuro de fabricación industrial, el cual debe estar dentro de los límites de
las especificaciones, hasta la fecha de caducidad. Una manera de evaluar los
cambios cuantitativos en el tiempo es la determinación del intervalo de confianza
inferior, para la curva promedio de degradación o curva de regresión y su
intersección con el límite inferior de la especificación de aceptación. Si la
variabilidad entre lote y lote es pequeña, todos los resultados se pueden reunir
para una sola evaluación general. Sin embargo, para hacer esto, es necesario aplicar
pruebas estadísticas tanto a las pendientes de las líneas de regresión así como a los
interceptos, de los lotes individuales. La reunión de datos es posible, por ejemplo,
cuando los valores de p, para el nivel de significación de rechazo, son mayores de
0.25. Si la combinación de los datos es no se considera apropiada, la fecha de
caducidad dependerá del tiempo mínimo que cualquiera de los lotes pueda
permanecer dentro de límites justificados y aceptables.
La naturaleza de la degradación con relación al tiempo determinará si es
necesario transformar los datos para hacer un análisis de regresión lineal. Si es
necesario, los datos se transformarán con alguna relación matemática (aritmética,
logarítmica, etc., para poder hacer la regresión. El grado de bondad de la
aplicación de una determinada ecuación o modelo matemático, a los datos de los
lotes individuales a los datos combinados, se verificará con los métodos
estadísticos apropiados.
Cuando los resultados muestran degradaciones en una proporción muy
pequeña y una variabilidad también muy pequeña, se podría considerar a simple
vista que la fecha de caducidad es aceptable. Los cálculos estadísticos serían
innecesarios. Sin embargo, se debe hacer una explicación para justificar esta
omisión.
La extrapolación de los datos de estabilidad acelerada debe justificarse en
función del mecanismo de degradación, de la bondad de los modelos matemáticos
aplicados, del tamaño del lote y de la existencia de datos que sirvan de apoyo.
Las evaluaciones de la estabilidad deberán cubrir no solo el contenido en activo
sino también los productos de degradación y los atributos apropiados, de las
302
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
303
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
Para productos que sean estables solo a temperaturas de 2-8º C, con o sin control
de humedad, los cuales deban almacenarse en refrigeración, se recomienda la
rotulación con las siguientes declaraciones:
Almacenar en refrigerador, 2-8º C o Almacenar refrigerado, 2-8º C
Cuando se requiera de un rotulado abreviado, se podría recomendar la
siguiente declaración, siempre y cuando la declaración anterior se rotule en el
empaque secundario y en los insertos:
Refrigerar
Otras declaraciones precautorias deben incluirse en el empaque primario así
como en el secundario, cuando sea necesario proteger el producto de condiciones
como calor excesivo, humedad, luz y congelamiento u otras condiciones de
deterioro. Si el espacio en el empaque primario esta limitado, se debe hacer
referencia al inserto del empaque, para mayor información.
El reporte de los datos de estabilidad
El reporte de los datos de estabilidad para solicitud de registro debe incluir
datos correspondientes a los lapsos de tiempo señalados en párrafos anteriores,
además de reportes anuales de actualización, de acuerdo a un protocolo de
estabilidad previamente autorizado, por el tiempo que se pretenda la fecha de
caducidad.
Los reportes anuales pueden incluir datos de estabilidad acelerada y a largo
plazo, para satisfacer los estudios de estabilidad establecidos en la solicitud de
registro original o en otras solicitudes enviadas como suplementos posteriores. Los
datos deberán ser presentados en un formato organizado de manera comprensiva
y acumulada.
Los diferentes reportes deben contener la siguiente información:
Información general
304
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305
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
306
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Conclusiones
Apariencia x1
Contenido x2
Degradación A x3
Degradación B, etc. x4
307
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
25 60 x x x x x x x x x x
30 70 x x x x
40 (75) x x x
4* --- x x x
25 60 x x x x x x x x x x
30 70 x x x x
40 (75) x x x
Cuando las pruebas de estabilidad son para una forma farmacéutica nueva, la
cual no incluye un fármaco nuevo, aunque los estudios son iguales a los antes
308
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
309
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
310
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
311
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
312
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313
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
314
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
técnicas analíticas utilizadas son las mismas que en los estudios a largo plazo antes
descritos, la única diferencia es que estos nuevos lotes se examinan únicamente
una vez al año, durante 5 años. El número de lotes a estudiar es uno por año. Si
existen varias diferentes concentraciones en el mercado (con los mismos
excipientes y procedimiento de manufactura), se examina solo el producto de
menor concentración. Si se vende en diferentes materiales de empaque, se
examinará solo él más sensible a la degradación.
Cuando han ocurrido cambios posteriores al registro, son diversos los estudios
de estabilidad que se deben llevar a cabo. Entre mayor sea el cambio realizado,
mayores serán los estudios de estabilidad que le deban acompañar, para apoyar
dichos cambios. Se reconocen 5 diferentes paquetes de estudios de estabilidad que
podrían aplicarse a la mayoría de los cambios que se pudieran presentar después
del registro del producto (tabla VII. 6).
315
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
(c) Utilizando el protocolo de estabilidad aprobado y enviando los datos en reportes anuales.
Algunos de los cambios, entre varios otros, que requieren ciertos estudios de
estabilidad serían los que a continuación se mencionarán, de una manera no
exhaustiva. Una consulta previa con las autoridades sanitarias respectivas, acerca
de los cambios que se piensa realizar y los estudios de estabilidad que les deben
acompañar, sería conveniente siempre.
316
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
(a) No incluye productos biotecnológicos ni biológicos así como tampoco Inhaladores de dosis
medida, inhaladores de polvos secos, parches transdérmicos ni de soluciones acuosas estériles.
317
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
318
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
No
c c
SBI - SBI
319
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
320
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
3 Proceso: No -
b b
Cambio en el tipo de proceso usado en la fabricación del SBI SBI
producto como cambiar de granulación húmeda a compresión Tipo
directa del polvo seco:
a. Formas de dosificación sólidas orales, de liberación PA 2 3/4
inmediata
b. Formas de dosificación de liberación modificada PA 4 4
(a) No incluye productos biotecnológicos ni biológicos así como tampoco Inhaladores de dosis
medida, inhaladores de polvos secos, parches transdérmicos ni de soluciones acuosas estériles.
321
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
322
VILLAFUE RTE ROB LES L. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
Tabla VII. 11. Datos de estabilidad necesarios para apoyar los cambios
de envase – tapa, posteriores al registro o aprobación, para productos
farmacéuticos sólidos y líquidos (9).
323
I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
laminados, aprobada.
desecantes, rellenos,
etc., dentro del mismo
sistema.
SBI No SBI
Para un producto farmacéutico
3. Cambio a un sistema
sólido o líquido oral. Tipo
de envase/tapa
diferente. 3 4
(a) En ciertas circunstancias, particularmente con fármacos muy sensibles, se pueden requerir
estudios de estabilidad adicionales. No incluye productos Inhaladores de dosis medida,
inhaladores de polvos secos, parches transdérmicos ni de soluciones acuosas estériles.
SBI = Significant body information = Cantidad significativa de información.
VII. 6. Bibliografía
324
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I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
APENDICE
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SECRETARIA DE SALUD
NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-1993. Estabilidad de
medicamentos.
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I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
0. INTRODUCCIÓN
1. OBJETIVO
2. CAMPO DE APLICACIÓN
3. REFERENCIAS
4. DEFINICIONES, SÍMBOLOS Y ABREVIATURAS
5. CONDICIONES ESPECIFICAS
6. FÁRMACOS
7. MEDICAMENTOS
8. CONCORDANCIA CON NORMAS INTERNACIONALES
9. BIBLIOGRAFÍA
10. OBSERVANCIA DE LA NORMA
11. VIGENCIA
PREFACIO
Intervinieron en la elaboración de esta norma oficial mexicana las siguientes
instituciones y entidades.
- SECRETARIA DE SALUD
Dirección General de Control de Insumos para la Salud
Cámara Nacional de la Industria Farmacéutica
Secretaría de Comercio y Fomento Industrial SECOFI
Colegio Nacional de Químicos Farmacéuticos Biólogos, México, A.C.
Asociación farmacéutica Mexicana, A.C.
Producción Química Farmacéutica, A.C.
Instituto Mexicano del Seguro Social
Academia Nacional de Medicina
Academia Nacional de Ciencias Farmacéuticas
Centro de Investigación y Estudios Avanzados, IPN
Universidad autónoma Metropolitana Plantel Xochimilco
Laboratorios Richardson Vicks, S.A. de C.V.
Laboratorios Kener, S.A. de C.V.
Productos Roche, S.A. de C.V.
Laboratorios Pisa, S.A. de C.V.
0. Introducción
Esta Norma se emite con el objeto de establecer los requisitos de los estudios
de estabilidad que deben de efectuarse a los medicamentos nacionales o
importados que se comercialicen en México de tal forma que se garantice la
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I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
4.6 Estudios de estabilidad a largo plazo (tiempo real). Son aquellos en los
que se evalúan las características físicas, químicas, fisicoquímicas, biológicas o
microbiológicas del medicamento durante el periodo de caducidad bajo
condiciones de almacenamiento normales o particulares.
4.7 Estudios de anaquel. Estudios diseñados para verificar la estabilidad del
medicamento a partir de lotes de producción almacenados, en las condiciones
normales o particulares establecidas.
4.8 Fármaco. Toda sustancia natural o sintética que tenga alguna actividad
farmacológica y que se identifique por sus propiedades físicas, químicas o
acciones biológicas, que no se presenta en forma farmacéutica y que reúna
condiciones para ser empleada como medicamento o ingrediente de un
medicamento.
4.9 Fecha de caducidad. Fecha que se indica en el material de envase
primario y/o secundario y que determina el periodo de vida útil del medicamento.
Se calcula a partir de la fecha de fabricación, y se toma en cuenta el periodo de
caducidad.
4.10 Periodo de caducidad. Es el tiempo estimado durante el cual el lote de
producto permanece dentro de las especificaciones si se conserva bajo
condiciones de almacenamiento normales o particulares. Este periodo no debe
exceder de 5 años.
4.11 Periodo de caducidad tentativo. Es el periodo de caducidad provisional
que la Secretaría de Salud autoriza en base a los resultados de los estudios de
estabilidad acelerada presentados en el paquete de registro del producto.
4.12 Forma Farmacéutica. Es la mezcla de uno o más fármacos con o sin
aditivos, que presentan características para su adecuada dosificación,
conservación y administración.
4.13 Lote. Cantidad de un fármaco o medicamento que se produce en un ciclo
de fabricación y cuya característica esencial es su homogeneidad.
4.14 Lote Piloto. Fabricación de un medicamento, por un procedimiento
representativo y que simule aquel que será utilizado durante la producción
rutinaria para comercialización.
4.15 Lote de producción. Lote destinado para los fines de comercialización.
4.16 Medicamento. Toda sustancia o mezcla de sustancias de origen natural o
sintético que tenga efecto terapéutico, preventivo, rehabilitatorio o de diagnóstico,
que se presente en forma farmacéutica y se identifique como tal por su actividad
farmacológica, características físicas, químicas y biológicas. Cuando un producto
contenga nutrimentos será considerado como medicamento, siempre que se trate
de un preparado que contenga de manera individual o asociada: vitaminas,
minerales, electrolitos, aminoácidos o ácidos grasos, en concentraciones
superiores a las de los alimentos naturales y además se presenten en alguna
forma farmacéutica definida y la indicación de uso contemple efectos terapéuticos,
preventivos, rehabilitatorios o de diagnóstico.
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I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
Condiciones de Análisis:
almacenamiento:
40ºC 2ºC con 75 por 30, 60, 90 y 180 días.
ciento de humedad relativa
5 por ciento para formas
farmacéuticas sólidas.
40ºC 2ºC a humedad 30, 60, 90 y 180 días.
ambiente para formas
farmacéuticas líquidas y
semisólidas.
30ºC 2ºC a humedad Inicial, 90 y 180 días.
ambiente para todas las
formas farmacéuticas.
Condiciones de Análisis:
almacenamiento:
40ºC 2ºC con 75 por 30, 60 y 90 días.
ciento de humedad relativa
5 por ciento para formas
farmacéuticas sólidas.
40ºC 2ºC a humedad 30, 60 y 90 días.
ambiente para formas
farmacéuticas líquidas y
semisólidas.
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menos dos lotes y con el cual se demuestre que el medicamento es tan estable
como el original, asignándole la misma caducidad que el medicamento tenía antes
de la modificación.
5.8 Los resultados de los estudios de estabilidad sólo serán admitidos en papel
membretado del fabricante reconocido por la autoridad sanitaria y firmados por el
químico responsable del laboratorio.
5.8.1 Para medicamentos importados, la información debe ser firmada por el
profesional responsable del laboratorio fabricante y por el químico responsable del
laboratorio titular del registro en México.
5.9 Todos los análisis que se llevan a cabo durante el estudio de estabilidad de
cualquier medicamento, deben hacerse por duplicado y reportarse con métodos
indicativos de estabilidad.
5.10 Los reportes de los estudios de estabilidad de medicamentos deben
proporcionar la siguiente información:
5.10.1 Información general del medicamento:
5.10.1.1 Denominación distintiva o marca comercial.
5.10.1.2 Forma farmacéutica y concentración.
5.10.1.3 Proveedor del fármaco.
5.10.1.4 Fórmula cuantitativa unitaria y por tamaño de lote, incluyendo la
variación justificada del ajuste de los aditivos.
5.10.2 Información general, especificaciones y métodos analíticos:
5.10.2.1 Límites de aceptación justificados para las características físicas,
químicas, microbiológicas y biológicas, así como la presencia en su caso, de él o
los productos de degradación en forma cualitativa y/o cuantitativa.
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I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
7.19 Para medicamentos con fármacos nuevos, durante los estudios clínicos de
fases I, II, III, y IV se deben guardar muestras de material clínico y analizar al inicio
y cuando menos una vez al tiempo máximo de duración del estudio.
8. Concordancia con normas internacionales
Esta norma está parcialmente homologada con lo que se estableció en la
Conferencia Internacional de Armonización (ICH): “Harmonisation of Stability
Testing Requirements”, abril 1992.
9. Bibliografía
9.1 Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos y sus Suplementos.
9.2 Ley General de Salud.
9.3 Reglamento de la Ley General de Salud en materia de Control Sanitario de
Actividades, Establecimientos, Productos y Servicios.
9.4 NOM-Z-13 Guía para la redacción, estructuración y presentación de las
Normas Oficiales Mexicanas.
9.5 “Guideline for Submitting documentation for the stability of human drugs and
biologicals”. Center for Drugs and Biologics Food and Drug Administration
Departament of Health and Human Services. (USA). February, 1987.
9.6 “The design of stability trials”
The European Organization for Quality Control Section for Quality Control in
Pharmaceutical and Cosmetic Industries. Zurich, April 1986.
9.7 “Harmonization of stability testing requirements”
The Regulatory Affairs Journal, august 1992.
10. Observancia de la Norma
La vigilancia del cumplimiento de la presente norma corresponde a la Secretaría
de Salud, cuyo personal realizará la vigilancia y verificación de la misma.
11. Vigencia
Esta Norma Oficial mexicana entrará en vigor con carácter de obligatoria, a
partir del día siguiente a su publicación en el Diario Oficial de la federación.
Sufragio Efectivo No Reelección.
México, D.F., a 22 de noviembre de 1995. El Director General, Francisco J.
Higuera Ramírez.- Rúbrica
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APÉNDICE
II
ESTADÍSTICA
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I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
ESTADÍSTICA
A. 2. 1. Métodos analíticos
Un factor muy importante en los estudios de estabilidad lo es sin duda la
precisión y la exactitud de los resultados analíticos obtenidos en la evaluación de
los medicamentos, al paso del tiempo. Estos datos sirven de apoyo para el
reconocimiento de un determinado patrón de la degradación de un producto bajo
estudio. Por ejemplo, el patrón de cambio de la concentración de un fármaco que
sirve para el establecimiento de una fecha de caducidad.
La evaluación de la exactitud es una determinación de la diferencia entre el
valor promedio de los valores reales obtenidos de los resultados analíticos y la
verdadera media o promedio de la población. Por ejemplo, el verdadero contenido
en fármaco de un medicamento.
La precisión de un ensayo esta relacionada con su desviación estándar. Cuando
la desviación estándar es pequeña, la precisión es buena. La exactitud de un
ensayo es tanto mejor como menor sea la diferencia entre el verdadero valor de la
variable (el valor promedio de la población), por ejemplo el contenido de un
fármaco, y el valor del promedio obtenido de los análisis (promedio de la muestra).
El valor promedio de un conjunto de resultados analíticos o media aritmética se
conoce como una medida de tendencia central y se calcula suponiendo que todas
las observaciones (n) en una clase son iguales a su valor medio y que la
contribución de cada una de ellas (xi) es igual. Por lo tanto, la media se calcula por
la ecuación:
n
x = i=1 (xi / n) (A. 2. 1)
n
s2 = 1/(n-1) * i=1 (xi - x)2 (A. 2. 2)
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n
s= s2 = 1/(n-1) * i=1 (xi - x)2 (A. 2. 3)
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referencia a ese valor para determinar cuanto tiempo debe transcurrir para llegar al
límite inferior de la especificación.
La variabilidad de un factor descrita a través de una línea recta, como la
concentración de un fármaco en un medicamento a través del tiempo, puede
separarse en dos componentes: una variabilidad es consecuencia del error que se
comete al ajustar una recta a puntos que no están exactamente sobre ella. La otra
fuente de variación es el resultado de la determinación de la pendiente de la recta
ajustada. Por esta razón, la fecha de caducidad no solo es función de los cambios
cuantitativos ocurridos en los atributos del producto en estudio sino que también
lo es de la precisión con que esos cambios se determinen.
Un método aceptable y propuesto por la FDA, para analizar un atributo de un
producto que se espera disminuya con el tiempo y que es sujeto de cierta
variabilidad, es el del limite inferior del intervalo de confianza al 95%. Esto
significa que la fecha de expiración o caducidad de un producto se determinaría
como el tiempo que transcurre hasta el punto en que la línea inferior del intervalo
de confianza al 95% cruza el límite inferior de la especificación (ver figura II. 4,
página 41). Cuando se analiza un atributo que se espera que aumente al paso del
tiempo, la línea superior que describe el intervalo de confianza al 95% sería la
referencia para determinar la fecha de caducidad.
La relación entre dos variables como el cambio de concentración de un principio
activo (o de su logaritmo) con respecto del tiempo se puede describir mediante el
modelo de regresión lineal simple. Por ejemplo, a partir de un estudio de
estabilidad en el cual se determinan una serie de concentraciones (Y) a tiempos
específicos (X) se pude obtener una ecuación que represente la relación entre tales
variables, tomando como modelo:
Y i = Y/X i + i = 0 + 1 X i + i (A. 2. 8)
i = 1, … , n
Y’ = 0 + 1 X (A. 2. 9)
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I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
n n
S. C. Error = i=1 (Yi - Yi’)2 = i=1 (Yi - 0 - 1 Xi)2 (A. 2. 10)
Donde:
S. C. Total = SPYY
S. C. Regresión = 1 SPXY = 1 2 SPXX
S. C. Error = SPYY- 1 SPXY = (Yi – Y’i)2
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E(S2 e) = 2
Para obtener las curvas del intervalo de confianza de una recta se tiene que un
intervalo de confianza 1- para Y’ esta dado por:
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I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
tabla A. 2. 1, los valores de las sumatorias SP los obtenemos a partir de las sumas
de los valores de las columnas 4, 5 y 6:
11.2
Intervalo de confianza al 95%
11.1
C=90%
ln C
11
10.9
Caducidad
10.8
0 10 20 30 40 50
TIEMPO (días)
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confianza al 95%. Esto a partir de las ecuaciones utilizadas para calcular la curva
inferior del intervalo de confianza registrado en la columna 6 de la parte II de la
tabla A. 2. 1. Esta columna esta denominada como Cinf, esto es, la concentración
inferior del intervalo de confianza. Esta concentración se obtiene, en este caso,
sacando el antilogaritmo de los valores de la columna L. Esto es debido a que esta
reacción de descomposición se consideró de primer orden. En el caso de una
reacción de orden cero se usarían los valores de concentración directamente y no
su logaritmo.
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I. INTRODUCCIÓN A LA ESTAB ILIDA D DE LOS MEDICAME NTOS
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A. 2. 3. Bibliografía general
1. Infante Gil S., Zarate de Lara, G. P. Métodos estadísticos, Trillas, México
(1988), páginas 463-532.
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