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CAPITULO 12

NEUROTRANSMISION y
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Floyd E. Bloom

Los fármacos que actúan en el sistema nervioso central (SNC) influyen en la vida de cada
persona, todos los días. Estos compuestos son de una enorme utilidad terapéutica puesto
que pueden producir efectos fisiológicos y psicológicos especíjicos. La cirugía moderna
sería imposible sin los anestésicos generales. Los fármacos que afectan al SNC actúan de
manera selectiva para aliviar el dolor. reducir la fiebre, suprimir los trastornos del movi­

r
.a
miento, el sueño o el estado de vigilia, reducir el deseo de comer o aliviar el impulso del
vómito. Los fármacos de acción selectiva ;e emplean para tratar ansiedad, manía, depre­

om
sión o esquizofrenia, y lo hacen sin alterar el estado de conciencia (caps. 18 y 19).
La autoadministración no médica de fármacos con actividad en el SNC es una práctica
muy generalizada. Los estimulantes y ansiolíticos socialmente aceptables producen estabi­

s.c
lidad, alivio e incluso placer a muchas personas. Sin embargo, el empleo excesivo de éstas
y otras sustancias puede también afectar de manera adversa la vida del individuo cuando su
ico
uso compulsivo y desordenado culmina en dependencia fisica
sos tóxicos que pueden llegar a la muerte por sobredosíjicación (cap. 24).
Las peculiares cualidades de los fármacos que afectan al sistema nervioso central y a la
ed

conducta imponen a los estudiosos del SNC un desafio cientíjico extraordinario: tratar de
comprender las bases celulares y moleculares de las funciones enormemente complejas y
variadas del cerebro humano. En este esfuerzo, los farmacólogos buscan dos finalidades
m

principales: utilizar fármacos que aclaren los mecanismos que operan en el SNC normal, y
es

crear sustancias apropiadas para corregir los sucesos fisiopatológicos en el SNC anormal.
Los criterios para aclarar los sitios y los mecanismos de acción de los fármacos en el SNC
t

exigen que se conozca la biología celular y molecular del cerebro. Aunque dista mucho de
un

ser cOfTIpleto lo que se sabe sobre la anatomía, fisiología y química del sistema nervioso, el
gran ímpetu de la investigación interdisciplinaria del SNC ha permitido adelantos notables.
ap

Este capítulo ofrece normas de referencia y principios básicos para el análisis amplio de los
fármacos que afectan al SNC. En los capítulos restantes de esta sección (caps. 13 a 24), se
analizan criterios terapéuticos especíjicos para los trastornos neurológicos y psiquiátricos.
w.
ww

PRINCIPIOS DE ORGANIZACION la infonnación somatosensorial, visual, auditiva y olfatoria, lo

DEL ENCEFALO
El encéfalo puede considerarse como un conjunto de sis­
temas neurales interrelacionados que regulan su propia
actividad, y la de los demás, de una manera dinámica com­
pleja. Las grandes divisiones anatómicas permiten hacer
una clasificación superficial de la distribución de las fun­
ciones del encéfalo.
!\lacrofunciones de las regiones del e ncéfalo
Corteza cerebral. Los dos hemisferios cerebrales constituyen
la división de mayor tamaño del encéfalo. Las regiones de la
corteza se clasifican de diversas maneras: 1) por la modalidad
de información que procesan (p. ej., sensorial, con inclusión de
mismo que motora y de asociación); 2) según la posición anató­
mica (frontal, temporal, parietal y occipital) y, por último, 3)
según las relaciones geométricas entre los tipos de células dis­
tribuidas conforme a las clasificaciones "citoarquitectónicas" de
las capas corticales principales. La corteza cerebral muestra un
aspecto laminar relativamente uniforme dentro de cualquier re­
gión locaL Se considera que grupos de columnas de cerca de
1 00 neuronas, conectadas en sentido vertical, constituyen un
módulo elemental de procesamiento. Las funciones especia­
lizadas de una región cortical se originan en la interacción, den­
tro de este módulo básico de conexiones, entre las otras regio­
nes de la corteza (sistemas corticocorticales) y las zonas no
corticales del cerebro (sistemas subcorticales) (Morrison y Hof,
1992). Transitoriamente, números variables de módulos colum­
nares adyacentes pueden unirse, desde el punto de vista funcio­
nal, para formar unidades de información y procesamiento de

283

2"'� :{JI; ¡jj F,i"¡¡'</é r'" 11/1 ,In ¡¡in ('11 1'1
mayor tamaño. Los procesos patológicos de la enfennedad de
Alzheimer. por ejemplo, destruyen la integridad de los módulos
columnares y las conexiones corticocorticales (Morrison, 1993;
cap. 22).
Estas unidades columnares sirven para "interconectar. . . sis­
temas anidados", en los cuales las asociaciones sensoriales se
pueden modificar con rapidez confonne se procesa la infonna­
ción (Tononi y col., 1992). Las áreas corticales llamadas áreas
de asociación reciben y procesan, de algún modo, la infonna­
ción proveniente de las regiones sensoriales corticales prima­
rias, para producir funciones corticales superiores, como pensa­
miento abstracto, memoria y conciencia. Las cortezas cerebrales
brindan también integración supervisora del sistema nervioso
autónomo, y pueden integrar funciones somáticas y autonómi­
cas, incluso las de los aparatos cardiovascular y digestivo.
Sistema Jímbico. El sistema límbico es un conjunto de regio­
nes del encéfalo (fonnación del hipocampo, complejo amigda­
Ioide, septum, núcleos olfatorios, ganglios basales y algunos
núcleos del diencéfalo) agrupadas alrededor de bordes subcorti­
cales de la parte central subyacente del encéfalo, a la cual se han
atribuido diversas funciones emocionales y motivacionales com­
plejas. Despierta preocupación el empleo de este ténnino, por­
que los componentes del sistema límbico podrían no funcionar
de manera sostenida como sistema, y los Hmites de éste se han
definido de manera un tanto arbitraria. Parte del sistema límbico
participa también, de manera individual, en funciones capaces
de una definición más precisa. Por tanto, los ganglios basales, o
cuerpo neoestriado ( nú cleo ca uda do, puta men, nú cleo pá li do y
núcleo lenticular) fonnan un segmento esencial del sist ema mot or
extrapiramidal. Este sistema complementa la función del sis­
tema motor piramidal (o voluntario); la lesión del sistema extra­
piramidal deprime la capacidad para iniciar los movimientos
voluntarios y produce trastornos que se caracterizan por movi­
mientos involuntarios, como los temblores y la rigidez de la en­
un
fermedad de Parkinson o los movimientos incontrolables de las
extremidades de la corea de Huntington (cap. 22). Asimismo, el
ap
hipocampo puede ser de importancia crucial en la fonnación de
la memoria reciente, puesto que esta función se pierde en los
pacientes con lesión bilateral extensa del hipocampo o con en­
w.
fermedad de Alzheimer, la cual destruye la estructura intrínseca
de este último (Zola-Morgan y Squire, 1993).
ww
Diencéfalo. El tá lamo se encuentra en el centro del encéfalo,
por debajo de la corteza y los ganglios basales y por arriba del
hipocampo. Las neuronas del tálamo se hallan distribuidas en
"cúmulos" definidos, o núcleos, que son estructuras pares o de
la línea media. Estos núcleos actúan como relevadores entre las
vías sensoriales que llegan y la corteza, entre las regiones defi­
nidas del tálamo y el hipotálamo, y entre los ganglios basales y
las regiones de asociación de la corteza cerebral. Núcleos talá­
micos y ganglios basales ejercen también un control regulador
de las funciones viscerales; ocurren afagia y adipsia, lo mismo
que negación sensorial general, después de la lesión del cuerpo
estriado o de determinados circuitos que tenninan en éste.
El hipot álamo es la región de integración principal de todo el
sistema nervioso autónomo y, entre otras funciones, regula tem­
peratura corporal, equilibrio hídrico, metabolismo intermedia­
rio, presión arterial, ciclos sexual y circadiano, secreción de la
adenohipófisis, sueño y emociones. Adelantos recientes en la
disección cito fisiológica y química del hipotálamo han aclarado
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,1.\!I'mll nC/Tioso celltro!
las conexiones y las posibles funciones de los diversos núcleos
hipotalámicos (Swanson, 1986).
Mesencéfalo y tallo encefálico. M esencéfa lo, protuberancia
a nula r y bulbo ra quídeo conectan a los hemisferios cerebrales y
a tálamo e hipotálamo con la médula espinal. Estas porciones a
manera de "puente" del SNC contienen la mayor parte de los
núcleos de los pares craneales, lo mismo que las principales vías
de entrada y salida de las cortezas cerebrales y la médula espi­
nal. Estas regiones contienen al sistema a ctiva dor reticular, re­
gión importante pero poco comprendida aún de la sustancia gris,
que enlaza los sucesos sensoriales y motores periféricos con los
niveles superiores de la integración nerviosa. Aquí se encuen­
tran las principales neuronas del cerebro que contienen mono­
aminas (v éase más adelante). En conjunto, estas regiones cons­
r
tituyen los puntos de integración central para coordinar los actos
.a
reflejos esenciales, como deglución y vómito, y los que abarcan
a los aparatos cardiovascular y respiratorio; estas áreas incluyen
om
también a las regiones primarias de recepción de la mayor parte
de la infonnación sensorial aferente visceral. El sistema activa­
dor reticular es esencial para regular sueño, vigilia y nivel de
s.c
excitación, lo mismo que para coordinar los movimientos ocula­
res. Los sistemas de fibras que se proyectan desde la formación
reticular se han llamado "inespecíficos", porque los sitios hacia
ico
los que se proyectan son relativamente más difusos en su distri­
bución que los de otras muchas neuronas (p. ej. , proyecciones
talamocorticales específicas). Sin embargo, el sistema reticular
ed
inerva a sus blancos de una manera funcional coherente, a pesar
de su distribución amplia (Foote y Aston-Jones, 1994; Mesulam,
1994).
m
es
Cerebelo. El cerebelo se origina en la parte posterior de la pro­
tuberancia anular, por detrás de los hemisferios cerebrales. Se
encuentra también muy laminado, y es redundante en su organi­
t
zación citológica detallada; los lóbulos y las hojas (folio) del
cerebro se proyectan hacia núcleos cerebelosos profundos espe­
cíficos, que a su vez efectúan proyecciones relativamente selec­
tivas hacia la corteza motora (por medio del tálamo) y hacia los
núcleos del tallo encefálico relacionados con la función vestibular
(posición y estabilización). Además de conservar el tono apro­
piado de la musculatura contra la gravedad, y de brindar retro­
alimentación sostenida durante los movimientos voluntarios del
tronco y las extremidades, el cerebelo puede regular también la
función visceral (p. ej ., frecuencia cardiaca, de modo que se con­
serve el flujo sanguíneo a pesar de los cambios de posición).
Médula espinal. La médula espinal se extiende desde el ex­
tremo caudal del bulbo raquídeo hasta las vértebras lumbares
inferiores. Dentro de este cúmulo de células y vías nerviosas, se
coordina de manera local la información sensorial proveniente
de piel, músculos, articulaciones y vísceras, por medio de moto­
neuronas y de células sensoriales primarias relevadoras que pro­
yectan y reciben señales desde los niveles superiores. La médu­
la espinal se divide en segmentos anatómicos (cervical, torácico,
lumbar y sacro) que corresponden a las divisiones de los nervios
periféricos y de la columna vertebral. Las vías ascendentes y
descendentes de la médula espinal están localizadas dentro de la
sustancia blanca a nivel del perímetro de la médula, en tanto que
las conexiones intersegmentarias y los contactos sinápticos se
concentran dentro de la masa interna de sustancia gris en forma
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de H. La información sensorial fluye hacia la región dorsal de la
médula, y los comandos motores salen por la porción ventral.
Las neuronas preganglionares del sistema nervioso autónomo
(cap. 6) se encuentran en las columnas intermediolaterales de la
sustancia gris. Se pueden desencadenar reflejos autonómicos (p.
ej., alteraciones en los vasos cutáneos con los cambios de
peratura) con facilidad dentro de segmentos locales de la médu­
la espinal, como lo demuestra la conservación de estos reflejos
después de seccionarse la médula.
Microanatomía del encéfalo
Organización celular del encéfalo. Los conocimientos
actuales sobre la organización celular del SNC se pueden
considerar, desde un punto de vista simple, según los tres
patrones principales de las conexiones neuronales
(Shepherd, 1988). Independientemente de que las neuro­
nas operen dentro de estructuras en capjls (como bulbo
olfatorio, corteza cerebral, formación del hipocampo y
cerebelo) o en agrupamientos apiñados (acumulaciones
definidas de neuronas centrales que forman núcleos), es a
través de los patrones de los circuitos neuronales como las
neuronas individuales forman conjuntos funcionales que
regulan el flujo de información dentro de las regiones ce­
rebrales y entre ellas. Se encuentran, de manera carac­
terística, organizaciones neuronales jerárquicas largas en
m
las vías sensoriales y motoras primarias. En éstas, la trans­
misión de la información se produce de manera básica­
es
mente secuencial, y las neuronas interconectadas se rela­
cionan entre sí de una manera jerárquica. Los receptores
t
primarios (en retina, oído interno, epitelio olfatorio, len­
un
gua o piel) efectúan su transmisión inicialmente hacia cé­
lulas relevadoras primarias, a continuación hacia células
ap
relevadoras secundarias y, por último, hacia campos sen­
soriales primarios de la corteza cerebral. Con respecto a
w.
los sistemas de emisión de impulsos motores, la secuencia
se invierte y los impulsos descienden de manera jerárqui­
ww
ca desde la corteza cerebral hacia la motoneurona raquí­
dea. Este esquema jerárquico de organización brinda un
flujo preciso de información, pero tiene la desventaja de
que la destrucción de cualquier enlace incapacita a todo el
sistema.
Las neuronas de los circuitos locales establecen sus co­
nexiones principalmente dentro de su vecindad inmediata.
Estas neuronas, a menudo pequeñas, pueden tener muy
pocas ramificaciones. Se cree que regulan (es decir, am­
plían o limitan) el flujo de información a través de su do­
minio espacial pequeño. A causa de sus axones cortos,
pueden funcionar sin generar potenciales de acción, lo cual
es esencial en la transmisión a larga distancia entre las
neuronas conectadas de manera jerárquica. Por medio de
pruebas farmacológicas, se han identificado los neurotrans­
misores de muchas neuronas de los circuitos locales situa­
dos en la mayor parte de las regiones del encéfalo (véase
más adelante).
Capítulo J 2 l\¡'eurotransmi.I'lún \' \'lstt'mu nervioso ('en1m! .!R5
Algunos sistemas neuronales del hipocampo, la protu­
berancia cerebral y el tallo encefálico recurren a cir cuitos
divergentes de una sola fuente. A partir de su localización
anatómica en cúmulos, estas neuronas extienden conexio­
nes ramificadas y divergentes múltiples hacia muchas cé­
tem­
lulas blanco, casi todas las cuales se encuentran fuera de
la región cerebral en la que están localizadas estas neuro­
nas. En ningún caso, tales células suelen ser elementos
secuenciales de un sistema jerárquico determinado; más
bien, parecen neuronas de circuitos locales especiales,
cuyos dominios espaciales son uno o dos órdenes de mag­
nitud mayores que los de las interneuronas interregionales
clásicas. Por ejemplo, las neuronas del locus ceruleus se
r
proyectan desde la protuberancia anular hacia cerebelo,
.a
médula espinal, tálamo y diversas zonas corticales, pero
la función de estas regiones blanco no se trastorna en u n
om
grado evidente cuando se destruyen con fines experimen­
tales las fibras adrenérgicas, lo que indica su estructura
divergente pero no jerárquica. Quizás estos sistemas me­
s.c
dian enlaces entre regiones que podrían requerir integra­
ción temporal. Muchos otros sistemas de proyección larga
ico
que se originan en el mesencéfalo podrían ajustarse tam­
bién a este esquema de organización, que no es ni jerár­
quico ni de circuito estrictamente local. Se conocen bien
ed
los neurotransmisores de estas conexiones (véase más ade­
lante), en tanto que aún no se identifican otros.
Biología celular de las neuronas. Las neuronas se clasifican
de muchas maneras diferentes según su función (sensorial, moto­
ra o intemeuronal), su localización, o la idertidad del neurotrans­
misor que sintetizan y descargan. El análisis microscópico se
concentra en su forma general, en particular en el número de ex­
tensiones que salen del cuerpo celular. La mayor parte de las neu­
ronas tiene un axón o cilindroeje que emite señales hacia células
blanco interconectadas de manera funcional. Otras ramificacio­
nes, denominadas dendritas, se extienden desde el cuerpo de la
célula nerviosa para recibir contactos sinápticos de otras neuro­
nas; estas dendritas pueden ramificarse en patrones extremada­
mente complejos. Las neuronas manifiestan las características
citol6gicas de células secretoras muy activas: contienen grandes
núcleos, grandes cantidades de retículo endoplásmico liso y ru­
goso, y cúmulos frecuentes de retículo endoplásmico liso espe­
cializado (aparato de Golgil, en el cual se empacan los productos
de la célula en organitos limitados por membranas para su trans­
porte hacia el exterior del propio cuerpo celular, en dirección al
axón o las dendritas (fig. 12-1). Las neuronas y sus extensiones
celulares son ricas en microtúbulos (túbulos alargados que mi­
den cerca de 24 nm de diámetro). Sus funciones pueden consistir
en apoyar a los axones y las dendritas largos, y en ayudar al trans­
porte recíproco de macromoléculas y organitos esenciales entre
el cuerpo celular y el axón o las dendritas distantes.
Los sitios de comunicación intemeuronal en el SNC se deno­
minan si napsis (v éa se más adelante). Aunque, desde el punto de
vista funcional, las sinapsis son análogas a las "uniones" en los
sistemas nerviosos motor somático y autonómico, las uniones
centrales se caracterizan en su aspecto morfológico por diversas
formas adicionales de depósitos paramembranosos de proteínas
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286 Sección IJ/ Fármacos COII acción en el sistema nervioso central

DENDRODENDRITICA AXODENDRITICA
("SERIADA")

r
.a
om
s.c
ico
ed
m
es

TELODENDRITICA-DENDRITICA
t

TELODENDRITICA-TELODENDRITICA AXOPLASMICA
un

Fig.12-1. Sitios sensibles afármacos en la transmisión sináptica.

Vista esquemática de los sitios sensibles a fármacos en los complejos sinápticos prototípicos. En el
ap

centro, una neurona sináptica recibe una sinapsis somática (que se ilustra muy aumentada de tamaño)
proveniente de una terminación axoniana; aparece una terminación axoaxoniana en contacto con esta
terminación nerviosa presináptica. Los sitios sensibles a los fármacos son: 1) microtúbulos encargados
w.

del transporte bidireccional de macromoléculas entre el cuerpo de la célula neuronal y las ramificacio­
nes distales; 2) membranas de conducción eléctrica; 3) sitios para la síntesis y el almacenamiento de
ww

transmisores; 4) sitios para la captación activa de transmisores por las terminaciones nerviosas o las
células gliales; 5) sitios para la descarga del transmisor; 6) receptores posinápticos, organitos citoplás­
micos y proteínas posinápticas para la expresión de la actividad sináptica, y para la mediación a largo
plazo de los estados fisiológicos alterados; 7) receptores presinápticos situados en ramificaciones
presinápticas adyacentes, y 8) en las terminaciones nerviosas (autorreceptores). Alrededor de la neuro­
na central se encuentran ilustraciones esquemáticas de las relaciones sinápticas más frecuentes en el
SNC (Modificada de Bodian, 1972, y Cooper y col., 1986).

específicas (esenciales para la descarga del transmisor, la reac­
ción a éste y su catabolia). Se piensa que estos sitios especiali­
zados son las zonas activas para la descarga del transmisor y la
reacción a éste; las proteínas paramembranosas constituyen una
zona de adherencia de unión especializada, que se denomina
si napt o/ema (Bodian, 1972). Al igual que las "uniones" periféri­
cas, las sinapsis centrales se distinguen además por acumula­
ciones de organitos minúsculos (500 a 1 500 Á), llamados vesí­
c ulas si nápti cas. Se ha demostrado que las proteínas de estas
vesÍCulas desempeñan funciones específicas en el almacenamien-
to de los transmisores, el acoplamiento vesicular sobre las mem­
branas presinápticas, la secreción dependiente de voltaje y Ca2+
(cap. 6), y el ciclo repetitivo y el realrnacenarniento del transmi­
sor descargado (Jahn y Südhof, 1994).
Relaciones sinápticas. Las distribuciones sinápticas en el SNC
encajan en gran variedad de formas morfológicas y funcionales
específicas de las células en cuestión. Son posibles muchas dis­
tribuciones espaciales dentro de estas relaciones sinápticas muy
individualizadas (fig. 12-1). La distribución más frecuente, carac-
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terística de las vías jerárquicas, es la axodendrítica axosómica,
en la cual los axones de la célula de origen establecen su contacto
funcional con las dendritas del cuerpo celular blanco. En otros
casos. pueden ocurrir contactos funcionales entre los cuerpos
celulares adyacentes (somatosomáticos) o entre dendritas sobre­
puestas (dendrodendríticos). Algunas neuronas de circuito local
pueden entrar en relaciones presinápticas mediante dendritas
modifii(adas, llamadas a veces t el odendritas; estas dendri­
tas modificadas pueden ser elementos presinápticos o posináp­
ticos. Dentro de la médula espinal son relativamente frecuentes
las sinapsis axoaxónicas seriadas. En estos casos, el axón de una
interneurona se extiende hasta la tenninación de una neurona de
gran distancia, en el punto donde dicha tenninación hace contac­
to con una dendrita en el asta dorsal. Muchos axones presináp­
ticos contienen acumulaciones locales de vesículas sinápticas tí­
picas, sin sinaptolema especializado oponente (se denominan
bot ones de pa so). Quizás no ocurra descarga del transmisor en
estos sitios.
Por lo general, las propiedades bioeléctricas de las neuronas
y las uniones en el SNC siguen los contornos y los detalles antes
descritos con respecto al sistema nervioso autónomo periférico
(cap. 6), salvo que en el SNC se ha discernido una variedad mucho
más amplia de mecanismos intracelulares (Bloom, 1988; Llinas,
1988; Nicoll, 1988; Aston-Jones y Siggins, 1994).
Células de sostén. Las neuronas no son las únicas células que
ed
existen en el SNC. Según la mayor parte de las estimaciones,
están superadas, tal vez en un orden de magnitud, por diversos
elementos celulares no neuronales de sostén (Cherniak, 1990).
m
Entre las células no neuronales están las de mac roglia, las de
mi croglia, las células de los elementos vasculares (entre ellas las
es
de los vasos intracerebrales, lo mismo que las células formadoras
de líquido cefalorraquídeo del pl exo c oro ideo que se encuentra
t
dentro del sistema ventricular intracerebral) y las meni ng es, que
un
cubren la superficie del cerebro y constituyen la cubierta que con­
tiene al líquido cefalorraquídeo. Las células de macroglia son las
ap
células de sostén más abundantes; algunas se clasifican como
as tr oci tos (células no neuronales interpuestas entre los vasos san­
guíneos y las neuronas, que a menudo rodean compartimientos
w.
individuales de los complejos sinápticos). Los astrocitos desem­
peñan diversas funciones de apoyo metabólico; entre ellas, ofre­
ww
cer intermediarios energéticos y efectuar eliminación complemen­
taria de las secreciones neurotransmisoras extracelulares excesivas
(Magistretti y col., 1994). Una segunda categoría relevante de
células de macroglia es la de las células productoras de mielina,
llamadas en conjunto olig odendrog lia. La mielina, organizada en
capas múltiples de sus membranas unidas entre sí de manera com­
pacta, aísla segmentos de los axones largos de manera bioeléctrica
y acelera la velocidad de conducción del potencial de acción. Las
células de microglia son de sostén y relativamente desconocidas,
que se consideran de origen mesodérmico y que se relacionan
con el linaje de macrófagos y monocitos. Algunas células de
macroglia residen dentro del cerebro, en tanto que hay células
adicionales de esta clase que resultan atraídas hacia el cerebro
durante los periodos de inflamación después de infección mi­
crobiana, o de otras reacciones inflamatorias subsecuentes a le­
siones traumáticas. La reacción del cerebro a la inflamación di­
fiere de manera sobresaliente de la que ocurre en otros tejidos
(Andersson y col., 1992), y puede explicar en parte sus peculia­
res reacciones a los traumatismos (véase más adelante).
Capitulo l;} lVf'1IrotransmisilÍn \' .listen/a IIC/"1'/oso ('entral 287
Barrera bematoencefálica. Además de los casos excepcio­
nales en que se introducen fármacos directamente en el SNC, la
concentración del agente en la sangre después de la administra­
ción oral y parenteral diferirá en grado importante de su concen­
tración en el encéfalo. Aunque no definida de manera precisa
desde el punto de vista anatómico, la ba rrera h ema toencefálica
es una frontera importante entre la periferia y el SNC que impi­
de la difusión pasiva de sustancias de la sangre hacia las diver­
sas regiones de este sistema (Pardridge, 1988). La velocidad muy
disminuida de acceso de las sustancias químicas del plasma ha­
cia el cerebro es prueba de la existencia de esta barrera (cap. 1).
Esta última es mucho menos relevante en el hipotálamo, y en
diversos órganos especializados pequeños que revisten al terce­
ro y cuarto ventrículos del cerebro: eminencia media, área pos­
trema, glándula pineal (epífisis), órgano subfornical y órgano
r
subcomisural. Además, hay pocas pruebas de la existencia de
.a
una barrera entre la circulación y el sistema nervioso periférico
om
(p. ej ., nervios y ganglios sensoriales y autonómicos). Aunque
se imponen limitaciones graves a la difusión de las macromo­
léculas, existen también barreras selectivas a la permeación de
s.c
moléculas cargadas pequeñas, como son neurotransmisores, sus
precursores y sus metabolitos, y algunos fánnacos. En la actua­
lidad, estas barreras a la difusión se consideran de manera más
ico
adecuada como una combinación de la partición de un soluto a
través de los vasos sanguíneos (que regulan el paso por las pro­
piedades que pueden definirse como peso molecular, carga y
lipofilicidad), y la presencia o ausencia de sistemas de transpor­
te dependientes de energía. Puede ocurrir transporte activo de
algunas sustancias en cualquier dirección a través de las barre­
ras. Las barreras a la difusión retrasan el paso de sustancias del
encéfalo hacia la sangre, lo mismo que de ésta hacia el encéfalo.
Este último depura los metabolitos de sus transmisores en el lí­
quido cefalorraquídeo mediante excredón a través del sistema
ácido de transporte del plexo coroideo (Wood, 1979). Las sus­
tancias que rara vez logran acceso hacia el encéfalo desde la
sangre pueden llegar en muchos casos a éste después de inyec­
ción directa en el líquido cefalorraquídeo. En algunas circuns­
tancias, es posible abrir la barrera hematoencefálica, al menos
de manera transitoria, para pennitir la entrada de agentes qui­
mioterapéuticos (véase la descripción de Rapoport, 1988). Is­
quemia e inflamación del encéfalo modifican también la barrera
hematoencefálica, lo que da por resultado incremento del acce­
so de sustancias que de ordinario no afectarían a aquél.
Reacción a la lesión: reparación y plasticidad
en el sistema nervioso central
Dado que las neuronas del SNC son células diferenciadas de
manera tenninal, no presentan reacciones proliferativas ante la
lesión. En consecuencia, las neuronas han desarrollado otros
mecanismos adaptativos para lograr la conservación de su fun­
cionamiento después de lesión traumática. Estos mecanismos
adaptativos han dotado al encéfalo de una capacidad considera­
ble para efectuar modificaciones estructurales y funcionales bas­
tante entrada la edad adulta (Yang y col., 1994), y pueden repre­
sentar algunos de los mecanismos empleados en los fenómenos
de memoria y aprendizaje (Kandel y O'Dell, 1992; Merzenich y
Sameshima, 1993). En estudios recientes se ha demostrado que
los procesos moleculares que ocurren durante el desarrollo
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288 '>ccciún III Fármacos con acción en el sIstema nervioso central
encefálico pueden participar en la plasticidad que se observa en
el encéfalo adulto. Algunos de estos procesos parecen estar bajo
el control de compuestos neurotróficos específicos (Fann y
Patterson, 1994; Lindsay y col., 1 994; Patterson, 1 994; véas e
más adelante).
COMUl\ICACION QUlMICA
IC\TTEGRADORA EN EL
SISTEMA N E RVIOSO CENTRAL
La capacidad para integrar información a partir de diver­
sas fuentes externas e internas es el epitomo de la función
cardinal del SNC, es decir, volver óptimas las necesidades
del organismo dentro de las demandas propias del indivi­
duo. Estos conceptos de integración trascienden a los sis­
temas transmisores individuales, y ponen de relieve los
medios por los cuales se coordina normalmente la activi­
dad neuronal. Sólo mediante una comprensión detallada
de estas funciones integradoras y su falla en ciertas situa­
ciones fisiopatológicas, podrán desarrollarse criterios efi­
caces y específicos para el tratamiento de los trastornos
neurológicos y psiquiátricos (caps. 18 y 19). La identifica­
ción de los mecanismos moleculares y celulares de la inte­
gración neuronal se relaciona de manera productiva con la
ed
terapéutica clínica, porque, en muchos casos, las enferme­
dades resistentes al tratamiento y los efectos adversos no
m
terapéuticos inesperados de los fánnacos revelan meca­
nismos mal definidos de la fisiopatología. Estas observa­
es
ciones pueden dar impulso, a continuación, a la búsqueda
de mecanismos novedosos de regulación celular. La capa­
t
cidad para relacionar los procesos moleculares con las
un
operaciones de la conducta, tanto normales como patoló­
gicas, brinda uno de los aspectos más excitantes de la in­
ap
vestigación neurofarmacológica moderna. Un concepto
subyacente de importancia crucial de la neuropsicofarma­
w.
cología consiste en que los fármacos que influyen en la
conducta y mejoran el estado funcional de los pacientes
ww
con enfermedades neurológicas o psiquiátricas, intensifi­
can o embotan la eficacia de las combinaciones específi­
cas de acciones de los transmisores sinápticos.
Son cuatro las estrategias de investigación que proporcionan los
sustratos neurocientíficos de los fenómenos neuropsicológicos:
molecular, celular, multicelular (o de sistemas) y de la conducta.
La explotación intensiva del nivel molecular ha sido el criterio
tradicional para caracterizar a los fármacos que alteran la con­
ducta. Los descubrimientos moleculares han generado sondas
bioquímicas para identificar los sitios neuronales apropiados y
sus mecanismos mediadores. Estos mecanismos consisten en:
1) canales de iones, que originan los cambios de la excitabilidad
inducidos por los neurotransmisores; 2) receptores de los neuro­
transmisores (véas e más adelante); 3) moléculas intramembra­
nosas y citoplásmicas auxiliares que acoplan a estos receptores
con los efectores intracelulares para los cambios a corto plazo
de la excitabilidad y para la regulación a largo plazo (mediante
alteraciones en la expresión génica; Hyman y Nestler, 1993), y
4) transportadores para la conservación de las moléculas de trans­
misor descargadas por reacumulación en las tenninaciones ner­
viosas, y a continuación en vesÍCulas sinápticas (Blakely y col.,
1991; Edwards, 1 992;Amara y Arriza, 1993; Kanai y col., 1993).
El transporte a través de las membranas vesiculares recurre a
una proteína distinta de la que participa en la recaptación en las
tenninaciones nerviosas.
La investigación a nivel molecular brinda también los instru­
mentos fannacológicos para verificar las hipótesis en investiga­
ción de otras estrategias moleculares, celulares y de conducta, y
ofrece un medio para definir sus bases genéticas. Por tanto, la
mayor parte de los fenómenos celulares básicos de las neuronas
se pueden comprender en la actualidad en ténninos de estas en­
tidades moleculares definidas. Aunque desde hace tiempo se sabe
que la excitabilidad básica de las neuronas se logra con modifi­
r
caciones de los canales de iones que expresan todas las neuro­
.a
nas en abundancia en sus membranas plasmáticas, ahora es po­
om
sible comprender con precisión de qué manera se regula el flujo
de los tres principales cationes, Na+ y Ca2+. lo mismo que del
anión el', a través de canales de iones altamente distintivos (figs.
12-1 y 12-3).
s.c
Los canales de iones dependientes del voltaje ([lig. 1 2-2], que
se distinguen de los "canales de iones de compuerta de ligando"
ico
[fig. 12-3] regulados por ciertos neurotransmisores) posibilitan
los cambios rápidos en la penneabilidad de los iones, aspecto
subyacente a la propagación rápida de las señales a lo largo de
axones y dendritas, y el acoplamiento de excitación y secreción
que descarga neurotransmisores desde los sitios presinápticos
(Calterall, 1988 y 1993). Clonación, expresión y valoración fun­
cional de las modificaciones moleculares limitadas han definido
semejanzas químicas conceptuales entre los canales de cationes
principales (fig. 1 2-2, A), en las cuales los dominios intrínsecos
embebidos en la membrana de los canales de Na+ y Ca2+ se con­
sideran como cuatro repeticiones en tándem de un dominio pu­
tativo de seis amplitudes transmembrana, en tanto que la familia
de canales del K+ contiene mayor diversidad molecular. Una for­
ma estructural de los canales de K+ regulados por voltaje, que se
ilustra en la figura 12-2, e, consiste en subunidades compuestas
por un solo dominio putativo de seis amplitudes transmembrana.
En cambio, la estructura rectificadora "hacia adentro" del canal
de K+ retiene la configuración general correspondiente a los seg­
mentos transmembrana 5 y 6, con la "región del poro" inter­
puesta, que penetra sólo por la membrana superficial exofacial.
Estas dos categorías estructurales de los canales de K' pueden
formar heterooligómeros, 10 que origina múltiples posibilidades
para la regulación por voltaje, neurotransmisores, ensamble con
proteínas auxiliares intracelulares o modificaciones postraduccio­
nales (Krapivinsky y col., 1995). En la actualidad, se pueden
examinar las moléculas de canales definidos estructuralmente
para establecer de qué manera fármacos, toxinas y voltajes im­
puestos alteran la excitabilidad de una neurona, lo que permite
que la célula se active de manera espontánea o muera a causa de
la abertura prolongada de dichos canales (Adams y Swansol1,
1 994; Watson y Girdlestone, 1994; cuadro 12-1). Dentro del SNC
se ha demostrado repetidamente que son aspectos subyacentes a
formas complejas de modulación sináptica las variantes de los
canales de K+ (rectificador retrasado, canal de K+ acti vado por
Ca2+, y canal de K+ después de la hiperpolarización), regulados
por segundos mensajeros intracelulares (Nicoll, 1988; Watson y
Girdlestone, 1 994).
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Capítulo 12 Nellrotransmisión v sistema llf'rvioso central 289

Canales de iones

A Subunidades a, del Ca2+, canales del Na+

B Ensamble de multisubunidades para los canales del Ca2+

r
y

.a
ad8 �

om
w Ci tOSÓI iCO Fig. 12-2. Motivos moleculares principales
de los canales de iones que establecen y re­
H'N
COOH
� gulan la excitabilidad neuronal en el siste­

s.c
�
ma nervioso central.

• A. Las subunidades a de los canales de Ca2+

CQOH
ico
y Na+ comparten una estructura supuesta si­
milar de seis amplitudes transmembrana, re­

e
petida cuatro veces, en la cual un segmento

Diversidad estructural de los canales del K + intramembranoso separa a los segmentos

ed

transmembrana 5 y 6. B. Los canales de Ca2+

requieren también diversas proteínas auxilia­
res pequeñas (a , p, y y 15; véase lsom y coL,
m

Canal del K+ Canal del K+ 2

1994). Las subunidades a2 Y Ó están unidas
rectificador
es

por un enlace disulfúrico (no se ilustra). Exis­

hacia adentro ten también subunidades reguladoras para los
canales de Na+. C. Los canales de K+ sensi­
t

bles al voltaje (Kv) y el canal de K+ rápida­

un

ex mente activador (K.) comparten un dominio

de seis amplitudes transmembrana supuesto
semejante que, en la actualidad, es indistin­
ap

guible en la configuración global de una uni­

dad de repetición dentro de la estructura del
canal de Na+ y Ca2+, en tanto que la proteína
w.

del canal de K+ rectificador hacia adentro (K,,)

retiene la configuración general dejustamente
ww

las asas 5 y 6. Las subunidades f1 reguladoras

pueden alterar las funciones del canal 1<.... Los
COOH canales de estos dos motivos generales pue­
den formar heteromultímeros (Krapivinsky y
col., 1995).

La investigación a nivel celular identifica qué neuronas espe­
cíficas y cuáles de sus conexiones sinápticas más cercanas pue­
den mediar una conducta o los efectos de un fármaco determina­
do en ésta. Por ejemplo, en la investigación a nivel celular de las
bases de las emociones, se utilizan las líneas tanto moleculares
como de la conducta para identificar los sitios cerebrales en los
que es más posible analizar los cambios de la conducta perti­
nentes a las emociones, y se obtienen indicios sobre la naturale­
za de las interacciones en términos de comunicación intemeu­
ronal (p. ej., excitación, inhibición o formas más complejas de
interacción sináptica).
Se requieren conocimientos a nivel de sistemas para integrar
las propiedades estructurales y funcionales descriptivas de los
sistemas transmisores centrales específicos, al vincular a las neu­
ronas que elaboran y descargan este transmisor con los posibles
efectos de esta descarga a nivel de la conducta. Aunque se han
postulado muchos de estos vínculos entre transmisor y conduc­
ta, ha sido dificil validar la participación esencial de neuronas
específicas de un transmisor definido en la mediación de la con­
ducta específica del mamífero.
A menudo, la investigación a nivel conductual permite vis­
lumbrar los fenómenos integradores que reúnen a las poblado-
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
290 Sección JI! Fármacos con acción en el sistema nervioso central
2. El transmisor debe descargarse desde el nervio presi­
Fig. 11-3. Los receptores ionóforos para los neurotransmisores es­
tán compuestos por subunidades con cuatro dominios transmembrana
supuestos, y se unen para formar tetrámeros o pentámeros (a la dere­
cha).
El motivo hipotético que se ilustra describe, probablemente, a los
receptores colinérgicos nicotínicos para la ACh, los receptores
GABAA para el ácido aminobutírico, y los receptores para la glicina.
Sin embargo, los receptores ionóforos para el glutaHlato tal vez no
estén representados de manera precisa en este motivo esquemático.
ico
nes de neuronas (casi siempre definidas de manera operacional
o empírica) en los circuitos especializados extendidos, conjun­
tos o "sistemas" distribuidos de manera más penetrante, que in­
ed
tegran la expresión fisiológica de una reacción de conducta apren­
dida, reflexiva o espontánea. Todo el concepto de los "modelos
animales" de las enfermedades psiquiátricas humanas se basa
m
en la suposición de que los científicos pueden efectuar deduc­
ciones apropiadas a partir de las observaciones de conducta y
es
fisiológicas (frecuencia cardiaca, respiración, locomoción, etc.)
de que los estados presentados por los animales son equivalen­
t
tes a los estados emocionales que muestran los seres humanos
un
que expresan cambios fisiológicos similares.
ap
Identificación de los transmisores centrales
3. Al aplicarlo experimentalmente en las células blanco.
w.
Una etapa esencial en la comprensión de las propiedades
funcionales de los neurotransmisores dentro del contexto
ww
de los circuitos cerebrales consiste en identificar las sus­
tancias que son transmisoras de conexiones intemeuronales
específicas. Los criterios para la identificación rigurosa
de los transmisores centrales requieren los mismos datos
empleados para hallar a los transmisores del sistema ner­
vioso autónomo (cap. 6).
1. Debe demostrarse que el transmisor se encuentra en
¡as terminaciones presinápticas de las sinapsis, y en
las neuronas desde las cuales se originan estas termi­
naciones. Extensiones de este criterio abarcan la demos­
tración de que la neurona presináptica sintetiza a la sus­
tancia transmisora, en vez de simplemente almacenarla
después de su acumulación a partir de una fuente no
neuronal. Son particularmente adecuados para satisfa­
cer este criterio la citoquímica microscópica con anti­
cuerpos o la hibridación in situ, el fraccionamiento
subcelular y el análisis bioquímico del tejido cerebral.
En animales de experimentación, estas técnicas se com­
binan a menudo con la producción de lesiones quirúr­
gicas o químicas de las neuronas presinápticas o de sus
vías, para demostrar que la lesión elimina al transmisor
propuesto de la región blanco. La identificación de
mRNA para los receptores dentro de las neuronas posi­
nápticas por medio de métodos biológicos moleculares
puede reforzar la satisfacción de este criterio.
náptico de manera concomitante a la actividad nervio­
sa presináptica. Este criterio se satisface mejor mediante
estimulación eléctrica de la vía nerviosa in vivo, y reco­
lección del transmisor en un líquido extracelular enri­
r
.a
quecido dentro de la zona sináptica blanco. La demos­
tración de la descarga de un transmisor solía requerir
om
obtención de muestras durante intervalos largos, pero
los criterios modernos recurren a tubería minúscula de
microdiálisis o a electrodos microvoltamétricos capa­
s.c
ces de identificar, de manera sensible, la amina y los
transmisores aminoácidos dentro de dimensiones signi­
ficativas desde los puntos de vista espacial y temporal
(Finlay y Zigmond, 1994). La descarga del neurotrans­
misor se puede estudiar también in vitro, mediante ac­
tivación iónica o eléctrica de rebanadas cerebrales del­
gadas, o de fracciones subcelulares que se enriquecen
en las terminaciones nerviosas. La descarga de sustan­
cias neurotransmisoras que se ha estudiado hasta aho­
ra, incluyendo la descarga de un supuesto transmisor a
partir de las dendritas (Nedergaard y col., 1988), de­
pende del voltaje y requiere la entrada de Ca'+ en la
terminación presináptica. Sin embargo, la descarga del
transmisor es relativamente insensible al Na+ extrace­
lular o a la tetrodotoxina, que bloquea el movimiento
de Na+ a nivel transmembrana.
los efectos del transmisor putativo deben ser idénticos
a los efectos de la estimulación de la vía presináptica.
Este criterio se puede satisfacer de manera laxa me­
diante comparaciones cualitativas (p. ej., tanto la sus­
tancia como la vía inhiben o excitan a la célula blanco).
Es más convincente la demostración de que las sustan­
cias iónicas activadas por la vía son las mismas que las
activadas por el transmisor propicio. De manera más
especifica, deben ser idénticos el valor de equilibrio
del potencial sináptico y el del potencial al cual la célu­
la se ve impulsada por el transmisor putativo (Werman,
1972). Estas pruebas requieren un registro intracelular
prolongado que era dificil de lograr in vivo antes del
advenimiento de la tecnología de electrodo de pinzado
de la célula completa (Aston-Jones y Siggins, 1994).
El empleo de preparados de rebanadas cerebrales in
vitro ha sido también un buen auxiliar para superar es­
tos problemas (Lynchy Schubert, 1%0; Siggins y Gruol,
1986; Llinas, 1988; Nicoll, 1988). O bien, el criterio
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puede satisfacerse de manera menos rigurosa mediante
demostración de la identidad farmacológica de los re­
ceptores. En general, el antagonismo farmacológico de
las acciones de la vía y de las del transmisor "candida­
to" se deben lograr mediante dosis semejantes del mis­
mo fármaco. Para que el resultado sea convincente, el
fármaco antagonista no debe afectar a las reacciones
de las neuronas blanco, a otras vías no relacionadas ni
a candidatos a transmisores químicamente diferentes.
También deben observarse acciones que sean cualitati­
vamente idénticas a las que ocurren después de la esti­
mulación de la vía nerviosa con agonistas sintéticos que
imitan las acciones del transmisor. En la actualidad, estas
definiciones se pueden basar en la reacción funcional
que se desencadena o en las potencias relativas de los
agonistas y los antagonistas en la modulación de dicha
reacción.
Otros estudios, en especial los que han implicado la ac­
ción de péptidos como transmisores en los sistemas ner­
vioso central y periférico, sugieren que muchas sinapsis
cerebrales y raquídeas contienen más de una sustancia
transmisora (Hiikfelt y col., 1987). Aunque se carece de
pruebas rigurosas, se supone que las sustancias que co­
ed
existen en una sinapsis determinada se descargan en con­
junto para actuar, también de manera conjunta, sobre la
m
membrana posináptica (Wagner y col., 1993; Weisskopfy
col., 1993). Está claro que si más de una sustancia trans­
es
mite la información, ningún agonista o antagonista brin­
dará necesariamente una imitación digna de confianza o
nt
antagonismo total de la activación de un elemento presi­
náptico determinado.
pu
.a
Estrategias en el descubrimiento de transmisores
del sistema nervioso central
w
Los primeros transmisores considerados para funciones centra­
ww
les fueron la acetjlcolina y la noradrenaJina, sobre todo por sus
actividades establecidas en los sistemas nerviosos motor somá­
tico y autonómico. En el decenio de 1 970, se investigaron como
transmisores potenciales del SNC serotonina, adrenalina y do­
pamina. Los datos histoquimicos (Dahlstrom y Fuxe, 1964), lo
mismo que los bioquímicos y fannacológicos, ofrecieron resul­
tados compatibles con sus funciones como neurotransmisores,
pero no se logró una satisfacción completa de todos los criterios
(Brodie y Shore, 1957). A principios del decenio de 1970, la
disponibilidad de antagonistas selectivos y potentes de ácido
gamma-aminobutírico (GABA), glicina y glutamato, todos ellos
enriquecidos en el encéfalo, hizo que se aceptaran como sustan­
cias transmisoras en general (Curtis y col., 1971; Otsuka, 1973;
Werman y col., 1968). También en esa época, la búsqueda de
factores hipotalamohipofisarios mejoró la tecnología para ais­
lar, purificar, establecer la secuencia y duplicar de manera sinté­
tica una familia creciente de neuropéptidos (Guillemin, 1978).
Esto, aunado a la aplicación generalizada de la inmunohistoquí­
mica. brindó apoyo firme al criterio de que los neuropéptidos
Capítulo 12 NeurotransmÍsión y sistema nervioso centra! 291
pueden actuar como neurotransmisores. La adaptación de la tec­
nología de bioinvestigación a partir de estudios de las secrecio­
nes hipofisarias a otros efectores (como la� pruebas de contrac­
tilidad del músculo liso y, más tarde, las de desplazamiento de
ligando) dieron origen al descubrimiento de ligandos peptídicos
endógenos para los fármacos que actúan a nivel de los recepto­
res de opioides (cap. 23) y los receptores de benzodiazepina (Cos­
ta y Guidotti, 1991), y a un ligando lipídico putativo nuevo para
los receptores de tetrahidrocanabinoides (Devane y col., 1992).
Se descubrieron también en el cerebro neuropéptidos que satis­
facían los criterios de presencia y descarga, mediante pruebas
químicas directas de la estructura de amidación de la terminal C
que se encuentra en muchos neuropéptidos (Tatemoto y Mutt,
1980). El sondeo directo de los mRNA expresados en el encéfa­
r
lo sugiere que faltan por considerar, literalmente, miles de pro­
.a
ductos génicos enriquecidos en el encéfalo (Milner y Sutcliffe,
1983; Sutcliffe, 1988).
om
Valoración de las propiedades de los receptores. Hasta hace
poco tiempo, los receptores sinápticos centrales se identificaban
s.c
mediante el examen de su capacidad para fijar agonistas o anta­
gonistas radiomarcados (y por la capacidad de otros compues­
tos no marcados para competir por estos sitios de fijación), o
ico
mediante evaluación de las consecuencias electrofisiológicas o
bioquímicas de la activación de los receptores de neuronas in
vivo o in vitro. Las pruebas de fijación de radioligandos permi­
ten cuantificar los sitios de fijación dentro de una región, ras­
trear su aparición por toda la escala filogenética y durante el
desarrollo encefálico, y valorar de qué manera la manipulación
fisiológica o farmacológica regula el numero o la afinidad de los
receptores.
Las propiedades de la reacción celular al transmisor se pue­
den estudiar desde el punto de vista electrofisiológico con
mi c roi ont oforesis (que consiste en el registro de células aisladas
y la administración muy localizada de fármacos). La t éc ni ca de
parc he y pinzado se puede emplear para estudiar las propieda­
des eléctricas de canales iónicos únicos y su regulación por los
neurotransmisores. Estas pruebas electrofisiológicas directas de
la capacidad de reacción neuronal brindan información cualita­
tiva y cuantitativa sobre los efectos de una sustancia transmiso­
ra putativa (Siggins y Gruol, 1986; Nicoll, 1988; Aston-Jones y
Siggins, 1994). Se pueden estudiar también las propiedades de
los receptores, desde el punto de vista bioquímico. cuando el
receptor activado se acopla con una reacción enzimática, como
sucede con la síntesis de un segundo mensajero.
En la época actual, durante la cual las técnicas biológicas mo­
leculares han permitido identificar moléculas de mRNA (o de
cONA) para los receptores de virtualmente todos los ligandos
naturales considerados como neurotransmisores, se ha vuelto
frecuente introducir estas secuencias de codificación en células
de prueba (oocitos de rana o células de mamífero) y valorar los
efectos relatívos de los ligandos y de la producción de segundos
mensajeros en estas células. Los estudios de clonación molecu­
lar han revelado dos motivos moleculares mayores (figs. 12-3 y
12-4) Y un motivo molecular menor de transmisores. Los recep­
tores oligoméricos de canales de iones compuestos por subuni­
dades múltiples suelen tener cuatro "dominios transmembrana"
putativos, constituidos por 20 a 25 aminoácidos por lo general
hidrófobos (fig. 12-3). Los receptores de canales de iones para
los neurotransmisores contienen sitios para la fosforilación re-
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292 S/:'cción 111 FármaCO.5 ("un acción en el súlema nervioso central
Fíg. 12-4. Los receptores acoplados con proteínas G están compues­
tos de una sola subunidad, con siete dominios transmembrana supues­
tos.
En el caso de los neurotransmisores pequeños, el saco de fijación se
encuentra sepultado dentro de �a bicapa; se han implicado en el aco­
plamiento a proteínas G facilitado por agonistas a las secuencias de
la segunda asa citoplásmica, y a la proyección hacia el exterior de la
bicapa a nivel de la base de las amplitudes transmembrana 5 y 6
(véase cap. 2).
versible por proteincinasas y fosfatasas de fosfoproteinfosfatasas,
y para las acciones de compuerta de voltaje. Los receptores con
esa estructura son los receptores colinérgicos nicotínicos (caps.
2 y 7), los receptores para los aminoácidos GABA, glicina,
ed
glutamato y aspartato, y un subtipo de receptor 5-HT,. El segun­
do motivo principal resulta evidente en los receptores acoplados
a proteínas G, en los cuales hay un receptor monomérico con
m
siete dominios transmembrana putativos, con longitudes de asa
intracitoplásmica variables (lig. 1 2-4). Estrategias múltiples de
es
mutagénesis han definido de qué manera los receptores activa­
dos (sujetos ellos mismos a fosforilación reversible en uno o
nt
más sitios funcionalmente diferentes) pueden interactuar con el
complejo proteínico de fijación de GTP heteromérico, para acti­
pu
var, inhibir o regular de alguna otra manera a los sistemas efec­
tores enzimáticos (p. ej., adenilil ciclasa o fosfolipasa C, o a
canales de iones como los de Ca2+ de compuerta de voltaje o a
.a
los canales de K+ operados por receptores (fig. 2- 1 ; cap. 2); los
receptores colinérgicos muscarínicos emplean receptores aco­
w
pIados con proteínas G, un subtipo de GABA y un receptor de
ww
glutamato, y todos los receptores aminérgicos y peptidérgicos
restantes. Un tercer motivo receptor es el constituido por los re­
ceptores de la superficie celular. cuyos dominios citoplásmicos
poseen actividades catalíticas (cap. 2).
Otro motivo molecular expresado dentro del SNC abarca
las moléculas transportadoras por medio de las cuales se con­
servan ciertos transmisores aminoácidos y aminérgicos después
de la secreción por procesos de captación dependientes de
iones (Blakely y col., 1991; Amara y Arriza, 1 992; Kanai y col.,
1 993). Todos estos transportadores tienen un motivo molecular
similar al de los transportadores de glucosa y, de manera sorpren­
dente. al de la adenilil ciclasa (Krupinski y col., 1 989). Su capa­
cidad para interferir en la reacumulación de un transmisor des­
pués de la descarga ha definido de antemano una clase importante
de fármacos útiles para tratar la depresión (cap. 19). Se ha obser­
vado que un sistema transportador claramente diferente concen­
tra a los transmisores en las vesículas de almacenamiento dentro
de las terminaciones nerviosas (Edwards, 1993; Kanai y col.,
1993; lig. 12-5).
La receptividad posináptica de las neuronas del SNC se encuen­
tra regulada de manera continua en términos del número de si­
tios receptores y del umbral requerido para la generación de una
reacción. El número de receptores depende en muchos casos de
la concentración del agonista al cual se expone la célula blanco.
Por tanto. el exceso crónico de un agonista puede producir un
número reducido de receptores (desensibilización o regulación
decreciente) y, por tanto, la subsensibilidad o la tolerancia al
transmisor. Un déficit del transmisor puede generar números
incrementados de receptores y supersensibilidad del sistema.
Estos procesos adaptativos se vuelven de importancia especial
cuando se usan fánnacos para tratar enfermedades crónicas del
SNC. Durante los periodos prolonga dos de exposic ión a l fá r­
maco, los meca nismos rea les subyac ent es a l efect o t erapéut ico
r
pueden diferir en g ra do importante de los que opera n c ua ndo el
.a
c ompuesto se introduce por primera vez en el sist ema . Puede
haber modificaciones adaptativas similares de los sistemas neu­
om
ronales a nivel de los sitios presinápticos. como los relaciona­
dos con la síntesis, el almacenamiento, la recaptación y la des­
carga de los transmisores.
s.c
ico NEUROTRANSMISORES.
NEUROHORMONAS
y NEUROMODULADORES:
PRINCIPIOS CONTRASTANTES
DE LA REGULACION N E U RONAL
Neurotransmisores. La satisfacción de los criterios ex­
perimentales para identificar a los transmisores sinápticos
puede llevar a la conclusión de que una sustancia conteni­
da en una neurona es secretada por la misma para transmi­
tir la infonnación hacia su blanco posináptico. Si se acep­
ta un efecto definido de una neurona A sobre una célula B
blanco, una sustancia presente o producida por la neurona
A que ejerza operacionalmente el efecto de A en B, seria
el transmisor de A hacia B. En algunos casos, los transmi­
sores pueden tener efectos mínimos en las propiedades
bioeléctricas, pero activar o inactivar mecanismos bioquí­
micos necesarios en las reacciones de otros circuitos. O
bien, la acción de un transmisor puede variar según el con­
texto de los sucesos sinápticos que se están produciendo:
intensificar la excitación o la inhibición, en vez de operar
para imponer una excitación o una inhibición directas
(Bourne y Nicoll, 1 993). Cada sustancia química que se
ajusta dentro de la amplia definición de un transmisor pue­
de, por tanto, requerir definición operacional dentro de los
dominios espacial y temporal en los cuales se define el
circuito específico de célula a célula. Estas mismas propie­
dades pueden generalizarse o no hacia otras que entran en
contacto con las mismas neuronas presinápticas, y las dife­
rencias de la operación se relacionarán con las diferencias
en los receptores posinápticos y los mecanismos por me­
dio de los cuales produce su efecto el receptor activado.
De manera clásica, los signos electrofisiológicos de la
acción de un transmisor auténtico encajan en dos catego­
rías principales: excitación (en la cual se abren los canales
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Capítulo /2 Nellr(Jtrall\'ml�lon 1 .\I'1(('ma ni'TI'io�n cen(ral 293

Transportadores de

Terminación
presiná

Transportador
\

r
.a
vesicular

om
s.c
ico
Transportador
del neuro­
transmisor
ed

amínico
GABA Neurona
m

posináptica
es
nt

Fig. 12·5. Motivo estructural hipotético de los transportadores de neurotransmisores.

pu

Todos los transportadores para la conservación de los transmisores aminoácidos o amínicos descargados comparten
una estructura supuesta de 12 dominios transmembrana, aunque no está clara la orientación precisa de la terminación
.a

amino. Los transportadores para los transmisores amÍnicos que se encuentran en las vesículas sinápticas comparten
también una estructura supuesta de 12 dominios transmembrana, pero distinta de la de los transportadores de la
w

membrana plasmática.
ww

de iones para permitir la entrada neta de iones de carga
positiva, lo que da por resultado despolarización con re­
ducción de la resistencia eléctrica de la membrana), e in­
hibición (en la cual los movimientos de iones selectivos
generan hiperpolarización, también con disminución de la
resistencia de la membrana). Investigaciones más recien­
tes sugieren que pueden estar operando en el SNC muchos
mecanismos de transmisor "no clásicos". En algunos ca­
sos, la despolarización o la hiperpolarización conllevan
disminución de la conductancia iónica (aumento de la re­
sistencia de la membrana) cuando las acciones del trans­
misor cierran los canales de iones (los llamados canales
de fuga) que están normalmente abiertos en algunas neu­
ronas en reposo (Shepherd, 1988). En el caso de algunos
transmisores, como las monoaminas y otros péptidos, puede
participar una acción "condicional". Esto es, una sustan­
cia transmisora intensifica o suprime la reacción de la ne.u­
rona blanco a los transmisores excitadores o inhibidores
clásicos, a la vez que se origina poco o ningún cambio en
el potencial de membrana o en la conducción iónica cuan­
do se aplica de manera aislada. Estas reacciones condicio­
nales se han denominado moduladoras, y se han propues­
to hipótesis sobre categorías específicas de modulación
(Foote y col., 1983; Nicoll, 1988; Aston-Jones y Siggins,
1 994). Independientemente del mecanismo subyacente a
estas operaciones sinápticas, sus características tempora­
les y biofisicas difieren en grado importante del tipo de
inicio y terminación rápida del efecto considerado previa­
mente para describir todos los acontecimientos sinápticos.
Por tanto, estas diferencias han planteado la necesidad de
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294 Sección Uf Fármacos con acción en el sistema nervioso central
saber si las sustancias que producen efectos sinápticos len­
tos deben recibir un mismo nombre: neurotransmisores.
Algunos de los términos alternativos y las moléculas que
describen requieren mención breve con respecto a los
mecanismos de acción de los fármacos.
Neurohormonas. Las células secretoras de péptidos de los
circuitos hipotalamohipofisarios se describieron originalmente
como células neurosecretoras, o formas de neuronas que secreta­
ban transmisores de manera semejante a lo que ocurre con las
hormonas hacia la circulación. El transmisor descargado de di­
chas neuronas se denominó neurohormona, es decir, sustancia
secretada en la sangre por una neurona. Sin embargo, este térmi­
no ha perdido en gran medida su significado original, porque
estas neuronas hipotalámicas pueden también formar sinapsis
traeicionales con neuronas centrales (Krieger y col., 1983;
Swanson, 1986). Las pruebas citoquímicas con que se cuenta
indican que la transmisión en estos sitios es mediada por la mis­
ma sustancia secretada como hormona desde la hipófisis poste­
rior (oxitocina, hormona antidiurética). Por tanto, la designación
de hormona se relaciona con el sitio de descarga a nivel de la
hipófisis, y no describe por fuerza todas las acciones del péptido.
Neuromoduladores. Florey (1967) empleó el término modu­
lador para referirse a las sustancias que puedan influir en la ac­
i
tividad neuronal de una manera distinta a la de los neurotrans­
ed
misores. En el contexto de esta definición, el aspecto distintivo
de un modulador consiste en que se origina en sitios celulares y
m
no sinápticos, pero influye en la excitabilidad de las células ner­
viosas. Florey designó específicamente a sustancias como el CO2
es
y al .l.noniaco, que se originan en neuronas activas o en células
gliales, como moduladores potenciales que actúan a través de
acciones no sinápticas. Asimismo, las honnonas esteroides cir­
nt
culantes, los esteroides producidos en el sistema nervioso cen­
tral (Coascogne y col., 1987), descargaban localmente adenosi­
pu
na y otras purinas, y hoy podrían considerarse moduladores las
prostaglandinas y otros metabolitos del ácido araquidónico
.a
(Piomelli, 1994).
w
Neuromediadores. Entran en esta categoría las sustancias que
participan en el desencadenamiento de la reacción posináptica a
ww
un transmisor. Los más claros de estos ejemplos son los ofreci­
dos por la participación deI 3',5'-adenosinmonofosfato (cAMP),
el 3',5'-guanosinmonofosfato (cGMP) y los fosfatos de inositol
como segundos mensajeros en sitios específicos de la transmi­
sión sináptica (caps. 6, 7, 10 Y 1 1). Sin embargo, desde el punto
de vista técnico es dificil demostrar que en el encéfalo ocurre un
cambio en la concentración de los nucleótidos cíclicos antes de
la generación del potencial sináptico, y que este cambio de con­
centración sea tanto necesario como suficiente para su genera­
ción. Es posible que ocurran cambios en la concentración de los
segundos mensajeros, y que fomenten la generación de poten­
ciales sinápticos. La activación de la reacción de fosforilación
de proteínas dependientes de segundos mensajeros puede alte­
rar las propiedades de las proteínas de membrana que se sabe
son sustratos en estas reacciones (Greengard, 1978; Hyman y
Nestler, 1993). Estas posibilidades son pertinentes, en particu­
lar, a la acción de los fánnacos que incrementan o reducen los
efectos de los transmisores (véase más adelante).
Factores neurotróficos. Los factores neurotróficos son sus­
tancias producidas dentro del SNC por neuronas, astrocitos, mi­
croglia o células inflamatorias o inmunitarias periféricas que 10
invaden de manera transitoria, y que ayudan a las neuronas en
sus esfuerzos por reparar la lesión. Patterson (1992, 1994) ha
señalado que las moléculas que regulan el desarrollo de circui­
tos en el cerebro embrionario pueden influir también en el fun­
cionamiento de estos circuitos en el encéfalo del adulto, al regu­
lar las configuraciones estructurales de sus conexiones. Operan
de esta manera seis categorías de factores peptídicos: 1) las
neurotrojinas clási cas (factor de crecimiento nervioso, factor
neurotrófico derivado del encéfalo y neurotrofinas relacionadas);
2) los factores neuropoyéti cos que tienen efectos tanto en el en­
céfalo como en las células mieloides (p. ej., factor de diferencia­
r
ción colinérgica [llamado también factor inhibidor de la leuce­
.a
mia], factor neurotrófico ciliar, oncastatina M, factor promotor
del crecimiento, factor de las glándulas sudoríparas e interleuci­
m
nas 6 y 11); 3) pépti dosfactores del crecimiento como factor de
crecimiento epidérmico, factores a y f3 transformadores del cre­
.co
cimiento, factor neurotrófico derivado de la línea de células de
gUa y activina A; 4) factores del creci mi ento dejibroblast os; 5)
fact ores del crecimi ento de tipo i nsuli na, y 6)fact ores del creci ­
s
mi ento deri vados de las plaquetas. Los fármacos que se consi­
co
dera desencadenan la formación y la secreción de estos produc­
tos, a la vez que emulan sus acciones, podrían constituirse en
auxiliares útiles para los tratamientos de rehabilitación.
NEUROTRANSMISORES
CENTRALES
Al examinar los efectos de los fármacos en el SNC en re­
lación con los neurotransmisores de circuitos específicos,
debe prestarse atención a los principios generales de orga­
nización de las neuronas. Por tanto, el criterio de que las
sinapsis constituyen puntos de control modificables por
los fármacos dentro de las redecillas neuronales requiere
definición explícita de los sitios donde pueden operar de ·
terminados neurotransmisores, lo mismo que el grado de
especificidad con que se pueden afectar dichos sitios. Un
principio subyacente a los resúmenes que siguen sobre las
sustancias transmisoras individuales es la hipótesis de Dale
(1935) de la especificidad química, que sostiene que una
neurona determinada descarga la misma sustancia trans­
misora en cada una de sus terminaciones sinápticas. Ante
los indicios crecientes de que algunas neuronas pueden
contener más de una sustancia transmisora (Hokfelt y col.,
1980, 1987), se ha modificado la hipótesis de Dale para
indicar que una neurona determinada secretará el mismo
grupo de transmisores a partir de todas sus terminaciones.
Sin embargo, incluso esta teoría puede requerir revisión.
Por ejemplo, no está claro si una neurona que secreta un
péptido determinado procesará al péptido precursor hasta
el mismo producto terminal en todas sus terminaciones
sinápticas. En el cuadro 12-1 se ofrece una revisión de las
propiedades farmacológicas de los transmisores del SNC
que se han estudiado a fondo. A continuación, se analizan
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los neurotransmisores en términos de grupos de sustancias
dentro de algunas categorías químicas: aminoácidos, ami­
nas y neuropéptidos. Otras sustancias que pueden partici­
par en la transmisión sináptica central son las purinas (como
adenosina y ATP : Williams, 1994), el óxido nítríco (Snyder
y Dawson, 1994) y los derivados del ácido araquidónico
(Piomelli, 1994).
Aminoácidos. El SNC contiene sólo concentraciones
altas de algunos aminoácidos, en particular glutamato y
GABA; estos aminoácidos son en extremo potentes en su
capacidad para alterar la descarga neuronal. Al príncipío,
los fisiólogos se negaban a aceptar que estas sustancias
simples fueran neurotransmisores centrales, a causa de su
distribución general dentro del encéfalo y la observación
clara de que producen efectos poderosos inmediatos, fácil­
mente reversibles y repetitivos, sobre cada neurona some­
tida a prueba: los aminoácidos dicarboxílicos generaban
excitación casi universal. y los ro-aminoácidos monocar­
boxílicos, p. ej., GABA, glicina, ¡'3-alanina, taurina) cau­
saban inhibiciones cualitativamente similares y sostenidas
(Kelly y Beart, 1975). Con la aparición de antagonistas
selectivos de los efectos de los aminoácidos, la identifica­
i
ed
ción de receptores selectivos y de subtipos de receptores
que median sus efectos, y el desarrollo de métodos para
hacer un mapa de la localización de los ligandos y sus re­
m
ceptores, se puede contar con pruebas firmes de que los
es
aminoácidos GABA, glicina y glutamato son transmisores
centrales.
nt
GABA. El GABA se identificó como constituyente químico
único del cerebro en 1 950, pero no se reconoció de inmediato su
pu
potencia como depresor del SNC. En el receptor de estiramiento
del crustáceo, el GABA imitó los efectos observados con la es­
.a
timulación de los nervios inhibidores y la picrotoxina antagonizó
tanto los efectos del GABA aplicado como la estimulación del
w
nervio inhibidor. Kravitz y colaboradores ( 1 963) demostraron
que el GABA era el único aminoácido inhibidor que se encon­
ww
traba exclusivamente en los nervios inhibidores del crustáceo, y
que la potencia inhibidora de los extractos de estos medios se
debía a su contenido de GABA. La descarga de GABA se
correlacionó, a continuación, con la frecuencia de la estimula­
ción nerviosa. Los registros intracelulares del músculo indica­
ron que la estimulación del nervio inhibidor y la administración
de GABA producían incrementos idénticos de la conductancia
de CI- en el músculo. Estas observaciones satisfacen por éom­
pleto, en consecuencia, los criterios para la identificación de un
transmisor (Otsuka, 1 973).
Se observó, más tarde, que estas mismas propiedades fisioló­
gicas y fannacológicas eran modelos de utilidad para las prue­
bas de una función del GABA en el SNC del mamífero. Se cuenta
con gran número de datos a favor de que el GABA media las
acciones inhibidoras de las intemeuronas locales en el cerebro,
y que puede mediar también la inhibición presináptica dentro de
la médula espinal. Se han demostrado sinapsis inhibidoras
GABAérgicas presuncionales con mayor claridad entre las neu­
ronas cerebelosas de Purkinje y sus blancos en el núcleo de
Capítulo J 2 Neurotransmisirjn y sistema nervioso central 295
Deiter; también entre las interneuronas pequeñas y las células
mayores emisoras de impulsos de la corteza cerebelosa, el bul­
bo olfatorio, el núcleo cuneifonne, el hipocampo y el núcleo
septal lateral; por último, entre el núcleo vestibular y las moto­
neuronas trocleares. El GABA media también la inhibición den­
tro de la corteza cerebral y entre el núcleo caudado y la sustan­
cia negra. Se han localizado neuronas y tenninaciones nerviosas
GABAérgicas mediante métodos inmunocitoquímicos que ha­
cen visible a la descarboxilasa del ácido glutámico, enzima que
cataliza la síntesis de GABA a partir del ácido glutámico, o
mediante hibridación in situ de los mRNA para esta proteína.
Los fánnacos de mayor utilidad para confirmar la mediación
GABAérgica han sido bi cucu/i na y picrot oxi na; sin embargo,
muchos convulsivos cuyos efectos no se explicaban con ante­
r
.a
rioridad (entre ellos penicilina y feniltetrazol) pueden actuar tam­
bién como antagonistas relativamente selectivos de la acción del
m
GABA (Macdonald y McLean, 1982). No se han obtenido hasta
ahora efectos terapéuticos útiles con el uso de compuestos que
.co
imitan la acción del GABA (como muscimol), inhiben su recap­
tación activa (como la de 2,4-diaminobutirato, ácido nipecótico
y guvacina) o alteran su recambio (como ácido aminooxiacético).
s
El GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio en el
co
SNC del mamífero. Se han dividido sus receptores en dos tipos
principales. El subtipo de receptor del GABA más relevante, el
receptor GABAA, es un canal de Cl- de compuerta de ligando
que se abre después de la descarga de GABA a partir de las
neuronas presinápticas. Un segundo receptor, el receptor GABAB,
es un miembro de la familia de receptores acoplados con proteí­
na G que actúa tanto en las vías bioquímicas como en la regula­
ción de los canales de iones (Bonnano y Raiteri, 1993; Bowery,
1993).
Se ha caracterizado bien la proteína receptora del GABAA a
causa de su gran abundancia y su función en casi todos los cir­
cuitos neuronales. El receptor se ha caracterizado, además, de
manera extensa en su función como sitio de acción de muchos
fánnacos neuroactivos (cap. 17). Notables entre ellos son las
benzodiazepinas y los barbitúricos. Se postuló hace poco tiem­
po que ocurren interacciones directas entre los receptores GABAA
y los esteroides anestésicos, los esteroides volátiles y el alcohol
(Franks y Lieb, 1 994).
Con base en la homología de secuencias para los primeros
cDNA de la subunidad GABAA, se logró la clonación de otras
muchas subunidades. Se han clonado hasta ahora 1 5 subunidades.
Además de éstas, que son producto de genes separados, se han
descrito variantes de empalme de mRNA para diversas subuni­
dades. Como el receptor GABAA, por analogía con el receptor
colinérgico nicotínico, puede ser una proteína pentamérica en la
cual las subunidades se ensamblan en conjunto alrededor de un
poro iónico central, todas las subunidades no pueden ser parte
de un solo complejo de receptor GABAA (Wisden y Seeburg,
1 992).
Diversas pruebas demuestran que hay subtipos múltiples de
receptores GABAA en el encéfalo. Las diferencias fannacológi­
cas fueron los primeros aspectos que sugirieron la existencia de
subtipos. No se sabe que los receptores compuestos por subuni­
dades particulares tengan propiedades fannacológicas diferen­
tes (Pritchett y col., 1 989a), pero aún falta definir la heteroge­
neidad verdadera de los subtipos de receptores GABAA• Las
diferencias en la distribución anatómica de las subunidades y en
el tiempo de desarrollo de los genes que expresan cada subunidad
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Cuadro 12-1. Re\'isión general de la farmacología de los transmisores en e l sistema nervioso central
N
-<>
'"

�
Bloqueador del Subtipo de receptor y motivo
Tran.\·m;on.. transportador*" (IR/GPCR) Agonistas Antagonistas Mecanismos efectores
e

GABA ¡ Guvacina GABAA(IR) Muscimol Bicoculina Conductancia del CI- t �'

I Acido nipecótíco isofonnas a,{3, y, ó, a Isoguvacina Picrotoxina cAMP J.
I '"

G
I SR 95531
, - - --
-
-
;;o
-
-
-

8
(ft-alanina para la glía) I GABAo (GPCR) Baclofen Saclofén Conductancia de K+ Y CaN t �
- -
I - Acido 3-aminopropilfosfinico
- CGP35348 --- -

� CGP55845
-
- , - ---
-
-
- -
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- - --
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-
o
-- - - --- -- - O
- - - --

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Glicina ¿Sarcosina? Subunidades a y {3 de (IR) . {3-alanina; taurina Estricnina - -
Conductancia del CI- t O
-

-
-

, - -t-----
,
- -----
- -- - -- -
"

r
- -
O
-

Glutamato , AMPA (IR) : Quiscualato NBQX, LY2 1 5490

-
Conductancia de Na+ y K" t
g:

.a
Aspartato I GLU 1-4 (IR)
I
--
- - - -
I -
- �

m
, .
-

!
-
�
,-

KA (IR) ' ACldo domOlco MK801; AP5; LY223053 Conductancia de Na· y K' t
.

�
�

.co
i
GLU 5-7; KA 1,2 (IR) - o-
- - .
¡---
-

NMDA (IR) - a-Me-4-carboxif

- enilglicina
_ Conductancia de Na+, K+ '! CaNt "
- -_. -

s
O
NMDA 1,2A_o (IR)
- - --

_
O
-

co
- - -

cAMP J.

�.
--
-
- - --
- - -

I
rnGLU 1-7 (GPCR) IP,lDGt

I
- -
- - -- ---
-

i
-

[
R
-

Acetilcolina Nicotina (IR) a-Bungarotoxina

ed
- -- Conductancia de Na+, K+ y Caz+t O
I Isofonnas a 2-4 {3 2-4 Me-Licaconitina
r--- - --- --
-

i ---
-
-
,

m
I
Muscarínico M I : Pirenzepina M I , M3; IPJDGt
I,
-

MI-4 (GPCR) M2: Metoctramina M2, M4: cAMP J., conductancia del K·t

es
, M3: Hexahidrosiladifenidol
M4: Tropicamida
_ . ._---

t
- -

Dopamina

,
Cocaína; mazindol;
GBR 12-395;
DI-5 (GPCR) DI; SKF38393
02: Bromocriptina
un D I : SCH23390
02: Sulpirida; domperidona-
DI,5; cAMPt
02: cAMP J., conductancia de K+t y (e Ca2+J.
ap
nomifensina D3: 7-0H-OPAT ¿03 + 04?
- - -

- - - - --
-

Noradrenalina Desmetilimipramina; a,A.O (GPCR) a,A: NE > EPI WB4101 IPiDGt

w.

-
- -

mazindol; cocaína -- - - - -
- - -
-

au.e (GPCR) alA: Oximetazolina a2A.e

- : Yo-himbina - cAMPJ., conductancia
- de K+t
ww

a2B,e: Prazosina y de Ca2+J.

- --- - --- -- -
- -
-
- -- -
-
- -

p,., (GPCR) {3 , : EPI NE P, : Atenolol cAMPt

- - -
==
,
P2 : EPI » NE {32 : Butoxamina
i -

{33: NE > EPI f3): BRL 37344

e�_;M�-,
--
- -- :-
-

Seroto'lina Clomipramina; ser- 5-HT'A_F (GPCR) � TT"T" : 8-0H-DPAT 5-HT,A: WAY I 0 1 I35 cAMPJ.; conductancia del K,t
tralina; fluoxetina : CP93129
-

: LY694247 5-HT IQ: GRI27935

- --

5-HT2A_C (GPCR) i-HT,DOB LY53857; ritanserina; mesu- IP¡lDGt

I
- -- - - -

lergma, ketanserma -
- -- --
-
-
- -- -

2-Me-:;-HT Conductancia de Na' y K·t

-

I 5-HT4_J (GPCR) 5-HT4: renzaprida 5-HT4,6.7: cAMPt

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Histamina �l �?PCR� _____ __ l2lm_-_F_
._
cn_il_histamina�__ i Mepiramina
-f_
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H2 (apeR)
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: Dimaprit .- 1 :�itidina ! cAMPt
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NK3 (NKB > ��A > SP) GR138676 [Pro7]NKB
I (GPCR)

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NPY i ��GPCR) _ : Conductancia cAMP

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NPYu.)ó; NPY18.36

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Y2 (GPCR) I
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Neurotensina 1 _ =-
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___+-1,(GP -= SR4869� cAMPJ" IPJIDGt

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Péptidos -Jl (fi.cndorfina) (apeR) AMGO, sufentanil : CIAP

-' Conductancia cAMPJ,; Ca2+J, y K+t
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opioides �
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I Ó (M�tS.Enk) (OpeR) DPDPE; DSBULET._ ____ .1 ICI174864
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I (Dyn A) (apeR) : U69593; C1977 nor-Binaltorfimina

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Somatostatina , SRlF IA seglitida Conductancia cAMPJ,; Ca2+J, y K·t
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SRIF2A_ (GP.C_R_)_'_____-t-
,

Purinas . ..
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SRIF1M (OpeR)
--- "- , ---- ---- �- I
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P I (A1,2a.2b, » (GPCR) Al: N6-cic\opentiladenosina 8_Ciclopentiltcofilina --- , conductanCia-CAMPJ,; C�:J, y-K+t_

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Al.: CGS21680 COn6713

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_ _ _ _ _ ____��ductan�ia Caz+t; K+t y N�+
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-metlleno ATP Suramina

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---;:: (GP�R) r�DPPF Suramina IP1DGt �

,

S
En algunos casos (p. ej. , acetilcolina, purina), los compuestos que inhiben el metabolismo de los transmisores tienen efectos que son análogos a los de los inhibidores del transporte de otros �.
transmisores. CCK: colecistocinina; NPY: neuropéptido Y; NK: neurocinina; SP: sustancia P; GPCR: receptor acoplado a proteínas G; IR: receptor ionMoro; 5-HT: 5-hidroxitriptamina (serotonina); NE:
*

noradrenalina; EPI: adrenalina, VP: vasopresina; AYP: vasopresina de arginina; OT: oxitocina; 7-0H-DPAT: 7-hidroxi-2(di-n-propilamino)tetralina; DOR dobutamina; DAMGO: o-Ala-2,Me-Phe4,Gly
o

�
o
�
(01) 5 encefalina; DPDPE: [D-Pen2, D Peo'] eocefalina; DSBULET: Tyr-D-Ser-o-tbutil-Gly-Phe-Leu-Thr; SRIF: factor inhibidor de la descarga de somatotropina; IP): trifosfato de ¡nosito1, mediador de la
-
descarga de Ca2+ desde las reservas intracelulares; DG: diacilglicerol, mediador de la actividad de la cinasa C; cAMP: AMP cíclico. Véase, en el capítulo 2, una descripción más amplia de los mecanismos
que vinculan a la ocupación de los receptores con la activación de los efectores. '"
'"
"
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298 Sección iJI Fármacos con acción CIl el sistema nerviuso central
sugieren que existen diferencias funcionales importantes entre
los subtipos.
La composición de subunidad de la forma mayor del receptor
GABAA contiene, por 10 menos, tres subunidades diferentes, a,
fJ y y, pero no se ha dilucidado la estoiquiometría de estas
subunidades (Pritchett y col., 1 989b). Para que las benzodiaze­
pinas interactúen con el margen esperado del receptor GABAA
nativo, éste debe contener cada una de estas subunidades. La
inclusión de subunidades a, f1 o y variantes da por resultado re·
ceptores con márgenes fannacológicos diferentes (cap. 1 7).
Glicina. Muchos de los aspectos descritos de la familia de re­
ceptores GABAA son también característicos del receptor de gli­
cina inhibidor, que es relevante en el tallo encefálico y la médu­
la espinal. Se han clonado múltiples subunidades, y pueden
integrarse en diversos subtipos de receptores de glicina (Betz,
1992). Estos subtipos farmacológicos se identifican en el tejido
encefálico con márgenes neuroanatómicos del neurodesarroUo
particulares. Sin embargo, como sucede con el receptor GABAA,
aún no se conoce la importancia funcional completa de los sub­
tipos de receptores de glicina.
Se encuentran glutamato y aspartato a concentraciones
muy altas en el encéfalo, y ambos aminoácidos tienen efec­
tos excitadores poderosísimos en las neuronas de vir­
tualmente todas las regiones del SNC. Su distribución
i
generalizada ha tendido a opacar sus funciones como
ed
neurotransmisores, pero en la actualidad se acepta en gene­
ral que el glutamato, y posiblemente el asparlato, constitu­
m
yen los principales transmisores excitadores rápidos ("clá­
sicos") en todo el SNC (Cotrnan y col., 1994; Seeburg,
es
1993). Más aún, durante el último decenio se han caracte­
rizado desde el punto de vista farmacológico múltiples
nt
subtipos de receptores de aminoácidos excitadores, con
base en las potencias relativas de los agonistas sintéticos y
pu
el descubrimiento de antagonistas potentes y selectivos.
.a
Los receptores del glutamato se clasifican, desde el punto de
vista funcional, como canales de iones de compuerta de ligando
w
(llamados también receptores "ionotr6picos"), o como recepto­
res "metabotrópicos" (acoplados a proteínas G). Los receptores
ww
metabotrópicos se acoplan por medio de proteínas de fijación de
GTP a diversos mecanismos efectores, en tanto que los canales
iónicos de compuerta de ligando contienen un canal de cationes
integral que sirve de compuerta al NaO. y, en algunos casos, al
Ca'· (Nakanishi, 1 992; Seeburg, 1 993; Hollmann y Heinemann,
1 994). Los receptores metabotrópicos están compuestos por una
sola proteína de siete amplitudes transmembrana, en tanto que
los canales de compuerta de ligando son complejos de multisub­
unidades. No se han establecido con plena certeza ni el número
preciso de subunidades que se reúnen para generar un canal de
iones receptor del glutamato que sea funcional in vivo, ni la to­
pografia de cada subunidad (Bennett y Dingledine, 1995).
Los canales de iones de compuerta de ligando se subclasifican
aún conforme a la identidad de los agonistas que activan de
manera selectiva a cada subtipo de receptor. Estos receptores
son los de ácidoa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propióni­
co (AMPA), cainato y N-metil-o aspartato (NMDA) (Collingridge
y Lester, 1990; Watkins y col., 1990). Se cuenta en la actualidad
con varios antagonistas selectivos para estos receptores (Watkins
y col., 1 990). En el caso de los receptores de NMDA, se han
descrito antagonistas no competitivos que actúan en diversos
sitios de la proteína receptora, además de los antagonistas com­
petitivos (sitio del glutamato). Incluyen bloqueadores de canal
abierto, como fenciclidina (PCP o "polvo de ángel"), antagonis­
tas corno el ácido 5, 7-diclor ocinur ético, que actúa como sitio de
fij ación alostérico de la glicina, y el nuevo antagonista ifenpr odil.
que puede funcionar como bloqueador de los canales cerrados.
Además, la actividad de los receptores de NMDA es sensible al
pH y puede depender también de diversos moduladores endóge­
nos, entre eUos Zn2+, algunos neurosteroides, ácido araquidóni­
co, reactivos redox y poliaminas como la espermina (Collingridge
y Lester, 1 990). En algunos casos, los efectos de los moduladores
r
endógenos y de los antagonistas competitivos y no competitivos
.a
son selectivos de algunos subtipos de receptores de NMDA com­
puestos por combinaCÍones particulares de subunidades
m
(Williams, 1 993; Buller y col., 1 994; Kohr y col., 1 994; Williams
Y col., 1 994). En los últimos años, se han clonado múltiples cDNA
.co
que codifIcan receptores metabotrópicos y subunidades de re­
ceptores de NMDA, AMPA y cainato (Nakanishi, 1 992;
Hollmann y Heinemann, 1 994). La diversidad de la expresión
s
génica y, en consecuencia, de la estructura proteínica de los re­
co
ceptores del glutamato se debe también a empalme alternativo
y, en algunos casos, a edición de una sola base del mRNA que
codifica los receptores o sus subunidades. Se ha descrito empal­
me alternativo en receptores metabólicos y en subunidades de
receptores de NMDA,AMPAY cainato (Hollmann y Heinemann,
1 994). Se produce una forma notable de ingeniería molecular
endógena con algunas subunidades de receptores de AMPA y
cainato, en las cuales la secuencia de RNA difiere de la secuen­
cía genómica en un solo codón de la subunidad receptora y de­
termina el grado de permeabilidad al Ca2+ del canal receptor
(Bumashev y col., 1 992; K6hler y col., 1 993). Este proceso de
edición del RNA altera la identidad de un solo aminoácido (en­
tre casi 900) que establece si un canal receptor da paso de com­
puerta al Ca2+. Los genes del receptor del glutamato parecen ser
familias únicas, con sólo semejanzas limitadas con otros cana­
les de compuerta de ligando, como el receptor nicotínico de ace­
tilcolina o, en el caso de los receptores metabotrópícos, con
miembros de la superfamilia de receptores acoplados con pro­
teínas G.
Los receptores de AMPA y cainato mediaf1 1a despolarización
rápida a nivel de la mayor parte de las sinapsis glutamatérgicas
en el encéfulo y la médula espinal. Los receptores de NMDA
participan también en la transmisión sináptica normal, pero la
activación de los receptores de NMDA guarda una relación más
estrecha con la inducción de diversas formas de plasticidad
sináptica, que con la transducción rápida de señales de punto a
punto en el encéfalo. Los receptores AMPA o cainato y los re­
ceptores de NMDA pueden estar localizados de manera conjun­
ta en muchas sinapsis glutamatérgicas. Un fenómeno bien cono­
cido que abarca los receptores del NMDA es la inducción de
potenciación a largo plazo (LTP). La LTP se refiere a un incre­
mento prolongado (horas a días) de la magnitud de la reacción
posináptica a un estímulo presináptico de potencia determinada.
La activación de los receptores de NMDA es obligatoria para la
inducción de un tipo de LTP que se produce en el hipocampo
(Bliss y Collingridge, 1 993). El Mg'· bloquea normalmente a
los receptores de NMDA a niveles de potencial de membrana en
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reposo. Por tanto, la activación de los receptores de NMDA re­
quiere no sólo fijación del glutamato descargado a nivel sináptico,
sino despolarización simultánea de la membrana posináptica.
Esto se logra mediante activación de receptores de AMPA y
cainato en las sinapsis cercanas, a partir de impulsos provenien­
tes de neuronas diferentes. Por tanto, los receptores de NMDA
pueden funcionar como "detectores de coincidencia", y se acti­
varán sólo!cuando haya estimulaci6n simultánea de dos o más
neuronas. La LTP se ha postulado como modelo celular para
algunas formas de aprendizaje y memoria. Es interesante que
los receptores de NMDA puedan inducir también depresión a
largo plazo (LTD; lado de lanzamiento de la LTP) en las sinapsis
del SNC (Mulkey y Malenka, 1992). Al parecer, la frecuencia y
el patrón de estímulación sináptica son lo que establece gi una
sinapsis presenta LTP o LTD (Mulkey y Malenka, 1 992; Linden,
1 994).
La exposición de las neuronas a concentraciones altas de
glutamato durante algunos minutos puede producir muerte de la
célula neuronal (Meldrum y Garthwaite, 1 990; Olney, 1990). La
cascada de acontecimientos que culmina en la muerte neuronal
es desencadenada por la activación excesiva de los receptores
de NMDA y la entrada de Ca2+ en las neuronas. Se supone que
este proceso es semejante al de la neurotoxicosis que se produce
después de isquemia o hipoglucemia cerebrales, en las cuales la
descarga masiva y la recaptación alterada del glutamato en las
i
sinapsis genera estimulación excesiva de los receptores de
ed
glutamato, y muerte celular subsecuente. Los antagonistas del
receptor de NMDA pueden atenuar o bloquear la muerte celular
neuronal inducida por la activación de estos receptores. Existe
m
un potencial terapéutico considerable en el empleo de antago­
nistas del NMDA como neuroprotectores. Los receptores del
es
NMDA pueden participar también en el desarrollo de sensibili­
dad a las crisis epilépticas y en el surgimiento de actividad
nt
convulsiva (Dingledine y col., 1990). En modelos animales, los
antagonistas del receptor de NMDA poseen actividad anticon­
pu
vulsiva y pueden encontrar aplicación clínica como agentes an­
ticonvulsivos.
Dada la distribución generalizada de los receptores de gluta­
.a
mato en el SNC, es probable que éstos se conviertan, por último,
en blanco de diversas intervenciones terapéuticas. Es también
w
concebible que la expresión, regulación o función anormales de
ww
los receptores del glutamato participen en el origen de algunos
trastornos neurológicos. Se ha postulado una función de los re­
ceptores del glutamato o de la transmisión glutamatérgica tras­
tornada en la etiología de enfermedades neurodegenerativas cró­
nicas y en la esquizofrenia (Carlsson y Carlsson, 1990; Meldrum
y Garthwaite, 1990). Se observó que los casos de encefalitis de
Rasmussen, enfennedad de la infancia que culmina en convul­
siones resistentes al tratamiento y demencia, se correlacionaban
con concentraciones de anticuerpos plasmáticos contra una
subunidad del receptor del glutamato (Rogers y col., 1 994). Por
tanto, esta enfennedad puede tener como aspecto subyacente una
reacción inmunitaria contra algunos receptores del glutamato
(Rogers y col., 1 994).
Acetilcolina, Tras identificarse a la acetilcolina (ACh)
como el transmisor en las uniones neuromusculares y
neuroefectoras parasimpáticas, lo mismo que a nivel de
las sinapsis principales de los ganglios autonómicos (cap.
Capít¡¡{o 12 Ncumfransmisián l' sistema III!ITio.\'o ccntral 299
6), la amina empezó a recibir atención considerable como
posible neurotransmisor central. Con base en su distribu­
ción irregular dentro del SNC, y en la observación de que
los fáffilacos colinérgicos periféricos podrían tener efec­
tos notables en la conducta después de su administración
central, muchos investigadores se mostraron deseosos de
considerar la posibilidad de que laACh podría también ser
un neurotransmisor central. A finales del decenio de 1 950,
Eccles y colaboradores demostraron que la excitación re­
currente de las neuronas raquídeas de Renshaw era sensi­
ble a los antagonistas colinérgicos nicotínicos; se observó
también que estas células eran colinoceptivas. Estas ob­
servaciones resultaron compatibles con la especificidad
r
química y funcional de la hipótesis de Dale, de que todas
.a
las ramas de una neurona descargaban la misma sustancia
transmisora y, en tal caso, producían tipos semejantes de
m
acción posináptica (Eccles, 1964). Aunque subsecuente­
.co
mente se duplicó la capacidad de la ACh para desencade­
nar descarga neuronal en gran cantidad de células del SNC
(Shepherd, 1 988), la célula raquídea de Renshaw sigue
s
siendo el prototipo para las sinapsis colinérgicas nicotínicas
co
centrales (Wang y McCoffilick, 1 993; Wada y col., 1988).
El interés renovado por los fánnacos nicotínicos de ac­
ción central selectiva puede revitalizar estas investigacio­
nes (Americ y col., ( 994).
En la mayor parte de las regiones del SNC, los efectos de la
ACh, valorados por iontoforesis o mediante pruebas de despla­
zamiento de receptor de radioligando (Kuhar, 1978) se generan,
al parecer, por interacción con una combinación de receptores
nicotínicos y muscarínicos. Se han propUf'sto diversos grupos
de vías colinérgicas supuestas, además de la motoneurona de
Renshaw. Mediante combinación de inmunocitoquímica de la
acetilcolintransferasa (ChAT; enzima que sintetiza a la ACh) y
estudias de fJjación de ligandos o de hibridación in situ para la
identificación de neuronas que expresan subunidades de recep­
tores nicotínicos y muscarinicos, se han caracterizado ocho cú­
mulos principales de neuronas de ACh y sus vías (Mesulam,
1994). Hay cuatro grupos separados de cuerpos celulares locali­
zados en el cerebro anterior basal, entre septum y núcleo basal
de Meynertl que envían grandes proyecciones autonómicas ha­
cia la neocorteza, la formación del hipocampo y el bulbo olfatorio .
Aunque el cerebro de\. roedor manífiesta neuronas colinérgicas
que son intrínsecas de' la neocorteza, éstas no se encuentran en
el cerebro del primate. Hay dos acumulaciones de neuronas co­
linérgicas en la parte alta de la protuberancia anular, que brindan
la inervación colinérgica principal al tálamo y al cuerpo estria­
do, en tanto que las neuronas colinérgicas bulbares proporcio­
nan la inervación coJinérgica a las regiones del mesencéfalo y
del tallo encefálico. Las proyecciones colinérgicas abundantes
hacia la neocorteza y la formación del hipocampo se atrofiarán
si se priva a estas neuronas de los factores del crecimiento trófico
que facilitan mediante transporte axoniano retrógrado desde sus
neuronas blanco (Sofroniew y col., 1 993). Esto es lo que sucede
en la enfermedad de Alzheimer, en la cual las neuronas blanco
están enfermas (cap. 22), y que ha impulsado los esfuerzos tera­
péuticos para restablecer la señalización colinérgica residual.
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30n Seccián 11/ Fúrmacos con acción en el sistema nervioso central
Catecolaminas. El encéfalo contiene sistemas neurona­
les separados que utilizan tres catecolaminas distintas:
dopamina. noradrenalina y adrenalina. Cada sistema es
diferente desde el punto de vista anatómico. y desempeña
funciones separadas. aunque similares, dentro de sus cam­
pos de inervación. Estos sistemas se han investigado a fon­
do con diversas técnicas, y por ello se cuenta con multitud
de detalles descriptivos para cada caso (Bj6rklund y
Lindvall, 1986).
Dopamina. Aunque originalmente se consideraba a la dopa­
mina sólo como precursora de la noradrenalina, las pruebas efec­
tuadas en distintas regiones del SNC revelaron una notable dife­
rencia en las distribuciones de dopamina y noradrenalina. De
hecho, más de 50% del contenido del SNC de catecolaminas es
dopamina, y se encuentran cantidades extremadamente grandes
en ganglios basales (en especial núcleo caudado), núcleo accum­
bens, tubérculo olfatorio, núcleo central de la amígdala, emi­
nencia media y campos restringidos de la corteza frontal. Gra­
cias a la disponibilidad de métodos histoquímicos que pueden
revelar todas las catecolaminas (fluorescencia inducida por
formaldehído o áCido glioxílico; Dahlstrom y Fuxe, 1964) y de
métodos inmunohistoquímicos para las enzimas que sintetizan
catecolaminas individuales (H6kfelt y col., 1 978), se conocen
con cierta precisión las conexiones anatómicas de las neuronas
i
ed
que contienen dopamina, por lo menos en el cerebro de roedor.
Estos estudios indican que las neuronas dopaminérgicas perte­
necen a tres clases morfológicas principales: 1 ) neuronas ultra­
m
cortas dentro de las células amacrinas de la retina y de las célu­
las periglomerulares del bulbo olfatorio; 2) neuronas de longitud
es
intermedia dentro del hipotálamo tuberoso ventral que inervan a
la eminencia media y al lóbulo intermedio de la hipófisis, neuro­
nt
nas insertohipotalámicas que conectan a los hipotálamos dorsal
y posterior con los núcleos septales laterales, y pequeñas series
pu
de neuronas dentro del perímetro del núcleo motor dorsal del
vago, el núcleo del haz solitario y la sustancia gris periacueductal,
y 3) proyecciones largas entre los núcleos que contienen dopa­
.a
mina en la sustancia negra y el tegmento ventral y sus blancos
en el cuerpo estriado, las zonas límbicas de la corteza cerebral y
w
otras regiones principales del sistema límbico, salvo el hipocam­
po (Bjorklund y Lindvall, 1 986). A nivel celular, las acciones de
ww
la dopamina dependen de la expresión del subtipo de receptor y
de las acciones convergentes contingentes de otros transmisores
sobre las mismas neuronas blanco.
Se identificaron dos subtipos de receptores de la dopamina,
O 1 Y D2, con base en los criterios farmacológicos y bioquími­
cos (Kebabian y Calne, 1979). Los receptores de la dopamina
DI Y D2 son distintos desde el punto de vista fannacológico y
manifiestan afinidades diferentes no sólo por el ligando de do­
pamina endógeno, sino también por otros diversos compuestos
(Seeman y Grigoriadis, 1987). Las benzazepinas, entre ellas SCH
23390, se fijan a los receptores DI con alta afinidad, y las
benzamidas, como sulpirida y racloprida, y las butirofenonas,
como el espiroperidol, marcan de manera selectiva a los recep­
tores D2. Se han aislado y categorizado por lo menos cinco ge­
nes que codifican subtipos de receptores de dopamina como de
los tipos D i o D2, según sus secuencias de nucleótidos y el
margen farmacológico de las proteínas expresadas. Los recepto­
res del tipo D I incluyen al DI (Dearry y col., 1 990; Monsma y
col., 1 990; Sunahara y col., 1 990; Zhou y col., 1990) y al D5
(Sunahara y col., 1991), en tanto que los receptores del tipo D2
incluyen las dos isofonnas del receptor D2 (diferentes en la lon­
gitud de su tercera asa citoplásmica) D2 corta designada (D2S;
Bunzow y col., 1 988) Y D2 larga (D2L; Dal Toso y col., 1 989;
Giros y col., 1989; Grandy y col., 1 989; Monsma y col., 1989),
además del D3 (Sokoloff y col., 1990), y el D4 (van Tol y col.,
199 1). Los receptores D I Y D5 activan a la adenilil ciclasa; los
receptores D2 se acoplan con múltiples sistemas efectores, en­
tre ellos el de inhibición de la actividad de la adenilil ciclasa, el
de la supresión de las corrientes de Ca2+ y el de activación de las
corrientes de K' (Vallar y Meldolesi, 1 989). No se han definido
de manera inequívoca los sistemas efectores a los cuales se aco­
pIan los receptores D3 y D4.
r
Se ha implicado a los receptores D2 de la dopamina en la
.a
fisiopatología de la esquizofrenia y la enfennedad de Parkinson.
Existe una correlación entre la dosis clínica promedio de un
m
neuroléptico y su afinidad por los receptores cerebrales de do­
pamina medida en estudios sobre la inhibición de la fijación del
.co
antagonista D2 llamado 3H-espiroperidol (Seeman, 1 987). Aun­
que la administración prolongada de neurolépticos típicos al ser
humano o al animal de experimentación puede producir efectos
s
extrapiramidales adversos, entre ellos trastornos de los movi­
co
mientos de tipo parkinsoniano y discinesia tardía (O'Den y col.,
1 990), se ha informado que un grupo de fánnacos antipsicóticos
conocidos como neurolépticos atípicos son eficaces para tratar
los trastornos psiquiátricos, a la vez que producen muchísimos
menos efectos extrapiramidales colaterales. Tanto los neurolép­
ticos típicos como los atípicos se fijan a los receptores D2, D3 Y
D4, con afinidad dentro de los límites nanomoleculares. Esta
observación, junto con la expresión selectiva en mRNA del re­
ceptor D3 a nivel del núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio
y la gran afinidad de los receptores D4 por neurolépticos atí­
picos como la clozapina, que no tienen efectos indeseables
extrapiramidales, ha dado pie a la hipótesis de que el alivio de la
psicosis mediante neurolépticos se puede deber, en parte, a su
capacidad para antagonizar la estimulación de los receptores D3,
D4 o de ambos tipos, en tanto que la disfunción motora observa­
da con el empleo a largo plazo de neurolépticos típicos se puede
deber a incremento en la densidad de los receptores D2 en el
cuerpo estriado (Sokoloff y col., 1 990).
Noradrenalina. Hay cantidades relativamente grandes de no­
radrenalina dentro del hipotálamo y en algunas zonas del siste­
ma límbico, como el núcleo central de la amígdala y la circun­
volución dentada del hipocampo. Sin embargo, esta catecolamina
se encuentra también en cantidades importantes, aunque meno­
res, en la mayor parte de las regiones cerebrales. Los estudios
detallados de mapas indican que casi todas las neuronas nora­
drenérgicas se originan en Jocus ceruJeus de la protuberancia
anular, o en las neuronas de la porción tegmentaria lateral de la
formación reticular. A partir de estas neuronas salen axones muy
ramificados que inervan células blanco específicas en gran nú­
mero de campos corticales, subcorticales y espinobulbares (Foote
y col., 1983).
Aunque se ha establecido con firmeza que la adrenalina es el
transmisor en las sínapsis situadas entre las vías noradrenérgicas
supuestas y gran variedad de neuronas blanco, diversos aspec­
tos del modo de acción de esta amina biógena han complicado
la obtención de pruebas convincentes. En gran parte, estos pro­
blemas manifiestan sus acciones sinápticas electro fisiológicas
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"no clásicas" que dan por resultado efectos "dependientes del
estado" o Uactivadores". En algunos casos, han sido complejas
las propiedades fannacológicas de estas sinapsis, con pruebas
de mediación por receptores tanto a como f3-adrenérgicos (Foote
y Aston-Jones, 1 994). Por ejemplo, la estimulación de locus
ceruleus deprime la actividad espontánea de las neuronas blan­
co en el cerebelo, aunada a hiperpolarización de desarrollo lento
y disminución de la conductancia de la membrana. Sin embar­
go, la activación de locus ceruleus afecta a las velocidades de
activación más altas producidas por la estimulación de las co­
rrientes excitadoras hacia estas neuronas en menor grado, y se
intensifican los potenciales posinápticos excitadores. La aplica­
ción iontoforética de noradrenalina emula todas las consecuen­
cias de la activación de locus ceruleus, y éstas se ven bloquea­
das con eficacia por los antagonistas f3-adrenérgicos. Aunque no
se han aclarado del todo los mecanismos subyacentes a estos
efectos, se cuenta con pruebas convincentes de la mediación in­
tracelular por el cAMPo
En su mayor parte, los efectos de la activación de locus
ceruleus (o de la aplicación de noradrenalina) sobre neuronas
blanco en la corteza cerebral o el hipocampo son semejantes a
los observados en el cerebelo. Sm embargo, se han observado
diversas diferencias, sobre todo en los estudios con células
piramidales del hipocampo. En primer lugar, es frecuente hallar
que la inhibición de la actividad inducida por la adrenalina pa­
rece mediada de manera predominante por receptores a-adre­
i
ed
nérgicos (Siggins y Gruol, 1986). En segundo, la estimulación
de los receptores f3-adrenérgicos puede incrementar la veloci­
dad de activación de las neuronas blanco despolarizadas por la
m
estimulación excitadora (Madison y Nicoll, 1986). Este último
efecto se debe a la inhibición de la conductancia del K+ activada
es
por el Ca'· y mediada por el cAMP, y conlleva reducción de la
hiperpolarización que sigue a la activación repetitiva de los po­
nt
tenciales de acción. Las proyecciones aferentes hacia las neuro­
nas de locus ceruleus incluyen neuronas coHnérgicas bulbares,
pu
neuronas para los péptidos opioides, neuronas del rafe (5-HT) y
neuronas de la hormona liberadora de corticotropina desde el
hipotálamo. Esto último brinda un enlace entre las reacciones de
.a
estrés y este sistema (Foote y Aston-Jones, 1 994).
Igual que en la periferia, se reconocen tres famiJias de recep­
w
tores adrenérgicos en el SNC (es decir, a" a, y {J). Existen sub­
ww
tipos de receptores a lo a2 Y f3-adrenérgicos. Estos subtipos se
pueden distinguir por sus propiedades fannacológicas y su dis­
tribución (cap. 10). Los tres subtipos de receptores{J-adrenérgicos
se relacionan con estimulación de la actividad de la adenilil
dclasa. El receptor ,83-adrenérgico, de clonación reciente, tiene
interés particular. Se expresa principalmente en el tejido adipo­
so pardo, y puede ser el encargado de la termogénesis sin esca­
lofríos en los roedores (Emorine y col., 1 994). Aunque la pro­
porción varía de una región a otra, los receptoresf31-adrenérgícos
se pueden relacionar de modo predominante con neuronas, en
tanto que los receptores f3radrenérgicos pueden ser más carac­
terísticos de los elementos gliales y vasculares.
Los receptores a 1 situados sobre las neuronas noradrenérgicas
blanco de la neocorteza y el tálamo reaccionan a la noradrenali­
na con efectos despolarizantes sensibles a la prazosina causados
por disminuciones de las conductancias del K"" (tanto sensibles
como insensibles al voltaje; Wang y McCormick, 1993). Sin
embargo, los receptoresar pueden incrementar también al cAMP
generado por rebanadas neocorticales por reacción al polipépti-
Capítulo ¡ 2 NeurotransmisirJn v sistema nervioso ('cntral 301
d o intestinal vasoactivo (Magistretti y col., 1994). Los recepto­
res a1-adrenérgicos están acoplados también a la estimulación
de la fosfolipasa e, lo cual genera liberación de trifosfato de
inositol y diacilglicerol. Los receptores aradrenérgicos son re­
levantes en las neuronas noradrenérgicas, en las cuales median
una reacción hiperpolarizante a causa de intensificación de una
conductancia rectificadora del K+ hacia adentro. El último tipo
de conductancia del K+ puede ser regulado también por otros
sistemas transmisores (Foote y Aston-Jones, 1 994; fig. 12-2).
En los campos de proyección cortical, los receptores a2 pueden
ayudar a restaurar la menna funcional propia de la senectud
(Amsten, 1 993). Al igual que los receptores D2 de la dopamina,
los receptores a2-adrenérgicos están acoplados con la inhibi­
ción de la actividad de adenilil ciclasa, pero sus efectos en el
r
SNC probablemente se basen más en su capacidad para activar
.a
a los canales del K+ operados por receptores y para suprimir a
los canales del Ca2+ de compuerta de voltaJ'e, ambos mediados
m
por proteínas G sensibles a la toxina de la tos ferina. Con base
en los patrones de fijación de ligandos y en las propiedades de
.co
los receptores clonados, se han definido tres subtipos de recep­
tores aradrenérgicos (a2A, a2B Y a2e), pero todos parecen aco­
plarse con vías de transducción de señales semejantes (Bylund,
s
1 993).
co
Adrenalina. Las neuronas del SNC que contienen adrenalina
no se reconocieron hasta la creación de pruebas enzimáticas
sensibles a la feniJetanolamina-N-metiJ-transferasa y a las téc­
nicas de tinción inmunohistoquímica para esta enzima (Hokfelt
y col., 1 974). Se encuentran neuronas que contienen adrenalina
en la formación reticular bulbar, y establecen conexiones
restringidas con unos cuantos núcleos pontinos y diencefálicos
y, por último, siguen cierto trayecto hasta llegar, en sentido
muy rostral, al núcleo para ventricular del tálamo dorsal de
la línea media. No se han identificado sus propiedades fisio­
lógicas.
5-Hidroxitriptamina. Después de la comprobación quí­
mica de que una sustancia biógena que se encontró tanto
en el suero ("serotonina") como en el intestino ("entera­
mina") era 5-hidroxitriptamina (5-HT), las pruebas de in­
vestigación de esta sustancia revelaron su presencia en el
encéfalo (Brodie y Shore, 1957; cap. 11). Desde esa épo­
ca, los estudios de la S-HT han aportado información cru­
cial para el progreso en el conocimiento de la neurofarma­
cología del SNC. Se han empleado diversos métodos
histoquímicos para identificar la anatomía central de las
neuronas que contienen 5-HT en diversas especies. Se en­
cuentran neuronas triptaminérgicas en nueve núcleos que
se ubican yacentes o adyacentes a las regiones de la línea
media (rafe) de la protuberancia o de la parte alta del tallo
encefálico, que corresponden a conjuntos nucleares bien
definidos (Dahlstrom y Fuxe, 1964).
Los núcleos del rafe rostral inervan regiones del prosencéfalo
(cerebro anterior), en tanto que los nervios del rafe caudal se
proyectan dentro del tallo encefálico y la médula espinal, con
ciertas sobreposiciones. El núcleo mediano del rafe aporta en
buena medida la inervación del sistema límbico, y el núcleo dor­
sal del rafe, la de las regiones corticales y el neostriado.
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302 Sección ¡JI Fármacos con acción en el sistema nervioso central
En el SNC del mamífero, las células que reciben estimula­
ción tríptoninérgica demostrable desde el punto de vista citoquí­
mico, como las del núcleo supraquiasmático. las del cuerpo
geniculado inferolateral, la amígdala y el hipocampo, manifies­
tan una dotación uniforme y densa de terminaciones reactivas.
Los criterios biológicos moleculares han permitido identifi­
car 14 subtipos diferentes del receptor de 5-HT del mamífero.
Estos subtipos manifiestan márgenes de fijación de ligando ca­
racterísticos, se acoplan con diferentes sistemas intracelulares
de transducción de señales, tienen distribuciones específicas de
subtipo dentro del SNC, y median diferentes efectos de la 5-HT
sobre la conducta. Contar con conocimientos sobre las propie­
dades estructurales y operacionales de la superfamilia central de
receptores de la serotonina ha dado por resultado la proposición
de un nuevo sistema de nomenclatura para los receptores de la
S-HT (Martin y Humphrey, 1994). La terminología actual ha agru­
pado a los subtipos conocidos de receptores de la 5-HT en cla­
ses múltiples: las clases 5-HTI y 5-HT2 son receptores acopla­
dos con proteínas G que tienen un motivo de siete dominios de
amplitud de la membrana, e incluyen isoformas múltiples den­
tro de cada clase, en tanto que los receptores 5-HT3 son canales
de iones de compuerta de ligando con semejanza estructural a la
de la subunidad a del receptor nicotínico de acetilcolina. Las
clases 5-HT4, 5-HTs• 5-HT6 Y 5-HT7 de receptores, todos los
cuales poseen siete dominios putativos de amplitud de la mem­
brana, se han identificado mediante clonación molecular y se
i
han caracterizado desde el punto de vista bioquímico, si bien no
ed
se han estudiado aún desde los puntos de vista electrofisiológico
u operacional. La diversidad estructural entre estos subtipos de
m
receptores indica que son representantes de clases distintas de
receptores de la 5-HT (véase en el capítulo 1 1 una descripción
es
más amplia de las propiedades farmacológicas de los subtipos
de receptores de la S-HT).
El subgrupo de receptores 5-HTI está compuesto por lo me­
nt
nos por cinco subtipos de receptores sin inlrón (5-HTIA, 5-HTI B•
S-HTID, S-HTIE, S-HT,Fl que están enlazados con la inhibición
pu
de la actividad de la adenilil ciclasa o con la regulación de los
canales de K' o de Ca" (Beer y col., 1 993). Los receptores S ­
.a
HTlA se expresan con abundancia en las neuronas de 5-HT del
núcleo del rafe dorsal, donde se cree participan en la regulación
w
de la temperatura (Gudelsky y col., 1986). Se encuentran tam­
bién en regiones del SNC relacionadas con el estado de ánimo y
ww
la ansiedad, como el hipocampo y la amígdala. La activación de
los receptores 5-HTIA produce abertura de una conductancia
rectificadora del K'" hacia adentro, lo cual da como resultado
hiperpolarización e inhibición neuronal. Estos receptores pue­
den ser activados por los fánnacos buspirona e ipsapirona, que
se emplean para tratar los trastornos de ansiedad y pánico
(Aghajanian, 1994). El sumatriptán, que se prescribe en la ac­
tualidad para el tratamiento agudo de la jaqueca (migraña) acti­
va de manera potente a los receptores 5-HT 1D (Moskowitz y
Cutrer, 1993).
Estos subtipos de receptores constituyen la clase de recepto­
res S-HT,: S-HT'A' S-HT'B y SHT2C• A diferencia de los recepto­
res 5-HTl> éstos contienen intrones y todos están relacionados
con la activación de la fosfolipasa C. Con base en la fijación de
ligandos y los patrones de hibridación del mRNA in situ, los
receptores 5-HT2A están muy enriquecidos en las regiones del
prosencéfalo como la neocorteza y el tubérculo olfatorio, lo mis­
mo que en diversos núcleos que se originan en el tallo encefáhco
(Mengod y col., 1 990). En las motoneuronas faciales, la S-HT
estimula la excitabilidad por dos mecanismos: 1 ) cierre lento de
las conductancias de K+ en reposo, con incremento de la resis­
tencia de la membrana, y 2) abertura más potente, antagonizable
por la ritanserina, de una conductancia de K+ sensible al voltaje
que se activa por hiperpolarización (Aghajanian, 1994). En la
corteza pirifonne. Aghajanian y colaboradores observaron inhi­
bición indirecta de las. neuronas piramidales por activación de
las intemeuronas inhibidoras de circuitos locales mediadas por
el GABA, efecto bloqueado por la ritanserina. En la corteza ce­
rebral, los agonistas de los receptores 5-HT2A (pero no de los de
la propia 5-HT) producen también inhibición neuronal, pero otros
efectos notifIcados pueden ser resultado de coexpresión de sub­
tipos múltiples de receptores de 5-HT sobre la misma neurona.
El receptor 5-HT2C� muy semejante en su secuencia y en su far­
r
.a
macología al receptor 5-HT2A• se expresa con abundancia en el
plexo coroideo. sitio en el que regula la transferrina (Esterle y
m
Sanders-Bush, 1992) y la producción de líquido cefalorraquídeo
(Hung y col., 1993).
.co
Los receptores de la clase 5-HT3 se reconocieron por primera
vez en el sistema nervioso autónomo periférico. Se expresan tam­
bién en el encéfalo dentro del área postrema y el núcleo del haz
s
solitario, sitios en los que se acoplan con reacciones de despola­
rización potentes que manifiestan desensibilización rápida a la
co
exposición sostenida a la 5-HT. El receptor 5-HT3 incrementa
las corrientes de Na+ y K+, pero no parece afectar la permeabili­
dad al Ca2+. A nivel de la conducta, las acciones de la 5-HT
sobre los receptores 5-HT3 centrales puede producir emesis y
efectos antinociceptivos; los antagonistas del receptor 5-HT3.
como ondansetrón, son beneficíosos para el tratamiento de la
emesis inducida por quimioterapia (Tyers y Freeman, 1 992).
La sustancia alucinógena LSD se encuentra entre los más in­
teresantes compuestos que interactúan con la 5-HT, primordial­
mente a través de los receptores 5-HT2. En pruebas iontoforéticas,
LSD y 5-HT son inhibidores potentes del activador de las neuro­
nas del rafe (5-HT), en tanto que la LSD y otras sustancias
alucinógenas son excitadores mucho más potentes de las moto­
neuronas faciales que reciben inervación del rafe. El efecto inhi­
bidor de la LSD sobre las neuronas del rafe ofrece una explica­
ción admisible a sus efectos alucinógenos, es decir, que estos
efectos son resultado de depresión de la actividad en un sistema
que bloquea de manera tónica a los estímulos visuales y senso­
riales de otros tipos. Sin embargo, la conducta característica in­
ducida por la LSD se sigue viendo en animales que tienen des­
trucción de los núcleos del rafe o que se han sometido a bloqueo
de la síntesis de 5-HT mediante p-c1orfenilalanina. Otras prue­
bas contra esta explicación de las alucinaciones inducidas por la
LSD es la potenciación de los efectos de esta sustancia median­
te administración del precursor de la 5-HT llamado 5-hidroxitrip­
tófano. La definición más precisa de las diversas funciones de
las vías triptaminérgicas en el SNC espera los resultados de es­
tudios en los que se empleen fánnacos más específicos, cuyo
número se está incrementando de manera sostenida.
Histamina. Desde hace muchos años, se sabe que la his­
tamina y los antihistamínicos activos en la periferia tienen
efectos importantes en la conducta de los animales. Sin
embargo, hace poco se acumularon pruebas que sugieren
que la histamina podría ser también un neurotransmisor
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central. La identificación bioquímica de la síntesis de his­
tamina por las neuronas, lo mismo que la localización
citoquímica directa en ellas han establecido la existencia
de un sistema histaminérgico en el SNC. La mayor parte
de las neuronas de este tipo se encuentran en la parte
posteroventral del hipotálamo. Ofrecen vías ascendentes
y descendentes largas hacia todo el SNC, que son caracte­
rísticas de los patrones de otros sistemas aminérgicos. Se
piensa, con base en los efectos centrales supuestos de los
antagonistas de la histamina, que el sistema histaminérgico
funciona en la regulación de la excitación, la temperatura
corporal y la dinámica vascular.
Se han descrito tres subtipos de receptores de la histamina.
Los receptores H¡, los más relevantes, pueden estar localizados
en las células gliales y en los vasos, lo mismo que en neuronas,
y pueden tener el efecto de movilizar el Ca2+ en las células re­
ceptoras. Los receptores H2 están relacionados con la activación
de la adenilil ciclasa, tal vez en concierto con los receptores H¡
en ciertas circunstancias. Los receptores H3. que tienen la ma­
yor sensibilidad a la histamina, se hallan de manera mucho más
selectiva en los ganglios basales y las regiones olfatorias en la
rata, pero no han podido resolverse aún las consecuencias de su
activación. A diferencia de las monoaminas y los transmisores
aminoácidos, no parecen constituir un proceso de recaptación
i
ed
activa para la histamina después de su descarga. Además, no se
han obtenido pruebas directas de la descarga de histamina desde
neuronas tanto in vivo como in vitro (véase Schwartz y col.,
m
1 994, para encontrar referencias adicionales recientes).
es
Péptidos. El descubrimiento, durante el decenio de 1 980,
de un gran número de nuevos péptidos en el SNC, cada
nt
uno capaz de regular un aspecto u otro de la función neu­
ral, produjo excitaciém considerable y un imponente catá­
pu
logo de entidades (Guillemin, 1978; Krieger, 1983; Hiikfelt
y col., 1987). Se han encontrado también en el SNC algu­
.a
nos péptidos que antes se consideraban restringidos al in­
testino o a las glándulas endocrinas. Se cuenta con "ma­
w
pas" neuronales relativamente detallados que ponen de
ww
manifiesto inmunorreactividad a antisueros específicos de
péptidos. Los péptidos del SNC pueden funcionar por sí
solos, pero en la actualidad se considera que actúan prin­
cipalmente en concierto con los cotransmisores coexisten­
tes. Algunas neuronas pueden contener más de dos posi­
bles transmisores (Hiikfelt y col., 1994), y pueden regularse
de manera independiente. En esta época parecen tener uti­
lidad por lo menos tres criterios para intentar organizar a
los sistemas de neuronas peptidérgicas.
Organización porfamilias de péptidos. Se pueden definir fa­
milias de moléculas relacionadas gracias a la homología impor­
tante en las secuencias de aminoácidos (Blundell y Humbel,
1980; NiaH, 1982). Estas familias pueden ser ancestrales O con­
currentes. La relación ancestral la ilustran los péptidos, como la
sustancia P o la familia de la vasoactina, en los cuales las dife­
rencias de especies se pueden correlacionar con variaciones mo­
deradas en la estructura peptídica. Ejemplifican mejor la rela-
Capitulo J 2 Nt'urotrallsmisÍfín l' \-islcma IlCITioso ccnTral 303
ción concurrente las endorfinas y la familia de glucagon y
secretina. En la "superfamilia" de las endorfinas, existen tres
sistemas principales de péptidos de la endorfina (pro-opiomela­
nocortina, proencefalina y prodinorfina) en circuitos neuronales
independientes (Bloom, 1988). Se originan en genes indepen­
dientes, pero homólogos. Todos los péptidos poseen en común
algunas acciones a nivel de los receptores que en un tiempo se
clasificaron en general como "opioides", pero que ahora están
presentando refinamiento progresivo (cap. 23). En la familia del
glucagon, se encuentran péptidos múltiples y homólogos en cierto
grado de manera simultánea en células diferentes del mismo or­
ganismo, pero en sistemas orgánicos separados: glucagon y po­
lipéptido intestinal vasoactivo (VIP) en los islotes pancreáticos,
secretina en la mucosa duodenal, YIP y péptidos relacionados
r
en las neuronas intestinales, autonómicas y centrales (Blundel y
.a
Humbel, 1 980; Magistretti y col., 1 994) y, por último, factor de
liberación de hormona del crecimiento nada más en las neuro­
m
nas centrales (GuiHemin y col., 1 982). Los efectos metabólicos
generales producidos por los miembros de esta familia se pue­
.co
den considerar productores de un aumento de la concentración
sanguínea de glucosa. En cierto grado, las relaciones ancestrales
y concurrentes no se excluyen entre sí puesto que se han infor­
s
mado también miembros múltiples de la familia de la sustancia
co
P (Nawa y col., 1983); esto puede explicar la existencia mani­
fiesta de subgrupos de receptores para la sustancia P (1versen y
col., 1 982). La tenninación del mamífero de los miembros de la
familia de la vasotocina manifiesta también dos productos con­
currentes, vasopresina y oxitocina, cada una de las cuales ha
evolucionado para efectuar funciones separadas una vez ejecu­
tadas por los péptidos únicos relacionados con la vasoactina en
phyla inferiores.
Organ"zación por patrón anatóm"co. Algunos sistemas de
péptidos siguen organizaciones anatómicas bastante sostenidas.
Por tanto, los péptidos hipotalámicos oxitocina, vasopresina, pro­
opiomelanocortina, hormona liberadora de gonadotropina y hor­
mona liberadora de hormona del crecimiento tienden a ser sinte­
tizados por grandes cúmulos únicos de neuronas que emiten
axones de ramas múltiples hacia diversos blanc.os distantes.
Otros, como los sistemas que contienen somatostatina, colecisto­
cinina y encefalina pueden tener muchas formas, cuyos patro­
nes varían desde conexiones jerárquicas moderadamente largas
hasta neuronas de circuito local de axones cortos que se encuen­
tran distribuidas por todo el encéfalo (Krieger, 1983).
Organización por funci6n. Como casi todos los péptidos se
identificaron al principio con base en bioinvestigaciones, sus
nombres reflejan estas funciones investigadas desde el punto de
vista biológico (p. ej., hormona liberadora de tirotropina, poli­
péptido intestinal vasoactivo). Estos nombres se vuelven trivia­
les si se descubren distribuciones más generalizadas y funcio­
nes adicionales. Aunque cabría plantear la hipótesis de cierta
funCÍón íntegradora general para neuronas amplíamente separa­
das (y otras células) que elaboran el mismo péptido, un criterio
más parco consistiría en que cada péptido tiene funciones men­
sajeras únicas a nivel celular, y que éstas se pueden emplear una
y otra vez en vías funcionalmente similares dentro de grandes
sistemas que difieren en sus funciones globales (Bloom, 1988).
La clonación de los miembros principales de los receptores
peptídicos de opioides muestra conservación inesperada de las
secuencias con receptores para somatostatina, angíotensina y
otros péptidos (Uhl y col., 1 994).
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304 Sección 111 Fúrmacos ('(in acción en el sistema nervioso central
Comparación con otros transmisores. Los péptidos difieren
en diversos aspectos importantes de los transmisores monoamí­
nicos y aminoácidos considerados con anterioridad. La síntesis
de un péptido se efectúa en el retÍCulo endoplásmico rugoso,
sitio en el que se puede traducir al mRNA para el propéptido en
una secuencia de aminoácidos. El propéptido se segmenta (so­
mete a procesamiento) hasta la forma en que se secreta confor­
me se transportan las vesÍCulas secretoras desde el citoplasma
perinuclear hasta las terminaciones nerviosas. Más aún, no se
han descrito mecanismos de recaptación activos para los pépti­
dos; esto incrementa la dependencia de las terminaciones ner­
viosas sobre los sitios distantes de síntesis. Lo que es quizá más
importante, hay cadenas lineales de aminoácidos que pueden
adoptar muchas conformaciones a nivel de sus receptores, lo
que vuelve dificil definir las secuencias y sus relaciones estéricas
que son cruciales para la actividad.
Ha sido dificil desarrollar agonistas o antagonistas sintéticos
que interactúen con receptores específicos de los péptidos. Tam­
bién la naturaleza ha obtenido resultados limitados a este res­
pecto, puesto que sólo se ha demostrado que un alcaloide vege­
tal, la morfina, actúa de manera selectiva a nivel de las sinapsis
peptidérgicas. Por fortuna para los fannacólogos, la morfina se
descubrió antes que las endorfinas, pues de otra manera habría
sido imposible desarrollar moléculas rígidas capaces de actuar a
nivel de los receptores de péptidos. La creación reciente de an­
tagonistas no peptídicos de la colecistocinina (Chang y Lotti,
1986; Evans y col., 1 986), la neurotensina (Steinberg y col., 1 994)
y dos miembros de la familia de las taquicininas ofrecen resulta­
dos promisorios (véanse referencias adicionales en McKnight y
m
col., 1 99 1 , y H6kfelt y col., 1 994).
es
Otras sustancias reguladoras, Además de estas fami­
lias principales de neurotransmisores, hay otras sustancias
nt
endógenas que pueden también participar en el flujo regula­
do de señales entre neuronas, pero en secuencias de aconte­
pu
cimientos que difieren en cierto grado de los conceptos
aceptados de función de un "neurotransmisor", Estas sus­
tancias tienen importancia potencial como factores regula­
.a
dores y como blancos para la creación futura de fármacos.
w
Purinas. Además de sus funciones como anabolitos bioquí­
ww
micos esenciales, adenosinmonofosfato (monofosfato de adeno­
sina), adenosintrifosfato y adenosina libre, han logrado mucha
atención como moléculas de transducción de señales neurona­
les independientes por su propio derecho (Williams, 1 994).
han caracterizado dos grandes familias de receptores purinér­
gicos. Los de la clase P I son receptores acoplados con proteínas
K. Se han subclasificado en cuatro subtipos (A¡-A.) con base en
los efectos agonistas de la adenosina: las xantinas antagonizan a
los receptores Al y A2, pero no a los receptores Al y A.. Los
receptores AJ se han relacionado con inhibición de la adenilil
ciclasa, y con activación de las corrientes de K+, lo mismo que
de la fosfolipasa C en algunas circunstancias, además de la re­
gulación de los canales de iones, en tanto que los receptores A2
activan a la adenilil ciclasa. La clase P2 de receptores se refiere a
los receptores del ATP y de nucleótidos del trifosfato relaciona­
dos, como UTP. El subtipo P2X de receptor es un canal de iones
de compuerta de ligando, en tanto que el subtipo P2Y es un re­
ceptor acoplado a proteínas G. Aunque estos receptores se pue-
den identificar en el cerebro, la mayor parte del interés actual
deriva de observaciones farmacológicas más que fisiológicas.
La adenosina puede funcionar de manera presináptica por toda
la corteza y la formación del hipocampo, para inhibir la descar­
ga de transmisores amínÍcos y aminoácidos. Desde el punto de
vista fannacológico, se ha relacionado a las reacciones regula­
das por e l ATP con diversas funciones supracelulares, entre ellas
ansiedad, accidente vascular cerebral y epilepsia (Wil1iarns,
1994). Hace poco se infonnó que la adenosina endógena inhibe
a las neuronas colinérgicas mesopontinas por medio de activa­
ción de una conductancia de K+ rectificadora hacia adentro, e
inhibición de la conductancia activada por la hiperpolarización.
Como los antagonistas cafeína y' teofilina reviertr:n este efecto,
la desinhibición resultante de estas neuronaS puede relacionarse
con los efectos excitadores de estas últimas sustancias (Rainnie
r
y col., 1 994).
.a
Mediadores difusibles. Hace poco se examinaron las funcio­
m
nes dentro del sistema nervioso central de ciertos compuestos
potentes que son activos en condiciones farmacológicas y que
.co
se deduce sean reguladores fIsiológicos en los sistemas de todo
el cuerpo.
Durante la hidrólisis de los fosfolípidos se puede liberar áci­
s
do araquidónica, que nonnalmente se almacena como éster del
glicerol dentro de la membrana celular (por vías que abarcan a
co
las fosfolipasas A2 C y D). Las fosfolipasas son activadas por
diversos receptores. El ácido araquidónico puede convertirse en
i
regulador muy reactivo por tres vías enzimáticas principales (cap.
ed
26): ciclaoxigenasas (que originan prostaglandinas y trombo­
xanos), lipooxigenasas (que producen leucotrienos y otros cata­
bolitos transitorios del ácido eicosatetraenoico) y citocrama P450
(que es inducible aunque se expresa a niveles bajos en el cere­
bro). Estos metabolitos del ácido araquidónico se han conside­
rado moduladores di fusibles en el SNC, sobre todo para la po­
tenciación a largo plazo y otras formas de plasticidad (Piomelli,
1994).
Durante más de un decenio se ha reconocido al ácido nítrico
como regulador importante de la mediación vascular e inflama­
toria, pero hoy llaman especialmente la atención sus funciones
en el SNC, después de esfuerzos que permitieron identificar a
las sintetasas cerebrales del óxido nítrico (NOS; Snyder y
Dawson, 1 994). Estudios de clonación molecular actuales mues­
tran por lo menos cuatro isofonnas de la enzima biosintética en
el encéfalo, forma constítutiva presente en algunas neuronas,
células epiteliales capilares y macrófagos, lo mismo que fonnas
inducibles de la enzima. La disponibilidad de activadores po­
Se tentes (como nitroprusiato) y de inhibidores (como metilarginina
y nitroarginina) de las NOS ha hecho que se informe la partici­
pación supuesta del óxido nítrico en diversos fenómenos en el
encéfalo, entre ellos potenciación a largo plazo, activación de la
guanilil ciclasa, descarga y recaptación de neurotransmisores e
intensificación de la neurotoxicosis mediada por el glutamato
(NMDA). A continuación, el análisis racional basado en los
mecanismos propuestos de la acción del NO mediante fijación
al hierro en el sitio activo de las enzimas blanco dio origen a la
idea de que el monóxido de carbono puede ser un segundo regu­
lador intercelular gaseoso, lábil y difusible, por lo menos en la
regulación de la guanilil ciclasa en las neuronas in vitro.
Citocinas. El término citocinas abarca a una familia de gran
tamaño y diversa de polipéptidos reguladores, producidos con
amplitud en todo el cuerpo por células de origen embrionario
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diverso. En general, estos reguladores tienen funciones múltiples
atribuidas a efectos que ocurren en condiciones controladas in
vitro. Se sabe que in vivo los efectos de las citocinas se regulan
en mayor grado aun por las situaciones impuestas por otras cito­
cinas, las cuales interactúan a manera de redecilla con efectos
variables que producen acciones sinérgicas, aditivas u oponen­
tes. Dentro del sistema inmunitario, los macr6fagos y los linfo­
citos T activados son los principales productores de las citocinas
derivadas de macrófagos llamadas interleucinas (IL) la, IL-P,
IL-6 Y factor a de necrosis tumoral (TNF-a); estas citocinas han
recibido mucha atención como reguladores potenciales de la in­
flamación del sistema nervioso (como sucede en las etapas inci­
pientes de la demencia después de la infección pnr virus de la
inmunodeficiencia humana; Campbell y col., 1993; roggas y col.,
1 994), y durante la recuperación después de lesiones traumáti­
cas. Se mencionaron con anterioridad los factores neW'Onales y
derivados del tejido glial más ordinarios que fomentan el creci­
miento y lo retrasan. Lo cierto es que, en algunas condiciones
fisiopatológicas, la pnsibilidad de que se induzcan neúronas y
astrocitos para expresar citocinas u otros factores del crecimien­
to, volverá más dificil establecer la línea divisoria entre neuro­
nas y células gliales.
ACCIONES DE LOS FARMACOS
i
EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
ed
Especificidad e inespecificldad de las acciones farma­
m
cológicas en el sistema nervioso central. Se considera
que el efecto de un fármaco es especifico cuando afecta a
es
un solo mecanismo molecular identificable de las células
blanco que poseen receptores para ese fármaco. A la in­
nt
versa, se considera que un medicamento es inespecifico
cuando produce efecto en muchas células blanco diferen­
pu
tes y actúa por diversos mecanismos moleculares. Esta dis­
tinción suele ser una propiedad de las relaciones entre do­
.a
sis y reacción del fármaco y la célula o de otros mecanismos
bajo escrutinio actual (cap. 3). Incluso cuando un fármaco
w
muy específico se somete a prueba a concentración baja,
puede manifestar acciones inespecíficas en dosis sustan­
ww
cialmente mayores. A la inversa, aun los fármacos de ac­
ción general pueden no actuar por igual a todos los niveles
del SNC. Por ejemplo, sedantes, hipnóticos y anestésicos
generales tendrían utilidad muy limitada si fueran sensi·
bies a sus acciones las neuronas centrales que controlan a
los aparatos respiratorio y cardiovascular. Los fármacos
con acciones específicas pueden producir efectos inespe­
cíficos si la dosis y la vía de administración generan con­
centraciones tisulares altas.
Los medicamentos cuyos mecanismos parecen en la
actualidad primordialmente generales o inespecíficos se
clasifican según produzcan depresión o estimulación de la
conducta. Los fármacos con acción específica en el SNC
se pueden clasificar de manera más definitiva según su
sitio de acción o su utilidad terapéutica específica. Debe
recordarse que la ausencia de efectos manifiestos en la
conducta no descarta la existencia de acciones centrales
Capitl/ln / 2 .1I.,'ellrntrQl1smisiólI \ ",¡'I!enzo lItT,'!(},I'O ('f:'/¡lrat' 305
importantes de un fármaco determinado. Por ejemplo, el
efecto de los antagonistas colinérgicos muscarlnicos en la
conducta de los animales normales puede ser sutil, pero
estos compuestos se utilizan con amplitud para tratar los
trastornos del movimiento y la enfermedad del viajero
(cinetosis; cap. 7).
Depresores generales (inespeclflcos) del sistema net'vioso
centnJI. En esta categoria se incluyen los gases y los vapores
anestésicos, los alcoholes .lifáticos y algunos fármacos hipnóti­
cos y sedantes. Estos compuestos tienen en común la capacidad
de deprimir al tejido excitable a todos los niveles del SNC, lo
que da pnr resultado disminución de la cantidad de transmisor
r
que libera el impulso nervioso, lo mismo que depresión general
.a
de la capacidad de reacción y el movimiento ibnico a nivel
posináptico. A concentraciones subanestésicas, estos fármacos
m
(p. ej. , etanol) pueden ejercer efectos relativamente específicos
en ciertos grupns de neuronas, lo cual puede explicar las dife­
.co
rencias en sus efectos en la conducta, sobre todo la proclividad a
producir dependencia (Koob y Bloom, 1988; caps. 14, 17 Y 24).
Estimulllntes gellerales (inespeclficos) del sistema nervioso
s
centrllL Los fármacos de esta categoria abarcan al pentileno­
co
tetrazol y los compuestos relacionados capaces de excitar de
manera pnderosa al SNC, y las metilxantinas, que tienen una
acción estimulante mucho más débil. La estimulación se puede
lograr pnr uno d. dos mecanismos generales: 1) bloqueo de la
inhibición, o bien 2) excitación neuronal directa (que puede abar­
car incremento de la descarga de transmisor, acción más prolon­
gada de éste, labilización deja membrana posináptica, o dismi­
nución del tiempn de recuperación de la sinapsis).
FI",II/1cos qlle ",odljic/ln de ",/lnel'll selectiva 1/1 función del
.;ste",/I nervioso centrllL Los compuestos de este grupo pue­
den generar depresión o excitación. En algunos casos, un fárma­
co produce ambos efectos de manera simultánea sobre sistemas
diferentes. Algunos compuestos de esta categoria tienen poco
efecto en el nivel de excitabilidad a las dosis que se emplean en
terapéutica. Las clases principales de estos fármacos que actúan
en el SNC son: anticonvulsivos, fármacos contra el parkinsonis­
mo, analgésicos opioides y no opioides, supresores del apetito,
antieméticos, analgésicos y antipiréticos, algunos estimulantes,
neurolépticos (fármacos antidepresores antimaniacos y antipsi­
cóticos), tranquilizantes, sedantes e hipnóticos.
Aunque la selectividad de acción puede ser notable, un fár­
maco suele afectar diversas funciones del SNC en grados varia­
bles. Cuando se desea sólo una constelación de efectos en una
situación terapéutica, los efectos restantes del fármaco se consi­
deran limitaciones de la selectividad (es decir, efectos adver­
sos). En muchos casos, se sobreestima la especificidad de la
acción de un fánnaco. Esto se debe, en parte, a que el fármaco se
identifica con el efecto que implica el nombre de su clase.
Caracterlsticas generales de los fármacos con acción
en el sistema nervioso central. A menudo se adminis­
tran combinaciones de fármacos de acción central, por sus
ventajas terapéuticas (p. ej., un anticolinérgico y levodopa
para la enfermedad de Parkinson). Sin embargo, podrían
ser dañinas otras combinaciones de fármacos, a causa de
efectos aditivos o mutuamente antagonistas potencialmente
peligrosos.
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306 Sección llf Fármacos con acción en el sistema nervioso centra!
El efecto de un fármaco en el SNC es aditivo con el
estado fisiológico y con los efectos de otros fármacos de­
presores o estimulantes. Por ejemplo, los anestésicos son
menos eficaces en el sujeto hiperexcitable que en el pacien­
te normal; sucede lo contrario con respecto a los efectos
de los estimulantes. En general, los efectos depresores de
los fármacos de todas las categorías son aditivos (p. ej., la
combinación normal de barbitúricos o benzodiazepinas con
etanol), como lo son los efectos de los estimulantes. Por
tanto, la respiración deprimida por la morfina se trastorna
en mayor grado aun cuando se administran compuestos
depresores, en tanto que los estimulantes pueden incre­
mentar los efectos excitadores de la morfina para producir
vómito y convulsiones.
Es variable el antagonismo entre los agentes depresores
y los estimulantes. Se conocen algunos casos de antago­
nismo farmacológico verdadero entre los fármacos con
acción en el SNC; por ejemplo, los antagonistas de los
opioides son muy selectivos para bloquear los efectos de
los analgésicos opioides. Sin embargo, el antagonismo que
manifiestan dos fármacos con acción en el SNC suele ser
de naturaleza fisiológica. Por tanto, el individuo que ha
recibido un fármaco no puede devolverse por completo al
i
estado normal por acción de otro.
ed
Los efectos selectivos de los fármacos sobre los siste­
mas neurotransmisores específicos pueden ser aditivos
m
o competitivos. Debe pensarse en este potencial de in­
teracción farmacológica en todos los casos en que estos
es
fármacos se administren de manera concurrente. Para
volver mínimas las interacciones mencionadas, quizá se
nt
requiera un periodo libre del medicamento cuando se vaya
a modificar el tratamiento. Se observa en muchos casos
pu
un efecto excitador con concentraciones bajas de algunos
fármacos depresores, a causa de la depresión de los sis­
temas inhibidores o al incremento transitorio en la des­
.a
carga de transmisores excitadores. Ejemplos son la "etapa
w
de excitación" durante la inducción de la anestesia gene­
ral y efectos "estimulantes" del alcohol. La fase excitadora
ww
ocurre sólo con concentraciones bajas del compuesto
depresor; sobreviene depresión uniforme al incrementar
la concentración del fármaco. Los efectos excitadores se
pueden volver mínimos, cuando es apropiado, mediante
tratamiento previo con un fármaco depresor carente de
estos efectos (p. ej., benzodiazepinas en la medicación
preanestésica). Normalmente, la estimulación aguda ex­
cesiva del eje cefalorraquídeo va seguida de depresión,
que es en parte consecuencia de fatiga neuronal y de ago­
tamiento de las reservas de transmisores. La depresión
posictal es aditiva con los efectos de los fármacos de­
presores. La depresión aguda inducida por fármacos no
siempre va seguida de estimulación. Sin embargo, la se­
dación o la depresión crónicas inducidas por fármacos pue­
den ir seguidas de hiperexcitabilidad prolongada, al su­
primir de manera repentina la medicación (barbitúricos,
alcohol). La hiperexcitabilidad de este tipo se puede con-
trolar eficazmente con el mismo o con otro fármaco de­
presor (caps. 17 y 19).
Organización de las interacciones de los fármacos que
actúan en el sistema nervioso central. Las propieda­
des estructurales y funcionales de las neuronas brindan un
medio para especificar los posibles sitios en los que los
fármacos podrian interactuar de manera específica o gene­
ral en el SNC (fig. 12-1). En este esquema serían compues­
tos de acción general los medicamentos que afectan al
metabolismo energético neuronal, la integridad de la mem­
brana o los equilibrios iónicos transmembrana. Tendrian
una acción general similar los que afectan a los sistemas
r
de transporte intracelular de dos vías (p. ej., colquicina).
.a
Estos efectos generales pueden aun manifestar relaciones
m
entre dosis y reacción o entre tiempo y reacción diferentes
con base, por ejemplo, en propiedades neuronales como
.co
velocidad de activación, dependencia de la descarga res­
pecto de estímulos externos o marcapasos internos, flujos
iónicos en reposo o longitud de los axones. En contraste,
s
cuando se puede relacionar a las acciones de los fármacos
co
con aspectos específicos de metabolismo, descarga o fun­
ción de un neurotransmisor, podrán definirse sitio, especi­
ficidad y mecanismo de acción mediante estudios siste­
máticos sobre las relaciones entre dosis y reacción, y tiempo
y reacción. A partir de estos datos, es posible identificar el
suceso neuronal más sensible, rápido o persistente.
Los efectos de los fármacos dependientes del transmi­
sor se pueden organizar, por comodidad, en categorías
presináptica y posináptica. La presináptica abarca todos
los sucesos en el pericarion y la terminación nerviosa que
regulan la síntesis (incluso la adquisición de sustratos y
cofactores adecuados), el almacenamiento, la descarga, la
recaptación y la catabolia de los transmisores. Las con­
centraciones de un transmisor se pueden disminuir median­
te bloqueo de la síntesis, el almacenamiento o ambas co­
sas. La cantidad de transmisor que se descarga por un
impulso suele ser estable, pero también se puede regular.
Es posible incrementar la concentración efectiva de un
transmisor mediante inhibición de la recaptación o blo­
queo de las enzimas catabólicas. El transmisor que se des­
carga en una sinapsis puede ejercer también acciones en
la terminación desde la que se descargó al interactuar con
receptores en estos sitios (denominados autorreceptores;
véase antes). La activación de los autorreceptores presináp­
ticos pueden retardar la velocidad de descarga del trans­
misor y, por tanto, ofrecer un mecanismo de retroalimen­
tación que controla la concentración del transmisor en el
surco sináptico o unión de nexo.
La categoría posináptica abarca todos los sucesos que
ocurren después de la descarga del transmisor en la proxi­
midad del receptor posináptico; en particular, los meca­
nismos moleculares por medio de los cuales la ocupación
del receptor por el transmisor origina cambios en las pro­
piedades de la membrana de la célula posináptica (cam-
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bias en el potencial de membrana), lo mismo que acciones
bioquímicas más duraderas (cambios en los nucleótidos
cíclicos intracelulares, la actividad de las proteincinasas y
las proteínas sustratos relacionadas). Los efectos posináp­
ticos directos de los fármacos requieren por lo general una
afinidad relativamente alta por los receptores, o resisten­
cia a la degradación metabólica. Cada una de estas accio-
. . . .
nes presmaplIcas o posmaplIcas es, en potencIa, muy es-
.
, .
pecífica, y puede considerarse restringida a un subgrupo
único y químicamente definido de células del SNC.
Convergencia, sinergismo y antagonismo son resulta­
do de interacciones de los transmisores. Una piedra
angular de la neurofarmacología moderna es la capacidad
para efectuar clonación de cONA de receptores o de
subunidades de éstos, y evaluar sus propiedades mediante
expresión en células que normalmente no expresan al re­
ceptor o a la subunidad que se están estudiando. La sim­
plicidad de los modelos in vitro de este tipo puede desviar
la atención respecto del hecho de que, en el SNC intacto,
un neurotransmisor determinado puede interactuar simulo
táneamente con todas las diversas isoformas de su recep­
tor, en neuronas que están también bajo la influencia de
i
otras múltiples vías aferentes y sus transmisores. Por tan­
ed
to, los esfuerzos por pronosticar los efectos conductuales
o terapéuticos que tengan los fármacos diseñados para ejer­
m
cer acciones en receptores precisos y restringidos, pueden
fracasar a causa de diferencias entre las condiciones nor­
es
males y los estados de enfermedad, y de la complejidad de
las interacciones posibles.
nt
u
PF.R'lPF.CTlVAS
ap
Se aproxima una nueva era en el desarrollo de fármacos,
gracias a la capacidad para efectuar clonación, determinar
w.
la secuencia y producir la expresión de los genes que codi­
fican las moléculas subyacentes a cada etapa de la neuro­
ww
transmisión. Estos estudios han permitido identificar has­
ta ahora subtipos novedosos de receptores que habían
pasado inadvertidos, o que se habían definido de manera
ambigua mediante los criterios farmacológicos tradicio­
nales. Sin duda se acelerará el ritmo de estos descubri­
mientos. En principio, la heterogeneidad de los receptores
ofrece la oportunidad de lograr una mayor selectividad
farmacológica. La hibridación in situ facilita la localiza­
ción no ambigua de la expresión de formas individuales
de un receptor, la inmunodetección permite la localiza­
ción precisa del receptor, y la expresión del receptor en
sistemas de cultivo celular permite caracterizar sus pro­
piedades farmacológicas. La modelación molecular basa­
da en la secuencia primaria de aminoácidos de un receptor
hará posible, finalmente, definir la estructura precisa del
sitio de fijación de ligandos y sintetizar interesantes com­
puestos elaborados para esos sitios, en particular si se puede
Capítulo J 2 Neurotransmisión y sistema nervioso central 307
obtener como guía la estructura radiológica de un receptor
de neurotransmisores prototípico. Los estudios molecula­
res facilitan, además, el desarrollo de nuevos métodos para
valorar la importancia de la regulación del número de re­
ceptores y la naturaleza precisa de las interacciones entre
proteína y proteína, por medio de las cuales transducen
sus efectos los receptores de los canales iónicos y los re­
ceptores acoplados con proteínas G.
Sin duda, los esfuerzos futuros para obtener explicacio­
nes a los cambios neurológicos inducidos por fármacos
seguirán concentrándose en los transmisores sinápticos y
sus mecanismos. Si las estimaciones de la complejidad del
mRNA específico del encéfalo no mienten, quedarán, por
r
supuesto, muchos más péptidos transmisores por descu­
.a
brir. Conforme se descubran más transmisores, entre ellos
om
más moléculas no clásicas de transducción de señales, y
se hagan "mapas" de sus sistemas neuronales, podrá coo­
tarse con nuevas células blanco para el estudio de meca­
s.c
nismos únicos o frecuentes de acción. A este respecto, será
útil considerar tres propiedades generales por medio de
las cuales se pueden describir los circuitos neuronales, y
co
emplearlos en los esfuerzos para correlacionar las accio­
nes moleculares de [os fármacos con sus efectos neuroló­
gicos y de la conducta resultantes. Un dominio espacial
describe a las regiones del cerebro o a los campos recepto­
res periféricos que envían señales a una célula determina­
da, lo mismo que las áreas a las que envía sus señales di­
cha célula. Un dominio temporal describe la duración de
los efectos de una célula sobre sus blancos. Un dominio
funcional describe los mecanismos moleculares por me­
dio de los cuales la célula influye en sus blancos. Dentro
de estos tres dominios, las neuronas se pueden definir en
términos de sus transmisores, sus receptores y su localiza­
ción funcional, lo mismo que en las categorías más clási­
cas sensorial, motora o intemeuronal. Al mismo tiempo,
no deben olvidarse todas estas propiedades en los esfuer­
zos por desarrollar explicaciones más amplias para los efec­
tos a corto y a largo plazos de los fármacos.
Por último, dado el ritmo de las investigaciones actua­
les, parece probable que las estrategias biológicas mole­
culares que han propiciado hasta ahora el descubrimiento
de mecanismos moleculares, motivos y nuevas mitades de
mensajeros, puedan explotarse aún más para valorar los
cambios en la expresión génica con las enfermedades y
con el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. Los
informes preliminares sugieren que, cuando se introducen
oligonuc1eótidos de contrasentido dentro del sistema ven­
tricular cerebral, las neuronas pueden acumular cantida­
des suficientes de ellos para regular en sentido decrecien­
te la expresión de los receptores y alterar las reacciones de
conducta al ambiente (Gyurko y col., 1 993; Wahlestedt y
col., 1 993a; Wahlestedt y col., 1 993b). Como consecuen­
cia, los refinamientos ulteriores de estos criterios motiva­
rán una confrontación aún más agresiva con las limitacio­
nes planteadas por la barrera hematoencefálica (Granholm
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308 � , - , 'C/I¡'I 111 Farfll¡¡Co,' CO'I "('('Ión 1'11 el \'i.l'lelllil ll<'lT/OSO
y col., 1994). La creación de fármacos para tratar los tras­
tornos proliferativos de los monocitos permitirá extender
los conocimientos existentes sobre el grado en que estas
células manifiestan cambios degenerativos dentro del SNC
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