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ar

CAPITULO 17

HIPNOTICOS y SEDANTES;
ETANOL

William R. Hobbs, Theodore W Rall y Todd A. Verdoorn

Gran variedad de agentes tienen capacidad para deprimir la función del sistema nervioso
central (SNC), con la consecuente tranquilización o somnolencia (sedación). Los fármacos
sedllntes e hipnóticos antiguos deprimen al SNC de una manera dependiente de la dosis, con
producción progresiva de sedación, sueño, pérdida del conocimiento, anestesia quirúrgica,

r
.a
coma y, por último, depresión letal de la respiración y la regulación cardiovascular. Los
depresores del SNC que se estudian en este capítulo son los barbitúricos, además de diver­

om
sos sedantes e hipnóticos de estructura química distinta (p. ej ., paraldehído, hidrato de
e/oral). En el capítulo ¡ 4 se estudian los anestésicos volátiles.
Las benzodiazepinas, que se estudian también en este capítulo, tienen sólo una capacidad

s.c
limitada para producir depresión profunda y potencialmente mortal del SNC. Aunque pue­
den causar coma en dosis muy altas, no tienen capacidad de inducir un estado de anestesia
ico
quirúrgica por sí mismas}� de hecho, son incapaces de causar depresión respiratoria letal o
colapso cardiovascular, a menos que se encuentren presentes también otros agentes depre­
sores del SNC. A causa de esta cualidad de seguridad, las benzodiazepinas han sustituido en
ed
grado importante a los agentes más antiguos para el tratamiento del insomnio y la ansie­
dad.
Los sedantes hipnóticos, en particular las benzodiazepinas, se usan también para produ­
m

cir sedación y amnesia antes de los procedimientos quirúrgicos u operatorios o durante

s

ellos, y algunos de los agentes de este grupo, en particular ciertos barbitúricos, se emplean
te

en dosis altas para inducir o conservar la anestesia quirúrgica (cap. 14). Algunos barbitúri­
cos y benzodiazepinas se utilizan como antiepilépticos (cap. 20), y unas cuantas benzodiaze­
un

pinas pueden prescribirse como relajantes musculares (cap. 22). En el capítulo 18 se anali­
za la función de las benzodiazepinas y otros agentes en la farmacoterapia de la ansiedad.
Los depresores del SNC incluyen también los alcoholes alifáticos, en particular el etanol.
ap

Este alcohol comparte muchas propiedades farmacológicas con los fármacos sedantes e
hipnóticos que no son del grupo de las benzodiazepinas. Sin embargo, es limitada su utilidad
w.

para tratar los trastornos del sueño, y en muchos casos puede causar más trastornos que
beneficios. En este capítulo se insistirá en los aspectos de las acciones del etanol que se
ww

pueden comparar con los de otros agentes sedantes hipnóticos. En el capítulo 24 se estudia
el abuso de etanol y de otros depresores del SNC. En una sección aparte se analiza la carac­
terización, el diagnóstico y el tratamiento de las diversas formas de insomnio.

Un sedante disminuye la actividad, modera la exci tación
y tranquil iza en general a la persona que lo rec ibe, en tan ­
to que un fármaco hipnótico produce somnolencia y faci­
l ita la iniciac ión y la conservación de un estado de sueño
similar al sueño natural en sus características electroence­
falográficas, y a partir del cual se puede despertar con fa­
c ilidad al paciente. E s te último efec to se denomina, en
ocasiones, hipnosis, pero el sueño inducido por los fárma­
cos h ipnóticos es d istin to del estado pasivo inducido de
manera artificial de sugestionabilidad llamado también
hipnosis.
Los sedantes hipnóticos que no son benzodiazepinas
pertenecen a un grupo de agentes que d eprimen al sistema
nervioso central (SNC) de una manera relativamente no
selec tiva, dependiente de la dosis, con tranquilización pro­
gresiva y somnolencia (sedación), sueño (hipnosis farmaco­
lógica), pérdida del conocimiento, coma, anestesia qui rúr­
gica y depresión mortal de la respiración y de la regulac ión
cardiovascular. Comparten estas propiedades con gran
número de sustancias químicas, entre ellas los anestésicos
generales y los alcoholes alifáticos, en particular el etanol.
Con un grado razonable de precisión, sólo se pueden defi-
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nir dos puntos básicos en el gran espectro de l a depresión
del S NC c ausada por concentraciones c recientes de estos
agentes: anest es ia quirúrgic a, estado en el cual los estímu­
los p roductores de dolor no desenc adenan reacciones de
conducta o autonómic as (c ap . 13), y muerte, result ante de
una depresión de l as neuron as bulbares suficiente para que
se t rastorne l a coord in ación de l a función c ardiovascular y
de la respiración. Los "puntos de c o rte " en concentrac io­
nes más b ajas de los depreso res del S NC están definidos
con menor p rec isión en términos de déficit de l a función
cognoscitiva (p. ej., atención a los estímulos amb ientales)
o l as destrez as motoras ( p. ej., atax ia), o l a intensidad de
los estímu los sensoriales neces arios p ara desenc adenar
cierta reacción refleja o de conducta. Dentro de este es­
pectro no necesariamente encaj an otros índices importan­
tes de la actividad disminuida del S NC, como an algesia y
supresión de l as convulsiones; quizá no se encuentren en
concentraciones sub anestésicas de un fánnaco depresor del
S NC (p. ej., un b arb itú rico), o se pueden lograr con seda­
ción mínima u otras pruebas de depresión del S NC (p. ej.,
con aspi rina, dosis b ajas de opio ides, fenilhidantoín a y eto­
suximid a).
La sedación es un efecto secundario de muchos fárma­
cos que no son depresores generales del S NC (p. ej., ant i­
h istamínicos, neurolépticos). Aunque éstos pueden inten­
s ific ar los efectos de los dep resores del S NC, suelen
m
producir efectos terapéuticos más espec íficos en concen­
traciones b astante más b aj as que las que c ausan depresión
s
importante de l S NC . Por e jemp lo, no pueden inducir anes­
te
tesia qu irúrg ic a en ausencia de otros ag entes. Los sedan­
tes h ipnóticos del g rupo de l as benzodi azepinas son simi­
un
lares a estos agentes; aunque pueden c ausar coma en dosis
muy altas, no producen ni anestesia quirúrgic a n i intoxic a­
ap
c ión mortal s in l a presencia de otros fánnacos con accio­
nes dep resivas en el S NC. Más aún, ciertos congéneres
w.
pueden ant agonizar de m anera específic a l as acc iones de
l as benzodi azepinas, sin desencaden ar efectos importan­
ww
tes en su ausencia. Esta constel ación de propiedades pone
a las benzodi azepin as en un grupo independiente de los
otros fármacos sedantes h ipnóticos, e imp arte un grado de
seguridad que h a mot ivado que aquel las h ayan despl aza­
do en gran medida a fármacos más antiguos p ara el trata­
miento del insomnio y l a ansiedad.
Historia. Desde la antigüedad se han empleado bebidas alco­
hólicas y pociones que contienen láudano y diversas hierbas para
inducir el sueño. El primer agente que se introdujo de manera
específica como sedante, y poco después como hipnótico, fue el
bromuro, a mediados del siglo XIX. Hidrato de cloral, paraldehído,
uretano y sulfonal empezaron a usarse antes de la aparición del
barbital, en 1903, y del fenobarbital en 1 9 12. Su eficacia dio
impulso a la síntesis y ensayos de más de 2 500 barbitúricos, de
los cuales se comercializaron cerca de 50. Los barbitúricos do­
minaron a tal grado esa época que antes de 1 960 se lanzó al
mercado, con buenos resultados, menos de una docena de otros
sedantes hipnóticos.
La separación parcial de las propiedades sedantes, hipnóticas
y anestésicas y las propiedades anticonvulsivas que caracteriza­
ban al fenobarbital motivó la búsqueda de agentes con efectos
más selectivos en las funciones del SNC. En consecuencia, a
finales del decenio de 1930 y principios del de 1940 aparecieron
en el comercio anticonvulsivos relativamente no sedantes, en
particular fenilhidantoína y trimetadiona (cap. 20). El adveni­
miento de la clorpromazina y el meprobamato a principios del
decenio de 1950, con sus efectos tranquilizantes en animales, y
el desarrollo de métodos más especializados para valorar los efec­
tos de estos fármacos en la conducta, prepararon la escena para
la síntesis del c1ordiazepóxido por Stembach en 1957, y el des­
cubrimiento de su peculiar patrón de acciones, por Randall
(Symposium, 1 982). La introducción del clordiazepóxido en la
medicina clínica, en 196 1, abrió la era de las benzodiazepinas;
r
.a
se han sintetizado más de 3 000 de estos compuestos, se ha so­
metido a prueba la actividad biológica de más de 120 de ellos, y
om
cerca de 35 se encuentran en aplicación clínica en diversas re­
giones del mundo. La mayor parte de las benzodiazepinas que
han llegado al mercado se seleccionaron por su potencia ansiolí­
s.c
tica alta en relación con su función depresora del SNC; sin em­
bargo, todas poseen propiedades sedantes hipnóticas en grados
variables, y estas propiedades se aprovechan con amplitud en
ico
clínica, sobre todo para promover el sueño. Debido principal­
mente a su baja capacidad de causar depresión mortal del SNC,
las benzodiazepinas han desplazado a los barbitúricos como se­
ed
dantes hipnóticos.
Durante el último decenio se puso de manifiesto que todas las
benzodiazepinas en aplicación clínica tienen capacidad para pro­
mover la fijación del neurotransmisor inhibidor principal, ácido
y-aminobutírico (GABA), en subtipos de receptores del GABA
que existen como canales de cloruro de multisubunidades y com­
puerta de ligando. Las benzodiazepinas amplifican la corriente
iónica inducida por el GABA. Las investigaciones farmacológi­
cas han ofrecido pruebas de la heterogeneidad entre los sitios de
fijación y de acción de las benzodiazepinas, en tanto que las in­
vestigaciones bioquímicas y de biología molecular han revelado
las múltiples variedades de subunidades que constituyen los ca­
nales del cloruro de compuerta del GABA, expresados en neuro­
nas diferentes. Como la composición de la subunidad parece re­
gular la interacción con los diversos rhoduladores alostéricos de
estos canales, se han realizado incontables esfuerzos para encon­
trar agentes que manifiesten una combinación diferente de pro­
piedades del tipo de las que poseen las benzodiazepinas que pue­
den reflejar acciones selectivas sobre uno o más subtipos de
receptores del GABA. Un resultado de estos esfuerzos ha sido la
aparición reciente del zolpidem, uno de varios compuestos del
grupo de la imidazopiridina que parecen ejercer efectos sedantes
hipnóticos al interactuar con un subgrupo de sitios de fijación de
las benzodiazepinas. Se encuentran en marcha investigaciones
de otros compuestos de muchas otras clases químicas.
BENZODIAZEPINAS
Aunque estas sustanc ias en c línic a e jercen efectos cualit ati­
vamente s emejantes, l as d iferencias cuantitativas impor­
t antes en sus espectros farm acodinámicos y sus propieda­
des farm acocinéticas h an d ado por result ado d iversos
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Capitulo /"7 Hi!!/u)ticos _1' sedaN,','". ¡'flil/O/ 387

p at rones de aplic ación te rapéutic a. Hay motivos para c reer
que diversos mecanismos de acción contribuyen en gra­
dos v ariables a los efectos sedantes hipnóticos, rel ajantes
muscul ares, ansio líticos y anticonvu lsivos de l as benzo­
diazepin as. Aunque de éstas só lo se comentarán en detalle
aquel las que se emplean de m anera p rimordial p ara la
hipnosis, en este c ap ítulo se describirán las p ropiedades
gene rales del g rupo y las dife renci as importantes entre los
diversos agentes (c aps. 1 8 y 20).
Propiedades químicas. En el cuadro 17-1 se ilustran las es­
tructuras de las benzodiazepinas, disponibles en Estados Uni-

, Cuadro 17-1. Benzodiazepinas: nombres y estructuras·

r
.a
om
s.c
--- ----- ----
Benzodiazepina R, R, R, R, R/

Alprazolam [Anillo triazol fusionado]b

ico -H -CI -H
Brotizolamt [Anillo triazol fusionado]b -H [Anillo tieno A]e -CI
Clordiazepóxido' (-) -NHCHJ -H -C I -H
ed

Clobazama,t -CH) �O -H -C I -H
Clonazepam -H �O -H -NO, -CI
�O -COO -CI -H
m

Clorazepato -H
Demoxepama.t.t -H �O -H -CI -H
-CH] �O -H -CI -H
s

Diazepam
Estazolam [Anillo triazol fusionado]J -H -CI -H
te

Flumazenila [Anillo triazol fusionado]c -H -F (=0 en C5]g

Flurazepam ---CH2CH2 N(C2 Hs) 2 �O -H -CI -F
un

Halazepam ---C H2CF) �O -H -CI -H

Lorazepam -H �O -OH -CI -CI
Midazolam {Anillo imidazo fusionado]f -H -CI -F
ap

Nitrazepamt -H �O -H -NO, -H
Nordazepamt.� -H �O -H -CI -H
Oxazepam -H �O -OH -CI -H
w.

....... CH2
-CH -CH I
ww

Prazepamt �O -H -CI -H
2 .......eH2

Quazepam ---CH2CFJ �S -H -CI -F

Temazepam -CH) �O -OH -CI -H
Triazolam [Anillo triazol fusionado]h -H -C I -CI

* Las notas al pie identificadas por letras se refieren a alteraciones de la fónnula general; las notas identificadas por símbolos incluyen otros
comentarios.
t No disponible para su aplicación clínica en Estados Unidós.
+: Metabolito principal del clordiazepóxido.
§ Metabolito principal del diazepam y otras benzodiazepinas; se llama también nordiazepam y desmetildiazepam.
No hay sustitutivo en la posición 4. salvo en el caso de clordiazepóxido y demoxepam, que son N�óxidos; R4 es -CH) en el flumazenil, en el
cual no hay doble enlace entre las posiciones 4 y 5; R.,¡ es =0 en el clobazam. en el cual la posición 4 es e y la posición 5 es N.

[",0 1 .[ 1 1
Br....... /8,
t=N C A C....... N
j .......
HC::::N:<", HC=N, � b=N,
e
b
, 'N " "
C--C,s
d
.......N....... CyN
I ' � . P-C-OC2H s f
' CH
.......N....... C1' C� ....... ...... C" .........N-....... Cf'
1 2\ 1 2\ 1 2\ ",O
1 2\
g No hay anillo C.
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388 SCCciÚII IJI Fúrll1(1{"os con acci(Jn en el sistema IIcn'ioso cCl1tral
dos, lo mismo que las de los compuestos que se describirán más
adelante. El término benzodiazepina se refiere a la parte de la
estructura, compuesta por un anillo benceno (A) fusionado con
un anillo de diazepina de siete miembros (B). Sin embargo, como
todas las benzodiazepinas importantes contienen un sustitutivo
5-aril (anillo C) y un anillo l ,4-diazepina, el término se refiere
ahora a las 5-aril-1 ,4-benzodiazepinas. Diversas modificaciones
en la estructura de los sistemas de anillos han producido com­
puestos con actividades similares; entre ellos están las 1,5-ben­
zodiazepinas (p. ej., c/obazam) y la sustitución del anillo benceno
fusionado (A) con sistemas heteroaromáticos como tieno (p. ej.,
brotizolam) (Fryer, en Symposium, 1983). La naturaleza quími­
ca de los sustitutivos en las posiciones 1 a 3 puede variar con
amplitud e incluir anillos triazol o imidazol fusionados en las
posiciones l y 2. La sustitución del anillo C con una función
ceto en la posición 5 y un sustitutivo metil en la 4 son aspectos
estructurales importantes del antagonista de la benzodiazepina
llamado flumazenil (RoMAzlcoN; Ro 15-1788; véase Haefely,
1983).
Además de los derivados de la benzodiazepina o de la imidazo­
benzodiazepina, se ha sintetizado gran número de compuestos
no benzodiazepínicos que compiten con las benzodiazepinas clá­
sicas o con el flumazenil por sitios de fijación específicos en el
SNC (Gardner y col., 1993). Entre ellos están representantes de
icoción quirúrgica. Sin e mbargo, en do si s "preane stésicas"
las j3-carbolinas (que contienen un núcleo indol fusionado con
un anillo de piridina), las imidazopiridinas (p. ej., zolpidem; véase
ed
más adelante), las imidazopirimidinas y las imidazoquinolonas,
y las ciclopirrolonas (p. ej., zopiclona).
m
s
Propiedades farmacolÍlgicas
te
Todo s los efectos de las benzodiazepinas se producen, vir­
un
tualmente, por acciones de e stos fármaco s en el S NC. Los
má s relevantes son sedación, hipnosi s, di sminución de la
ap
ansiedad, relajación mu scular, a mne sia anterógrada y ac­
tividad anticonvulsiva. Sólo dos efecto s de e stos fármacos
w.
parecen resultar de acciones en los tejidos periféricos: va­
sodilatación coronaria, que se ob serva después de la ad­
ww
min i stración intravenosa de dosis terapéuticas de ciertas
benzodiazepinas, y bloqueo neuromu scular, que ocurre sólo
con las dosis muy altas.
Se han observado in vivo e in vitro diverso s efectos del
tipo de los producidos por las benzodiazepinas, y se han
clasificado como efectos agonistas completos (e s decir, que
i mitan las acciones de agente s como diazepam, con ocu­
pación fraccionaria de los sitios de fijación relativamente
baja) o efectos agonistas parciales (e s decir, producen
menos efecto s máx i mo s o requieren una ocupación relati­
vamente alta en comparación con agentes co mo el diaze­
pam). Algunos compuestos tienen efecto s opuestos a los
del diazepa m en ausencia de agonistas del tipo de las ben­
zodiazepinas, y se han denominado agonistas inversos; se
reconocen también agonistas inversos parciales. La gene­
ralidad de e stos efectos se puede revertir o prevenir me­
diante el antagoni sta de las benzodiazepinas flumazenil,
lo que i mplica mediación por uno o má s subtipos de sitios
de fijación de las benzodiazepinas. Además, lo s represen­
tante s de diversas clase s de compuestos se comportan como
el flumazenil, y su única función e s bloquear los efecto s
de los agon i stas o de los agonistas inverso s.
Sistema nervioso central. Aunque las benzodiazepinas
afectan la actividad a todos los niveles del neuroeje, cier­
tas e structuras se afectan en un grado mucho mayor que
otras. En general no son depresores neuronale s, como los
barbitúricos. Todas tienen perfiles farmacológicos muy
semejantes. De todas maneras, e stos fármacos difieren en
su selectividad y, por tanto, varía en grado con siderable la
utilidad clínica de cada uno.
r
Conforme se incrementa la dosis de una benzodiazepina,
.a
la sedación progresa hasta hipnosi s y, a continuación, a
om
e stupor. El material clínico publicado al respecto se ocupa
a menudo de los efectos "ane sté sico s" y de las aplicacio­
ne s de ciertas benzodiazepinas, pero e stos fármaco s no
s.c
producen aneste sia general verdadera, puesto que sigue
persi stiendo la percepción por parte del paciente, y no pue­
de lograrse relajación su ficiente para pe nnitir la interven­
sobreviene amne sia de lo s sucesos sub secuentes a la ad­
ministración del fármaco, lo cual puede crear la ilusión de
anestesia previa.
El descubrimiento reciente de una base molccular para
múltiples subtipos de receptores de la benzodiazepina (véa­
se má s adelante) brinda justificación para intentar separar
las accione s ansialíticas de e stos fár macos, de su s efecto s
sedante s e hipnóticos. Sin e mbargo, sigue siendo un pro­
blema distinguir entre e stas propiedades. Las mediciones
de an siedad y sedación son difíciles en el ser hu mano, y
no e stá clara la validez de los modelos animales de an sie­
dad y sedación. La existencia de múltiples receptores para
las benzodiazepinas explica cn parte la diversidad de las
reacciones far macológicas en las diferentes e species.
Modelos animales de ansiedad. En éstos, la atención se ha
dirigido principalmente a la capacidad de las benzodiazepinas
para incrementar la conducta locomotora, de alimentación o de
inge:;;tión de agua, que se ha suprimido mediante estímulos nue­
vos o aversivos. En estas pruebas, conductas animales que hasta
ese punto se habían recompensado con alimentos o agua, se cas­
tigan de manera periódica con un choque eléctrico. El tiempo
durante el cual se aplican los choques se convierte en señal me­
diante algún indicio auditivo o visual, y los animales no tratados
dejan de actuar casi por completo cuando perciben el indicio.
Las diferencias en las reacciones de conducta durante los perio­
dos de castigo y sin castigo se elimina con los agonistas de las
benzodiazepinas, por lo general en dosis que no reducen la tasa
de reacciones no castigadas o producen otros signos de trastor­
no de la función motora. Asimismo, las ratas colocadas en un
ambiente no familiar manifiestan conducta exploradora notable­
mente reducida (neofobia), a diferencia de las tratadas con benzo­
diazepinas. Los analgésicos opioides y los fánnacos neurolép­
ticos (antipsicóticos) no incrementan las conductas suprimidas,
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y fenobarbital y meprobamato lo hacen sólo en dosis que redu­
cen también las conductas espontáneas o no castigadas, o que
causan ataxia.
La diferencia entre la dosis requerida para alterar la función
motora y la necesaria para incrementar la conducta castigada
varía con amplitud entre las benzodiazepinas, y depende de la
especie y del protocolo experimentaL Aunque estas diferencias
pueden haber estimulado el lanzamiento al mercado de algunas
benzodiazepinas como sedantes hipnóticos selectivos, no han
pennitido evaluar con precisión la magnitud de los efectos se­
dantes entre las benzodiazepinas que se han comercializado como
ansiolíticos.
Tolerancia. Se han citado estudios sobre la tolerancia en ani­
males para apoyar la hipótesis de que los efectos desinhibidores
de estos fármacos están separados de sus efectos sedantes y
atáxicos. Por ejemplo, hay tolerancia a los efectos depresivos
sobre la conducta recompensada o neutra después de varios días
de tratamiento c(Jn benzodiazepinas; los efectos desinhibidores
de los fármacos en la conducta castigada se incrementan al prin­
cipio y disminuyen después de tres a cuatro semanas (File, 1985).
Aunque la mayoría de los pacientes que ingieren de manera cró­
s.c
nica benzodiazepinas informan que la somnolencia desaparece
en plazo de unos cuantos días, no suele observarse tolerancia al
trastorno de algunos parámetros del rendimiento psicomotor (p.
e)., seguir con la vista un objeto en movimiento). El desarrollo
ico
de tolerancia a los efectos ansia líticos de las benzodiazepinas es
motivo de discusión (Lader y File, 1987). Sin embargo, muchos
ed
pacientes pueden conservarse por sí mismos bajo una dosis su­
mamente constante; los incrementos o las disminuciones de la
dosificación parecen corresponder a los cambios en los proble­
m
mas o las tensiones. De todas maneras, algunos pacientes no
s
reducen la dosificación cuando la tensión se alivia, o bien, la
incrementan constantemente sin motivo evidente. Esta conduc­
te
ta se puede acompañar de dependencia progresiva al fánnaco
(Woods y col., 1987; DuPont, 1988).
un
Algunas benzodiazepinas inducen hipotonía muscular sin al­
terar la locomoción nonnal, y pueden disminuir la rigidez en
ap
víctimas de parálisis cerebral. Sin embargo, a diferencia de los
efectos en animales, hay sólo un grado limitado de selectividad
en los seres humanos. En dosis no sedantes, el clonazepam pro­
w.
duce relajación muscular en los pacientes, no así el diazepam y
la mayor parte de las benzodiazepinas. Ocurre tolerancia tanto a
ww
los efectos relajantes musculares como a los atáxicos de estos
fármacos.
Desde el punto de vista experimental, las benzodiazepinas
inhiben la actividad convulsiva inducida por pentilenotetrazol y
picrotoxina, pero se suprimen las convulsiones inducidas por
estricnina y por electrochoque máximo, sólo con dosis que tam­
bién alteran en un grado importante la actividad locomotora.
Clonazepam, nitrazepam y nordazepam están entre los compues­
tos con más actividad anticonvulsiva selectiva que la mayor parte
de las otras benzodiazepinas. Las benzodiazepinas suprimen tam­
bién las convulsiones fóticas en el babuino, y las convulsiones
por abstinencia de etanol en el ser humano. Sin embargo, la tole­
rancia a estos efectos anticonvulsivos ha limitado la utilidad de
las benzodiazepinas para el tratamiento de los trastornos convul­
sivos en el ser humano (cap. 20).
Aunque se han observado efectos analgésicos de las benzOr­
diazepinas en animales de experimentación, sólo es evidente una
analgesia transitoria en seres humanos después de la adminis-
Capitulo j 7 Hlpllútico,\' y sedantes; ('{UI/O! 389
tración intravenosa. Estos efectos pueden consistir, en realidad,
en producción de amnesia. Sin embargo, está claro que estas
sustancias no causan hiperalgesia, a diferencia de los barbitú­
ncos.
Efectos en el EEG y las etapas del sueño. Los efectos de las
benzodiazepinas en el EEG obtenido en estado de vigilia son
similares a los de otros sedantes hipnóticos. Disminuye la acti­
vidad a, pero aumenta la actividad rápida de bajo voltaje. Hay
tolerancia a estos efectos.
La mayor parte de las benzodiazepinas reduce la latencia del
sueño, en especial cuando se emplean por primera vez, y dis­
minuyen el número de veces que despierta el receptor y el
tiempo dedicado a la etapa O (etapa de vigilia). El tiempo en
la etapa 1 (somnolencia descendente) suele reducirse, y hay dis­
minución relevante en el tiempo dedicado al sueño de ondas
r
lentas (etapas 3 y 4). Muchas benzodiazepinas incrementan el
.a
tiempo desde la iniciación del huso del sueño hasta la primera
descarga de sueño de movimientos oculares rápidos (REM), y el
om
tiempo dedicado al sueño REM suele acortarse también. Sin
embargo, el número de ciclos de sueño REM suele incrementar­
se, sobre todo durante la parte tardía del periodo que duenne el
individuo.
A pesar del acortamiento del sueño de etapa 4 y del sueño
REM, el efecto neto de la administración de benzodiazepinas
consiste de manera característica en un incremento del tiempo
total que duerme el paciente, principalmente por aumento del
tiempo dedicado a la etapa 2 (que es la fracción principal del
sueño no REM). El efecto es máximo en los sujetos con tiempo
de sueño total basal más corto. Además, a pesar del incremento
en el número de ciclos REM, disminuyen el número de cambios
hacia las etapas de sueño más ligero ( l y O) Y la cantidad de
movimientos corporales. No se ven afectadas las concentracio­
nes máximas nocturnas de honnona del crecimiento, prolactina
y honnona luteinizante en el plasma. Durante la administración
nocturna crónica de benzodiazepinas suelen disminuir los efec­
tos en las diversas etapas del sueño en el transcurso de unas
cuantas noches. Cuando se interrumpe la administración de es­
tos fánnacos, el patrón de los cambios inducidos por ellos en los
parámetros del sueño puede "rebotar", y hacerse especialmente
notable un incremento en la cantidad y la densidad del sueño
REM. Sin embargo, si la dosificación no ha sido excesiva, los
pacientes suelen observar sólo que duennen un poco menos, en
vez de experimentar exacerbación del insomnio.
Aunque se han observado algunas diferencias en el perfil de
los efectos que ejercen las diversas benzodiazepinas, su empleo
suele impartir una sensación de sueño profundo o reparador. Por
tanto, no está claro a cuál efecto ejercido en los aspectos del
sueño se puede atribuir esta sensación. Por eso, las variaciones
en las propiedades fannacocinéticas de las benzodiazepinas in­
dividuales, más que cualquier otra diferencia potencial en sus
propiedades fannacodinámicas, parecen ser aspectos determi­
nantes mucho más importantes de la utilidad de los fármacos
disponibles por sus efectos en el sueño.
Blancos moleculares para la acción de las benzodiazepi­
nas en el SNC, Los blancos molecul ares p rincipales de
l as b enzodi azep inas son los recepto res d e los n eurotrans­
miso res inh ibidores act iv ados di rectam ent e por el ami­
noácido llamado ácido y-aminobutí rico (GABA). El tipo
]90 Se('( uin Uf Fllrmt1c().\ CO/1 (/CCÚJI/ en el Digitalizado
sisf('ma I/erdosopara www.apuntesmedicos.com.ar
central
principal de receptor de GABA en el cerebro, denomina­
do receptor GABAA, e s un canal de cloruro integral de la
membrana que media la mayor parte de la neurotran smi sión
inhi bidora rápida en el si stema nervioso central . La acción
de las benzodiazepinas no altera a los receptore s GAB AB,
que tienen siete dominios de amplitud de membrana y e s­
tán acoplados a su s mecanismos de transducción de se ña­
les por proteínas G. Según la hipótesi s del receptor GAB AA
para la acción de las benzodiazepinas, é stas se fijan direc­
tamente al complejo de receptor y canal de iones, y modu­
lan de manera alostérica su acti vidad. A diferencia de los
barbit úricos, las benzodiazepinas no funcionan como com­
puerta directa de los receptores GABAA, pero requieren
GAB A para expre sar su s e fecto s. Se inclinan en favor de
esta hipótesi s di versas pruebas bioquímicas y funcionale s.
Las benzodiazepinas radiomarcadas y l o s análogo s del
GAB A se fijan con gran a videz a las membranas cerebra­
les (nanomolar). Las benzodiazepinas modulan la fijación
al sitio del GABA, y é ste altera de manera alostérica la
fijación de aquéllas. Lo s agonistas t ípicos de e stos agente s
incrementan la magnitud de la corriente de cloruro gene­
rada por la acti vación del receptor GABAA, con lo que
potencian los e fectos del GAB A por todo el si stema ner­
ico
vioso. Más a ún, la conducta y los efectos electrofisiológicos
de las benzodiazepinas suelen reducirse o pre venirse me­
ed
diante tratamiento pre vio con antagonistas a nivel del re­
ceptor GABAA, como bicuculina. Se han de scubierto cier­
tos congéneres de las benzodiazepinas que bloquean con
m
potenc ia y selecti vidad tanto la fijación de alta afin idad
s
como los efectos biológicos desencadenados por otras ben­
te
zodiazepinas. Un antagoni sta de e ste tipo, el flumazenil,
tiene aplicación clínica para re vertir los e fectos de las do­
un
sis a ltas de benzodiazepinas.
La prueba más firme de que las benzodiazepinas act úan
ap
directamente en los receptores GAB AA deriva de la clona­
ción molecular de su bunidades codificadoras de cONA del
complejo del receptor GAB AA (Schofield y col., 1 987;
w.
Pritchett y col., 1 989b). Cuando se expresan las subunida­
des apropiadas(véase más adelante) en células heterólogas,
ww
se producen sitios de fijación de benzodiazepinas de alta
afinidad junto con receptore s que median a las conductan­
cias de cloruro acti vada s por el GABA. Las benzodiazepi­
nas potencian las corrientes medidas en e stas células. Las
propiedades de los receptores expre sados son bastante se­
mejante s a las de los receptore s GABAA que se encuen­
tran en la mayor parte de las neuronas centrales.
El receptor GABAA consiste, probablemente, en un pentámero
de subunidades homólogas. Hay 14 subunidades diferentes, que
se clasifican, según la semejanza de su secuencia de aminoáci­
dos, en cuatro familias de subunidades. Se han identificado seis
variantes a, tres {3, tres variantes y y dos Ó. No ha podido identi­
ficarse la estructura subunitaria precisa de los receptores de
GABA nativos, pero se supone que la mayor parte de estos re­
ceptores siguen un motivo (motij) en el cual se ensamblan una
unidad a, una {3 y una y en un receptor funcional con estequio-
metría un tanto incierta. La multiplicidad de las subunidades
podría generar también heterogeneidad en los receptores GABAA
y, por extensión, en los receptores concurrentes de benzodiaze­
pinas, lo que brinda la base molecular para la diversidad fanna­
cológica de los receptores de estos últimos fánnacos, receptores
ya identificados mediante estudios de la conducta. bioquímicos
y funcionales.
Los trabajos sobre receptores GABA" clonados han demos­
trado que el requisito mínimo para la producción de un sitio de
fijación de benzodiazepinas de alta afinidad es el coensamh!e
de una subunidad a, una f3 y una y (Pritchett y col., 19R9b). Sin
embargo, las benzodiazepinas pueden potenciar las corrientes
de GABA mediadas por combinaciones de subunidades a y y o
f3 y y.
Las combinaciones de subunidades a y {3 producen recepto­
res GABAA funcionales, pero ni fijan a las benzodiazepinas ni
r
éstas los potencian. Aunque se requiere la subunidad y para con­
.a
ferir un sitio de fijación de benzodiazepinas "completo" sobre
los receptores GABA,\" la subunidad a parece controlar la far­
om
macología del sitio receptor de benzodiazepinas. Por ejemplo,
las combinaciones que contienen la subunidad a 1 son fannaco­
lógicamente diferentes de los receptores que contienen las
s.c
subunidades (12 o a, (Pritchett y col., 1989a). Las diferencias
entre estos receptores son reminiscentes de la heterogeneidad
farmacológica identificada mediante los estudios de fijación de
radioligandos a las membranas cerebrales. Los receptores que
contienen la subunidad a� no fijan al diazepam con gran afini­
dad, pero parecen ser selectivos para el agente RO 15-4513. que
se ha sometido a prueba como antagonista de la conducta alco­
hólica (Lüddens y col., 1990).
Aunque es inmenso el número de diferentes receptores GABA"
que podrían originarse con el ensamble de diferentes subuni­
dades, no se ha identificado aún esta diversidad extrema en las
neuronas centrales. Están en estudio la magnitud real de la hete­
rogeneidad del receptor GABAA en el sistema nervioso central,
y su participación en el funcionamiento cerebral, pero hasta la
fecha no se han asignado subtipos particulares del receptor
GABAA a conductas o trastornos patológicos determinados.
Fenómenos eléctricos mediados por el receptor GABAA: pro­
piedades in vivo. Puede explicarse la seguridad extraordinaria
de las benzodiazepinas por la naturaleza autolfmitada de la de­
presión neuronal que requiere la descarga de un neurotransmisor
inhibidor endógeno para expresarse. Aunque los barbitúricos tie­
nen efectos semejantes en dosis bajas, activan también de ma­
nera directa a los receptores del GABA en dosis más altas, y
causan depresión profunda del SNC (véase más adelante). Más
aún, la capacidad de las benzodiazepinas para activar conductas
suprimidas y producir sedación se puede atribuir, en parte, a la
potenciación de las vías GABAérgicas que sirven para regular
la estimulación de neuronas que contienen diversas monoaminas
(cap. 12). Se sabe que estas neuronas promueven la alteración
de la conducta y son mediadores importantes de los efectos in­
hibidores del miedo y el castigo por la conducta. Por último, es
posible racionalizar los efectos inhibidores en la hipertonía mus­
cular o la diseminación de la ar-tividad convulsiva, mediante po­
tenciación de circuitos GABAérgicos inhibidores a diversos ni­
veles del neuroeje.
En la mayor parte de los estudios efectuados in vivo o in situ,
la administración local o general de benzodiazepinas reduce la
actividad eléctrica espontánea o evocada de neuronas mayores
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(grandes) en todas las regiones del cerebro y la médula espinal.
La actividad de estas neuronas se encuentra regulada, en parte,
por pequeñas interneuronas inhibidoras (predominantemente
GABAérgicas). distribuidas en tipos de circuitos tanto de retro­
alimentación como de anteroalimentación (cap. 12). La magni­
tud de los efectos producidos por las benzodiazepinas puede
variar en gran medida, y depende de factores como tipos de cir­
cuitos inhibidores que están operando, fuentes e intensidad de la
estimulación excitadora y manera en que se efectúan y valoran
las manipulaciones experimentales. Por ejemplo, en muchos
casos los circuitos de retroalimentación abarcan sinapsis inhibi­
doras poderosas sobre el soma neuronal, cerca de la colina
axoniana, con inervación predominante de vías recurrentes. La
aplicación sináptica o exógena de GABA a esta región incre­
menta la conductancia del cloruro, y puede prevenir la descarga
neuronal al efectuar cortocircuito de las corrientes eléctricas que,
de otra manera, despolarizarían a la membrana del segmento
inicial. Por tant,9, las benzodiazepinas prolongan en grado nota­
ble el periodo después de la activación breve de las vías GABAér­
gicas recurrentes durante el cual ni los estímulos excitadores
espontáneos ni los aplicados pueden evocar descarga neuronal;
s.c
la bicuculina revierte este efecto.
Bases moleculares para la regulación, por las benzodiazepi­
na!)', de los fenómenos eléctricos mediados por el receptor
GABAA• Estudios electrofisiológicos in vitro han mostrado que
ico
la intensificación que causan las benzodiazepinas de las corrien­
ed
tes de cloruro inducidas por el GABA es resultado primario de
incremento de la frecuencia de descargas de abertura de los ca­
nales de cloruro, producido por cantidades submáximas de
m
GABA (Twyman y col., 1989). La transmisión sináptica medida
después de la estimulación de fibras aferentes es potenciada por
s
las benzodiazepinas en concentraciones de importancia terapéu­
te
tica. Se ha observado, también, que las benzodiazepinas prolon­
gan las corrientes posinápticas inhibidoras en miniatura espon­
un
táneas (IPSC). Aunque los barbitúricos sedantes incrementan
estas corrientes de cloruro, lo hacen al prolongar la duración de
ap
los acontecimientos de abertura de canales individuales. Sin
embargo, a diferencia de los barbitúricos, las benzodiazepinas
no tienen efecto en la conductancia del cloruro en ausencia de
w.
GABA.
El análisis cinético de canales únicos de receptores GABAA
ww
indica que las benzodiazepinas alteran, probablemente, la fija­
ción del GABA a los receptores, a la vez que tienen poco efecto
en la cinética de la abertura y el cierre de los canales, después de
que queda fijo el GABA (Rogers y col., 1994). Las mediciones
macroscópicas de las corrientes mediadas por el receptor GABAA
indican que las benzodiazepinas desplazan hacia la izquierda la
curva de concentración y reacción del GABA, sin incremeptar
la corriente máxima evocada por este ácido. Considerados en
conjunto con los datos obtenidos in vivo, éstos son compatibles
con un modelo en el cual las benzodiazepinas ejercen sus accio­
nes principales al incrementar la ganancia de la neurotransmisión
inhibidora mediada por los receptores GABAA•
Corno se señaló antes, se han descubierto ciertas benzodiaze­
pinas experimentales, y otros compuestos relacionados desde el
punto de vista estructural, que no sólo reducen las corrientes de
cloruro inducidas por el GABA, sino que, además, promueven
las convulsiones y producen otros efectos in vivo opuestos a los
inducidos por las benzodiazepinas que hoy se aplican en clínica
(Gardner, 1988; Gardner y col., 1993). Estos compuestos se han
denominado agonistas inversos de los receptores putativos de
benzodiazepina. Unos cuantos compuestos, en particular el
flumazenil, pueden bloquear los efectos tanto de las benzodia­
zepinas que se emplean en clínica como de los agonistas inver­
sos in vitro e in vivo, pero por sí mismos carecen de acciones
perceptibles.
Los adelantos conceptual es producidos por los estudios
moleculares han reforzado la hipótesis d e que las benzo­
diazepinas actúan principalmente a ni vel d e los r ec eptores
GAB A,. Más aún, la di versidad molecular ayuda a escla­
recer muchas observacion es previas que parecían contra­
ponerse a esta hipótesis (véanse algunas revisiones sobre
el t ema, en DeLorey y Ols en, 1 992; Do bl e y Martin, 1 992;
r
S eighart, 1 992; Ragan y col., 1 993, y Symposium 1 992).
.a
De todas maneras, es dificil reconciliar algunas observa­
ciones con la hipótesis de que todos los efectos d e las ben­
om
zodiazepinas son mediados por vía d e r ec eptores GAB A,.
Las concentraciones bajas induc en efectos d epresores en
las n euronas del hipocampo que no bloquean la bicuculina
o la picrotoxina (Pole, 1988). La inducción de sueño en
ra tas por es tas sustancias es también insens i b1 e a la bicu­
cul ina y a la picrotoxina, p ero Se previene con flumazenil
(Mend elson, 1 992). En concentraciones más altas, corres­
pondi entes a las que producen hipnosis y amnesia durant e
la m edicación preanestésica (cap. 14) o a las logradas du­
rante el tratami ento d el estado epiléptico (cap. 20), las ac­
ciones d e las benzodiazepinas pued en incluir la participa­
ción d e otros m ecanismos; entre ellos, la inhi bición d e la
captación de adenosina y la potenciación resultante de las
accion es de es te d epreso r n euronal en dógeno (Phillis y
O'Regan, 1 988), lo mismo que la inhibición indep endien ­
t e del GABA d e las corri entes d e Ca", la d escarga d e
n eurotransmisores d ep endi entes d e este mismo ion y los
canales d e Na ' sensi bles a la tetrodotoxina (Macdonald y
McLean, 1 986).
El complejo macromolecular que contiene canales de cloruro
regulados por GABA puede ser, también, sitio de acción de los
anestésicos generales, el etanol (véase más adelante) y ciertos
metabolitos de los esteroides endógenos (Symposium, 1992).
Entre los últimos tiene interés particular la aJopregnanolona (3a­
hidroxi,5a-dihidroprogesterona). Este compuesto, metabolito
de la progesterona que se puede fonnar en el cerebro a partir de
precursores presentes en la circulación, lo mismo que de los sin­
tetizados por las células gliaJes, produce efectos del tipo de los
barbitúricos, incluso promoción de las corrientes de cloruro in­
ducidas por GABA, e intensificación de la fijación de benzo­
diazepinas y agonistas GABAérgicos. Al igual que los bar­
bitúricos, las concentraciones más altas del esteroide activan las
corrientes de cloruro en ausencia de GABA, y sus efectos no
requieren la presencia de una subunidad y en los receptores
GABAA expresados en las células transfectadas. A diferencia de
los barbitúricos, sin embargo, el esteroide no puede reducir las
reacciones excitadoras al glutamato (véase más adelante). Estos
efectos se producen con gran rapidez y son mediados por in­
teracciones en los sitios que se encuentran sobre la superficie

3'>2 \( (','/(in If! F,irlll(/('(lS ('01.' (lcC/un !'I/ el
celular. Antes se empleó un congénere de la alopregnanolona
(alfaxalona) en Europa para la inducción de la anestesia.
Respiración. Las dosis h ip nóticas de be nzodiazep inas
carecen de e fecto e n la respiración en los sujetos nOrma­
les. En dosis altas, como las empleadas para la medica­
c ió n preanestésica o para e ndoscop ia, deprimen levemen­
te la ve ntilación al veolar y causan ac idos is respiratoria
como resultado de disminución del impulso h ipóxico más
que del hipercápnico; estos efectos se i ntensifican en los
pac ie ntes con e nfennedad pulmonar o bstructiva cró nica
(EPOC), y puede n producirse h ipoxia al veolar, narcosis
por CO2 o ambas cosas. Estos fármacos pueden causar
apnea durante la a nestesia o cuando se dan con opioides, y
los pacientes gra veme nte intoxicados con benzodiazep i na
suelen requerir asistenc ia respiratoria sólo cuando han i n­
gerido también otro fármaco depresor del S NC, con ma­
yor frecuenc ia alcohol.
En contraste, las dosis h ip nót icas de be nzodiazep inas
puede n empeorar los trastornos respiratorios relacionados
con el sueño, al a fectar de manera adversa el control de
los músculos de las vías respiratorias superiores, o dismi­
nuir la reacción vent ilatoria al CO2 (Guilleminault, e n
Symposium, 1 990b). Este último efecto puede ser suficiente
para causar h ip o ve nt ilación e h ipoxemia e n algunos pa­
c ie ntes con EPOC grave, aunque las be nzodiazep inas pue­
den me jorar el sueño y su estructura e n algunos casos. En
pac ie ntes con apnea o bstructiva del sueño (AOS), las do­
sis h ip nóticas de be nzodiazepinas pueden d isminuir el tono
muscular e n las vías respiratorias superiores e intensificar
el impacto de las cris is apne icas e n la hipoxia al veolar, la
h ipertensión pulmonar y la carga ve ntricular card iaca.
Muchos médicos cons ideran que la AOS es contraindica­
ción para el consumo de alcohol o el uso de cualquier se­
dante h ip nótico, e ntre ellos las be nzodiazepinas; se debe
tener cuidado también e n los pacie ntes que regularmente
w.
roncan, porque la o bstrucción parcial de las vías resp irato­
rias se puede co nvertir e n AOS bajo la influenc ia de estos
ww
fármacos. Además, las benzodiazepinas pueden promover
la aparició n de cris is de apnea durante el sueño REM (auna­
da a disminución de la saturació n de oxígeno) e n pacie n­
tes que se recuperan de infarto de m iocardio (Guilleminault,
en Symposium, 1 990b); sin embargo, no se ha investigado
el impacto potenc ial de estos fármacos e n la superviven­
c Ia de los cardiópatas.
Aparato cardiovascular. Los efectos cardio vasculares
de las be nzodiazepinas son menores e n sujetos normales,
sal vo en caso de intox icación grave; ya a ntes se mencio­
naro n los efectos ad versos e n pacie ntes co n trastornos o bs­
truct ivos del sueño o cardiopatía. En dosis preanestésicas,
todas las benzodiazepinas d isminuyen la presión arterial e
incrementan la frecuenc ia cardiaca. Con el m idazolam, los
,fectos parece n secundarios a disminuc ió n de la resisten­
::ia periférica, pero con diazepam son secundarios a d is-
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\-is('III(I I7t'1Tio,l'O cen!ral
minución del trabajo del ve ntrículo izquierdo y del gasto
cardiaco. El diazepam incrementa el flujo sanguíneo coro­
nar io, pos iblemente por u na acción que aume nta las con­
centraciones intersticiales de ade nosi na, y la acumulación
de este meta bol ito cardiodepresor puede explicar también
los e fectos inotrópicos negativos de este último fármaco.
A grandes dosis el m idazolam dism inuye en grado co nsi­
derable tanto el flujo sanguíneo c erebral como la asimila­
ción cerebral de oxígeno (Nuge nt y col., 1 982 ).
Tubo digestivo. Algunos gastroenterólogos co nsideran
que las be nzodiazepinas mejoran diversos trastornos gas­
tro intestinales "relacionados con la a nsiedad". Son esca­
sas las pruebas de accio nes directas d c esta clase. Estos
r
fánnacos protegen e n parte contra las úlceras por estrés en
.a
la rata, y el dia zepam dismi nuye en grado notable la secre­
ción gástrica nocturna en seres humanos.
om
Absorción, destino y eliminación. Las propiedadcs fi­
s.c
sicoquímicas y farmacoci néticas de las be nzod iazepi nas
afectan en gran medida su utilidad cl ínica. En la fo rma no
io nizada todas tienen coeficientes altos d e distribuc ión en
ico
lípidos y agua; de todas maneras, su lipofilicidad varía más
de 50 veces, según la polaridad y la electronegatividad de
los diversos sustituti vos .
ed
En esencia, todas las be nzodiazcpi nas se a bsorben por
completo, con excepción del clorazepato; este fá rmaco se
m
descarboxila con rapidez e n el jugo gástrico hasta N­
desmetil -diazepam (nordazepam), que a c o ntinuación se
s
a bsorbe por completo. Algu nas be nzodiazep inas (p. ej.,
te
prazepam y flurazepam ) llegan a la c irculación general
sólo en fonna de metabolitos activos.
un
Los fármacos act ivos a nivel del receptor de las be nzo­
diazepi nas se pueden clasificar e n cuatro categorías, se­
ap
gún su vida media: 1 ) benzodiazepinas de acció n ultrabre­
ve ; 2 ) age ntes de acción breve con ( 1/2 me nor de seis horas,
e ntre ellos el triazolam, la no be nzod iazepi l)a zolpidem
( t'/2 de cerca de dos horas); y la zopiclona (t1/2 ci nco a seis
horas), 3 ) age ntes de acción intermedia con tl/2 de seis a
24 h, entre ellos estazolam y temazepam, y 4 ) agentes de
acción prolongada con tl/2 mayor de 24 h, e ntre ellos flura­
zepam y quazepam (véanse las vidas medias de los agen­
tes individuales, e n el apéndice II).
Las benzodiazepi nas y sus metabol itos activos se fijan
en proteínas plasmáticas. El grado de la fijació n se rela­
c io na con su solubilidad e n l íp idos, y varía 70% e n el caso
del alprazolam y casi 99% e n el del d iazepam. La concen­
tración e n el líquido cefalorraqu ídeo (LCR ) es aproxima­
damente igual a la que t ie ne el fármaco libre e n el plasma.
Aunque puede haber competenc ia c o n otros fármacos que
se fijan e n proteínas, no se han informado e jemplos que
tengan importancia clínica.
Las co nce ntraciones plasmáticas de la mayor parte de
las benzodiazepinas manifiestan patrones compatibles con
modelos de dos compartimie ntos (cap. 1 ), pero parecen
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más apropiados l os modelos de tres c omparti mientos para
l os c ompuestos c on la s olubilidad más alta en l ípidos. Por
tanto, ocurre c aptación r ápida de las benzodiazepinas en
el cerebro y otros órganos c on gran perfusión después de
la ad ministración intravenosa ( o de la ad ministración oral
de un c ompuesto de absorción r ápida); l a captación rápida
va seguida de l a fase de redistribución hacia l os tejidos
que están bien perfundidos, en especial músculo y tejido
adip oso. La redistribución es más rápida p ara l os fárma­
cos c on la s olubilidad más alta en lípidos. En ocasiones,
en l os reg í menes que se usan para la sedación durante l a
noche, la vel ocidad de redistribución puede influir más que
la de bi otransfor mación, en la duración de l os efectos en
el SNC (Dettli, en Sy mp osium, 1986a). La cinética de la
redistribución del di azepam y otras ben zodiazepinas l ipófi ­
las se c omplica• p or la circulación entero hep ática. L os vo-
¡úmenes d e distribución de las benzodiazepinas s on gran-
des (ap éndice 11), y en muc hos casos se incre mentan en
an cianos (Swift y Ste venson, en Sy mp osium, 1983) . Estos
s.c
fármacos cru zan la barrera placentaria y se secretan a tra­
vés de la l e che materna.
Las bcn zodiazepinas se meta bali zan en gran medida, ico anillo e del alprazolam vuelve considerablemente lenta esta
parti cularmente p or efecto de diversos sistemas enzi máticos
mi cr osómicos en el hígad o. Como se generan met ab olitos
ed
acti vos que se biotransfor man c on may or lentitud que el
compuesto originari o, el tiempo de acción de muchas ben­
zodiazepinas guarda p ocas relac i ones c on l a vida media
m
del fármac o que se administró. Por ejemplo, la vida me­
s
dia del flura zepam en el plasma es de d os a tres h oras,
te
pero la de un metab olito activo mayor (N-desalquilflura­
zep am) es de 50 h o más. A l a inversa, la vel ocidad de
un
biotransformación de l os agentes que se inacti van p or re­
acción inicial es un aspecto determinante de i mp ortancia
de lo que dura su acción; entre estos agentes están üxa ze­
ap
pam, lora zepam, temazepam, triazolam y midazolam. El
metab olismo de las ben zodiazepinas se produce en tres
w.
etapas principales. En el cuadro 1 7-2 se ilustran éstas y las
relaci ones entre l os fár mac os y sus metab olitos.
ww
En el caso de las benzodiazepinas que tienen un sustitutivo en la
posición l (o en la 2) del anillo diazepina, la fase inicial y más
rápida del metabolismo consiste en modificación del sustituti­
vo, eliminación del mismo o ambas cosas. Con la excepción de
triazolam, alprazolam, estazolam y midazolam, que contienen
un anillo triazol o imidazol fusionado, los productos finales son
compuestos N-desalquilados; éstos poseen actividad biológica.
Un compuesto de esta clase, el nordazepam, es un metabolito de
primera importancia común a la biotransformación de diazepam,
c1orazepato, prazepam y halazepam; se forma también a partir
del demozepam, metabolito importante del clordiazepóxido.
La segunda etapa del metabolismo consiste en hidroxilación
en la posición 3, y también suele dar por resultado un derivado
activo (p. ej., oxazepam a partir del nordazepam). Las tasas de
estas reacciones suelen ser mucho más lentas que las de la pri­
mera etapa (vidas medias mayores de 40 a 50 h), de modo que
no ocurre acumulación apreciable de los productos hidroxilados
('ojJiw!o J 7 HiplllíllCliI' .1' sedantes. e!al/o/ 393
con sustitutivos intactos en la posición l . Hay dos excepciones
importantes a esta regla: 1) se acumulan cantidades pequeñas de
temazepina durante la administración crónica de diazepam (no
se ilustra en el cuadro 17-2), y 2) después de la restitución del
azufre por oxígeno en el quazepam, la mayor parte del 2-oxoqua­
zepam resultante se hidroxila con lentitud en la posición 3, sin
eliminación del grupo N-alquilo. Sin embargo, sólo se acumu­
lan cantidades pequeñas de derivado 3-hidroxil durante la admi­
nistración crónica de quazepam, porque este compuesto se con­
juga a un ritmo extraordinariamente rápido. En contraste, el
N-desalquilflurazepam que se forma por la vía metabólica "me­
nor" se acumula durante la administración de quazepam, y con­
tribuye en grado importante al efecto clínico global.
La tercera fase o etapa principal del metabolismo es la conjuga­
ción de los compuestos 3-hidroxilo, principalmente con ácido
r
glucurónico; las vidas medias de estas reacciones suelen ser de
.a
seis a 12 h, Y los productos son invariablemente inactivos. La
conjugación es la única vía principal de metabolismo disponible
om
para el oxazepam y el Jorazepam, y es la preferida para el
temazepam a causa de la conversión más lenta de este compues­
to en oxazepam. Triazolam y alprazolam se metabolizan princi­
palmente por hidroxilación inicial del grupo metilo sobre el ani­
llo triazol fusionado; la ausencia de un residuo de cloro en el
reacción. Los productos, llamados en ocasiones compuestos a­
hidroxilados, son muy activos pero se metabolizan con gran ra­
pidez, sobre todo por conjugación con ácido glucurónico, de
modo que no ocurre acumulación apreciable de metabolitos ac­
tivos. El anillo triazol fusionado del estazolam carece de grupo
metilo, y se hidroxila sólo en un grado limitado; la principal vía
de su metabolismo consiste en la formación del derivado 3-
hidroxilo. Se forman también en grado importante los derivados
hidroxilo correspondientes de triazolam y alprazolam. En compa­
ración con los compuestos que tienen el anillo triazol, la veloci­
dad de esta reacción para los tres fánnacos suele ser extraordina­
riamente rápida, y también se conjugan u oxidan los compuestos
3-hidroxilo con rapidez hasta derivados de la benzofenona antes
de su excreción.
El midazolam se metaboliza con rapidez, primordialmente por
hidroxilación del grupo metilo del anillo imidazo fusionado; sólo
se forman cantidades pequeñas de compuestos 3-hidroxilo. El
compuesto a-hidroxilado, que tiene actividad biológica aprecia­
ble, se elimina con una vida media de una hora después de su con­
jugación con ácido glucurónico. Se ha observado acumulación
variable, en ocasiones importante, de este metabolito, durante la
administración en solución intravenosa (Oldenhof y col., 1988).
Los anillos aromáticos (A y C) de las benzodiazepinas se
hidroxilan sólo en grado pequeño. El único metabolismo impor­
tante en estos sitios es la reducción de los sustitutivos 7-nitro
del clonazepam, nitrazepam y flunitrazepam; las vidas medias
de estas reacciones suelen ser de 20 a 40 h. Las aminas resultan­
tes son inactivas, y se acetilan en grados variables antes de su
excreción.
Como al parecer las benzodiazepinas no inducen de modo
importante la síntesis de enzimas microsómicas hepáticas, su
administración crónica no suele dar por resultado metabolismo
acelerado de otras sustancias ni de las propias benzodiazepinas.
Cimetidina y anticonceptivos orales inhiben la N-desalquilación
y la 3-hidroxilación de las benzodiazepinas. Etanol, isoniazida
y fenilhidantoÍna son menos eficaces a este respecto. Estas reac-
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394 Sccción Iff Fármacos (01/ acción en ('{ �istcma nelTioso ccntral

C uad ro 1 7-2. Relaciones metabólicas principales entre algunas de las benzodiazepinas*

Compuestos Compuestos
N-desalquilados 3-hidroxi/ados

Clordiazepóxido (1)

Desmetil-
• Demoxepam (L) Temazepam (1)
c!ordiazepóxido (1) ,..

1
I
1 Diazepam (L)
1 I
L
• ,
1 Clorazepato (S)
1 Nordazepam (L)
1 Oxazepam (1)
1 ,
G
L
1 Halazepam (S)
1 1 Lorazepam (I)
I ,

r
U

.a
e

• , U
N-Desalquilflu-
�
N-Hidroxietil- 3-Hidroxi

om
I Flurazepam (S)
I ,
flurazepam (S) razepam (L) derivado (l) R
A
-- O
--
--
¿
I I
2-0xo-3-hidroxi-

s.c
Quazepam (L) , 2-0xo-quazepam (L) , , N
quazcpam (S) 1
D
,
ico 3-Hidroxi
I Estazolam (I)t
I derivado (S)
, A

e
1
ed

1 Triazolam (S)t
I , a-Hidroxi-
triazolam (S)
, O
N
m

, a-Hidroxial-
I Alprazolam (I)t
I prazolam (S)
,
s
te

, ,
a-Hidroximi-
I Midazolam (S)t
I dazolam (S)
un

'" Los compuestos cuyos nombres aparecen encerrados en recuadro están a dlSposlciOn en Estados Unidos. Las vidas medias aproximadas
de diversos compuestos se indican entre paréntesis; S (acción breve), t1 2 < 6 h; 1 (acción intermedia), t1 2 6 a 24 h; L (acción prolongada), t/ll = >
ap

24 h. Salvo el c!orazepato, todos los compuestos tienen actividad biológica; no se ha establecido la actividad del 3-hidroxidesalquilflurazepam. El
c10nazepam (que no se ilustra) es un compuesto N-desalquílico que se metaboliza primordialmente por reducción del grupo 7-N02 hasta la amina
w.

correspondiente (inactiva), a lo que sigue acetilación. Su vida media es de 20 a 40 h.

t En el texto se describen las otras vías metabólicas.
ww

ciones suelen reducirse en mayor grado en los pacientes ancia­
nos y en los que tienen hepatopatía crónica, en comparación con
las que se caracterizan por conjugación.
De manera ideal, un agente hipnótico útil tendría una
acción que se inicia con rapidez al tomarse a la hora de
dormir, una acción lo bastante sostenida para facilitar el
sueño durante toda la noche, y ninguna acción residual a la
mañana siguiente. En teoría, entre las benzodiazepinas que
suelen usarse como agentes hipnóticos, el triazolam se ajusta
más a esta descripción. A causa de la tasa lenta de elimina­
ción del desalquilflurazepam, el flurazepam (o quazepam)
podría parecer inconveniente para esta finalidad. Sin em­
bargo, en la práctica parece haber algunas desventajas en
el empleo de agentes que tienen una tasa relativamente rá­
pida de desaparición; entre estas desventajas están el in­
somnio matutino que experimentan algunos pacientes, y
mayor probabilidad de insomnio de rebote al interrumpir
la administración del fármaco (Gillin y col., 1 989; Roehrs
y col., en Symposium, 1 990b; Roth y Roehrs, 1 992). Si se
elige con cuidado el régimen de dosificación, podrán em­
plearse con gran eficacia flurazepam y otras benzodiaze­
pinas con tasas más lentas de eliminación (Vogel, 1 992).
Bellantuono y colaboradores ( 1 980), Greenblatt ( 1 99 1 ),
Greenblatt y Wright ( 1 993), Greenblatt y colaboradores
( 1 983a, 1 983b, 1 983c, 1 99 1 ), Hilbert y Battista ( 1 99 1 ) y
Schütz ( 1 982) han revisado la biotransformación y las pro­
piedades farmacocinéticas de las benzodiazepinas.
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Efectos adversos. Cabe e sperar que, para el momento
en que alcanzan su concentración plasmática máxima, las
do si s hipnóticas de benzodiazepinas produzcan grados
variables dc aturdimiento. laxitud, incremento del tiempo
de reacción, incoordinación motora, trastorno de las fun­
ciones mentales y motoras. confu sión y amnesia anteró­
grada. La cognición se afecta en menor grado que el ren­
dimiento motor. Todos e stos efectos pueden trastornar en
gran medida las capacidade s para conducir veh ículo s y
efectuar otra s tarcas p sicomotoras. La interacción con el
ctanol puede ser e specialmente grave. Cuando el fármaco
se administra en el momento en que el paciente pretende
dormir, la persi stencia de e stos e fecto s durante las horas
de vigilia es adversa. Esto s efectos residuales e stán rela­
cionado s claramente con la dosis y pueden ser insidioso s,
puesto que la mayor parte de los su jetos no e stiman en su
magnitud el gfado de su tra storno. Puede haber también
somnolencia residual durante el día como efecto adverso,
aunque el tratamiento farmacológico e ficaz puede reducir
s.c
la somnolencia diurna re sultante del i n somnio crónico
(Dement, 1 99 1 ). La intensidad y la incidencia de la toxi­
cosis del S NC suelen incrementarse al avanzar la edad; ico zodiazepinas como parte de un patrón de adicción a sustancias
participan factores tanto farmacocinéticos como farmaco­
dinámicos (Meyer. 1 982; Swift y col., en Symposium, 1983;
ed
Monane, 1 992).
Otros efectos adverso s relati vamente frecuentes son
debilidad, ce falalgia, visión borro sa, vértigos, náusea y
m
vómito, malestar epigástrico y diarrea; en algunos de los
s
indi viduo s que reci ben e stos fármacos puede haber artral­
te
gias, dolor de tórax e incontinencia. Las benzodiazepinas
anticon vul si va s incrementan, en ocasione s, la frecuencia
un
de las convulsione s en pacientes epilépticos.
Al final de e ste capítulo se comentarán los posibles efec­
to s adverso s de las alteraciones en el patrón del sue ño.
ap
Efe ctos psicológicos adversos. Las benzodiazepinas pueden
w.
producir efectos paradójicos. Por ejemplo, el flurazepam incre­
menta en ocasiones la incidencia de pesadillas, sobre todo du­
ww
rante la primera semana, y en otras causa locuacidad, ansiedad,
irritabilidad, taquicardia y sudación. Se han informado durante
el empleo de diversas benzodiazepinas amnesia, euforia, inquie­
tud, alucinaciones y conducta hipomaniaca. En algunos usua­
rios se ha observado exteriorización de conducta extraña no in­
hibida, en tanto que pueden haber hostilidad y furia en otros; en
conjunto, estos fenómenos se llaman reacciones de desinhibición
o descontrol. En ocasiones, el empleo de estos agentes se acom­
paña también de paranoia, depresión e ideación suicida. La inci­
dencia de estas reacciones paradójicas o de desinhibición es rara,
y parece relacionarse con la dosis. A causa de informes de una
mayor incidencia de confusión y conductas anormales, se ha
prohibido la venta de triazolam en el Reino Unido. Sin embargo,
la revisión de la FDA declaró que el triazolam es seguro y eficaz
en dosis bajas de 0.125 a 0.25 mg. Hindmareh ( 1993) encuestó a
médicos familiares ingleses que habían cambiado la prescrip­
ción de sus pacientes desde el triazolam hasta otros hipnóticos
después de la prohibición en el Reino Unido, y encontró que los
pacientes no tenían menos efectos adversos con los tratamientos
Capítulo 1 7 Hipnóticos v sedantes: etano! 395
nuevos. Este informe concuerda con los estudios controlados
,ue no brindan apoyo a la conclusión de que estas reacciones
ocurran con mayor frecuencia con una diazepina determinada
que con otras (Jonas y col., 1992; Rothschild, 1992).
Aunque las benzodiazepinas tienen reputación de causar sólo
una incidencia baja de abuso y dependencia, no debe soslayarse
la posibilidad de esta complicación adversa con el empleo cró­
nico. Puede haber dependencia leve en muchos pacientes que
han tomado dosis terapéuticas de benzodiazepinas de manera
regular durante periodos prolongados. Los síntomas de supre­
sión pueden consistir en intensificación temporal de los proble­
mas que motivaron originalmente su empleo (p. ej., insomnio,
ansiedad) . Pueden ocurrir también disforia, irritabilidad, suda­
ción, sueños desagradables, temblores, anorexia y desmayos o
mareos. De ahí que sea prudente disminuir el régimen de dosifi­
r
cación de manera gradual cuando se va a interrumpir el trata­
.a
miento. Durante los regímenes terapéuticos ordinarios, pocos
individuos incrementan su ingestión sin instrucciones para ha­
om
cerlo, y son muy pocos los que manifiestan conducta compulsi­
va de búsqueda del fármaco al interrumpirse la benzodiazepina.
Los pacientes que tienen antecedentes de consumo de sustan­
cias o alcohol son los más proclives a emplear estos agentes de
manera inapropiada, y suele ocurrir abuso en el consumo de ben­
múltiples. Estos individuos rara vez prefieren las benzodiazepi­
nas a los barbitúricos o incluso al alcohol, pero a menudo las
combinan con estas sustancias para potenciar su efecto (p. ej.,
alcohol, opiáceos) o para reducir su toxicidad (p. ej., cocaína).
Las dosis altas de benzodiazepinas durante periodos prolonga­
dos puede causar síntomas más graves después de interrumpir
el fármaco, como agitación, depresión, pánico, paranoia, mial­
gias, fasciculaciones musculares e incluso convulsiones y deli­
rio. El documento de Woods y colaboradores ( 1 992) y un infor­
me editado por DuPont ( 1 988) contienen una revisión de la
dependencia de las benzodiazepinas y de su abuso.
A pesar de los efectos adversos que se han revisado, las ben­
zodiazepinas son fármacos relativamente seguros. Incluso las
dosis gigantescas son rara vez mortales, a menos que se tomen
junto con otras sustancias. El etanol contribuye en forma fre­
cuente a las defunciones en que participan las benzodiazepinas,
y no es raro el coma verdadero en ausencia de otro depresor del
SNC. Aunque la sobredosificación rara vez causa depresión car­
diovascular o respiratoria grave, las dosis terapéuticas pueden
trastornar en mayor grado la respiración en pacientes que expe­
rimentan enfermedad pulmonar obstructiva crónica o apnea obs­
tructiva del sueño (véase antes, lo referente a los efectos de la
respiración).
Puede haber gran variedad de reacciones alérgicas, hepatotó­
xicas y hematológicas a las benzodiazepinas, pero la incidencia
es bastante baja; estas reacciones se han relacionado con el uso
de flurazepam y triazolam, pero no de temazepam. Las grandes
dosis ingeridas justo antes del trabajo de parto o durante el mis­
mo pueden causar hipotermia, hipotonía y depresión respirato­
ria leve en el neonato. El abuso por parte de la embarazada en­
traña el peligro de síndrome de abstinencia en el neonato.
Salvo por los efectos aditivos de otros sedantes o hipnóticos,
han sido infrecuentes los inf:mnes de interacciones fannacodi­
námicas de importancia clínica entre las benzodiazepinas y otras
sustancias. El etanol incrementa tanto la velocidad de absorción
de las benzodiazepinas como la depresión concomitante del SNC.
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396 S,'c, /1)1/ III F,in/l(hO.\ {'Oll acl'i¡in ('1/ el sistema l/(.Iyiu.\.() celllr,,/
Valproato y benzodiazepinas en combinación pueden causar crisis
psicóticas. Ya se han mencionado las interacciones fannacoló­
gicas,
Aplicaciones terapéuticas
En el cuadro 17-3 se resumen las aplicaciones terapéuti­
cas y las vías de administración de cada una de las benzo­
diazepinas que se expenden en la actualidad en Estados
Unidos. Debe insistirse en que la mayor parte de estos fár­
macos se pueden emplear indistintamente. Por ejemplo,
puede administrarse diazepam para tratar los síntomas de
abstinencia del alcohol, y la mayor parte de las benzodia­
zepinas funcionan como hipnóticos. En general, los usos
terapéuticos de una benzodiazepina determinada depen­
den de su vida media y quizá no coincidan con las indica­
ciones del instructivo contenido en los envases. Las ben­
zodiazepinas que resultan útiles como anticonvulsivos
tienen una vida media prolongada, y se requiere que en­
s.c
tren con rapidez en el cerebro para que sean eficaces en el
tratamiento del estado epiléptico. Es conveniente una vida
media breve en el caso de los hipnóticos, aunque entraña
la desventaja de incremento de la proclividad al abuso y la
ico col., 1993). De todas maneras, el zolpidem se encuentra aproba­
gravedad de la abstinencia después de interrumpir la ad­
ministración crónica. En cambio, los agentes que comba­
ed
ten la ansiedad deben tener una vida media prolongada, a
pesar de la desventaja del riesgo de déficit neuropsicológi­
m
cos causados por su acumulación.
Más adelante en este mismo capítulo se analiza el em­
s
pleo de las benzodiazepinas como hipnóticos y sedantes
te
(véanse también Symposium, 1990b; Teboul y Chouinard,
1991; Vogel, 1992; Dement, 1992; Walsh y Engelhardt,
un
1992; Maczaj, 1 993). En los capitulas 1 8 y 20 se estudia el
empleo de las benzodiazepinas como agentes contra la
ap
ansiedad y como anticonvulsivos, respectivamente, y en
los capítulos 1 3 y 1 4 se describen sus funciones en la me­
w.
dicación preanestésica y en la anestesia, respectívamente.
En el capítulo 22 se comenta la utilidad de estas sustancias
ww
como relajantes musculares.
Zolpidem. El zolpidem (AMBlEN) es un sedante hipnótico
no benzodiazepínico que entró en el mercado estadounidense
en 1993, después de cinco años de aplicación en Europa. Se cla­
sifica como una irnidazopiridina, y tiene la siguiente estructura
química:
ZOLPIDEM
Aunque en ténninos generales sus acciones son similares a las
de las benzodiazepinas. el zolpidem produce sólo efectos anti-
convulsivos débiles en animales de experimentación, y sus accio­
nes sedantes relativamente potentes parecen ocultar los efectos
ansiolíticos en diversos modelos animales de ansiedad (Langtry
y Benfield, 1990). Aunque la administración crónica de zolpidem
a roedores no causa intolerancia a sus efcl:tos sedantes, ni sig­
nos de abstinencia cuando se interrumpe su administración y se
inyecta flumazenil (Perrault y col., 1992), se han observado sig­
nos de tolerancia y dependencia fisica con la administración cró­
nica de zolpidem a babuinos (Griffiths y coL, 1992).
A diferencia de las benzodiazepinas, el zolpidem tiene poco
efecto en las etapas del sueño en sujetos nonnales. El fármaco
es tan eficaz como las benzodiazepinas para acortar la latencia
del sueño y prolongar el tiempo total de éste en pacientes que
experimentan insomnio. Se ha informado que después de inte­
rrumpir la administración de zolpidem persisten hasta durante
una semana los efectos beneficiosos sobre el sueño (Herrmann
r
.a
y col., 1993), pero ha ocurrido también un leve insomnio de re­
bote durante la primera noche (anónimo, 1993). Se ha observa­
om
do sólo rara vez tolerancia y dependencia física, y en circuns­
tancias insólitas (Cavallaro y coL, \993; Morselli, 1993). De
hecho, la mejoría del tiempo de sueño de los insomnes crónicos
inducida por el zolpidem resultó sostenida en un estudio durante
seis meses de tratamiento sin signos de abstinencia o rebote des­
pués de interrumpir la administración del fármaco (Kurnrner y
do en la actualidad sólo para el tratamiento a corto plazo del
insomnio, a pesar de las consecuencias benignas de su adminis­
tración crónica. En dosis terapéuticas ( l O a 20 mg; 5 a 10 mg en
los ancianos), el zolpidem produce con poca frecuencia seda­
ción diurna residual o amnesia, y también es baja la incidencia
de otros efectos adversos (p. ej., manifestaciones gastrointesti­
nales, mareos). Al igual que lo que ocurre con las benzodiazepi­
nas, las grandes dosis de zolpidem no causan depresión respira­
toria grave, a menos que se estén ingiriendo también otros agentes
(p. ej., alcohol) (Gamier y col., 1 994). Las dosis hipnóticas in­
crementan la hipoxia y la hipercarbia en los pacientes con apnea
obstructiva del sueño.
El zolpidem se absorbe con facilidad por el tubo digestivo; el
metabolismo hepático de primer paso da por resultado una bio­
disponibilidad oral cercana a 70%, pero este valor es más bajo
cuando el fármaco se ingiere con alimentos, a cafisa de la absor­
ción más lenta y el aumento del flujo sanguíneo hepático. El
zolpidem se elimina casi por completo por conversión hasta pro­
ductos inactivos en el hígado, sobre todo por oxidación de los
grupos metilo sobre los anillos fenilo e imidazopiridina, hasta
los ácidos carboxílicos correspondientes. Su vida media en el
plasma se acerca a dos horas en los individuos con flujo sanguí­
neo o función hepática nonuales. Este valor se puede incremen­
tar al doble o más en los sujetos con cirrosis, y tiende también a
ser mayor en los pacientes de edad avanzada; a menudo es nece­
sario ajustar el régimen de dosificación en ambas categorías de
pacientes. Aunque se encuentra poco zolpidem o ninguno sin
cambios en la orina, la eliminación del fármaco es más lenta en
los pacientes con insuficiencia renal crónica, sobre todo por in­
cremento en el volumen manifiesto de distribución.
Langtry y Benfield ( 1 990) y Hoehns y Perry ( \ 993) han revi·
sado las propiedades del zolpidem y su utilidad terapéutica.
Flumazenil. Eljlumazenil (ROMAZICON) es una imidazobenzo­
diazepina (cuadro 1 7- 1 ) que actúa como antagonista especifico
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('upír/lto j -; ffij1llIJtic()\' l' seduntes: ('{unoí :vn

Cuadro 17-3, Nombres comerciales, vías de administración y aplicaciones terapéuticas de las benzodiazepinas

Compuesto Vías de Dosificación

(nombre adminis­ Ejemplos de aplicaciones sedante e hipnótica
comercial) tración* terapéuticasf Comentarios ordinaria, mg'i[

Alprazolam Oral Trastornos de ansiedad, Los síntomas de abstinencia pueden 12 ± 2

(XA'\JAX) agorafobia ser particulannente graves

Clordiazepóxido Oral, 1M, Trastornos de ansiedad, trata­ De acción prolongada y de auto­ 1 0 ± 3.4 50 a 1 00, qd-qid§
(LIIlR1UM, otros IV miento de la abstinencia de ajuste decreciente a causa de los
preparados) alcohol, premedicación metabolitos activos
anestésica

Clonazepam Oral Trastornos convulsivos, Sc crea tolerancia a los efectos 2.3 ± 5

(KWl\'OP1N) tratamiento auxiliar en caso anticonvulsivos

r
de manía aguda y en ciertos

.a
trastornos de los movimientos

Clorazepato Oral Trastornos de ansiedad, Profármaco; la actividad se debe 2.0 ± 0.9 J.75 a 20, bid a qid§

om
(TRANXENE, otros trastornos de los movimientos a la formación de nordazepam
preparados) durante la absorción

s.c
Diazepam Oral, IM, Trastornos de ansit:dad, estado Benzodiazepina prototípica 43 ± 1 3 5 a lO, tid a qid§
(VAL1U�, otros IV epiléptico, relajación del
preparados) músculo estriado, premedi­
cación anestésica ico
Estazolam Oral Insomnio Contiene un anillo triazol; los 1 0 a 24 l a2
(PROSOYl) efectos adversos pueden ser
ed
semejantes a los del triazolam

Flurazcpam Oral Insomnio Se acumulan metabolitos 74 ± 24 1 5 a 30

m

(DALMANE) activos con el empleo crónico

Halazepatn Oral Trastornos de ansiedad La actividad se debe en gran medida 14

s

(PAX1PA\1) a la conversión metabólica en

te

nordazepam

Lorazepatn Oral, 1M, Trastornos de ansiedad, Se metaboliza sólo por conjugación 14 ± 5 2a4
un

(AT1VA,N) IV medicación prcanestésica

Midazolam IV, 1M :V1edicación prcancstésica y Es la benzodiazepina inactivada 1 .9 ± 0.6 --#

ap

(VERSED) transoperatoria con mayor rapidez que se emplea

para premedicación anestésica
w.

Oxazepam Oral Trastornos de ansiedad Se metaboliza solamente por 8.0 ± 2.4 15 a JO, tid a qid§
(SERAX) conjugación
ww

Quazepam Oral Insomnio Se acumulan metabolitos activos 39 7.5 a 1 5

(DORAL) con el consumo crónico

Tema:zepam Oral .nsomnio Se metaboliza principalmente II ±6 7.5 a JO

(RES"l ORll) por conjugación

Triazolam Oral Insomnio Benzodiazepina inactivada con 2.9 ± LO 0. 1 2 5 a 0.25

( HALCJON) mayor rapidez, que sirve para
tratar el insomnio; puede tener
efectos adversos molestos
durante el día

* 1M, inyección intramuscular; IV, administración intravenosa; qd, una vez al día; bid, dos veces al día; tid, tres veces al día; qid, cuatro veces
al día,
t Los usos terapéuticos se identifican como ejemplos, para poner de relieve que la mayor parte de las benzodiazepinas se pueden administrar
de manera indistinta. En general, las aplicaciones terapéuticas de una benzodiazepina detenninada se relacionan con su vida media y pueden no
equivaler a las indicaciones que contiene al producto comercial. Este aspecto se trata con mayor amplitud en el texto.
::: Puede diferir la vida media del metabolito activo. Véase el apéndice 11 para mayor información,
, Para mayor infonnación posológica, véanse capítulo 1 4 (anestesia), capítulo 1 8 (ansiedad) y capítulo 20 (trastornos convulsivos).
§ Aprobado como sedante hipnótico sólo para el tratamiento de la supresión de alcohol; las dosis en el individuo no tolerante serían menores.
# Las dosis recomendadas varían considerablemente según la aplicación específica, el estado del paciente y la administración concomitante de
otros fármacos.
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398 Sección IJ/ Fármacos eo" acción en ei sistema ncrl'ioso central

de las benzodiazepinas. Es el primero de estos agentes que se ha
sometido a pruebas clínicas extensas, y se autorizó su aplica­
ción clínica en 199 J . Como ya se señaló, el flumazenil se fija
con gran afinidad a sitios específicos, en los que antagoniza de
manera competitiva la fijación y los efectos alostéricos de las
benzodiazepinas y otros ligandos. Se antagonizan los efectos
tanto electrofisiológicos como conductuales del agonista o de
las benzodiazepinas agonistas inversas o de las p-carbolinas. En
estudios en animales, las acciones farmacológicas intrínsecas
del flumazenil han sido sutiles; en ocasiones, con dosis bajas se
observan efectos similares a los de los agonistas inversos, en
tanto que con frecuencia se manifiestan con dosis altas efectos
leves del tipo de los causados por las benzodiazepinas. Las prue­
bas de actividad intrínseca en el ser humano son aún más vagas,
dependencia o ambas cosas. Brogden y Goa ( ¡ 988, ¡ 99 ¡ ) y
Hoffman y Warren ( 1993) han revisado las propiedades y las
aplicaciones terapéuticas del flumazenil.
BARBITURICOS
Los barbitúricos disfrutaron de un periodo prolongado de
aplicación extensa como sedantes hipnóticos; sin embar­
go, salvo por unas cuantas aplicaciones especializadas, han
sido sustituidos en gran medida por las benzodiazepinas,
fánnacos mucho más seguros. Se puede encontrar una des­
cripción más detallada de los barbitúricos en la quinta edi­
ción de esta obra.

r
salvo por efectos anticonvulsivos modestos en dosis altas. Sin

.a
embargo, no se puede confiar en los efectos anticonvulsivos para
Propiedades químicas. El ácido barbitúrico es la 2A,6-trioxo­
evaluar su utilidad terapeutica, puesto que la administración de
hexahidropirimidina. Este compuesto carece de actividad depre­

om
flumazenil puede desencadenar convulsiones en ciertas circuns­
siva central, pero la presencia de grupos alquilo o arilo en la
tancias (véase más adelante).
posición 5 le confiere actividades sedantes hipnóticas y, en oca­
Se dispone sólo de un preparado de flumazenil para adminis­
siones, de otros tipos. En el cuadro 17-4 se muestra la fórmula

s.c
tración intravenosa. Aunque se absorbe con rapidez después de
estructural general de los barbitúricos, y las estructuras de los
su administración oral, llega a la circulación general menos de
compuestos más importantes.
25% del fármaco a consecuencia del metabolismo hepático ex­
tenso de primer paso; las dosis orales eficaces tienden a produ­
ico El grupo carbonilo en la posición 2 adopta el carácter ácido a
causa de la tautomerización lactam-Iactim ("ceto"-"enol"), que
cir cefalalgia y mareos (Roncari y col., 1 993). Tras la adminis­
se ve favorecida por su localización entre los dos nitrógenos
tración intravenosa, el flumazenil se elimina casi por completo
amido electronegativos. La forma lactim se favorece en solu­
ed

por metabolismo hepático, hasta productos inactivos con una

ción alcalina, y se producen sales. Los barbitúricos en los que el
vida media de cerca de una hora; por tanto, la duración de los
oxígeno en C2 está sustituido por azufre se denominan, en oca­
m

efectos clínicos es breve, y suelen persistir sólo durante 30 a 60

siones, tiobarbitúricos (tiobarbituratos). Estos compuestos son
minutos.
más liposolubles que los oxibarbitúricos correspondientes. En
s

Las indicaciones primarias para el empleo del flumazenil son

general, los cambios estructurales que incrementan la solubili­
te

el tratamiento en caso de sospecha de sobredosificación de ben­

dad en lípidos disminuyen la duración de la acción y la latencia
zodiazepinas, y la reversión de los efectos sedantes producidos
para la iniciación de la actividad, aceleran la degradación meta­
un

por estos agentes cuando se administran durante la anestesia

bólica y en muchos casos incrementan la potencia hipnótica,
general o los procedimientos diagnósticos o terapéuticos. Se
encuentra en investigación el valor potencial del flumazenil para
ap

tratar la encefalopatía porta general que se presenta en la insufi­ Propiedades farmacológica;

ciencia hepática (Gyr y Meier, 1991).
w.

Se prefiere la administración de una serie de pequeñas inyec­
ciones a la de una sola inyección de saturación. La administra­
ción de un total de 1 mg de flu mazenil durante uno a tres minu­
ww
!Los barbitúricos deprimen con carácter reversible la acti­
. '
vidad de todos los tejidos excitables. El SNC es particular­

mente sensible, e incluso cuando se administran en con­

tos suele bastar para abolir los efectos de las dosis terapéuticas
de las benzodiazepinas; los pacientes en quienes se sospecha
sobredosificación de éstas deben reaccionar de manera adecua­
da a una dosis acumulativa de 1 a 5 rng administrada durante
dos a 10 min, y la falta de reacción a 5 rng de flumazenil sugiere
con firmeza que la causa principal de la sedación no es una
benzodiazepina. Quizá se requieran ciclos adicionales de trata­
miento con tlumazenil dentro de un plazo de 20 a 30 min si
reaparece la sedación. El flumazenil carece de eficacia en la
sobredosificación de un solo fármaco de los grupos de barbitúri­
cos o antidepresores tricíclicos; se han infonnado efectos varía­
bies o retrasados en los pacientes comatosos intoxicados con
alcohol. Por lo contrario, la administración de flumazenil puede
generar el inicio de convulsiones en estas circunstancias; este
riesgo es particularmente alto en los pacientes intoxicados con
antidepresores tri cíclicos (Spivey, 1992). Se pueden desencade­
nar convulsiones u otros síntomas de abstinencia en pacientes
que han estado tomando benzodiazepinas durante periodos pro­
longados y en los cuales puede haberse originado tolerancia,
centraciones anestésicas, son débiles los efectos directos
sobre los tejidos periféricos excitables. Sin embargo, en
caso de intoxicación aguda por barbitúricos sobrevienen
déficit en las funciones cardiovasculares y periféricas de
otras clases.
Sistema nervioso central. Los barbitúricos pueden producir
todos los grados de depresión del SNC, que varían entre seda­
ción leve y anestesia general. En el capítulo 14 se comenta el
uso de estos agentes para anestesia general. Algunos de ellos, en
particular los que contienen un sustitutivo 5-fenil (fenobarbital,
mefobarbital) poseen actividad anticonvulsiva selectiva (cap. 20).
Sus propiedades contra la ansiedad no son equivalentes a las
ejercidas por las benzodiazepinas, sobre todo con respecto al
grado de sedación que se produce. Los barbitúricos pueden te­
ner efectos eufóricos (euforizantes).
Salvo por las actividades anticonvulsivas del fenobarbital y
sus congéneres, en los barbitúricos la selectividad y el índice
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Cuadro 17-4.Estructuras, nombres comerciales§ y propiedades farmacológicas principales de barbitúricos representativos

FORMULA GENERAL
R3" ,f'0
(o S =)* O=C�
/ �-C"�C/"Rsa
,
N-C� RSb
H / "O
Compuestos
(nombres Vías de Vida media, Aplicaciones
comerciales) R, R5a R" administraciónt horas terapéuticas Comentarios

r
.a
Amobarbital -H -C2H5 -CH,CH,CH(CH,), Oral, 1M, IV 10 a 40 Insomnio, sedación Sólo se emplea la
(AMYTAL) preoperatoria, sal de sodio para

om
tratamiento de la administración
urgencia de las parenteral
convulsiones

s.c
Aprobarbital -H -CH,CH=CH, -C H(CH,), Oral 14 a 34 Insomnio Se excreta en gran

ico
(ALURATE) medida sin cambios
por la orina. La al­
calinización urina­

ed
ria incrementa mu­
cho la excreción

m
es
Butabarbital -H -C2H5 -CH(CH,)CH,CH, Oral 35 a 50 Insomnio, sedación La redistribución
(BunsoL, otros preoperatoria acorta a ocho horas

nt
preparados) el tiempo de acción
de dosis únicas
u
ap
Butalbital -H -CH,CH=CH, CH,CH(CH,), Oral 35 a 8 8 Se expende en Eficacia terapéutica
combinación dudosa. Otros bar­
�
w.

con agentes bitúricos pueden

analgésicos incrementar la re­ ª.
"
ww

acción a los es­

�
tímulos dolorosos

-<Q>
'"
'"
Mefobarbital -CH) -CZH5 Oral 10 a 70 Trastornos convul- Anticonvulsivo de ,
o,
(MEBARAL) sivos, sedación segunda línea "
durante el día 8
<

"
-CII)
�"
Metohexital -CH2CH=CH2 - CH(CH,)C�CH,CH, IV 3 a 5::: Inducción y con- Sólo existe la sal de
(BREVITAL) servación de la sodio. Las inyec­
anestesia ciones únicas .�
brindan cinco a o
¡;
siete minutos de ,
anestesiaa "-

w
'"
(Continúa) .",
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....
Q
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Cuadro 17-... . Estructuras, nombres comerciales§ y propiedades farmacológicas principales de barbitúricos representativos (Continuación)

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Pentobarbital -H -C2H s -CH(CH,)CH,CH,CII, Oral, 1M, IV, 1 5 a 50 Insomnio, sedación Sólo se emplea la s

om
(NEMBUTAL) rectal preoperatoria, sal de sodio para la "-
o
tratamiento de administración
urgencia de las parenteral �"

s.c
�
convulsiones
�

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"

ico
Fenobarbital -H -C2H s Oral, 1M, IV 80 a 1 2 0 Trastornos convul­ Anticonvulsivo de
(LUMTNAL, otros si vos, estado primera línea; sólo �
epiléptico, seda­ se emplea la sal de

ed
preparados)
ción diurna sodio para la ad­ �

ministración pa­

m
renteral; se excreta

es
hasta 25% sin cam­
bios por la orina

Secobarbital
(SECONAL)
-H -CH2CH=CH2 -CH(CH,)CH,CH,CII,
u nt Oral, 1M, IV,
rectal
1 5 a 40 Insomnio, sedación
preoperatoria,
Sólo existe la sal
de sodio
ap
tratamiento de
urgencia dc las
w.

convulsiones
ww

Tiopental -H -C2H s -CH(CH,)CH,CH,CII, I.V., rectal 8 a lO! Inducción o Sólo existe la sal de
(PENTOTAL) conservación sodio; las inyeccio­
de la anestesia, nes únicas brindan
sedación pre­ periodos breves de
operatoria, anestesiat
tratamiento de
urgencia de las
convulsiones

§ Nombres comerciales en Estados Unidos.

• O salvo en el caso del tiopental, en el cual está sustituido por S.
t 1M, inyección intramuscular; IV, administración intravenosa.
t El valor representa la vida media tenninal a causa del metabolismo hepático; la redistribución después de la administración parentera! produce efectos que duran sólo unos minutos.
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terapéutico son bajos. Por tanto, no es posible lograr un efecto
deseado sin pruebas de depresión general del SNC. La percep­
ción del dolor y la reacción al mismo se conservan relativamen­
te sin cambios hasta el momento en que se pierde el conoci­
miento, y en dosis pequeñas incrementan la reacción a los
estímulos dolorosos. De ahí que no pueda confiarse en ellos para
producir sedación o sueño en presencia de dolor incluso mode­
rado. En algunos individuos, y en ciertas circunstancias, como
en presencia de dolor, los barbitúricos causan excitación mani­
fiesta en vez de sedación. El hecho de que ocurra esta excitación
paradójica con otros depresores del SNC, sugiere que puede de­
berse a depresión de los centros inhibidores.
Efectos en las etapas del sueño. Las dosis hipnóticas de bar­
bitúricos incrementan el tiempo total de sueño y alteran las eta­
pas de éste de una manera dependiente de la dosis. Al igual que
las benzodiazepinas, estos fánnacos disminuyen la latencia del
sueño, el núme{o de despertares y las duraciones de los sueños
REM y de ondas lentas. Durante la administración nocturna re­
petitiva sobreviene cierta tolerancia a los efectos en el sueño en
plazo de unos cuantos días, y el efecto en el tiempo total de
sueño se puede reducir hasta en 50% después de dos semanas de
administración. La interrupción produce incrementos de rebote
de todos los aspectos que, según se ha infonnado, disminuyen
los barbitúricos. Kay y colaboradores
colaboradores ( 1977)
( 1976) y Mendelson y
han revisado los efectos de los barbitúri­
icomentos inducidos por los barbitúricos en la conductancia del clo­
cos en el sueño.
ed
Tolerancia. Puede ocurrir tolerancia tanto farmacodinámica
(funcional) como fannacocinética. La primera contribuye más
m
al efecto disminuido que la segunda. Con la administración cróni­
s
ca de dosis gradualmente crecientes sigue creándose tolerancia
fannacodinámica durante un periodo de semanas a meses, se­
te
gún el régimen de dosificación, en tanto que la tolerancia fanna­
cocinética alcanza su máximo en unos cuantos días a una sema­
un
na. La tolerancia a los efectos en el talante, la sedación y la
hipnosis se produce con mayor rapidez, y es de mayor magnitud
ap
que a los efectos anticonvulsivos y letales; por tanto, confonne
se incrementa la tolerancia disminuye el índice terapéutico. La
tolerancia fannacodinámica a los barbitúricos confiere toleran­
w.
cia a todos los fánnacos depresores del SNC, entre ellos el eta­
nol.
ww
Abuso y dependencia. Se abusa de los barbitúricos, al igual
que de otros depresores del SNC, y algunos individuos desarro­
llan dependencia. En el capítulo 24 se analizan estos temas.
Sitios y mecanismos de acción en el SNC. Los barbitúricos
actúan por todo el SNC; las dosis no anestésicas suprimer¡ de
preferencia las reacciones polisinápticas. Disminuye la facilita­
ción, y suele intensificarse la inhibición. El sitio de inhibición
es posináptico --como sucede en las células corticales y pirami­
dales del cerebelo y en el núcleo cuneifonne, la sustancia negra
y las neuronas talámicas de relevo-, o bien, presináptico, como
ocurre en la médula espinal. Se intensifica la inhibición primor­
dialmente a nivel de las sinapsis en las que la neurotransmisión
es mediada por el GABA que actúa en los receptores GABA,.
Los barbitúricos ejercen varios efectos definidos en la trans­
misión sináptica excitadora e inhibidora. Por ejemplo, el (-)­
pentobarbital incrementa la conductancia del cloruro inducida
por el GABA y deprime las corrientes de Ca2+ activadas por vol-
( a!'IUlilJ / - /fll" I(J[;t'(',\ '
1 ",'¡unll'l, ('/1/1101 401
taje en concentraciones similares (por debajo de 10 �.M) en neu­
ronas aisladas del hipocampo; por arriba de I 00 �M, se in­
crementa la conductancia del cloruro en ausencia de GABA
(ffrench-Mullen y col., 1993). El fenobarbital es menos eficaz y
mucho menos potente para producir estos efectos, en tanto que
el (+)-pentobarbital tiene sólo actividad débil. Por tanto, las pro­
piedades anticonvulsivas más selectivas del fenobarbital y su
Índice terapéutico más alto pueden explicarse por su menor ca­
pacidad para causar depresión profunda de la función neuronal,
en comparación con los barbitúricos anestésicos.
Como se señaló en párrafos anteriores, los mecanismos sub­
yacentes a las acciones de los barbitúricos sobre los receptores
GABA, parecen ser diferentes de los de los receptores de GABA
o de benzodiazepinas, por motivos como: 1) aunque los barbitú­
ricos intensifican también la fijación de GABA a los receptores
r
.a
GABAA de una manera dependiente del cloruro y sensible a la
picrotoxina, promueven (en vez de desplazar) la fijación de ben­
om
zodiazepinas. 2) Los barbitúricos aumentan las corrientes de clo­
ruro inducidas por GABA al provocar los periodos durante los
cuales ocurren descargas de apertura del canal, más que por in­
s.c
cremento de la frecuencia de estas descargas, como lo hacen las
benzodiazepinas. 3) Sólo se requieren subunidades a y {J (y no
y) para la acción de los barbitúricos. Por último, 4) los incre­
ruro no se ven afectados por la supresión de los residuos de tiro­
sina y treonina en la subunidad {3 que gobierna la sensibilidad de
los receptores GABAA a la activación por los agonistas (Amin y
Weiss, 1 993).
Las concentraciones subanestésicas de barbitúricos pueden
reducir también las despolarizaciones inducidas por el glutamato
(cap. 12; Macdonald y McLean, 1982); sólo parecen quedar afec­
tados los subtipos de AMPA de receptores del glutamato sensi­
bles al kainato o al quiscualato (Marszalec y Narahashi, 1993).
Los barbitúricos bloquean también a los receptores AMPA re­
combinantes. El pentobarbital suprime, en concentraciones más
altas que producen anestesia, la activación repetitiva de alta fre­
cuencia de las neuronas, al parecer por inhibición de la función
de los canales de Na+ sensibles a la tetrodotoxina dependientes
del voltaje; en este caso, ambos estereoisómeros son de eficacia
aproximadamente igual (Frenkel y col., 1 990). En concentracio­
nes más altas aún se reducen las conductancias del K+ depen-
dientes del voltaje. .
En conjunto, las observaciones de que los barbitúricos acti­
van a los receptores GABAA inhibidores e inhiben a los recepto­
res AMPA excitadores pueden explicar los efectos depresores
de estos agentes en el SNC. MacDonald y McLean (1986), OIsen
(1987) y Saunders y Ho ( 1 990) han revisado el mecanismo de
acción de los barbitúricos.
Estructuras nerviosas periféricas. Los barbitúricos deprimen
de manera selectiva la transmisión en los ganglios autonómicos,
y reducen la excitación nicotÍnica por los colinésteres. Este efecto
explica, al menos en parte, la disminución de la presión
arterial que producen los oxibarbitúricos intravenosos y la
intoxicaci6n grave por barbitúricos. A nivel de las uniones neu­
romusculares, se intensifican los efectos de bloqueo tanto de tu­
bocurarina como de decametonio durante la anestesia con barbi­
túricos. Probablemente, estas acciones se deban a la capacidad
de los barbitúricos, en concentraciones hipnóticas o anestésicas,
de inhibir el paso de corriente a través de los receptores coli-
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402 Sá'cúú¡ 111 FúrmllCt)s con accir)1/ ('1/ el sistema I/ervioso c{'lItral
nérgicos nicoHnicos. Al parecer participan varios mecanismos
diferentes, y es manifiesta la escasa estereoselectividad (Roth y
col., 1989).
Respiración. Los barbitúricos deprimen tanto el impulso res­
piratorio como los mecanismos encargados del aspecto rítmico
de la respiración. Disminuye el impulso neurógeno con dosis
hipnóticas, pero por lo general no en mayor grado que durante el
sueño natura1. Sin embargo, el impulso neurógeno queda esen­
cialmente abolido con una dosis tres veces mayor que la normal
para inducir el sueño. Estas dosis suprimen también el impulso
hipóxico y, en menor grado, el impulso quimiorreceptor. En do­
sis aún más altas disminuyen el impulso hipóxico poderoso. Sin
embargo, el límite entre los planos más superficiales de aneste­
sia quirúrgica y la depresión respiratoria peligrosa es suficiente
para que se usen barbitúricos de acción ultrabreve, con precau­
ciones adecuadas, como agentes anestésicos.
Los barbitúricos deprimen sólo levemente los reflejos protec­
tores, hasta que el grado de intoxicación es suficiente para origi­
nar depresión respiratoria grave. Pueden ocurrir tos, estornudos,
hipo y laringospasmo cuando se administran como anestésicos
s.c
intravenosos. En realidad, el laringospasmo es una de las princi­
pales complicaciones de la anestesia con barbitúricos.
ico microsómicos diferentes.
Aparato cardiovascular. Cuando se administran por vía oral
en dosis sedantes o hipnóticas, los barbitúricos no producen efec­
tos cardiovasculares manifiestos de importancia, salvo una leve
ed
disminución de la presión arterial y de la frecuencia cardiaca,
como la que ocurre durante el sueño normal. En general, los
m
efectos de la anestesia con tiopental en el aparato cardiovascu­
lar son benignos en comparación con los de los anestésicos vo­
s
látiles; por tanto, no suelen ocurrir cambios en la presión arterial
te
media o, en todo caso, ésta disminuirá. La disminución del gas­
to cardiaco suele bastar para superar el aumento de la resisten­
un
cia periférica total calculada. que a veces conlleva un incremen­
to de la frecuencia cardiaca. Los reflejos cardiovasculares quedan
embotados por inhibición parcial de la transmisión ganglionar.
ap
Esto resulta más evidente en los pacientes COn insuficiencia car­
diaca congestiva o choque hipovolémico cuyos reflejos están
w.
operando al máximo, en los cuales los barbitúricos pueden cau­
sar disminución excesiva de la presión arterial. Como los barbi­
ww
túricos alteran también los ajustes cardiovasculares reflejos a la
insuflación pulmonar, la respiración a presión positiva deberá
emplearse con precaución, y sólo cuando sea necesario para con­
servar la ventilación pulmonar subsecuente en pacientes que se
encuentran anestesiados O están intoxicados con un barbitúrico.
Otros cambios cardiovasculares observados a menudo cuan­
do se administran tiopental u otros barbitúricos intravenosos
después de la medicación preanestésica ordinaria, consisten en
disminución del flujo plasmático renal y del flujo sanguineo ce­
rebral, con reducción notable del LCR. Aunque se observan arrit­
mias cardiacas sólo con poca frecuencia, la anestesia intraveno­
sa con barbitúricos puede incrementar la incidencia de arritmias
ventriculares, sobre todo cuando se encuentran en el paciente
también adrenalina y halotano. Las concentraciones anestésicas
de barbitúricos tienen efectos electrofisiológicos directos en el
corazón; además de deprimir a los canales del Na+, reducen la
función de por lo menos dos tipos de canales del K' (Nattel y
col., 1 990; Pancrazio y col., 1993). Sin embargo, ocurre depre­
sión directa de la contractilidad cardiaca sólo cuando se dan dosis
que superan varias veces las necesarias para causar anestesia, lo
que tal vez contribuya a la depresión cardiovascular vinculada
con la intoxicación aguda por barbitúricos.
Thbo digestivo. Los oxibarbitúricos tienden a disminuir el tono
de la musculatura gastrointestinal y la amplitud de sus contrac­
ciones rítmicas. El sitio de acción es en parte periférico y en
parte central, según la dosis. Una dosis hipnótica no disminuye
en grado importante el tiempo de vaciamiento gástrico en el ser
humano. El alivio de diversos síntomas gastrointestinales con
las dosis sedantes se debe. probablemente en gran medida, a su
acción central depresora.
Hígado. Los efectos mejor conocidos de los barbitúricos en el
hígado son los que ejercen en el sistema microsómico metabo­
r
Iizador de fármacos (cap. 1). De manera aguda, estos agentes se
.a
combinan con varias especies de citocromo P450 e interfieren
de manera competitiva con la biotransformación de diversos fár­
om
macos de otra clase, lo mismo que de sustratos endógenos, como
los esteroides; otros sustratos pueden inhibir de manera recípro­
ca la biotransformación de los barbitúricos. Pueden producirse
interacciones farmacológicas aun cuando las otras sustancias y
los barbitúricos se sometan a oxidación por sistemas enzimáticos
La administración crónica produce un incremento notable en
el contenido de proteínas y lípidos del retículo endoplásrnico
liso hepático, lo mismo que en las actividades de la glucuro­
niltransferasa y de las oxidasas que contienen citoCTomo P450.
El efecto inductor de estas enzimas da por resultado incremento
de la tasa metabólica de diversos fármacos y sustancias endóge­
nas, incluso hormonas esteroides, colesterol, sales biliares y vi­
taminas K y D. Se produce también un incremento en la tasa del
metabolismo de los barbitúricos, que explica en parte la toleran­
cia a estos fármacos. Muchos sedantes hipnóticos, diversos anes­
tésicos y etanol se metabolizan también por acción de las enzi­
mas micTosómicas, o inducen a éstas, y puede ocurrir cierta
tolerancia cruzada por este motivo. No todas las biotransfonna­
ciones microsómicas de los fármacos y de los sustratos endóge­
nos se ven afectadas en el mismo grado, pero una regla práctica
conveniente consiste en que, a la inducción máxima en el ser
humano, las tasas son aproximadamente doblCfi. El efecto de
inducción no se limita a las enzimas microsómicas; por ejem­
plo, ocurre un incremento en la sintetasa del ácido o-aminolevu­
Hnieo (ALA), enzima mitocondrial, y de la deshidrogenasa del
aldehído, enzima citoplásmica. El efecto de los barbitúricos en
la sintetasa del ALA puede causar exacerbaciones peligrosas de
la enfermedad en personas con porfirla intermitente.
Riñón. Pueden ocurrir oliguria o anuria graves en la intoxica­
ción grave por barbitúricos, sobre todo por efecto de hipoten­
sión notable.
Absorción, destino y eliminación . Cuando se buscan sus
efectos sedantes hipnóticos, los barbitúricos suelen admi­
nistrarse por vía oral (cuadro 1 7-4). Estas dosis se absor­
ben con rapidez y, probablemente, por completo; las sales
de sodio se absorben con mayor facilidad que los ácidos
libres correspondientes, sobre todo a partir de las fonnula­
ciones líquidas. El inicio de la acción varía entre 1 0 y 60
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min, según el agente y la formulación, y se retrasa por la
presencia de alimentos en el estómago. Cuando son nece­
sarias, las inyecciones intramusculares de soluciones de
las sales de sodio deberán aplicarse de manera profunda
en grandes músculos, con objeto de evitar el dolor y la
posible necrosis que pueden resultar en los sitios más su­
perficiales. En el caso de algunos agentes, se cuenta con
preparados especiales para administración rectal. La vía
intravenosa suele reservarse para el tratamiento del estado
epiléptico (fenobarbital sódico) o por la inducción o la
conservación de la anestesia general (p. ej., tiopental, me­
tohexital).
Los barbitúricos se distribuyen con amplitud y cruzan
con facilidad la placenta. Los muy liposolubles, enca­
bezados por, los que se emplean para inducir la aneste­
sia, experimentan redistribución después de su inyección
intravenosa. Su captación en tejidos menos vasculariza­
dos, en especial el músculo y la grasa, hace que disminuya
la concentración de estos agentes en el plasma y el cere­
bro. En el caso de tiopental y metohexital, esto da por re­
sultado despertar de los pacientes en plazo de 5 a 1 5 min
después de la inyección de las dosis anestésicas ordi­
narias.
Con excepción del aprobarbital y el fenobarbital, que
i
ed
son menos liposolubles, el metabolismo casi completo, con
conjugación o sin ella, de los barbitúricos en el hígado,
precede a su excreción renal. La oxidación de los �adica­
m
les a nivel de C5 es la biotransformación más importante
es
que produce la terminación de la actividad biológica. La
oxidación da por resultado formación de alcoholes, ceto­
nas, fenoles o ácidos carboxílicos, que pueden aparecer en
nt
la orina como tales o como conjugados del ácido glucuró­
u
nico. En algunos casos (p. ej., fenobarbital), una vía meta­
bólica importante es la N-glucosilación. Otros sistemas de
ap
biotransformación consisten en N-hidroxilación, desulfura­
ción de los tiobarbitúricos hasta oxibarbitúricos, abertura
w.
del anillo del ácido barbitúrico, y N-desalquilación de los
N-alquilbarbitúricos hasta metabolitos activos (p. ej.,
ww
mefobarbital o fenobarbital). Cerca d e 25% del fenobarbi­
tal y casi todo el aprobarbital se excretan sin cambios por
la orina. Su secreción renal se puede incrementar en gran
medida mediante diuresis osmótica, alcalinización de la
orina o ambos métodos.
La eliminación metabólica de los barbitúricos es .más
rápida entre las personas jóvenes que en ancianos y en
lactantes, y las vidas medias se incrementan durante el
embarazo, en parte por el volumen ampliado de distribu­
ción. En muchos casos la hepatopatía crónica, en particu­
lar la cirrosis, incrementa la vida media de los barbitúricos
biotransformables. La administración repetida, en especial
de fenobarbital, acorta la vida media de los barbitúricos
que se metabolizan a consecuencia de inducción de las
enzimas tnicrosómicas (véase antes). Freudenthal y Carroll
( 1 973) Y Breimer ( 1 977) revisaron las biotransformaciones
y la farmacocinética de los barbitúricos.
Capítulo 1 7 Hipnóticos y sedantes: etanol 403
Los datos del cuadro 1 7-4 indican que ninguno de los
barbitúricos empleado para la hipnosis en Estados Unidos
parece tener una vida media lo bastante breve para que el
fármaco se elimine virtualmente por completo en 24 h. Sin
embargo, las relaciones entre 10 que dura la acción y la
semieliminación se complican, en parte, porque los enan­
tiómeros de los barbitúricos activos desde el punto de vis­
ta óptico suelen diferir tanto en sus potencias biológicas
como en sus tasas de biotransformación. De todas mane­
ras, todos estos agentes se acumularán durante la adminis­
tración repetitiva, a menos que se efectúen ajustes apropia­
dos en el régimen de dosificación. Más aún, la persistencia
del fármaco en el plasma durante el día favorece la tole­
rancia y abuso.
r
.a
Efectos adversos. Efectos ulteriores. La somnolencia
om
puede durar sólo unas cuantas horas después de adminis­
trar una dosis hipnótica de barbitúrico, pero en ocasiones
se manifiesta depresión residual del SNC al día siguiente.
s.c
Incluso en ausencia de pruebas francas de depresión resi­
dual, pueden ser demostrables alteraciones sutiles del ta­
lante y trastornos del juicio y de las capacidades motoras
co
finas. Por ejemplo, se ha demostrado que una dosis de 200
mg de secobarbital trastorna la capacidad para conducir
vehículos o pilotear aviones durante l O a 22 h. Los efectos
residuales pueden adoptar también la forma de vértigos,
náusea, vómito o diarrea, o manifestarse en ocasiones como
excitación franca. El usuario puede despertar un poco
intoxicado y sentirse eufórico y lleno de energía; más tar­
de, conforme las demandas de las actividades diurnas plan­
tean un desafio a las facultades posiblemente trastorna­
das, el usuario puede manifestar irritabilidad y mal humor.
Excitación paradójica. En algunas personas, los barbi­
túricos producen de manera repetida excitación más que
depresión, y el paciente puede dar la impresión de encon­
trarse en estado de ebriedad. Este tipo de idiosincrasia es
relativamente frecuente en pacientes geriátricos y debili­
tados, y ocurre más a menudo con fenobarbital y N­
metilbarbitúricos.
Dolor. Los barbitúricos suelen prescribirse para el dolor
miálgico, neurálgico o artrítico circunscrito o difuso, pero
a menudo no son eficaces, sobre todo en pacientes psieo­
neuróticos con insomnio. Pueden causar inquietud, exci­
tación e incluso delirio cuando se administran en presen­
cia de dolor.
Hipersensibilidad. Se producen reacciones alérgicas,
especialmente en personas proclives a trastornos como
asma, urticaria, angioedema y trastornos semejantes. Las
reacciones de hipersensibilidad en esta categoría consis­
ten en tumefacción localizada, en particular de párpádos,
mejillas o labios, y dermatitis eritematosa. En determina­
das ocasiones el fenobarbital causa dermatitis exfoliativa,
que puede ser mortal; en muchos casos, la erupción cutá­
nea concurre con fiebre, delirio y cambios degenerativos
notables en el hígado y otros órganos parenquimatosos.
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404 Secciún /11 Farma('()s con accion en el sistema I/cn'ioso central
Interaccionesfarmacológicas. Los barbitúricos se com­
binan con otros agentes depresores del SNC para producir
depresión grave; el etanol es el agente dañino más fre­
cuente, y son también comunes las interacciones con anti­
histamínicos. Además isoniazida, metilfenidato e inhibi­
dores de la monoaminooxidasa incrementan los efectos
depresores del SNC.
Los barbitúricos inhiben de manera competitiva el me­
tabolismo de algunos otros fármacos. Sin embargo, el ma­
yor número de interacciones farmacológicas es resultado
de inducción de enzimas microsómicas hepáticas y de des­
aparición acelerada de muchos fármacos y sustancias en­
dógenas. Se apresura el metabolismo de las vitaminas D y
K, lo que puede poner un obstáculo a la mineralización
ósea y a la absorción más baja del Ca2+ en pacientes, que
toman fenobarbital, todo lo cual puede ser causa de los
casos notificados de defectos de la coagulación en neona­
tos cuyas madres han estado tomando este fármaco. La
inducción de las enzimas hepáticas intensifica el metabo­
lismo de las hormonas esteroides endógenas, lo que puede
causar trastornos endocrinos, lo mismo que de los anti­
conceptivos orales, lo que daría por resultado embarazo
no deseado. Los barbitúricos inducen, además, generación
i
hepática de metabolitos tóxicos de los anestésicos clorocar­
ed
bonados y el tetracloruro de carbono y, en consecuencia,
promueven la peroxidación de los lípidos, lo que facilita
m
la necrosis periporta del hígado causada por estos agentes.
es
Otros efectos adversos. Como los barbitúricos intensi­
fican la síntesis de porfirina, están contraindicados de
nt
manera absoluta en pacientes con porfiria intermitente
aguda o portiria "veteada". En dosis hipnóticas son meno­
u
res los efectos de los barbitúricos sobre el control de la
ap
respiración; sin embargo, en presencia de insuficiencia
pulmonar puede presentarse depresión respiratoria grave,
por lo que están contraindicados estos fármacos. La inyec­
w.
ción intravenosa rápida de un barbitúrico puede producir
colapso cardiovascular antes que sobrevenga la anestesia,
ww
de modo que los signos del SNC de anestesia profunda
pudieran no ofrecer una advertencia adecuada de la in­
toxicación inminente. La presión arterial puede disminuir
hasta niveles de choque; incluso la inyección intravenosa
lenta de barbitúricos suele causar apnea, y en ocasiones
laringospasmo, tos y otros problemas respiratorios.
Intoxicación por barbitúricos
) Aplicaciones terapéuticas
La incidencia de intoxicación y envenenamiento por barbitúri­
cos ha disminuido en grado notable en los últimos años, sobre
todo a consecuencia de reducción del uso de estos fármacos como
sedantes hipnóticos. Aun así, la intoxicación por barbitúricos es
un problema clínico de importancia; sobreviene la muerte en un
pequeño porcentaje de casos. La mayor parte de éstos son resul­
tado de intento de suicidio, pero algunos se deben a intoxicación
accidental en niños o en sujetos que abusan de drogas. La dosis
letal varía según muchos factores, pero es probable que haya
intoxicación grave cuando se ha ingerido de una sola vez una
dosis más de 1 0 veces la dosis hipnótica completa. Si se encuen­
tran en el organismo alcohol u otros fármacos depresores, serán
más bajas las concentraciones capaces de causar la muerte.
En caso de intoxicación grave, el paciente se encuentra en
estado comatoso; la respiración se afecta en fase temprana. Pue­
de ser lenta o rápida y superficial. La observación simple de la
respiración se presta a confusiones con respecto al volumen real
por minuto y el grado de acidosis respiratoria e hipoxia cerebral.
Por último, la presión arterial disminuye a causa del efecto del
fármaco y la hipoxia de los centros vasomotores bulbares; con­
tribuye también la depresión de la contractilidad cardiaca y de
los ganglios simpáticos. Es probable que las complicaciones
pulmonares (atelectasia, edema y bronconeumonía) y la insufi­
r
ciencia renal sean complicaciones mortales de la intoxicación
.a
grave por barbitúricos.
El tratamiento óptimo de la intoxicación aguda se basa en
om
medidas generales de sostén. Sólo rara vez se requieren hemo­
diálisis o hemoperfusión, y los estimulantes del SNC incremen­
tan la mortalidad. La terapéutica actual es aplicable para la ma­
s.c
yor parte de casos de intoxicación por cualquier depresor del
SNC.
Debe prestarse atención constante a la conservación de vías
co
respiratorias permeables y a la ventilación adecuada del pacien­
te, lo mismo que a la prevención de la neumonía; se administraL
rá oxígeno. Después de tomar las precauciones necesarias para
evitar la aspiración del contenido gástrico, se pensará en efec­
tuar lavado del estómago, si han pasado menos de 24 horas des­
pués de la ingestión, puesto que el barbitúrico puede reducir la
motilidad gastrointestinal. Después del lavado, la adminÍstra­
ción de carbón activado y de un catártico (como sorbitol) puede
acortar la vida media de los agentes menos liposolubles, como
el fenobarbital. Si son satisfactorias las funciones renal y car­
diaca, y el paciente se encuentra hidratado, la diuresis forzada y
la alcalinización de la orina acelerarán la excreción del aprobar­
bital y del fenobarbital. Deben tomarse medidas para prevenir o
tratar la atelectasia, y se iniciará la ventilación mecánica cuando
esté indicado.
En caso de una intoxicación aguda intensa por barbitúricos,
uno de los peligros principales para el paciente es el colapso
circulatorio. En muchos casos éste ingresa al hbspital con hipo­
tensión grave o choque, y su deshidratación suele ser también
grave. Se debe corregir la hipovolemia y, si es necesario, brindar
apoyo a la presión arterial con dopamina. La insuficiencia renal
aguda consecutiva, con choque e hipoxia, constituye tal vez la
sexta parte de las defunciones. Deberá instituirse hemodiálisis
en caso de insuficiencia renal. Gary y Tresznewsky ( 1983) revi­
saron la intoxicación por barbitúricos y su tratamiento.
€[uso de barbitúricos como sedantes hipnóticos ha dismi­
nuido en grado importantísimo, a causa de la falta de es­
pecificidad de efecto de estos fármacos en el SNC, de que
tienen un índice terapéutico más bajo que las benzodiaze­
pinas, de que ocurre tolerancia con mayor frecuencia que
con éstas, de que es mayor la proclividad al abuso, y de
que es considerable el número de interacciones farmaco-
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
lógicasjEn el cuadro 1 7-4 se señalan las aplicaciones prin­
cipales de los barbitúricos individuales. Al igual que las
benzodiazepinas, la selección de un barbitúrico, en parti­
cular para una indicación terapéutica determinada, se basa
primordialmente en consideraciones farmacocinéticas.
Aplicaciones en el SNC. Aunque los barbitúricos han
sido sustituidos en gran medida por benzodiazepinas Y otros
compuestos para la sedación durante el día, fenobarbital y
butabarbital siguen estando disponibles como "sedantes",
en muy diversas combinaciones de eficacia dudosa, para
el tratamiento de trastornos gastrointestinales funcionales
y el asma. Se encuentran también en combinaciones anal­
gésicas, posiblemente con efecto contraproducente. En
ocasiones se ,utilizan barbitúricos, en especial butabarbital
y fenobarbital, para antagonizar los efectos estimulantes
adversos en el SNC de diversos fármacos como efedrina,
dextroanfetamina y teofilina, aunque un criterio preferido
es ajustar el régimen de dosificación o efectuar sustitu­
ción alternativa de los agentes primarios. El fenobarbital
sigue siendo un agente muy utilizado, y quizás el único
eficaz, para la abstinencia de agentes hipnosedantes (Martin
y col., 1 979).
Aún se siguen empleando barbitúricos para el tratamien­
i
ed
to de urgencia de las convulsiones, como sucede en caso
de tétanos, eclampsia, estado epiléptico, hemorragia cere­
bral e intoxicación por fármacos que causan convulsio­
m
nes; sin embargo, las benzodiazepinas suelen ser superio­
es
res para estas aplicaciones. El fenobarbital sódico es el de
uso más frecuente, por su eficacia anticonvulsiva. Sin
embargo, cuando se da por vía intravenosa se pueden re­
nt
querir 1 5 min o más para que alcance concentraciones
u
máximas en el cerebro. Los barbitúricos de acciones ultra­
corta y corta tienen una tasa más baja de acción anticon­
ap
vulsiva e hipnótica, y estos fármacos y los agentes anesté­
sicos de inhalación se emplean sólo cuando debe recurrirse
w.
a la anestesia general para controlar convulsiones que son
refractarias a otras medidas. Suele elegirse al diazepam
ww
para el tratamiento de urgencia de las convulsiones. En el
capítulo 20 se analiza el empleo de los barbitúricos para el
tratamiento sintomático de la epilepsia.
Siguen utilizándose agentes de acción ultracorta, como
tiopental y metohexital, como anestésicos intravenosos
(cap. 1 4). En niños se recurre a la administración rectal de
metohexital para inducir la anestesia o para sedarlos· du­
rante los procedimientos imagenológicos (Manuli y Davies,
1 993). En ocasiones se usan barbitúricos de acciones bre­
ve y ultrabreve como auxiliares de otros agentes, a fin de
producir anestesia obstétrica. En diversos estudios no ha
podido comprobarse una depresión importante de la respi­
ración en lactantes nacidos a término, pero, por supuesto,
son más susceptibles a este problema los prematuros. Ya
que es dificil la valoración de los efectos en el feto y el
neonato, lo prudente es evitar el empleo de barbitúricos en
obstetricia.
Capítulo 1 7 Hipnóticos y sedantes: etanol 405
Los barbitúricos sirven como auxiliares diagnósticos y
terapéuticos en psiquiatría, aplicaciones que se conocen
como narcoanálisis y narcoterapia, respectivamente. Se
ha administrado amobarbital en concentraciones bajas di­
rectamente en la carótida, antes de neurocirugía, como
medio para identificar al hemisferio cerebral dominante
para el habla. Hace poco se amplió la aplicación de este
procedimiento para incluir uné} valoración neuropsicológica
más extensa de los pacientes con trastornos convulsivos
resistentes al tratamiento médico que pueden beneficiarse
de una intervención quirúrgica (Smith y Riskin, 1 99 1 ).
Las dosis anestésicas de barbitúricos atenúan el edema
cerebral resultante de intervención quirúrgica, traumatis­
mo craneoencefálico o isquemia cerebral, y pueden dis­
r
minuir el tamaño del infarto e incrementar la superviven­
.a
cia. Los anestésicos generales no brindan esta protección.
om
Sin embargo, el procedimiento no está exento de un grave
peligro, y se ha puesto en duda el beneficio final para el
paciente (Shapiro, 1 985; Smith y Riskin, 1 99 1 ).
s.c
Aplicaciones metabólicas hepáticas. Como los barbi­
túricos incrementan la cantidad de glucuroniltransferasa
co
hepática y de proteína Y fijadora de bilirrubina, se ha em­
pleado fenobarbital con buenos resultados para tratar la
hiperbilirrubinemia y el kernicterus en el neonato. Funcio­
na igualmente bien el barbitúrico no depresor fetabarbital
(N-fenilbarbital). Este puede mejorar el transporte hepáti­
co de bilirrubina en pacientes con ictericia hemolítica.
FA R M ACOS SEDANTES H IPNOTlCOS
D I VE RSOS
.'
COI� el paso de los años se han empleado muchos fármacos con
estructuras diversas, por sus propiedades sedantes hipnóticas.
Siete de ellos se encuentran aún en el mercado en Estados Uni­
dos: paraldehído (apareció antes que los barbitúricos), hidrato
de cloral, etclorvinol, glutetimida, metiprilón, etinamato y me­
probamato (apareció un poco antes que las benzodiazepinas).
Con excepción del meprobamato, las acciones farmacológicas
de estos fármacos son similares a las de los barbitúricos: son
depresores generales del SNC que pueden producir hipnosis pro­
funda con poca analgesia o ninguna; sus efectos en las etapas
del sueño son semejantes a los de los barbitúricos; su índice
terapéutico es limitado, y la intoxicación aguda, que causa de­
presión respiratoria e hipotensión, se trata de manera semejante
a la intoxicación con barbitúricos; su empleo crónico puede dar
por resultado tolerancia y dependencia física; por último, el sín­
drome consecutivo al consumo crónico puede ser grave y poner
en peligro la vida. Las propiedades del meprobamato guardan
cierta semejanza con las de las benzodiazepinas, pero este fár­
maco tiene un potencial claramente superior de abuso, y sus efec­
tos contra la ansiedad son menos selectivos. En consecuencia,
el uso clínico de estos agentes ha disminuido notablemente. Sin
embargo, algunos de ellos aún resultan útiles en ciertos casos,
sobre todo para pacientes hospitalizados.
En el cuadro 1 7-5 se presentan las estructuras químicas y las
propiedades farmacológicas principales de estos agentes.
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406 Sección 111 Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Cuadro 1 7-5. Estructuras, nombres comerciales:\: y propiedades farmacológicas principales de diversos fármacos sedantes hipnóticos
Compuestos
(nombres Vías de Vida media,
comercia/es) Estructura administración horas Comentarios

Paraldehído CH, Oral, rectal 4 a 10 Empleado para tratar el delirium tremens en

(PARAL) tH pacientes hospitalizados; se elimina por
6' '0 metabolismo hepático (75%) y exhalación
1 1 (25%); los fenómenos tóxicos consisten
H,C-HC CH-CH,
'cf en acidosis, hepatitis y nefrosis

Hidrato de cloral Oral, rectal 5 a 1 0* La deshidrogenasa del alcohol hepática lo con­

(NOCTEC, otros vierte con rapidez en tricloroetanol, que es la
preparados) principal causa de los efectos del hidrato de

r
cloral; el empleo crónico puede causar lesión

.a
hepática; es grave el síndrome de abstinencia

om
Etclorvinol C-CH Oral 10 a 20t b
La redistribuci n acorta a cuatro o cinco horas
(PLACIDYL) CH,CH, -l-CH=CHCI lo que dura la acción de dosis únicas, lo que
1

s.c
OH puede ocasionar despertar temprano por la
mañana; las reacciones idiosincrásicas
consisten en excitación notable, sobre todo
en presencia de dolor
co
i
Glutetimida Oral 7 a 15 Posee actividad de bloqueo muscarínico colinér­
ed
•

(DORIDEN) gico importante y capacidad de inducir a las

enzimas microsómicas hepáticas; el meta­
O f,f<Q> N O bolismo hepático produce ciertos derivados
m

� activos, en especial 4-hidroxiglutetimida

es

Metiprilón O Oral 3a6 A pesar de su vida media relativamente corta,

nt

(NOLUDAR) CH' Ó C'H' sus acciones pueden durar hasta ocho horas;
H 5 3
c,H, intensifica la actividad de muchos sistemas
1 enzimáticos hepáticos
u

N O
,
�
ap

Etinamato O Oral 2a3 Hipnótico de acción breve; eficacia dudosa

w.

11
(VALMID) � o NH'
ww

Meprobamato O C H7 O Oral 6 a 17 Aprobado sólo para el tratamiento de los

11 l' 1I
(MILTOWN, otros trastornos de ansiedad, pero muy utilizado
H,N-C-OCH,-C-CH,O-C-NH,
preparados) 1 ' como sedante nocturno; la sobredosificación
CH, puede causar hipotensión grave, depresión
respiratoria y muerte

• El valor se refiere a la eliminación del tricloroetanol, al cual se pueden atribuir los efectos.
t El valor representa la vida media terminal a causa de metabolismo hepático; la redistribución acorta a menos de cinco horas lo que dura la
acción.
:\: Nombres comerciales en Estados Unidos.

Paraldehído. Este es un polímero del acetaldehído, pero qui­
zá se pueda considerar mejor como un poliéter de estructura cí­
clica. Tiene olor aromático intenso y sabor desagradable. Por
vía oral es irritante para la garganta o el estómago, y no se admi­
nistra por vía parenteral, por sus efectos dañinos en los tejidos.
Cuando se proporciona por vía rectal como enema de reten­
ción, el fármaco se diluye con aceite de oliva.
El paraldehído oral se absorbe con rapidez y Se distribuye
con amplitud; el sueño suele sobrevenir en plazo de l O a 1 5
min después de las dosis hipnóticas. Entre 7 0 y 80% de la dosis
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se metaboliza en el hígado, probablemente por despolimerización
hasta acetaldehído y oxidación subsecuente hasta ácido acético,
que se convierte por último en bióxido de carbono y agua; la
mayor parte del resto se exhala, con producción de un olor intenso
característico del aliento. Consecuencias frecuentes de la intoxi­
cación por este agente son acidosis, gastritis hemorrágica y cam­
bios grasos en hígado y riñón, con hepatitis tóxica y nefrosis.
El empleo clínico del paraldehído se restringe básicamente a
los pacientes hospitalizados, para el tratamiento de los fenóme­
nos de abstinencia (en especial delirium tremens y otros estados
psiquiátricos caracterizados por excitación). Los individuos que
se vuelven adictos al paraldehído pueden haber entrado en con­
tacto con este fármaco durante el tratamiento de alcoholismo y,
a continuación, 10 prefieren al alcohol, curiosamente, en vista de
su sabor y su olor desagradables.
Hidrato de cloral. El hidrato de cloral se forma por la adición
de una molécula de agua al grupo carbonilo del cloral (2,2,2-
tricloroacetaldehído). Además de su administración como hipnó­
tico, se utiliza para producir sedación en niños que se someterán
a procedimientos diagnósticos, dentales o muy molestos.
El hidrato de 'cloral se reduce con rapidez hasta el compuesto
activo tricloroetanol (CCl3CH20H), ante todo por acción de la
deshidrogenasa del alcohol del hígado; no se encuentran canti­
dades importantes de hidrato de cloral en la sangre después de
su administración oral. Por tanto, sus efectos farmacológicos son
i
ed
causados con toda probabilidad por el tricloroetanol. De hecho,
este último compuesto puede ejercer efectos del tipo de los cau­
sados por los barbitúricos en los canales de los receptores GABAA
m
in vitro (Lovinger y col., 1 993). El tricloroetanol se conjuga prin­
cipalmente con ácido glucurónico, y el producto (ácido uroclo­
es
rálico) se excreta sobre todo por la orina. Breimer ( 1 977) revisó
la farmacocinética del hidrato de cloral y del tricloroetanol.
nt
Este fármaco es irritante para piel y mucosas. A ese efecto
irritante se debe su sabor desagradable, el malestar epigástrico,
u
y reacciones ocasionales de náusea y vómito, fenómenos que
tienden a ocurrir con mayor probabilidad cuando el fármaco se
ap
encuentra diluido de manera insuficiente o cuando se ingiere
teniendo el estómago vacío. Entre los efectos adversos en el SNC
w.
están aturdimiento, ml!lestar, ataxia y pesadillas. Puede dejar
también cruda o resaca, aunque es menos frecuente que con la
ww
mayor parte de los barbitúricos y algunas benzodiazepinas. Rara
vez los pacientes manifiestan reacciones idiosincrásicas al hidrato
de cloral, y pueden volverse desorientados e incoherentes y
manifestar conducta paranoide. La intoxicación aguda con hidrato
de cloral puede causar ictericia. Los individuos que ingieren de
manera crónica hidrato de cloral pueden manifestar intoxicación
aguda repentina, que en ocasiones es mortal; esta situación es
resultado de sobredosis o de faBa del mecanismo de desintóxi­
cación a causa de lesión hepática. Puede haber también lesión
del parénquima renal. La abstinencia repentina del empleo ha­
bitual de hidrato de cloral puede ocasionar delirio y convulsio­
nes, y con gran frecuencia la muerte, cuando no se aplica tra­
tamiento.
Etclorvinol. Además de sus acciones farmacológicas, muy
semejantes a las de los barbitúricos, el etclorvinol tiene propie­
dades anticonvulsivas y relajantes musculares. Se absorbe con
rapidez, y St1 distribuye con amplitud después de su administra­
ción oral. Se manifiesta cinética de dos compartimientos, con
Capítulo 1 7 Hipnóticos y sedantes; etanol 407
una vida media de distribución de una a tres horas y una vida
media de eliminación de l O a 20 h. Por tanto, lo que dura la
acción del fármaco es relativamente poco, y puede ocurrir des­
pertar temprano por la mañana después de la administración a la
hora de dormir. Acaba por destruirse cerca de 90% del fármaco
en el hígado.
Los efectos adversos más frecuentes del etclorvinol son un
saber a menta, mareos, náusea, hipotensión y adormecimiento
facial. Es también relativamente frecuente una cruda o resaca
leve. Algún paciente reacciona con hipnosis profunda, debilidad
muscular y síncope no relacionado con hipotensión notable. Las
reacciones idiosincrásicas varían desde estimulación leve hasta
excitación notable e histeria. Las reacciones de hipersensibili­
dad consisten en urticaria, trombocitopenia infrecuente pero a
veces mortal, y en ocasiones ictericia colestática. La intoxica­
r
ción aguda es similar a la causada por los barbitúricos, salvo por
.a
depresión respiratoria más grave y bradicardia relativa. El etclor­
om
vinol puede intensificar el metabolismo hepático de otros fár­
macos como los anticoagulantes orales, y está contraindicado
en los pacientes con porfiria intermitente.
s.c
Glutetimida. Es un derivado de la piperidina que tiene estruc­
tura semejante a la del metiprilón. Se absorbe de manera errática
co
por el tubo digestivo. Más de 95% del fármaco se metaboliza en
el hígado. Pueden acumularse sus metabolitos activos, en espe­
cial 4-hidroxiglutetimida, después de la administración repetiti­
va y durante la intoxicación.
Además de sus acciones farmacológicas, que son semejantes
a las de los barbitúricos, la glutetimida manifiesta actividad
anticolinérgica pronunciada. Con las dosis terapéuticas son raros
los efectos adversos, que consisten en cruda o resaca, excitación,
visión borrosa, irritación gástrica, cefalalgia y, con poca frecuen­
cia, erupciones cutáneas, entre eBas dermatitis exfoliativa. Pue­
den haber también trombocitopenia, anemia aplástica y leucope­
nia. Los síntomas de intoxicación aguda son similares a los de la
intoxicación por barbitúricos, con depresión respiratoria un poco
menos grave. Además, las acciones antimuscarínicas producen
xerostomía, íleo, atonía de la vejiga urinaria y midriasis e hiper­
pirexia de larga duración, que pueden persistir durante horas
después de recuperar el paciente el conocimiento. En ocasiones
sobrevienen síntomas que semejan un síndrome de abstinencia
(p. ej., temblores, taquicardia, fiebre, espasmos musculares tóni­
cos y convulsiones generalizadas) en pacientes que toman gluteti­
mida con regularidad en dosis moderadas. Puesto que la glute­
timida induce a las enzimas microsómicas hepáticas, esto puede
deberse en parte a desaparición apresurada del fármaco.
Metiprilón. Es un derivado de la piperidina. El fármaco se
elimina casi por completo a través del metabolismo hepático,
con excreción urinaria de metabolitos tanto libres como conju­
gados. Estimula al sistema enzimático microsómico hepático y
a la sintetasa de la ó-ALA; debe evitarse en pacientes con porti­
ria intermitente.
No son frecuentes los efectos adversos, pero consisten en cruda
o resaca, náusea, vómito, diarrea, esofagitis y cefalalgia. En oca­
siones se produce excitación idiosincrásica. Hipotensión, cho­
que y edema pulmonar son aspectos más definidos de la intoxi­
cación aguda con metiprilón que la depresión respiratoria. El
coma puede durar hasta cinco días. El fármaco es muy hidroso­
luble, lo que facilita la diálisis.
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408 Sn'( 'f()1l Ifl Fármacos con accirJn en el sistema nerl'io.l'o central
Etinamato. Es un derivado del uretano. Su acción se inicia
con rapidez y dura poco tiempo, pero está en duda la eficacia de
la posología que suele recomendarse. Por lo menos, en parte, la
etionamida se inactiva en el hígado, por hidroxilación del anillo
ciclohexilo; el producto se conjuga y excreta como glucuronato.
Entre los efectos adversos del etinamato están náusea, vómito
ocasional y, con poca frecuencia, erupción cutánea. Quizá se
observe excitación idiosincrásica, sobre todo en niños. Es raro
que con su administración haya fiebre y trombocitopenia.
Meprobamato. Es un éster del bis-carbamato; empezó a em­
plearse como agente contra la ansiedad en 1955, aplicación que
sigue siendo la única aprobada en Estados Unidos. Sin embar­
go, logró aceptación como sedante hipnótico, y su uso sostenido
con estas finalidades ha sido motivo para incluirlo aquí. Aún no
ha podido aclararse si difieren las acciones sedante y contra la
ansiedad del meprobamato, y se carece de pruebas clinicas de
su eficacia como agente selectivo contra la ansiedad en el ser
humano.
Las propiedades farmacológicas'¡del meprobamato son simi­
lares, en diversos aspectos, a las de ;fas benzodiazepinas. Al igual
que estas últimas, puede liberar conductas suprimidas en anima­
les de experimentación en dosis que causan poco trastorno de la
actividad locomotora y, aunque puede originar depresión gene­
ralizada del SNC, carece de acción anestésica. A diferencia de
las benzodiazepinas, la ingestión de grandes cantidades de me­
i
ed
probamato puede causar, por sí sola, depresión respiratoria gra­
ve o incluso mortal, hipotensión, choque e insuficiencia cardia­
ca. El meprobamato parece tener un efecto anestésico leve en
m
pacientes con dolor musculosquelético, y fomenta los efectos
analgésicos de otros fármacos.
es
Se absorbe bien cuando se administra por vía oral. De todas
maneras, un aspecto importante de la intoxicación con mepro­
nt
bamato es la formación de bezoares gástricos constituidos por
comprimidos no disueltos de este fármaco; de aqui que el trata­
u
miento pueda requerir endoscopia, con extracción mecánica del
ap
bezoar. La mayor parte del fármaco se metaboliza en el hígado,
principalmente hasta un derivado de cadena lateral hidroxi y un
glucuronato; la cinética de la eliminación puede depender de la
w.
dosis. La vida media del meprobamato se puede prolongar du­
rante su administración crónica, aunque puede inducir a ciertas
ww
enzimas microsómicas hepáticas.
Los principales efectos adversos de las dosis sedantes ordi­
narias son somnolencia y ataxia; las dosis mayores producen
trastorno importante del aprendizaje y de la coordinación moto­
ra, y prolongación del tiempo de reacción. Al igual que las ben­
zodiazepinas, intensifica la depresión del SNC causada por otros
medicamentos.
El abuso del meprobamato ha proseguido a pesar de la dismi­
nución importante de su aplicación clínica. El fármaco es prefe­
rido a las benzodiazepinas por sujetos que tienen antecedentes
de abuso de drogas. Después de la medicación a largo plazo, la
interrupción repentina desencadena un síndrome de abstinencia
que suele caracterizarse por ansiedad, insomnio, temblores y, en
muchos casos, alucinaciones; ocurren convulsiones generaliza­
das en cerca de 1 0% de los casos. La intensidad de los síntomas
depende de la dosis que se haya ingerido.
Otras sustancias. El etomidato (AMIDATE) se emplea en Esta­
dos Unidos y otros países como anestésico intravenoso, a menu-
do en combinación con fentanil. Tiene las ventajas de carecer de
actividad depresora pulmonar y vascular, aunque ejerce un efec­
to inotrópico negativo en el corazón. En el capítulo 1 4 se descri­
ben su farmacología y sus aplicaciones anestésicas. Se emplea
también en otros países como fármaco sedante hipnótico en las
unidades de cuidados intensivos, durante la respiración a pre­
sión positiva intermitente, para la anestesia epidural y en otras
situaciones. Como se administra sólo por vía intravenosa, su uso
se limita a los hospitales. La mioclonía que ocurre con frecuen­
cia después de las dosis anestésicas no ocurre después de las
dosis sedantes hipnóticas.
El clometiazol tiene propiedades sedantes, relajantes muscu­
lares y anticonvulsivas. Se emplea fuera de Estados Unidos para
inducir hipnosis farmacológica en pacientes ancianos e interna­
dos en instituciones, para la sedación preaneStésica y, en espe­
r
cial, para el tratamiento de la abstinencia de etanol (Symposium,
.a
1 986b). Administrado solo tiene efectos leves en la respiración,
om
y su índice terapéutico es alto. Sin embargo, es relativamente
frecuente la defunción por interacciones adversas con el etanol.
s.c
Fármacos hipnóticos de venta libre. Un comité consultor de
revisión de la United States Food and DrugAdministration (FDA)
ha recomendado que, salvo en el caso de ciertos antihistamíni­
co
cos (doxilamina, difenhidramina y pirilamina), todos los ingre­
dientes activos posibles se eliminen de los auxiliares para el sueño
de venta controlada. A pesar de los efectos adversos sedantes
destacados que se observan durante su aplicación para el trata­
miento de las enfermedades alérgicas (cap. 25), estos antihista­
mínicos no siempre son eficaces para tratar los trastornos del
sueño. Factores contribuyentes pueden ser el desarrollo rápido
de tolerancia, la estimulación paradójica y la insuficiencia de
las dosis que se han aprobado en la actualidad. De todas mane­
ras, estas dosis causan en ocasiones depresión residual del SNC
durante el día. Por ejemplo, la vida media de eliminación de la
doxilamina es de cerca de nueve horas. La difenhidramina, con
vida media de cuatro horas, podría tener ventaja� con respecto a
los efectos residuales.
TRATAMIENTO DEL INSOMNIO
El insomnio es uno de los motivos de consulta más fre­
cuentes en la práctica médica general, y su tratamiento se
basa en el diagnóstico apropiado. Se cuenta con diversos
agentes farmacológicos para tratar el insomnio. El hipnó­
tico "perfecto" permitiría que ocurriera un sueño de es­
tructura normal, en vez de alterar su perfil por medios
farmacológicos. No dejaría secuelas al siguiente día, como
ansiedad de rebote o sedación sostenida. No interactuaría
con otros fármacos. Podría administrarse de manera cró­
nica sin causar dependencia o insomnio de rebote al inte­
rrumpir su administración. El ejercicio moderado regular
satisface estos criterios, pero en muchos casos no es efi­
caz por sí solo, y los pacientes con enfermedad cardiorres­
piratoria importante pueden no ser capaces de hacer ejer­
cicio. Sin embargo, incluso los grados pequeños de ejercicio
suelen ser eficaces para promover el sueño. Aunque no se
conoce la función precisa del sueño, cuando éste es ade-
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cuado mejora la calidad del estado de vigilia durante el
día, lo que hace necesario emplear de manera sensata los
hipnóticos, para no causar peores trastornos.
La controversia sobre el tratamiento del insomnio gira
en torno a dos aspectos: tratamiento farmacológico o no
farmacológico, y empleo de hipnóticos de acción breve o
prolongada. Los hipnóticos del grupo de las benzodiaze­
pinas se prescribieron con menor frecuencia durante el
último decenio. Los médicos ingleses tienden a adoptar
una actitud conservadora hacia la prescripción de benzo­
diazepinas, ya sea para la ansiedad o para el insomnio
(Livingston, 1 994). Sin embargo, Walsh y Engelhardt
( 1 992) piensan que esta reducción en la prescripción de
las benzodiazepinas se debe más a la publicidad que los
medios de comunicación han dado a los efectos adversos
de estas sustancias, que a los datos científicos en sí, y que
a algunos pacientes se les trata menos de lo necesario con
hipnóticos. Tal vez en relación con esta controversia, Veo
( 1 994) encontró que la autocalificación de los médicos en
cuanto a la prescripción de benzodiazepinas subestimaba
en general los patrones reales de prescripción. Los efectos
adversos de las medicaciones hipnóticas deben ponderarse
contra las secuelas del insomnio crónico, que incluyen un
incremento del cuádruple en la incidencia de accidentes
i
ed
graves (Balter, 1 992).
Desde siempre se han menospreciado dos aspectos del
tratamiento del insomnio, a saber, la búsqueda de causas
m
médicas específicas y el empleo de tratamientos no far­
es
macológicos. Además del tratamiento farmacológico apro­
piado, el tratamiento del insomnio debe corregir las cau­
sas identificables, resolver la mala higiene del sueí'ío,
nt
eliminar la ansiedad relacionada con el hecho de quedar
dormido, producir reajuste del reloj biológico de modo que
u
la somnolencia máxima ocurra a la hora en que se intenta
ap
dormir, y suprimir el consumo de alcohol y de medicacio­
nes somníferas de venta directa al público (Nino-Murcia,
w.
1 992).
ww
Categorías de insomnio. En la National Institute of
Mental Health Consensus Development Conference ( 1 984)
se clasificó al insomnio en tres categorías:
1. El insomnio transitorio dura menos de tres días, y suele
ser causado por un agente ambiental o situacional que
genera tensión. Puede responder a la atención a las re­
glas de la higiene del sueí'ío. Si se prescriben hipnó­
ticos, deberán emplearse en la dosis más baj a y sólo
durante dos o tres noches. Las benzodiazepinas admi­
nistradas de manera aguda antes de sucesos importan­
tes de la vida, como los exámenes, pueden redundar en
un mal desempeño (James y Savage, 1 984).
2. El insomnio breve dura de tres días a tres semanas, y
suele deberse a un factor personal de tensión sostenido,
como enfermedad, pesar o problemas de trabajo. Tam­
bién en estos casos la educación en la higiene del sue-
Capitulo 1 7 Hipnóticos y sedantes; etanol 409
ño es la primera medida. Pueden usarse hipnóticos como
auxiliares durante siete a 1 0 noches. Lo mejor es utili­
zarlos de manera intermitente durante este periodo, y
que el paciente "se salte" una dosis después de una o
dos noches de buen sueño.
3. Insomnio prolongado es aquél que ha durado más de
tres semanas; quizá no se pueda identificar un factor
específico de tensión. Se requerirá en estos pacientes
una valoración médica más completa, pero la mayoría
no necesitan un estudio del sueño de toda la noche.
Insomnio en enfermedades psiquiátricas mayores. El insom­
nio producido por enfermedades psiquiátricas mayores suele re­
accionar al tratamiento farmacológico específico de esas enfer­
r
medades. Por ejemplo, en las crisis depresivas mayores con
.a
insomnio, incluso las medicaciones como los inhibidores selec­
om
tivos de la recaptación de serotonina, que pueden causar insom­
nio como efecto adverso, a menudo producen mejoría del sue­
ño, porque sirven para tratar el síndrome depresivo. En pacientes
en quienes la depresión reacciona al inhibidor de recaptación de
s.c
serotonina, pero que tienen insomnio persistente como efecto
adverso de la medicación, el uso sensato de trazodona por la
co
tarde puede mejorar el sueño (Nierenberg, 1 994), lo mismo que
incrementar el efecto antidepresivo del inhibidor de la recapta­
ción. Sin embargo, debe vigilarse al paciente por si aparecieran
priapismo, hipotensión ortostática o arritmias.
El control adecuado de la ansiedad en pacientes con este tipo
de trastornos suele producir buena resolución del insomnio con­
comitante. La prescripción de sedantes para trastornos de ansie­
dad está disminuyendo, al constatarse la eficacia de otros agen­
tes, como los bloqueadores,B-adrenérgicos, para tratar la ansiedad
que surge ante tareas por efectuar, e inhibidores de la recaptación
de serotonina para el trastorno obsesivo compulsivo y quizás el
trastorno generalizado de ansiedad. El insomnio profundo de los
pacientes con psicosis aguda a causa de esquizofrenia o manía,
suele reaccionar a los agentes bloqueadores de la dopamina. Con
frecuencia se utilizan de manera auxiliar benzodiazepinas, para
reducir la agitación; su empleo producirá también mejoría del
sueño.
Insomnio en enfermedades médicas. En caso de insomnio
prolongado que concurre con otras enfermedades médicas, el
problema puede resolverse mediante tratamiento adecuado de la
enfermedad subyacente, como insuficiencia cardiaca congesti­
va, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
El tratamiento adecuado del dolor en situaciones de dolor cró­
nico, incluso dolor por cáncer terminal, tratará tanto el dolor como
el insomnio y puede volver innecesarios los hipnóticos.
Muchos pacientes simplemente manejan mal su sueño. Con
frecuencia se reducirá su insomnio mediante atención adecuada
a la higiene del sueño, incluso reducción de la ingestión de
cafeína, evitación del alcohol, realización de ejercicio suficien­
te, y tiempos regulares de sueño y vigilia.
Insomnio condicionado (aprendido). En pacientes que no tie­
nen una enfermedad psiquiátrica mayor o médica de otro tipo, y
en quienes es ineficaz la atención a la higiene del sueño, deberá
pensarse en insomnio condicionado (aprendido). Estos pacien­
tes han relacionado la hora de acostarse con actividades compa-
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410 Sección 111 Fármacos con acción e n e l sistema nervioso central
tibies con el estado de vigilia en vez de con el sueño. En estos
pacientes la cama debe emplearse sólo para las relaciones sexua­
les y el sueño. Deben efectuar fuera del dormitorio todas las
otras actividades relacionadas con el estado de vigilia, e incluso
las muy tranquilas como leer y ver televisión.
Percepción errónea del estado de sueño. Algunos pacientes
se quejan de dormir mal, pero se ha demostrado que no tienen
pruebas polisomnográficas objetivas de insomnio. Son dificiles
de tratar.
Algunos son simplemente dormidores breves constituciona­
les, que no necesitan las siete u ocho horas caracteristicas de
sueño por día para funcionar. Si no están trastornados la vigilia,
el talante y el desempeño durante el día, no requieren tratamien­
to.
Algunos pacientes con apnea del sueño pueden solicitar com­
primidos para dormir, porque no se sienten descansados al des­
pertar por la mañana. En estos enfermos suelen estar contraindi­
cados los agentes hipnóticos. En estos casos resultan útiles los
estudios del sueño de toda la noche, para una valoración apro­
piada y para hacer recomendaciones terapéuticas que se ajusten
a sus necesidades.
Insomnio prolongado. Es importante el tratamiento no far­
macológico en todos los pacientes con insomnio prolongado.
Algunos métodos son la educación sobre la higiene del sueño,
i
ed
el ejercicio adecuado (cuando es posible), la capacitación en re­
lajación y métodos de modificación de la conducta, como res­
tricción del sueño y terapéutica de control de estimulos. En la
m
terapéutica de restricción del sueño, el paciente lleva un diario
sobre el tiempo que dedica a dormir en la cama y, a continua­
es
ción, dedica un tiempo que sea 30 a 60 min menor. Esto induce
una deuda leve de sueño que ayuda a la iniciación del mismo.
nt
En la terapéutica de control de estímulos, el paciente recibe ins­
trucciones para acostarse sólo cuando tenga sueño, utilizar la
u
habitación sólo para dormir y tener relaciones sexuales, levan­
ap
tarse de la cama si no logra quedar dormido en plazo de 1 5 a 20
min, volver a la cama de nuevo sólo cuando le dé sueño, levan­
tarse a la misma hora cada mañana independientemente de la
w.
calidad del sueño la noche precedente, y evitar las siestas duran­
te el día. Los tratamientos no farmacológicos del insomnio han
ww
sido particularmente eficaces para reducir la latencia de la ini­
ciación del sueño y el tiempo que pasa despierto el individuo
después de iniciarse éste (Morin y col., 1 994).
Los efectos indeseables de los hipnóticos pueden limitar su
utilidad para el tratamiento del insomnio. Su empleo para tratar
insomnio prolongado es un problema por muchos motivos. Pro­
duce disminución de la eficacia, y puede originar insomnio de
rebote al interrumpirse. Casi todos los hipnóticos cambian la
estructura del sueño. Los barbitúricos reducen el sueño REM;
las benzodiazepinas reducen el sueño no REM de ondas lentas
y, en cierto grado, el sueño REM. Aunque aún no ha podido
aclararse la importancia de estas observaciones, hay cada vez
mayor consenso de que el sueño de ondas lentas es de importan­
cia particular para los procesos de restauración fisica. El sueño
REM puede ayudar a la consolidación del aprendizaje. El blo­
queo del sueño de ondas lentas por las benzodiazepinas puede
ayudar a explicar la disminución de su eficacia a largo plazo, y
también su utilidad para bloquear los terrores nocturnos, trastor­
no del despertar del sueño de ondas lentas.
Las benzodiazepinas producen cambios cognoscitivos. Los
agentes de acción prolongada pueden causar confusión al día
siguiente, con incremento concomitante de las caídas, en tanto
que los agentes de acción breve pueden causar ansiedad de rebote
al día siguiente. Es paradójico que los efectos amnésicos agudos
de las benzodiazepinas puedan ser la causa del informe subse­
cuente del paciente de haber tenido un sueño descansado. Se ha
postulado que el triazolam induce cambios cognoscitivos que
borran la distinción subjetiva entre vigilia y sueño (Mendelson,
1 993). La amnesia anterógrada puede ser más frecuente con
triazolam. Aunque después de tomar una siesta se reducen los
efectos del alcohol y la difenhidramina que trastornan el rendi­
miento, no sucede así con el triazolam (Roehrs y col., 1 993).
Las benzodiazepinas pueden empeorar la apnea del sueño.
Algunos pacientes con hipersomnia no se sienten descansados
r
.a
después de dormir toda una noche y, en consecuencia, piden
comprimidos para dormir a fin de mejorar la calidad de su sueño.
om
Se ha llegado al consenso de que no deben administrarse hipnóti­
cos a los pacientes con apnea del sueño, sobre todo del tipo obs­
tructivo, porque estos agentes disminuyen el tono de los múscu­
s.c
los de las vías respiratorias superiores a la vez que reducen la
reacción de excitación a la hipoxia (Robinson y Zwillich, 1 989).
co
Insomnio en ancianos. Los ancianos, al igual que los
suj etos muy jóvenes, tienden a dormir baj o un patrón
polifásico (sesiones múltiples de sueño por día), más que
en el patrón monofásico característico de los adultos más
jóvenes. Pueden hacer siestas únicas o múltiples durante
el día además del sueño nocturno. Este patrón vuelve muy
dificil valorar el tiempo adecuado de sueño. Cualquier
persona que tome siestas con regularidad experimentará
sueño nocturno acortado, sin pruebas de que se trastorne
su estado de vigilia durante el día, independientemente de
la edad. Este patrón se ejemplifica en las "culturas de sies­
"
ta y es, probablemente, adaptativo.
En los ancianos son distintos los perfiles farmacocinéti­
cos de los agentes hipnóticos, a causa de la reducción del
agua corporal, la disminución de la función renal y el au­
mento de la grasa corporal, lo que da por resultado una
vida media de las benzodiazepinas más prolongada. La
dosis que causa sueño placentero y vigilia diurna adecua­
da durante una semana de administración puede causar
confusión durante el día y amnesia hacia la tercera sema­
na conforme sigue incrementándose la concentración, en
particular con los hipnóticos de acción prolongada. Por
ejemplo, la benzodiazepina diazepam es muy soluble en
lípidos y se excreta por el riñón. A causa del aumento de la
grasa corporal y la disminución de la excreción renal que
se producen de manera característica entre los 20 y los 80
años, la vida media del fármaco puede incrementarse cua­
tro veces entre estos límites.
Los ancianos que viven vidas plenas con estado de vigi­
lia diurno relativamente normal pueden quejarse de insom­
nio porque ya no duermen tanto como cuando eran más
jóvenes. El empleo no sensato de hipnóticos en estos indi­
viduos puede causar trastornos cognoscitivos durante el
día, y alterar de esta manera su calidad global de vida.
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Una vez que un anciano ha estado tomando benzodia­
zepinas durante un periodo largo, ya sea por ansiedad du­
rante el día o para sedación durante la noche, suspender la
administración del fármaco puede ser un proceso prolon­
gado y laborioso. Quizá se justifique dejar al paciente con
la medicación, con atención adecuada a los efectos adver­
sos durante el día.
Asistencia de los pacientes después del tratamiento pro­
longado con hipnóticos. Los individuos que han estado
tomando hipnóticos durante muchos meses, o incluso años,
constituyen un grupo problema especial (Fleming, 1 993).
Si se ha consumido de manera regular una benzodiazepina
durante más de dos semanas, debe disminuirse con lenti­
tud en vez de interrumpirse de manera repentina. En algu­
nos pacientes bajo tratamiento con hipnóticos con una vida
media corta, es más fácil cambiar primero a un hipnótico
con vida media prolongada y, a continuación, efectuar la
disminución a la brevedad posible. En un estudio de nue­
ve pacientes en los que se sustituyó de manera repentina la
benzodiazepina que tomaban por el hipnótico no benzo­
diazepínico zopiclona, que se administró durante un mes y
a continuación se interrumpió también de manera repenti­
na, se observó mejoría del sueño durante el tratamiento
i
ed
con dicho fármaco, y no se encontraron efectos adversos
al interrumpir su administración (Shapiro y col., 1 993).
La iniciación de los síntomas de abstinencia de las me­
m
dicaciones con vida media prolongada puede ser retrasa­
es
da. Por tanto, el paciente debe ser advertido sobre los sín­
tomas relacionados con los efectos de la abstinencia.
nt
Guías d� prescripción para el control del insomnio.
u
Los hipnóticos que actúan a nivel de los receptores de ben­
zodiazepinas, entre ellos las propias benzodiazepinas
ap
hipnóticas, 10 mismo que los agentes de aparición más re­
ciente zolpidem y zopiclona, son preferibles a los barbitú­
w.
ricos porque tienen un índice terapéutico más alto, son
menos tóxicos si ocurre sobredosificación, tienen efectos
ww
más pequeños en la estructura del sueño, y el potencial de
abuso es menor con ellos. Las benzodiazepinas con una
vida media más breve son las mejores para los pacientes
con insomnio del inicio del sueño pero sin ansiedad diurna
importante que deben funcionar a toda su capacidad du­
rante el día. Estas benzodiazepinas son también apropia­
das para los ancianos, por el menor riesgo de caídas acci­
dentales y de depresión respiratoria. Sin embargo, paciente
y médico deben percatarse de que pueden ocurrir también
despertar temprano por la mañana, ansiedad de rebote du­
rante el día y crisis amnésicas. Estos efectos adversos son
más frecuentes con las dosis más altas de benzodiazepi­
nas.
Las benzodiazepinas de vida media más larga son más
adecuadas para los pacientes que experimentan ansiedad
importante durante el día y que pueden tolerar la sedación
del día siguiente pero que experimentarían mayores trastor-
Capítulo 1 7 Hipnóticos y sedantes; etanol 411
nos a causa de la ansiedad de rebote durante e l día. Estas
benzodiazepinas son también apropiadas para los pacien­
tes que reciben tratamiento por crisis depresivas mayores,
porque los agentes de acción breve pueden empeorar el
despertar temprano por la mañana. Sin embargo, las benzo­
diazepinas de acción más prolongada se pueden acompa­
ñar de trastornos cognoscitivos al día siguiente o de tras­
torno cognoscitivo retrasado durante el día (después de
dos a cuatro semanas de tratamiento) como resultado de
acumulación del fármaco con la administración repetida.
Deben evitarse agentes más antiguos, como barbitúri­
cos, glutetimida y meprobamato, para el tratamiento del
insomnio. Entrañan un potencial alto de abuso y su sobre­
dosificación es peligrosa.
r
.a
Tal vez el "hipnótico" más utilizado sea el etanol. Este,
que se describe a continuación, puede disminuir la laten­
om
cia del sueño, pero causa fragmentación del mismo y no
se recomienda para el tratamiento del insomnio. No se re­
visarán aquí las medicaciones hipnóticas de venta directa
s.c
al público que en ocasiones se toman para el insomnio.
co
ETANOL
Historia. Se han consumido bebidas alcohólicas desde los al­
bores de la historia, al principio en la fonna de líquidos fennen­
tados con contenido relativamente bajo de alcohol. Durante la
Edad Media, cuando los árabes introdujeron en Europa la técni­
ca en ese entonces novedosa de la destilación, los alquimistas
supusieron que el alcohol era el tan buscado elixir de la vida.
Por tanto, se le consideró un remedio para prácticamente todas
las enfennedades, como lo indica el ténnino whisky (del gaélico
usquebaugh, "agua de la vida"). En la actualidad se reconoce
que el valor terapéutico del etanol es relativamente limitado, y
que su ingestión crónica en cantidades excesivas es un proble­
ma social y médico de primer orden.
r -
Propiedades farmacológicas
Sistema nervioso central. El público lego considera a
menudo a las bebidas alcohólicas como estimulantes, pero
el etanol es, ante todo, un depresor del SNC. Aunque prue­
bas recientes sugieren que las concentraciones bajas de
etanol pueden incrementar la función de ciertas sinapsis
neurales excitadoras, la estimulación aparente es resulta­
do, en gran medida, de depresión CP. los mecanismos inhi­
bidores de control en el cerebro. Los primeros procesos
mentales que se afectan son los que dependen de la capa­
citación y la experiencia previa; se embotan y, a continua­
ción, se pierden memoria, concentración e intuición. So­
breviene una oleada de confianza, la personalidad se vuelve
expansiva y vivaz, y pueden hacerse evidentes cambios
incontrolados del talante y arranques emocionales. Estos
cambios psicológicos concurren con trastornos sensoria­
les y motores. Cuando la ,intoxicación es más grave, so-
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412 Sección JI! Fármacos con acción e n e l sistema nervioso central

breviene un trastorno general de la función nerviosa, y
prepondera por último un estado de anestesia general. Sin
embargo, hay poco margen entre la dosis anestésica qui­
rúrgica completa y aquélla a la cual se pone en peligro la
respiración.
Consecuencias de la ingestión excesiva crónica. Esta se rela­
ciona directamente con trastornos neurológicos y mentales gra­
ves (p. ej., lesión cerebral, pérdida de la memoria, trastornos del
sueño y psicosis). Los individuos que ingieren con regularidad
etanol experimentan también un riesgo mayor de sufrir convul­
siones no provocadas. Además, las deficiencias nutricionales y
vitamínicas coincidentes con la mala nutrición o las funciones
gastrointestinal y hepática deficientes del individuo alcohólico,
vasomotora central y en parte de una acción vasodilatadora di­
recta del etanol (Altura y Altura, 1 982). No hay un incremento
beneficioso en el flujo sanguíneo coronario en seres humanos.
De hecho, en los individuos con angina estable clásica y arterio­
patía coronaria comprobada el etanol disminuye el tiempo de
ejercicio necesario para desencadenar angina y para causar cam­
bios en el ECG que son característicos de la isquemia miocárdi­
ca (Regan, 1982).
El etanol que se administra a seres humanos en dosis sufi­
cientes para producir vasodilatación facial y estado leve de
ebriedad no produce cambios en el flujo sanguíneo cerebral ni
en la resistencia vascular cerebral. Sin embargo, la concentra­
ción plasmática que se relaciona con intoxicación alcohólica
grave (300 mg/dl) incrementa de manera notable el flujo sanguí­
neo cerebral medio y disminuye la resistencia vascular cerebral,

r
parecen contribuir a los síndromes neuropsiquiátricos que son

.a
. a pesar de la captación cerebral reducida de oxígeno. Este ?a­
comunes en los alcohólicos, como encefalopatía de WernIcke,
trón de efectos del etanol parece originarse, en parte, en las dIfe­
psicosis de Korsakoff, polineuritis y encefalopatía por deficien­

om
rencias regionales en las propiedades de los vasos sanguíneos,
cia de ácido nicotínico (Hillman, 1 974).
lo mismo que en los efectos indirectos variables. Estos últimos
Respiración. Cantidades moderadas de etanol en el ser huma­
incluyen descargas de catecolaminas desde la médula suprarre­
no pueden lo mismo estimular que deprimir la respiración; sin

embargo, en todos los casos se deprime la reacción ventilatoria
al dióxido de carbono. Las grandes cantidades (suficientes para
producir una concentración sanguínea de 400 mg/dl o más) cau­
san depresión respiratoria peligrosa o mortal.
Sueño. La administración aguda y crónica de etanol produ­
i
ce diversos efectos en el sueño (Mendelson, 1 979; Roth y col.,
ed
s.c
nal, y capacidad de las concentraciones bajas de etanol para po­
tenciar la vasoconstricción inducida por diversos agentes (Poho­
recky y Brick, 1 988). Aunque las dosis intoxicantes pueden
co
causar vasodilatación generalizada, las dosis moderadas pueden
producir vasoconstricción apreciable en regiones �itales como
corazón y cerebro. De ahí que no haya una base racIOnal para el
empleo de etanol como vasodilatador en pacientes �on en�e�e­

198 5). En personas normales, el consumo agudo de etanol a la

dad vascular cerebral. Más aún, en diversos estudIOS se mdIca
hora de dormir reduce la latencia inicial para el sueño y el sueño
que el consumo regular de grandes can!idades �� etanol es un
m

REM, e incrementa el sueño no REM profundo. Sin embargo, se .

factor de riesgo para el desarrollo de hIpertensIOn y aCCIdente
incrementa el tiempo de despertar durante la última parte del
vascular cerebral (Kannel, en Symposium, 1 988c).
es

periodo del sueño, y la reducción de la latencia del sueño y otras

medidas se disipa con tres o más ingestiones nocturnas, a lo que
Lipoproteínas plasmáticas. A diferencia de dichos efectos
nt

sigue un incremento de rebote en el tiempo de despertar al inte­ .

potencialmente dañinos del etanol en el aparato card�?vascula�,
rrumpir la ingestión. En pacientes con apnea obstructiva del sueño en diversos estudios se pone de manifiesto una relacIOn negatI­
.
u

leve o grave, la ingestión de etanol antes de la hora de dormIr

va clara entre la ingestión crónica de cantidades pequeñas de
incrementa de manera sostenida la frecuencia y la gravedad de
ap

etanol y la incidencia de cardiopatía coronária. Este efecto pro­

las crisis apneicas y la hipoxia concurrente (Roth y col., 1 985).
tector parece deberse a que el etanol incrementa la conce�tra­
En los alcohólicos crónicos ocurre fragmentación notable del
ción de lipoproteínas de alta densidad y disminuye la de hpo­
w.

sueño, caracterizada por despertamiento frecuente.

proteínas de baja densidad en el plasma (Symposium, 1 988c).
Cuanto más baja sea la concentración de lipoproteínas de alta
ww

Aparato cardiovascular. Los efectos inmediatos del eta­
nol en la circulación son relativamente menores. No cam­
bian en gran medida presión arterial, gasto cardiaco y fuerza
de la contracción miocárdica después de ingerir una canti­
dad moderada de etanol. Quizá se incremente la frecuen­
cia del pulso, pero esto suele deberse a actividad muscular
o estimulación refleja. La depresión cardiovascular que se
observa en caso de intoxicación alcohólica aguda grave se
debe principalmente a factores vasomotores centrales y a
depresión respiratoria. Sin embargo, el consumo excesivo
de etanol a largo plazo ejerce en gran medida efectos da­
ñinos irreversibles en el corazón, y es una de las causas
más importantes de cardiomiopatía (Rubin y Urbano­
Marquez, 1 994).
En dosis moderadas, el alcohol causa vasodilatación, sobre
todo a nivel de los vasos cutáneos, y el resultado es piel caliente
y enrojecida. La vasodilatación resulta en parte de la depresión
densidad en la sangre, mayor será el riesgo de cardiopatía coro­
naria (cap. 36).
Músculo estriado. Aunque las dosis pequeñas de etanol pue­
den disminuir la percepción de fatiga e incrementar el trabajo
muscular, las dosis grandes causan depresión del SNC y, por
tanto, disminuyen la magnitud del trabajo muscular que se lo­
gra. Estas dosis pueden causar también lesión reversible del
músculo, que se pone de manifiesto por un incremento notab�e
de la actividad de creatinfosfocinasa en el plasma. La mayona
de los pacientes alcohólicos crónicos manifiestan cambios elec­
tromiográficos, y algunos incluso pruebas de miopatía esquelé­
tica semejante a la cardiomiopatía alcohólica (Rubin y Urbano­
Marquez, 1 994).
Temperatura corporal. La ingestión de etanol produce sen­
sación de calor, porque el alcohol intensifica el flujo sanguíneo
cutáneo y gástrico. Puede también sobrevenir aumento de la su­
dación. Por tanto, se pierde calor con mayor rapidez y disminu-
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ye la temperatura interna. Cuando se ingieren grandes cantida­
des de etanol, el propio mecanismo regulador de la temperatura
central se deprime, y puede volverse pronunciada la disminu­
ción de la temperatura corporal (Pohorecky y Brick, 1 988). La
acción del alcohol para disminuir la temperatura corporal es
mayor y más peligrosa cuando la temperatura ambiente es baja.
Tubo digestivo. El etanol suele estimular desde el punto de
vista psíquico las secreciones gástricas, al igual que las saliva­
les, sobre todo si le gusta al individuo. El jugo gástrico produci­
do de esta manera es rico en ácido y normal en contenido de
pepsina. El etanol puede estimular también de manera refleja la
secreción de los jugos salivales y gástricos al excitar las termi­
naciones sensoriales en las mucosas de la boca y del estómago.
Por último, puede inducir la secreción gástrica por una acción
más directa en el estómago, que posiblemente abarca la descar­
ga de gastrina. Parece ocurrir también descarga de histamina.
Glass y colaboradores ( 1 979) han revisado los diversos meca­
nismos fisiológicos participantes. El alcohol es un estimulante
muy eficaz de la secreción de ácido gástrico y, por tanto, está
claro que es desaconsejable que los pacientes que experimentan
úlcera péptica ingieran bebidas alcohólicas.
La presencia de etanol en el estómago en concentraciones
superiores a 10% da por resultado secreción gástrica rica en áci­
do, pero escasa en pepsina, a menos que se desencadene tam­
bién la secreción psíquica. En concentraciones que pasan de 20%
i
ed
tiende a inhibirse la secreción gástrica y se deprime la actividad
péptica. Las bebidas alcohólicas fuertes, con concentraciones
de 40% o mayores, son muy irritantes para la mucosa y causan
m
hiperemia congestiva e inflamación, con pérdida concurrente de
proteínas plasmáticas hacia la luz gastrointestinal. A concentra­
es
ciones tan altas el etanol produce gastritis erosiva (Lorber y col.,
1974; Glass y col., 1 979). El etanol incrementa en grado notable
nt
la lesión gástrica causada por la aspirina.
El consumo habitual de cantidades inmoderadas de etanol
u
puede causar estreñimiento y diarrea, según la composición de
ap
la dieta y la acción irritante de ciertas esencias saborizantes. El
alcohol, tomado en cantidades moderadas, no influye mayormen­
te en la actividad motora del colon, pero ingerido al punto de la
w.
intoxicación da por resultado interrupción virtual de las funcio­
nes secretoras y motoras del tubo digestivo. Se retrasa la absor­
ww
ción, y pueden sobrevenir pilorospasmo y vómito, independien­
temente de cualquier reflejo causado por irritación local.
El etanol contribuye a la producción de lesiones del esófago
y el duodeno, y es también un factor causal en la paticreatitis
aguda y crónica (Pirola y Lieber, 1 974). La pancreatitis parece
deberse a que el etanol no sólo incrementa la secreción, sino que
también causa obstrucción del conducto pancreático.
Hígado. La ingestión aguda de etanol, incluso en dosis intoxi­
cantes, tal vez produzca pocos cambios duraderos en la función
hepática. Sin embargo, si se consume de manera regular da lu­
gar a una constelación de efectos adversos relacionados con la
dosis que parecen resultar, principalmente, de su metabolismo
(Lieber, 1 994). Aunque la desnutrición puede intensificar la le­
sión hepática, un estado nutricional excelente no previene la
hepatitis alcohólica ni su degeneración en cirrosis.
La acumulación de grasa en el hígado es un suceso incipien­
te, y puede producirse en sujetos normales después de la inges­
tión de cantidades relativamente bajas de etanol. Esto se debe a
Capítulo 1 7 Hipnóticos y sedantes; etanol 413
inhibición tanto del ciclo del ácido tricarboxílico como del de
oxidación de la grasa, en parte por la generación de NADH en
exceso por la acción de la deshidrogenasa del alcohol. Una parte
del alcohol ingerido se metaboliza por acción de las oxidasas
microsómicas de función mixta que están sujetas a la inducción
por el etanol y otros agentes. El producto de todas estas reaccio­
nes, acetaldehído, es una sustancia reactiva y tóxica que puede
formar uniones con proteínas y otros compuestos, 10 que redun­
da en inhibición de gran variedad de enzimas y generación de
derivados inmunógenos.
La ingestión regular de cantidades más que moderadas de
alcohol causa aumento de la acumulación de acetaldehído, en
parte por reducción de la actividad de su deshidrogenasa. Se atri­
buyen varios efectos adversos al acetaldehído, entre ellos incre­
mento de la peroxidación de lípidos y lesión de las membranas
r
mitocondriales y celulares de otras clases, agotamiento del
.a
glutatión, agotamiento de las vitaminas y de los metales en indi­
om
cios, en especial piridoxina y vitamina A, zinc y selenio, y dis­
minución del transporte y la secreción de proteínas a causa de
inhibición de polimerización de la tubulina. Lo anterior puede
s.c
explicar la ingurgitación de los hepatocitos con proteínas, gra­
sas y agua, que progresa hasta la necrosis y la fibrosis que se
encuentran en los hígados cirróticos, lo mismo que los diversos
co
trastornos metabólicos observados en los individuos alcohóli­
cos. Más aún, es posible explicar la relación entre la ingestión
crónica de etanol y el aumento de la incidencia de cáncer y la
toxicidad intensificada de ciertos fármacos (p. ej., acetamino­
fén) por la inducción de las oxidasas microsómicas aunada a
agotamiento del glutatión, lo que da por resultado acumulación
incrementada de carcinógenos activados o de metabolitos tóxi­
cos.
Efectos teratógenos. Aunque se sospechó durante siglos, el
síndrome de alcoholismo fetal se describió de manera completa
hace relativamente poco tiempo (Beattie, en Symposium, 1 988c;
Warren y Bast, 1988). La anomalía consiste en disfunción del
SNC (como IQ bajo y microcefalia), crecimiento lento, conjun­
ción característica de determinadas anomalías faciales (como
fisuras palpebrales cortas, labio superior hipoplásico y nariz corta)
y un grupo variable de malformaciones mayores y menores. Es­
tos aspectos pueden deberse, al menos en parte, a un efecto inhi­
bidor directo del etanol (o del acetaldehído) sobre la prolifera­
ción celular embrionaria muy al principio de la gestación. Puede
haber también desnutrición fetal selectiva por lesión de la pla­
centa (Fisher y Karl, 1 988). Además de sus anomalías morfoló­
gicas y neurológicas características, los niños con síndrome de
alcoholismo fetal manifiestan gran aumento de la susceptibili­
dad a las enfermedades infecciosas tanto riesgosas para la vida
como menores. Estos niños experimentan un trastorno intenso
del sistema inmunitario, que puede explicar con toda claridad su
susceptibilidad (Johnson y col., 198 1 ).
El etanol parece ser la causa más frecuente de deficiencia
mental inducida de manera teratógena en el mundo occidental;
está contraindicada incluso la ingestión moderada de alcohol
durante el embarazo. Según la población estudiada, la inciden­
cia del síndrome de alcoholismo fetal completo varía entre
1 :300 y 1 :2 000 recién nacidos vivos; es de uno por cada tres
lactantes de madres alcohólicas (Council Report, 1 983). La me­
nor cantidad ingerida de alcohol que se ha juzgado relacionada
con síndrome de alcoholismo fetal es de 75 mI al día (Council
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414 Sección JJJ Fármacos con acción e n e l sistema nervioso central
Report, 1 983). Aunque no está claro si hay algún límite inferior
seguro, no se cuenta con pruebas de efectos adversos relaciona­
dos con el consumo muy modesto de alcohol (p. ej., un solo
vaso de vino al día; 1 5 mI de alcohol; Olsen, 1 994).
La ingestión excesiva de alcohol tiene otros efectos en el feto
(Council Report, 1 983). Por ejemplo, el nacimiento de producto
muerto (mortinato) y el aborto espontáneo son dos o tres veces
más frecuentes en mujeres que toman tres o más copas al día, lo
mismo que en las que beben menos de una copa al día. Puede
trastornarse también el patrón de vigilia y sueño del neonato.
Funciones sexuales. Está muy difundida la idea de que el eta­
nol es un afrodisiaco; en realidad, en muchos casos se observa
conducta sexual agresiva después de la ingestión de alcohol, por
lo general a consecuencia de pérdida de la inhibición y la
autocrítica. Sin embargo, se sabe, desde hace mucho tiempo,
que el estado de ebriedad interfiere con el coito. Por ejemplo, las
mediciones objetivas de la tumescencia peniana y la presión
vaginal en seres humanos, ponen de manifiesto que el alcohol
disminuye en grado importante la capacidad de reacción sexual
tanto en varones como en mujeres (Wilson, 1 977); más aún, la
ingestión crónica de etanol en el varón puede causar impoten­
cia, esterilidad, atrofia testicular y ginecomastia. Esta feminiza­
ción en los varones alcohólicos tiene un origen doble. En primer
lugar, la lesión hepática inducida produce hiperestrogenización
i co
y reducción de la tasa de producción de testosterona. En segun­
ed
do, al incrementar la actividad de las enzimas del reticulo endo­
plásmico hepático, el etanol aumenta de manera notable la tasa
de inactivación metabólica de la testosterona.
m
es
Riñón. Diversos investigadores, y la mayor parte de los con­
sumidores, confirman que el etanol ejerce un efecto diurético.
Aunque la gran cantidad de líquido que se ingiere de ordinario
nt
con las bebidas alcohólicas contribuye indudablemente a la
diuresis, por si mismo el etanol genera una reacción diurética
u
notable en el ser humano, en virtud de su inhibición de la secre­
ap
ción de ADH y de la disminución resultante de la resorción tu­
bular renal de agua. El efecto diurético es aproximadamente pro­
porcional a la concentración sanguinea de alcohol, y se produce
w.
cuando ésta está incrementándose, pero no cuando es estaciona­
ria o disminuye. Sin embargo, el etanol puede tener un efecto
ww
antidiurético si se administra en dosis repetidas. ( Véase la revi­
sión de Beard y Sargent, 1 979.)
Aminas biógenas. El etanol aumenta las concentraciones de
catecolaminas en la sangre, sobre todo por su descarga desde la
médula suprarrenal. La concentración incrementada de cateco­
laminas circulantes puede contribuir a la hiperglucemia transi­
toria, dilatación pupilar y aumento leve de la presión arterial,
que suelen ocurrir durante las primeras etapas de la intoxica­
ción. Experimentos en animales han demostrado gran variedad
de efectos del etanol en las aminas biógenas en el SNC; el más
sostenido es el recambio incrementado de noradrenalina mien­
tras aumenta la concentración de etanol después de su admi­
nistración aguda, o durante su administración a largo plazo
(Pohorecky y Brick, 1 988). El hecho de que la naloxona pueda
prevenir o corregir estos efectos, lo mismo que muchas de las
manifestaciones de la intoxicación por alcohol, ha dado lugar a
múltiples especulaciones sobre la posible relación entre las ac­
ciones de los opioides y el etanol. De hecho, la naltrexona, otro
antagonista de los opioides, empezó a utilizarse recientemente
para tratar el alcoholismo, como auxiliar para promover la absti­
nencia, al parecer porque reduce los efectos de refuerzo del al­
cohol (véanse también caps. 23 y 24).
Sangre. El alcohol tiene diversos efectos hematológicos (Lin­
denbaum, 1974). Algunos, como las anemias sideroblástica y
megaloblástica, se producen porque el alcohol interfiere con di­
versos aspectos del metabolismo y el transporte de folato, 10
mismo que con su patrón normal de almacenamiento y descarga
desde el hígado (Hillman y Steinberg, 1 982). Estos efectos son
rápidamente reversibles con la iniciación de la abstinencia. Otros
efectos, como trombocitopenia y vacuolización de los precurso­
res de los eritrocitos y los leucocitos, se producen incluso cuan­
r
do la dieta es suficiente y parecen ser resultado de acción
.a
depresora directa del etanol en la médula ósea. También hay
depresión de la migración de los leucocitos hacia las regiones
om
inflamadas, lo que explica en parte la mala resistencia de los
alcohólicos a la infección.
s.c
Mecanismo de acción. Durante muchos años se consi­
deró que el etanol y otros alcoholes alifáticos, lo mismo
que los barbitúricos y los agentes anestésicos volátiles, ejer­
cían sus efectos depresivos en el SNC al disolverse en las
membranas lípidas y, por tanto, perturbar la función de los
canales de iones y otras proteínas embebidas a este nivel.
En los últimos años se ha centrado la atención en los efec­
tos del etanol en la función de los canales de iones activa­
dos por aminoácidos tanto excitadores (glutamato) como
inhibidores (GABA). El etanol comparte con los barbitúri­
cos anestésicos la capacidad de incrementar la inhibición
sináptica mediada por GABA, lo mismo que los flujos de
cloruro (Ticku y Kulkami, 1 987). La bicuculina, antago­
nista específico de los receptores GABAérgicos, inhibe
estos efectos, lo mismo que las acciones sedantes atáxicas
del etanol, y no está bien correlacionado con los efectos
fluidificantes en la membrana de manera glooal (Huidobro­
Toro y col . , 1 988). Aunque tanto etanol como barbitúricos
pueden inhibir las corrientes de iones activadas por glu­
tamato, el etanol afecta predominantemente a los recepto­
res de NMDA del glutamato a las concentraciones de este
alcohol a las que se llega durante la intoxicación leve
(Weight y col.,1 99 1 ; Aracava y col . , 1 99 1 ); los barbitúri­
cos, como se señaló, afectan primordialmente a los recep­
tores AMPA del glutamato. Además, la administración cró­
nica de etanol causa incremento de la expresión de los
receptores NMDA (Grant y col., 1 990), lo que puede con­
tribuir a la hiperexcitabilidad durante la supresión.
El receptor 5-HT3 descubierto en fecha reciente e� un
canal de iones selectivo de cationes excitador (caps. 6 y
1 1 ), y el efecto de la 5-HT en este recepto"r se potencia
cuando existe etanol en concentraciones bajas. El receptor
5-HT3 se localiza principalmente en las intemeuronas in­
hibidoras; por tanto, la potenciación de los efectos de la 5-
HT sobre estos canales receptores por el etanol potencia
al impulso inhibidor a través de estas intemeuronas.
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Se ha postulado una base genética de los efectos del etanol en
los receptores GABAA, con base en la sensibilidad diferencial
en dos cepas de ratones sensibles al etanol (McIntyre y col.,
198&). La cepá más sensible, que se ha denominado "ratón de
sueño prolongado", tenía receptores GABAA que podían poten­
ciarse con etanol en mayor magnitud que los de la cepa de "sue­
ño breve". Una variante novedosa de la subunidad y de los re­
ceptores GABAA identificada en los ratones de sueño prolongado
se genera por fragmentación alternativa de la transcripción del
mRNA. No está clara la función precisa de las variantes de
subunidad y de fragmentación en la generación de las diversas
sensibilidades al etanol, puesto que no parecen diferir los recep­
tores GABAA recombinantes que contienen las dos variantes en
su sensibilidad al etanol.
Se han observado también acciones del etanol en otros recep­
tores y canales de iones que pueden ser importantes por sus efec­
tos en el SNC (Nutt y Peters, 1 994). Incluyen, en especial, inhi­
bición de los canales de Ca2+ de compuerta de voltaje del tipo L
(Treistrnan y �ol., 1 99 1 ). Estos efectos pueden ser importantes
en la inhibición de la descarga de ADH y de diversos neurotrans­
misores inducida por el etanol. Un modo relativamente novedoso
de acción postulado para el etanol consiste en inhibición del trans­
porte de adenosina (Diamond y col., 1 99 1). Esto puede dar por
resultado incremento de las concentraciones extracelulares de
adenosina que, por vía de receptores de superficie celular aco­
plados con proteínas G, pueden contribuir de manera aguda a la
i
ed
depresión neuronal inducida por el etanol, 10 mismo que a. los
efectos generalizados en la regulación celular después de la ex­
posición crónica a este alcohol.
m
es
Absorción, destino y eliminación. El etanol se absorbe
con rapidez en el estómago, el intestino delgado y el co­
nt
lon. El tiempo desde la última copa hasta alcanzar las con­
centraciones máximas en la sangre suele variar entre 30 y
u
90 mino El etanol vaporizado se puede absorber por los
ap
pulmones, y ha ocurrido intoxicación mortal a consecuen­
cia de su inhalación.
Son muchos los factores que modifican la absorción del
w.
etanol en el estómago. Al principio, la absorción es rápida,
pero a continuación disminuye a un ritmo muy lento aun­
ww
que siga siendo alta la concentración gástrica. Si está re­
trasado el vaciamiento del estómago, por ejemplo, en pre­
sencia de alimentos, se retrasará también la absorción
subsecuente del etanol en el intestino. La absorción a este
nivel es extremadamente rápida y completa, y en gran me­
dida es independiente de la presencia de alimentos en el
estómago o el intestino. De hecho, el tiempo de vaciamiento
gástrico y, en consecuencia, de la iniciación de la etapa de
absorción intestinal en extremo rápida puede ser, desde
luego, el factor principal que determine la gran variedad
de velocidades de absorción del etanol ingerido que se
observa en los diferentes individuos y en condiciones dis­
tintas.
Después de su absorción, el etanol se distribuye con
uniformidad por todos los tejidos y líquidos del cuerpo. La
placenta es permeable al etanol; por tanto, el alcohol logra
acceso libre a la circulación fetal.
Capítulo 1 7 Hipnóticos y sedantes; etanol 415
Se oxida por completo una proporción de 90 a 98% del
etanol que entra en el cuerpo. El metabolismo del etanol
difiere del de la mayor parte de las sustancias en que la
tasa de oxidación es relativamente constante en relación
con el tiempo, y en que se incrementa muy poco al elevar
la concentración en la sangre (cinética de orden cero). La
cantidad de etanol que se oxida por unidad de tiempo es
más o menos proporcional al peso corporal, y probable­
mente al peso del hígado. En el adulto, la tasa promedio a
la que se puede metabolizar el etanol es de 1 20 mg/kg por
hora, o cerca de 30 mI en tres horas. La oxidación del eta­
nol se produce ante todo en el hígado, iniciada sobre todo
por la deshidrogenasa del etanol, que es una enzima que
r
contiene zinc y que recurre al nicotinamida adenina dinu­
.a
cleótido (NAD) como aceptor de hidrógeno. El producto,
acetaldehído, se convierte en acetil-CoA, que a continua­
om
ción se oxida por medio del ciclo del ácido cítrico o se
emplea en las diversas regiones anabólicas que participan
en la síntesis de colesterol, ácidos grasos y otros constitu­
s.c
yentes tisulares.
Como se observó, el etanol se puede metabolizar tam­
co
bién hasta acetaldehído por acción de las oxidasas microsó­
micas de función mixta que se encuentran en el retículo
endoplásmico liso del hígado. El grado en que este sistema
metaboliza al etanol en el ser humano es tal vez muy peque­
ño, pero su contribución se incrementa conforme lo hace la
concentración de etanol, sobre todo en sujetos que consu­
men alcohol con regularidad. Ofrece también una base para
las interacciones conocidas entre el etanol y la otra multi­
tud de fármacos a los que metaboliza también este sistema.
Existe polimorfismo genético tanto en la deshidrogena­
sa del alcohol como en la deshidrogenasa del aldehído; las
variantes tienen propiedades catalíticas diferentes, y se
encuentran con frecuencias distintas en las diversas po­
blaciones raciales (Bosron y col., 1 988). Esto puede expli­
car en parte las variaciones en la tasa de metabolismo del
etanol que se observan entre individuos. Más aún, la defi­
ciencia de una variante de deshidrogenasa del aldehído
conlleva un incremento de la acumulación de acetaldehído
y síntomas adversos más intensos después de la ingestión
aguda de etanol ; esta deficiencia puede producir también
una mayor frecuencia de efectos a largo plazo.
En condiciones normales, cerca de 2% del etanol inge­
rido escapa a la oxidación. En circunstancias especiales, y
cuando se ha consumido una gran dosis, este valor puede
llegar a 1 0%. Aunque se pueden identificar cantidades
pequeñas de etanol en las diversas secreciones, la mayor
parte del etanol que escapa a la oxidación se excreta por
riñones y pulmones. En el peor de los casos, la concentra­
ción en la orina es ligeramente mayor que en la sangre, y
la concentración en el aire alveolar es sólo 0.05% de la
encontrada en esta última.
Interacciones con otros fármacos. Otros agentes que
deprimen la función del SNC incrementan los efectos del
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416 Sección 111 Fármacos con acción e n e l sistema nervioso central
etanol, que se pueden intensificar en gran medida en una
persona que ha tomado también sedantes hipnóticos, an­
ticonvulsivos, antidepresores, ansiolíticos o analgésicos
como propoxifeno u opioides. Los agentes psicofarmaco­
lógicos se emplean hoy con tanta liberalidad, que es im­
portante que el médico advierta a los pacientes que reci­
ben estas medicaciones sobre los efectos incrementados
del alcohol y el peligro aumentado consecuente de condu­
cir un automóvil después de beber alcohol.
El etanol puede interferir con las acciones terapéuticas
de gran variedad de fármacos al alterar su metabolismo.
Por ejemplo, la ingestión aguda de etanol reduce la depu­
ración de fenilhidantoína, porque ambos fármacos compi­
ten por el mismo sistema microsómico hepático de oxidasas
(véase antes). Sin embargo, en el bebedor crónico hay in­
ducción enzimática por el alcohol, y un periodo de absti­
nencia causa una tasa incrementada de depuración de la
fenilhidantoína. En estos individuos está disminuida la vida
media de la tolbutamida, y quizá la de agentes similares.
Esto puede explicar en parte las fluctuaciones impredeci­
bles de la glucosa plasmática que pueden resultar de la
combinación de etanol y un agente hipoglucemiante oral.
Como se señaló antes, la toxicosis hepática del acetamino­
fén es mayor en individuos que consumen etanol con re­
i
ed
gularidad, probablemente por el aumento de la formación
de intermediarios tóxicos y el agotamiento del glutatión
hepático.
m
Pueden haber efectos adversos inusitados cuando se toma
es
etanol junto con otros fármacos. Por ejemplo, los pacien­
tes tratados con metronidazol, cefalosporinas o hipogluce­
nt
mi antes orales pueden experimentar síntomas desagrada­
bles semejantes a los que sufren los pacientes que ingieren
u
alcohol mientras toman disulfiram. Esto se debe, tal vez, a
ap
inhibición de la deshidrogenasa del acetaldehído (véase
más adelante).
w.
Tolerancia y adicción al alcohol. El consumo repetido
de alcohol da por resultado tolerancia, de modo que deben
ww
tomarse dosis mayores para lograr los efectos característi­
cos. Sin embargo, el grado de tolerancia no es tan notable
como el de la morfina y la nicotina. En el capítulo 24 se
analiza la tolerancia y la adicción al alcohol.
Intoxicación aguda por alcohol. Se conocen a la perfección
los signos y síntomas característicos de la intoxicación por alco­
hol. Aun así, a menudo se establece el diagnóstico erróneo de
"borrachera" en pacientes que parecen ebrios pero que no han
ingerido etanol. El coma diabético, por ejemplo, se puede confun­
dir con intoxicación alcohólica grave. Intoxicaciones farmacoló­
gicas, accidentes cardiovasculares y fracturas de cráneo parecen
ser causa frecuente de este error diagnóstico (Morgan y Cagan,
1 974). El olor del aliento, que no se debe a ningún vapor de eta­
nol sino a impurezas de las bebidas alcohólicas o a otras causas,
es un indicio muy poco fiable y en muchos casos puede inducir
a errores graves. Con fines medico legales, es necesario medir la
concentración de etanol en sangre, aire exhalado u orina.
Tratamiento. En general, el tratamiento de la intoxicación al­
cohólica aguda cuando el paciente está soñoliento o comatoso
no difiere en grado importante del de la depresión central aguda
causada por anestésicos generales o hipnóticos ordinarios (véa­
se antes). Puede efectuarse lavado gástrico, pero se tendrá cui­
dado de prevenir la aspiración pulmonar del líquido contenido
en el estómago. Como el etanol es libremente soluble en agua,
se presta de manera ideal para la eliminación por hemodiálisis
(Morgan y Cagan, 1 974). El aumento de la presión intracraneal
a causa de edema cerebral se trata con las medidas médicas or­
dinarias, como soluciones hipertónicas por vía intravenosa.
La intoxicación alcohólica aguda no siempre se acompaña de
coma, y no suele requerirse tratamiento. Basta con esperar a que
los tejidos del paciente movilicen el etanol ingerido. Sin embar­
go, algunos individuos pueden manifestar una conducta violen­
r
.a
ta en extremo. Se han utilizado sedantes y agentes antipsicóti­
cos para tranquilizarlos. Sin embargo, al administrar sedantes se
om
tendrá gran cuidado, a fin de tratar al paciente que ha ingerido
una cantidad excesiva de un depresor del SNC.
Concentración de etanol en los líquidos corporales, en rela­
s.c
ción con la intoxicación alcohólica. Hay incremento en el
tiempo de reacción, disminución del control motor fino y dete­
rioro critico de las facultades cuando la concentración de etanol
co
en sangre alcanza 20 a 30 mg/dl; más de 50% de las personas se
encuentra muy intoxicada cuando la concentración es de 1 50
mg/dl. La cifra letal promedio es aproximadamente de 400 mg/
dI. En muchos casos es importante medir la concentración de
etanol en los líquidos corporales con finalidades medicolegales,
a fin de establecer la cantidad que se ingirió. La concentración
de etanol en la sangre se puede evaluar de manera directa. De
otro modo, es posible estimarla a partir de la concentración en el
aire espirado, que es de cerca de 0.05% la de la sangre o, con
menor frecuencia, en la orina, que es de 1 30% la de la sangre.
Diagnóstico de intoxicación. En todas las legislaturas de Esta­
dos Unidos, salvo unas cuantas, se han emitido leyes con base
en las recomendaciones del National Safety Council y de la
American Medical Association, en relación con la conducción
de vehículos de motor por personas que están ebrias. Debe con­
siderarse que un presunto infractor está bajo el influj o de bebi­
das espirituosas cuando su concentración de etanol en sangre es
de 1 00 mg/dl o más, y que no se encuentra bajo dicho influjo
cuando aquélla es de 50 mg/dl o menos. Las concentraciones de
alcohol en sangre de 50 a 1 00 mg/dl no indican, por sí solas, si
se han trastornado las facultades de una persona por el alcohol,
y estas concentraciones se considerarán sólo en conjunto con
otras pruebas positivas competentes con respecto a la culpabili­
dad o la inocencia del detenido. La importancia de esta legisla­
ción se pone de relieve por el hecho de que la persona promedio
con una concentración sanguínea de etanol de 1 00 o 1 5 0 mg/dl
es 7 o 25 veces, respectivamente; más proclive a experimentar
un accidente mortal que el conductor que no tiene etanol en la
sangre.
De diversos factores, como el peso corporal y la velocidad de
absorción en el tubo digestivo, depende la concentración de eta­
nol en la sangre producida por la ingestión de una cantidad de­
terminada. En promedio, la ingestión de 44 g de etanol en forma
de whisky con el estómago vacío da por resultado una concen­
tración sanguínea máxima de 67 a 92 mg/dl; después de una
comida mixta, será de 30 a 53 mg/dl. La ingestión de la misma
cantidad de etanol en la forma de una cerveza ordinaria ( 1 .2 L)
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con el estómago vacío da por resultado una concentración san­
guínea máxima de 4 1 a 49 mgldl; después de haber ingerido una
comida mixta será de 23 a 29 mgldl. En los individuos en los
que es normal la función hepática, el etanol se metaboliza a una
tasa aproximada de 1 20 mg/kg por hora (apéndice 11). Una regla
aconsejada por algunos investigadores consiste en esperar una
hora después de cada una o dos copas consumidas, antes de in­
tentar conducir un automóvil.
Contraindicaciones. Las referentes al consumo de alcohol se
basan, en gran medida, en consideraciones toxicológicas. No
deben ingerir alcohol los pacientes que experimentan hepatopa­
tías o úlceras gastrointestinales. Personas. con miopatía esquelé­
tica o cardiaca alcohólica deberán abstenerse también de inge­
rirlo. Está claro que deberán tomarlo sólo con gran moderación,
o abstenerse por completo, las embarazadas, y el alcohol suele
prohibirse a los pacientes que fueron alguna vez adictos a su
consumo (cap., 24). En general, el consumo de alcohol en pre­
sencia de una enfermedad particular es asunto sobre el que de­
ben decidir el médico y el paciente en cada caso.
Aplicaciones terapéuticas. El público en general con­
sume con amplitud etanol y bebidas alcohólicas para tra­
tar múltiples molestias; son muy pocas sus aplicaciones
legítimas en medicina.
i
ed
Externas. El etanol es un excelente solvente de muchos fár­
macos, y se emplea a menudo como vehículo en mezclas medi­
m
cinales. Es un solvente del toxicodendrol, que causa la intoxica­
ción por hiedra venenosa; el lavado oportuno y concienzudo de
es
las partes afectadas con alcohol puede eliminar o disminuir la
gravedad de la dermatitis producida. El etanol enfría la piel al
nt
evaporarse desde ella, por lo cual se aplica en compresas para
tratar la fiebre. Es también rubefaciente, y se encuentra en diver­
u
sos linimentos. Se utiliza etanol (50 a 70% por volumen) como
agente para la fricción de la piel en los pacientes encamados,
ap
para prevenir las úlceras de decúbito. También se emplea para
disminuir la sudación, y es un ingrediente de muchas lociones
w.
anhidróticas y astringentes. El etanol sigue siendo el desinfec­
tante cutáneo más utilizado.
ww
Inyección para el alivio del dolor. Se puede inyectar alcohol
deshidratado en la proximidad de nervios o ganglios simpáticos
para el alivio del dolor duradero que ocurre en caso de neuralgia
del trigémino, carcinoma inoperable y otros trastornos. Se ha
recurrido también a la inyección epidural, subaracnoidea y
paravertebral lumbar de etanol en circunstancias apropiadas. Por
ejemplo, las inyecciones paravertebrales lumbares de et¡mol
pueden destruir los ganglios simpáticos y, por tanto, producir
vasodilatación, aliviar el dolor y promover la cicatrización de
lesiones en pacientes que tienen una enfermedad vascular de las
extremidades inferiores.
Aplicaciones generales. El etanol solía emplearse como agente
tocolítico de urgencia. Hoy en día, la utilidad terapéutica del
etanol administrado por vía general se confina al tratamiento de
la intoxicación por alcohol metílico y etilenglicol (cap. 67). Esta
aplicación se basa en que el metabolismo del etanol y de etilengli­
col hasta metabolitos tóxicos se inicia predominantemente por
acción de la deshidrogenasa del alcohol, aunque a un ritmo más
lento que el del etanol.
Capítulo 1 7 Hipnóticos" y sedantes; etanol 417
El alcohol se utiliza ampliamente por sus efectos hipnóticos
y antipiréticos. Sin embargo, el que se ingiere a la hora de acos­
tarse puede tener un efecto trastornante en el sueño y reducir la
sensación deseada de descanso (véase antes). Además, por ge­
neraciones se han empleado bebidas alcohólicas para tratar de
detener el "resfriado" inminente. Quizá la principal ventaja tera­
péutica de esta medida consiste en poner soñoliento al paciente
y, por tanto, obligarlo a quedarse en cama. Hamburger ( 1 936)
aconsejó con un gran sentido del humor el siguiente tratamien­
to, obtenido de un viejo libro inglés, para instituirse al primer
indicio de resfriado: "...colgar el sombrero en el perchero, beber
de una botella de buen whisky hasta que aparezcan dos sombre­
ros y, a continuación, meterse en la cama y quedarse ahí".
Disulfiram
r
.a
Historia. El disulfuro de tetraetiltiuram (disulfiram; ANTABusE)
se usó en la industria del caucho como antioxidante. Los traba­
om
jadores expuestos al disulfiram presentaban hipersensibilidad al
etanol. Dos médicos daneses, que habían tomado disulfiram
durante una investigación de su utilidad antihelmíntica poten­
s.c
cial y que enfermaron durante" un coctel, se percataron de inme­
diato que el compuesto había alterado su reacción al alcohol.
Iniciaron a continuación una serie de estudios farmacológicos y
co
clínicos que brindaron las bases para el empleo del disulfiram
como auxiliar del tratamiento del alcoholismo crónico. Diver­
sos congéneres del disulfiram, como la cianamida, el hongo
Coprinus atramentarius, las sulfonilureas hipoglucemiantes,
el metronidazol, ciertas cefalosporinas y la ingestión de car­
bón animal, producen sensibilización semejante (Kitson, 1 977;
Eneanya y col., 1 98 1 ).
Mecanismo de acción. En sí mismo, el disulfiram es una sus­
tancia relativamente atóxica. Sin embargo, altera en grado nota­
ble el metabolismo intermediario del alcohol y hace que se in­
cremente la concentración sanguínea de acetaldehído cinco a 1 0
veces por arriba del nivel logrado cuando se administra etanol a
un individuo no tratado previamente con disulfiram. El acetal­
dehído se produce normalmente como resultado de la oxidación
inicial del etanol por acción de la deshidrogenasa del alcohol en
el hígado. No se acumula en los tejidos, porque se oxida en ma­
yor grado aún casi tan pronto como se forma, primordialmente
por la enzima deshidrogenasa del aldehído de tipo de Km bajo,
que reside en las mitocondrias. Sin embargo, después de la ad­
ministración de disulfiram, se inactivan con carácter irrever:;i­
ble en grados variables tanto la forma citosólica como la mito­
condrial de esta enzima, y se incrementa la concentración de
acetaldehído. Es poco probable que, por sí mismo, el disulfiram
sea la causa de la inactivación de la enzima in vivo; diversos
metabolitos activos de este fármaco, en especial el dietiltiome­
tilcarbamato, se comportan como inhibidores suicidas de la des­
hidrogenasa del aldehído in vitro y alcanzan concentraciones altas
en el plasma después de la administración de disulfiram (Jo­
hansson, 1 992; Petersen, 1 992).
La ingestión de alcohol por individuos tratados previamente
con disulfiram origina signos y síntomas notables, la mayor par­
te de los cuales se pueden atribuir al incremento resultante en la
concentración de acetaldehído en el cuerpo. Se conocen en con­
junto como síndrome del acetaldehído, y de hecho se pueden
producir en sujetos normales mediante inyección intravenosa de
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418 Sección III Fármacos con acción e n el sistema nervioso central
esta sustancia. En plazo de cinco a 1 0 minutos la cara se siente
caliente y, poco después, está rubicunda y adopta una tonalidad
escarlata. Conforme se extiende la vasodilatación por todo el
cuerpo se percibe un latido intenso en la cabeza y el cuello, y
puede sobrevenir cefalalgia pulsátil. Ocurren dificultades res­
piratorias, náusea, vómito abundante, sudación, sed, dolor pre­
cordial, hipotensión importante, síncope ortostático, torpeza
notable, debilidad, vértigos, visión borrosa y confusión. El enroje­
cimiento facial queda sustituido por palidez, y la presión arterial
puede disminuir hasta el nivel del choque. Incluso 7 mi de alco­
hol producirán síntomas leves en las personas sensibles, y el
efecto, una vez desencadenado, dura entre 30 min y varias ho­
ras. Al desaparecer los síntomas el paciente queda agotado y
puede dormir durante varias horas.
El disulfiram administrado por vía oral se convierte con rapi­
dez en dietilditiocarbamato en el estómago y la sangre (véase
más adelante). Este compuesto se combina con amplitúd con
proteínas en sangre y tejidos, y es un quelador ávido del cobre y
otros metales y, por tanto, inhibe la actividad de diversas meta­
loenzimas, entre ellas la f:1-hidroxilasa de la dopamina y la des­
hidrogenasa del alcohol. Esta última acción podría explicar el
incremento de la concentración de etanol en sangre que se infor­
ma en ocasiones durante el tratamiento con disulfiram. La inhi­
bición de la f3-hidroxilasa de la dopamina, con reducción conse­
cuente de la síntesis de noradrenalina en las terminaciones
nerviosas simpáticas, puede ofrecer una explicación a la hipo­
i co
tensión que es caracteristica de la reacción entre disulfiram y
ed
etanol. Tanto el disulfiram como sus metabolitos pueden inhibir
a muchas enzimas con grupos sulfhidrilo de importancia crucial
m
y, por tanto, tiene un gran espectro de efectos biológicos. Inhibe
a las enzimas microsómicas hepáticas metabolizantes de fárma­
es
cos, por lo cual interfiere con el metabolismo de fenilhidantoína,
clordiazepóxido, barbitúricos y otros fármacos.
nt
Absorción, destino y eliminación. Se absorbe con rapidez por
el tubo digestivo una proporción aproximada de 80% de una dosis
u
oral de disulfiram. Sin embargo, sólo aparecen en la sangre pe­
ap
queñas cantidades de este fármaco por su reducción rápida hasta
dietilditiocarbamato, principalmente por el sistema de la reduc­
w.
tasa del glutatión de los eritrocitos; este compuesto se forma
también en el ambiente ácido del estómago, y se absorbe con
ww
facilidad por el intestino en forma de complejo estable con co­
bre (Johansson, 1 992). El dietilditiocarbamato se metaboliza en
mayor grado en el hígado, principalmente por conjugación con
ácido glucurónico, pero también lo convierte una S-metiltrans­
ferasa en dietilditiometilcarbamato. Este último compuesto se
somete a la acción de las oxigenasas microsómicas y da por re­
sultado los metabolitos activos dietiltiometilcarbamato y su
sulfóxido y derivados de la sulfona (Johansson, 1 992).
Reacciones tóxicas y contraindicaciones. Por sí mismo, el
disulfiram es innocuo en gran medida, aunque no por completo.
Puede causar erupciones acneiformes, urticaria, laxitud, temblor,
inquietud, cefalalgia, mareos, sabor a ajo o metálico y trastornos
gastrointestinales leves. Se han informado también neuropatías
periféricas, psicosis y acetonemia con su administración. Es pe­
queña o nula la hepatotoxicosis en animales que reciben gran­
des dosis de disulfiram nada más (Petersen, 1 992). Sin embar­
go, la toxicidad hepática del disulfiram se puede intensificar
cuando se ingiere etanol, lo cual tal vez contribuya a la inciden-
cia de hepatotoxicosis en alcohólicos (Iber y col., 1 987). Las
concentraciones de níquel en sangre se incrementan progresiva­
mente durante el tratamiento con disulfiram, y pueden aumentar
1 0 a 20 veces en plazo de cuatro meses (Hopfer y col., 1 9 87).
Por supuesto, el dietilditiocarbamato forma un complejo con el
metal y promueve su absorción. Asimismo, el disulfiram inten­
sifica la absorción y la toxicidad del plomo en la rata (Oskarsson
y col., 1 986). Como promueve también la acumulaciól\ de estos
metales en el cerebro, parecería prudente evitar su empleo en
pacientes proclives a encontrarlos en su ambiente de trabajo.
Pueden sobrevenir reacciones alarmantes tras la ingestión de
cantidades incluso pequeñas de alcohol en las personas que se
están tratando con disulfiram, y han ocurrido fallecimientos re­
pentinos e inexplicables. Desde luego, el uso de disulfiram como
agente terapéutico no está exento de peligros, y se intentará ad­
r
ministrarlo sólo bajo supervisión médica y de enfermería muy
.a
cuidadosa. Debe advertirse a las personas que, en tanto estén
tomando disulfiram, la ingestión de alcohol en cualquiera de sus
om
formas los enfermará y podría poner en peligro su vida. Los su­
jetos deben aprender a evitar "formas encubiertas" de alcohol,
como salsas, vinagre fermentado, jarabes contra la tos e incluso
s.c
lociones para después de afeitar y para friccionar la espalda.
Propiedades químicas. A continuación se ilustra la estructu­
ra química del disulfiram y de su metabolito activo principal, el
dietiltiometilcarbamato:
DISULFIRAM
Aplicaciones terapéuticas. El único uso terapéutico del di­
sulfiram es contra el alcoholismo crónico. Deberá administrarlo
un médico, y la terapéutica solerá iniciarse en el hospital. Nunca
se administrará el fármaco hasta que el paciente se haya absteni­
do de alcohol durante 1 2 h por lo menos. En la fase inicial se
proporcionará una dosis diaria máxima de 500 mg durante una a
dos semanas. La dosificación de sostén varía, a continuación,
entre 1 25 y 500 mg/día, según la tolerancia a los efectos adver­
sos. A menos que sea relevante la sedación, la dosis diaria debe­
rá tomarse por la mañana, hora en que puede ser más firme la
resolución de no beber. La sensibilización al alcohol puede du­
rar hasta 1 4 días después de la última ingestión de <;lisulfiram, a
causa de la tasa lenta de restauración de la deshidrogenasa del
aldehído.
El disulfiram no es una cura para el alcoholismo; simplemen­
te brinda al voluntario una "ilusión o esperanza" , con la cual
reforzar su deseo sincero de dejar de beber. El fundamento para
su uso consiste en que los pacientes saben que, si quieren evitar
la experiencia devastadora del "síndrome del acetaldehído", no
pueden beber por lo menos durante tres a cuatro días después de
tomar disulfiram. Se examina también la utilidad de otros fár-
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macos con mecanismos bastante diferentes de acción para pro­
mover la abstinencia en alcohólicos que se recuperan. El más
promisorio esJa naltrexona (REVIA), antagonista de los opioides
y eficaz por vía oral, que se aprobó recientemente para esta aplica­
ción en Estados Unidos. Se ha observado que la naltrexona reduce
la incidencia de recaídas en pacientes sometidos a tratamiento
del alcoholismo en consulta externa (Volpicelli y col., 1 992), al
parecer al reducir los efectos euforígenos y otros de refuerzo
positivo de la ingestión de etanol (Swift y col., 1 994). En investi­
gaciones preliminares se ha demostrado la eficacia de la tiaprida
(antagonista D2-dopaminérgico selectivo) para mejorar la absti­
nencia o reducir la conducta de beber en alcohólicos; sin embar­
go, no se ha definido aún el riesgo que entraña de discinesia
tardía durante la administración a largo plazo (Peters y Faulds,
1 994). En el capítulo 24, que se ocupa del tratamiento del abuso
de sustancias tóxicas, se trata más a fondo este tema.
Se proporciona una descripción más amplia de los trastornos del sueño y del alcoholismo y la dependencia de fármacos,
en los capítulos 29 y 390-393 de Harrison: Principios de Medicina Interna, 1 33 ed., McGraw-Hill/lnteramericana de
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Capítulo 1 7 H'PI1¡jficos )' sedal1fes: ef(/l1ol 419
P E RSPECTIVAS
Los conocimientos moleculares nacientes de estructuras
de multisubunidades que se arman o ensamblan para for­
mar los receptores del glutamato excitadores y los recep­
tores del GABA inhibidores, ofrecen la promesa de dispo­
ner de tamices de base celular para identificar y producir
agentes selectivos de subtipo con especificidad terapéuti­
ca mejorada y efectos indeseables mínimos. La mejoría en
el tratamiento del insomnio se basará no sólo en la dispo­
nibilidad futura de agentes hipnóticos con propiedades far­
macocinéticas y farmacodinámicas refinadas, sino también
en la aplicación informada de estrategias no farmacológi­
cas, como modificación de la conducta, mejoría de la hi­
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