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ar

CAPITULO 19

FARMACOS y TRATAMIENTO
DE LOS TRASTORNOS PSIQUIATRICOS
Depresión y manía

Ross J. Baldessarini

El tratamiento de la depresión se basa en un grupo variado de agentes terapéuticos


antidepresores, en parte porque la depresión clínica es un síndrome complejo de gravedad

r
también muy variable. Los primeros fármacos que se utilizaron con buenos resultados fue­

.a
ron los antidepresores tricíclicos, que ejercen una gran variedad de efectos neurofar-

om
... macológicos, además de su acción primaria supuesta, que es inhibir la captación de no­
radrenalina (yserotonina) en las terminaciones nerviosas, lo que da por resultado facilitación
sostenida de la función noradrenérgica, y quizá serotoninérgica, en el encéfalo. Se han

s.c
empleado también inhibidores de la monoaminooxidasa, que incrementan las concentracio­
nes cerebrales de muchas aminas. Hace poco apareció una serie de medicamentos inno­
vadores que han resultado muy eficaces, entre ellos varios inhibidores del transportador
co
de neuro-transmisores que bloquean de manera selectiva la recaptación de serotonina
(cap. 11).
i
El tratamiento de la manía y sus recurrencias, y de manía y depresión en el Irastorno
ed

bipolar, se basa, ante todo, en el empleo de sales de litio (Li+). El Li+ resulta útil también
para tratar la depresión bipolar y unipolar. Dado su bajo índice terapéutico, se requiere un
m

control estricto de las concentraciones plasmáticas para su aplicación clínica segura. Com­
puestos equivalentes o coadyuvantes para tratar manías que no reaccionan como se espera
es

a la monoterapia con Li+ son los anticonvulsivos ácido valproico y carbamazepina (cap. 20)
o, en el caso de la manía aguda, la administración a corto plazo de benzodiazepinas poten­
nt

tes (cap. 17) u otros agentes, entre ellos los neurolépticos (cap. 18).
El desarrollo sostenido de fármacos más seguros y eficaces para modificar el estado de
u

ánimo o las emociones, mejorará la actual tasa baja de diagnóstico y tratamiento apropia­
ap

dos de los trastornos mayores del ánimo.


w.

Los trastornos llamados afectivos o emocionales --de­ sos el trastorno no se diagnostica y no se trata (Keller y
ww

presión mayor y manía (o enfermedad maniacodepresiva col., 1982). La depresión mayor se caracteriza por senti­
bipolar)- se expresan principalmente por cambios del mientos profundos de tristeza y desesperación, lentitud de
estado de ánimo. Cualquier extremo del ánimo puede ocu­ las funciones mentales, pérdida de la concentración, pesi­
rrir en la psicosis, que se manifiesta por pensamiento y mismo, agitación y autodesprecio. Ocurren también cam­
percepciones desordenados y delirantes, en muchos casos bios fisicos, ante todo en la depresión grave o "melancóli­
congruentes con el estado de ánimo predominante. A la ca", como insomnio e hipersomnio, anorexia y pérdida de
inversa, los trastornos psicóticos pueden traer cambios peso (o, en ocasiones, ingestión excesiva de alimentos),
concurrentes o secundarios del ánimo, lo mismo que mu­ disminución de la energía y la libido, y trastorno de los
chas enfermedades médicas. Esta sobreposición de pade­ ritmos circadianos normales de actividad, así como la tem­
cimientos puede producir errores en el diagnóstico y el peratura corporal y muchas funciones endocrinas. De lOa
tratamiento clínico (AmericanPsychiatric Association, 15% de los individuos con este trastorno manifiestan con­
1994). Con un riesgo de morbilidad a todas las edades de ducta suicida alguna vez en su vida. Los pacientes suelen
casi 10% en la población general, la depresión mayor es reaccionar bien a los fármacos antidepresores y, en los casos
una de las enfermedades mentales más frecuentes; se dis­ graves o resistentes al tratamiento, a la terapia electrocon­
tingue de los sentimientos normales de pesar, tristeza y vulsiva (ECT). La decisión de tratar al paciente con un .
decepción, y la disforia o la desmoralización se relacio­ agente antidepresor se basa en el síndrome clínico de pre­
nan a menudo con enfermedades médicas. En muchos ca- sentación y en su gravedad, como también en sus antece-
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460 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

dentes personales y familiares. La mayor parte de los cos". Aunque no se ha demostrado que los nuevos fárma­
antidepresores ejercen efectos importantes en el metabo­ cos sean superiores a los más antiguos, su seguridad y
lismo de los neurotransmisores de monoaminas y sus re­ tolerabilidad relativas han motivado que se les acepte con
ceptores, en particular noradrenalina y serotonina. Su efi­ rapidez, para convertirse en los antidepresores prescritos
cacia y acciones terapéuticas, aunadas a pruebas firmes de con mayor frecuencia.
predisposición genética, han llevado a especular en el sen­
tido de que las bases biológicas de los trastornos mayores Historia. Antidepresores tricíclicos. Hiifliger y Schindler
sintetizaron, a finales del decenio de 1940, una serie de más de
del ánimo tal vez incluyan una función anormal de la
40 derivados iminodibenzílicos, para su posible aplicación como
neurotransmisión de monoaminas. Sin embargo, son limi­
antihistamínicos, sedantes, analgésicos y antiparkinsonianos.
tadas y poco firmes las pruebas directas a favor de esta Uno de ellos fue la imipramina, compuesto de la dibenzazepina,
hipótesis (Baldessarini, 1983). que difiere de las fenotiazinas sólo poi' la sustitución del azufre
La manía y la alternación, o la mezcla de manía y �e­ por un puente etileno para producir un anillo central de siete
presión (trastorno bipolar), son menos frecuentes que la miembros, análogo al de los fármacos antipsicóticos del grupo

r
depresión mayor no bipolar. La manía y su forma más leve de la benzazepina (cap. 18). DespuésAe la investigación en ani­

.a
(hipomanía) se tratan con fármacos antipsicóticos o sales males, se seleccionaron unos cuantos compuestos para las prue­
de litio, complementados en ocasiones con un sedante po­ bas terapéuticas, entre ellos la imipramina, con base en sus pro­

om
tente, a corto plazo, y sales de litio o algunos anticonvulsi­ piedades sedantes o hipnóticas.
Durante la investigación clínica de estos análogos de la feno­
vos con propiedades estabilizadoras del ánimo (caps. 18 y
tiazina, Kuhn (1958) encontró de manera fortuita que, a diferen­

s.c
20) para la prevención de recurrencias a largo plazo. La
cia de las fenotiazinas, la imipramina era relativamente ineficaz
manía se caracteriza por elación excesiva, matizada típi­
para tranquilizar a los pacientes psicóticos agitados, pero que
camente por disforia o caracterizada por irritabilidad, in­ tenía un efecto notable en algunos sujetos deprimidos; se han
somnio grave, hiperactividad, habla y actividad incontro­
lables y trastornos del juicio. A continuación, se analiza la
co
acumulado pruebas indiscutibles de su eficacia en estos pacien­
tes (Badessarini, 1989; Hollister, 1978).
i
selección y administración del tratamiento apropiado para Inhibidores de la monoaminooxidasa. En 1951 se desarrolla­
ed

la depresión y la manía. ron la isoniazida, y su derivado isopropílico iproniazida, para el


tratamiento de la tuberculosis. Se observó que la iproniazida te­
m

nía efectos que aumentaban el estado de ánimo en los pacientes


ANTIDEPRESORES tuberculosos. En 1952, Zeller y colaboradores descubrieron que
es

la iproniazida, a diferencia de la isoniazida, era capaz de inhibir


a la enzima MAO. Después de las investigaciones efectuadas
Los primeros antidepresores que mostraron eficacia fue­
nt

por Kline y colaboradores, y por Crane, la iproniazida empezó a


ron imipramina, amitriptilina, sus derivados N-demetílicos utilizarse para el tratamiento de los pacientes deprimidos. Los
y otros compuestos semejantes, y desde principios del de­ inhibidores de la MAO tuvi�ron un impacto importante en el
u

cenio de 1960 se han utilizado con gran amplitud en el desarrollo de la psiquiatría biológica moderna.
ap

tratamiento de la depresión mayor. Por su configuración


estructural (cuadro 19-1), se les denominó antidepresores Propiedades químicas y relaciones entre estructura y activi­
Antidepresores tricíclicos. La búsqueda ele compues­
w.

"tricíclicos". Está bien establecida su eficacia para aliviar dad.


tos relacionados desde el punto de vista químico con la imipra­
la depresión mayor, y está creciendo el apoyo a su empleo
mina ha dado por resultado múltiples análogos que se aplican
ww

en otros trastornos psiquiátricos. Poco antes del descubri­


con frecuencia en clínica en Estados Unidos. Apemás de las
miento de las propiedades antidepresoras de la imiprami­ dibenzazepinas, la imipramina y su congénere de amina secun­
na, a finales del decenio de 1950, se obserVó la capacidad daria (y metabolito mayor) desipramina, lo mismo que su deri­
de los inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) para vado 3-c/omipramina, existen amitriptilina y su metabolito N­
producir manía, y durante los principios del decenio de desmetilado nortriptilina (dibenzocicloheptadieno), lo mismo
1960 se estúdiaron de manera intensiva ambos tipos de que la: doxepina (una dibenzoxepina) y laprotriptilina (un diben­
fármacos. Los primeros inhibidores de la MAO parecían zocicloheptatrieno). Otros compuestos relacionados, desde el
tener eficacia limitada en las dosis empleadas y plantea­ punto de vista estructural, son trimipramina (una dibenzazepina),
ban tanto riesgos de intoxicación como interacciones po­ maprotilina (qué contiene un puente etileno adicional a través
tencialmente peligrosas con otros medicamentos, lo que del anillo central de seis carbonos) y amoxapina (una dibenzo­
xazepina con propiedades antidepresoras y neurolépticas mix­
limitó su aceptación a favor de los compuestos tricíc1icos.
tas). Se aplica a los miembros de este grupo el nombre común de
En fecha reciente, después de decenios de progreso limi­
antidepresores tricíclicos, porque todos tienen un' centro mole­
tado, surgió una serie de antidepresores novedosos. La
cular de tres anillos y producen reacciones terapéuticas en la
mayor parte, como la fluoxetina, se clasifican como inhi­ mayor parte de los pacientes con depresión mayor. En grados
bidores de la inactivación neuronal de la serotonina por variables, estos medicamentos comparten también la capacidad
recaptación activa (transporte) (cap. 1 1); otros, entre ellos de inhibir la captación neuronal de noradrenalina.
trazodona, nefazodona y bupropión, tienen una neurofar­ En el cuadro 19-1, se muestran las estructuras y otras caracte­
macología menos definida y se pueden considerar "atípi- rísticas de los compuestos antidepresores tricíclicos y de otros
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Cuadro 19-1. Antidepresores: estructuras químicas, dosis, presentación y efectos colaterales

Nombre genérico (nombre comercial) Dosis y presentación Efectos adversos

¡nhibidores de 111 recllpÚlcióll de IIorlldrelllllinll:


TricícUcos de aminas terciarias ".
"

Dosis Dosis Efectos


©CA,:UA, ordinaria, extrema, Forma Efecto,; anticoli- Hipoten- Efectos Convul- Aumento
RI R2 RJ mg/día mg/día posológica en aminas Sedación nérgicos sión cardiacos siones de peso

Amitriptilina (ELAVlL y otros)

r
C H C CH(CH2hN(CH3h 100-200 25-300 0,1 NE,5-HT +H' +++ +++ +++ ++ ++

.a
=

Clomipramina (ANAFRANIL)

om
C CI N-(CH2hN(CH3h 100-200 25-250 O NE,5-HT ++ +++ ++ +++ +++ +
Doxepina (ADAPIN, SINEQUAN)

s.c
O H N = CH(CH2hN(CH3h 100-200 25-300 O NE,5-HT +++ ++ +++ ++ ++ ++
lmipramina (TOFRANIL Y otros)

ico
C H N-(CH2hN(CH3h 100-200 25-300 0,1 NE,5-HT ++ ++ ++ +++ ++ ++
+
( )-Trimipramina (SURMONTIL)

ed
CH3
I

m
C H N-CH2CHCH2N(CH3h 75-200 25-300 O NE,5-HT +++ +++ ++ +++ ++ ++

es
¡IIhibidores de 111 recllpÚlcióll de norlldrenlll inll:
TricicUcos de aminas secundarias
Amoxapina (ASENDIN) 200-300 50-600
nt O NE,DA + + ++ ++ ++ +
pu

>
.a

©r:� CI
N
w

e
ww

N
H

Desipramina (NORPRAMIN, PEKTOFRANE) 100-200 25-300 O NE 0/+ + + ++ + +

� I
CH2CH2CH2NHCH3

Maprotilina (LUDIOMIL) 100-150 25-225 O NE ++ ++ ++ ++ +++ +

""
Q'\
OQO, CH2CH2CH2NHCH3
... --
.....
a-.
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Cuadro 19-1. Antidepresores: estructuras para www.apuntesmedicos.com.ar
qufmicas, dosis, presentación y efectos colaterales (continuación)
N

Nombre genérico (nombre comercial) Dosis y presentación Efectos adversos

Dosis Dosis Efectos


ordinaria, extrema, Forma Efectos anticoli- Hipoten- Efectos Convul- Aumento
mg/día mg/día posológica en aminas Sedación nérgicos sión cardiacos siones de peso

Tricfdicos de aminas secundarias (cont.)


Nortriptilina (PAMELOR) 75-150 25-250 O NE + + + ++ + +

� CHCH2CH2NHCH3

r
Protriptilina (VNACTIL) +++

.a
15-40 10-60 O NE 0/+ ++ + ++ +

om

s.c
CH2CH2CH2NHCH3

ico
Inbibidores de la recaptación de serotonina
(±)-Fuoxetina (PROZAC) 20-40 5-80 O 5-HT 0/+ O O O 0/+ O

-Q-

ed
F3C O-CHCH�H2NHCH3

m
es
Fluvoxamina (LUVOX) 100-200 50-300 O 5-HT 0/+ O O O O O

F3C -Q- Ti -(CH2)40CH3 nt


pu
N-O-(CH2hNH2

Paroxetina (PAXIL) O O O O
a

20-40 10-50 5-HT 0/+ 0/+ O


w.

-©c) OCH2
ww

F-O-C N-H

Sertralina (ZOLOFT) lOO-ISO 50-200 O 5-HT 0/+ O O O O O


NHCH3

-O
.. �

O el
CI
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Inhibidores de la recaptaeión de serotonina
(cont.)

r-�� 75-225 25-375 O 5-HT,NE O O

..
O 0/+ ?

'<
O

i OH
C�N(CH:¡}2
Antidepresores atipicos
lBupropión (WELLBUTRIN) 200-300 100-450 O DA,?NE O O O' O ++++ O

O 3 /C(CH:¡}
W

r
CI N 3

.a
O
HI

om
Nefazodona* (SERZONE) 200-400 100-600 O 5-HT +++ O + 0/+ O 0/+

s.c
b-o
O J-./'
N-(C�)3N, �

N CH2CHa
O

ico
Trazodonat (DESYREL) 150-200 50-600 O 5-HT +++ O ++ 0/+ O +

ed
crN ....NCH2CH2CH�í\N-O

m
N�O \.J
Cl

es
Inbibidoret de la monoaminooxid.,.
Fenelzina (NARDIL) 30-60 15-90 nt O NE,5-HT, + O +++ O O +
pu
DA
o-CH2-CH2-NH-N�
a
w.

Tranilcipromina (PARNATE) 20-30 10-60 O �,5-HT, + O ++ O O +


ww

DA
o-C�/CH-N�
CH2 I

(-)-Selegilina (ELDEPRYL) 10 5-20 O DA, ?NE, O O + O O O


?5�HT
/CH3
o-C�CH-N
¿H3 'cH2C=CH
--

O, oral en tableta o cápsula; 1, inyectable; NE, nomdrenalina; DA, dopamina; 5-HT, hidroxitriptamina, serotonina; O , insignificante; 0/+, grado minimo; +, grado leve; ++, grado moderado;
+++, grado moderadamente grave; ++++, grado grave.

.¡:;..
* Nefazodona: impptencia como efecto adverso adicional (+) .
o-,
.....
t Trazodona: priapismo como efecto adverso adicional (+).
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464 Sección IJJ Fármacos con acción en el sistema nervioso central

tipos. Aunque las dibenzazepinas parecen semejantes a las fe­ mo. Deben pasar dos a tres semanas para que se mani­
notiazinas desde el punto de vista quimico, el grupo etileno del fiesten los efectos terapéuticos de la mayor parte de los
anillo medio de la imipramina les imparte propiedades estereo­ antidepresores. Por este motivo, los antidepresores tricí­
químicas diferentes e impide la conjugación entre los anillos,
clicos no se prescriben bajo el concepto de "según sea ne­
como sucede con las fenotiazinas. El congénere desmetilado de
cesario". Es aún motivo de conjeturas la explicación del
la imipramina, la desipramina, es similar a la primera como
inicio lento de sus efectos. No se ha demostrado que algún
antidepresor, aunque hay también algunas diferencias, que se
describen a continuación. Si bien se ha sugerido que la desipra­
compuesto del grupo de los antidepresores triciclicos ac­
mina podría ser el agente causal de las reacciones terapéuticas a túe con mayor rapidez en los síntomas centrales de depre­
la imipramina, no es más eficaz ni de acción más rápida que esta sión mayor que la imipramina. En el caso de algunos
última. Se pueden hacer las mismas generalizaciones a partir de antidepresores, a pocos días de iniciarse el tratamiento
comparaciones entre amitriptilina y nortriptilina. Estos dos últi­ pueden aparecer efectos sedantes o contra la ansiedad (o
mos compuestos son los homólogos estructurales de los tioxan­ los efectos de tipo estimulante de los otros). De todas ma­
tenos entre los fármacos antipsicóticos (cuadro 18-1). Nieforth neras, todos estos fármacos requieren varias semanas para
y Cohen (1989) han descrito la química y las relaciones entre ejercer efectos antidepresores clínicamente importantes.

r
estructura y actividad de los fármacos antidepresores.

.a
Efectos en el sueño. Los antidepresores tricíclicos se han uti­
Los primeros inhibido­

om
Inhibidores de la monoaminooxidasa. lizado en ocasiones como hipnóticos, por su propiedad sedante;
res de la MAO que se emplearon en el tratamiento de la depre­ este efecto puede resultar útil en el tratamiento inicial del pa­
sión fueron derivados de la hidrazina, sustancia muy hepatotó­ ciente deprimido que no duerme bien. Los fármacos del tipo de
xica. Lafenelzina es el análogo de hidralazina de la fenetilamina, la imipramina disminuyen el número de despertares, incremen­

s.c
sustrato de la MAO; la isocarboxazida es un derivado de hidrazida tan el sueño de la etapa 4, aumentan en grado notable la laten­
que probablemente deba convertirse en la hidrazina correspon­ cia, y disminuyen el tiempo total dedicado al sueño de movi­
diente para producir inhibición duradera de la MAO. A continua­
ción se encontraron compuestos no relacionados con la hidrazina
co
mientos oculares rápidos (REM), que característicamente es más
relevante y se produce antes en el sueño de los pacientes depri­
que eran inhibidores potentes de la MAO. Varios de estos fárma­ midos. De hecho, se ha sugerido la capacidad de un antidepresor
i
cos mostraban relación estructural con la anfetamina, y se sinteti­ tricíclico para suprimir el inicio del sueño REM al principio del
ed

zaron con la intención de intensificar las propiedades estimulan­ tratamiento, como factor de predicción de si más tarde aparece­
tes centrales. La cicJización de la cadena lateral de la anfetamina rá o no un efecto terapéutico (Kupfer y col.,
1981). Amitriptilina,
m

dio por resultado el inhibidor de la MAO trani/cipromina. La clomipramina, doxepina y trazodona parecen ser especialmente
selegilina y diversos inhibidores experimentales de la MAO son sedantes, aunque lo son menos la mayor parte de los antidepre­
es

propargilaminas que contienen un enlace acetilénico. sores de aminas secundarias, como el bupropión y los inhibido­
res de la captación de serotonina, como fluoxetina.
nt

Efectos en la conducta animaL A pesar de sus efectos antide­


Propiedades farmacológicas presivos clínicos, la imipramina origina depresión de la actividad
u

motora en animales de laboratorio. Aunque la imipramina dismi­


Son incompletos los conocimientos acerca de las propie­ nuye la actividad motor:¡ espontánea en animales, es también ca­
ap

dades farmacológicas de los fármacos antidepresores. paz de estimular diversos patrones de conducta. Los efectos que
Como es el más antiguo y el mejor estudiado, la imiprami­ parecen representar actividad de tipo estimulante en animales son
w.

potenciación de las acciones de la anfetamina y el'metilfenidato,


na se puede considerar el prototipo con el que se compara­
e incremento de ciertas conductas operantes. Puede incrementar­
rán los otros compuestos.
ww

se también la conducta agresiva inducida por lesiones hipotalá­


micas, como puede hacerlo la agresión inducida por choque en
Sistema nervioso central. Cabe esperar que un fárma­ roedores después del tratamiento prolongado con imipramina.
co antidepresor eficaz tenga un efecto estimulante o ele­ Muchos de estos efectos de la conducta parecen relacionarse con
vador del ánimo cuando se administra a un sujeto normal. potenciación de la transmisión sináptica mediada por aminas (en
Aunque esto puede suceder con los inhibidores de la particular noradrenérgica) en el SNC. Se,utilizan diversos mode­
monoaminooxidasa (MAO) y algunos antidepre$ores atí­ los de conducta como procedimientos de investigación de labo­
picos de tipo estimulante, como el bupropión, ilO sucede ratorio en la búsqueda de antidepresores novedosos. La mayor
así con los antidepresores trlcíclicos. parte se basan en la capacidad de los antidepresores para apoyar
La administración de dosis terapéuticas de la imiprami­ la conducta animal en situaciones productoras de tensión que de
ordinario causan disminución de la reactividad conductual ("des­
na a sujetos normales produce somnolencia, aturdimiento,
amparo aprendido"), como choques nocivos repetidos, natación
disminución leve de la presión arterial y algunos efectos
forzada o separaCión de otros animales; otros mopelos se carac­
anticolinérgicos (p. ej., boca seca, visión borrosa). Los su­
terizan por incremento de la agresividad hacia los intrusos o cam­
jetos se sienten cansados, y tienen dificultades para con­ bios de las jerarquías de dominio en las organ�ciones sociales
centrarse y pensar; estos efectos resultan desagradables y animales (Henn y McKinney, 1987).
producen disforia.
En contraste, si el fármaco se administra durante un pe­ Acciones en llis aminas cerebrales. Los antidepresotes
riodo a pacientes deprimidos, sobreviene aumento del áni- tricíclicos potencian las accion�s del� aminas_biógenas al
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Capítulo 19 Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 465

bloquear sus medios principales de inactivación fisiológi­ presiva en pruebas preclínicas, por medio de modelos animales.
ca, que abarcan transporte o recaptación en las terminacio­ Las pruebas de laboratorio han dependido de modelos en los
nes nerviosa� (caps. 6, 10 Y 11). La imipramina bloquea la que se demuestran las pruebas de potenciación de las acciones
recaptación de noradrenalina. La imipramina y sus congéne­ bioquímicas, fisiológicas o de la conducta de las monoaIhinas
res con cadena lateral de amina terciaria tienen también un
cerebrales. De hecho, es dificil que un compuesto novedoso se
considere como antidepresor potencial si carece de estos efec­
efecto en la recaptación de serotonina, aunque lo ejercen
tos, pero aun así los verdaderos fármacos novedosos que po­
en grado pequeño en la recaptación de dopamina. La drian aliviar la depresión en el ser humano, quizás actúen me­
clomipramina, autorizada en Estados Unidos primordial­ diante mecanismos inesperados no reflejados en los modelos
mente para el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsi­ animales, con base en el incremento de la función de las mono­
vo, ejerce efectos notables en la captación de serotonina. aminas centrales.
La trimipramina es atípica porque genera.sólo efectos débi­
les en el transporte de aminoaminas. Los congéneres de Pueden establecerse unas cuantas generalizaciones ten­
aminas secundarias de la imipramina (o sus metabolitos N­ tativas a partir de los estudios en modelos animales, y de
desmetilados), como desipramina y nortriptilina, son inhi­ los efectos clínicos y en la conducta de los fármacos

r
.a
bidores potentes y muy selectivos de la recaptación de nor­ antidepresores. En primer lugar, el bloqueo del transporte
adrenalina; difieren de los compuestos de aminas terciarias de la dopamina parece relacionarse con una actividad esti­

om
en que tieneft efectos adversos anticolinérgicos y autonómi­ mulante, más que antidepresiva. En segundo, la inhibición
cos de otros tipos, más limitados (cuadro 19-1). Otros de la captación de serotonina puede producir actividad
antidepresores originan también interacciones importantes antidepresiva. Por último, la inhibición de la captación de

s.c
con los procesos de captación de monoaminas. Fluoxetina noradrenalina parece producir de manera sostenida dicha
y otros inhibidores del transporte de serotonina (cuadro 19- actividad. Sin embargo, el bloqueo de la captación de no­
1) tienen efectos relativamente selectivos en la recaptación co
radrenalina o serotonina puede no ser, por sí misma, expli­
de la indolamina serotonina, con acción directa más o me­ cación suficiente para el efecto antidepresivo de estos com­
nos limitada en otros sitios, entre ellos los receptores colinér­ puestos (Baldessarini, 1989). Aunque ocurre pronto el
i
ed

gicos y de otros transmisores (Beasley y col., 1992; Koe, bloqueo de la captación de aminas, la aparición de los efec­
1990). La venlafaxina influye en el transporte tanto de sero­ tos antidepresivos requiere, de manera característica, la
tonina como de noradrenalina, con una selectividad cerca­ administración del fármaco durante varias semanas. Por
m

na a cinco veces por la serotonina, en tanto que la paroxetina tanto, está claro que ia potenciación de la neurotransmisión
es

tiene una selectividad casi 10 veces mayor por el transpor­ monoaminérgica puede ser sólo una etapa inicial de una
te de la serotonina (Bolden-Watson y Richelson, 1993). cascada potencialmente compleja de acontecimientos que
nt

culmina en actividad antidepresiva (Baldessarini, 1983,


Están menos bien establecidas las acciones primarias de la 1989).
u

triazolofenilpiperaZina trazodona, que es un sedante antidepresor


ap

atípico, y de su nuevo congénere, nefazodona (Eison y col., 1990). Se han acumulado abundantes datos experimentales, aunque
Son antagonistu débiles de la recaptación de serotonina; este no del todo congruentes, acerca de las acciones de los antidepre­
efecto de la trazodona, por ejemplo, es unas 35 veces más débil sores. No obstante, aún no se ha dado una explicación coherente
w.

que el de la fluoxétiña; y-1OO veces menor que el de la paroxetina de sus mecanismos de acción (Baldessarini, 1983, 1989; fig. 19-
(Bolden-Watson y Richelson, 1993). La trazodona y su metabolito 1). La administración de un antidepresor tricíclico produce una
ww

activo, m-c1orfenilpiperazina (mCPP), tienen también actividad reducción inmediata de la activación de las neuronas del locus
como antagonistas"de los receptores de serotonina 5-HT. y pue­ ceruleus en el tallo encefálico de la rata, lo mismo que disminu­
d�n facilitar de manera indirecta la transmisión noradrenérgica. ción de su síntesis y descarga de noradrenalina. Los fármacos
La nefazodona tiene un metabolito hidroxiactivo de poca dura­ cuyo efecto principal es inhibir la inactivación de la recaptación
ción, y se "metaboliza hasta mCPP. También está mal definida la de serotonina inducen cambios semejantes en las neuronas del
neurofarmacología del estimulante antidepresor atípico bupro­ rafe que contienen esta última sustancia. Tales efec�os son media­
pión, que es una propiofenona (Settle, 1989). El mismo bupropjón dos, quizás por autoqeceptores presinápticos, en particular recep­
es un inhibidor muy débil de la captación neuronal de monoami­ tores a2-adrenérgicos Y receptores de serotonina 5-HT./lD, res­
nas, con preferencia leve por los transportadores de dopamina; pectivamente. Después del tratamiento sostenido con imipramina
sin embargo, se puede convertir in vivo en metabolitos activos durante una a tres semanas, el estímulo neuronal y el recambio
con actividad del tipo de la anfetamina, que inhiben la captación de noradrenalina vuelven a los valores previos al tratamiento, o
tanto de dopamina como de noradrenalina. los exceden, a pesar de la inhibición sostenida por tiempo inde­
Los inhibidores de la MAO potencian también diversas mo­ finido de la recaptación de aminas. Estas adaptaciones son para­
noaminas, al bloquear su desaminación metabólica por la MAO lelas a la disminución de la abundancia (regulación decreciente)
mitocondrial (cuadro 19-1; Murphy y col., 1987). En su mayor y la desensibilización de los autorreceptores a2, por lo menos
parte, actúan de manera no selectiva en los dos tipos principales con antidepresores que bloquean la recaptaci6n de noradrenali­
de la enzima. na. En contraste, la abundancia y función de los receptores al
En gran medida, el desarrollo de antidepresores novedosos posinápticos no se ven afectadas por la administración de la
está limitado por la incapacidad para evaluar la actividad antide- mayor parte de los antidepresores, y puede incluso incrementar-
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466 Sección JI! Fármacos con acción en el sistema nervioso central

..... Ca2+
liberade
DAG
. -.....protein.
TP cinasas
activadas

r
.a
om
cAMP� fosfori·
lación de
proteínas

s.c
i co
ed
m

NEURONA PRESINAPTICA NEURONA


CON NORADRENALlNA POSINAl'TICA. RECEPTOR,A
es

Fig. 19-1. Sitios de acción de los antidepresores y el litio.


nt

En las varicosidades ("terminaciones") a lo largo de las arborizaciones terminales de las neuronas de nor­
u

adrenalina (NE) que se proyectan desde el tallo encefálico hacia el prosencéfalo, la tirosina se oxida hasta
ap

dihidroxifenilalanina (DOPA) por la tirosinhidroxilasa ( TH), y a continuación es dcscarboxi�da hasta do­


pamina por la descarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos (AAD) y se almacena en vesículaS,en las que la
¡J-hidroxilación por la dopamin-¡J-hidroxilasa (D¡JH) convierte a la pA en NE. Después de la descarga
w.

exocitósica (inhibida por el litio) por despolarización en presencia de Ca2+,la NE interactúa con subtipos de
receptores a y ¡J-adrenérgicos posinápticos (R), lo mismo que con auton:eceptores az presinápticos. La
inactivación se produce, principalmente, por transporte activo (Urecaptación") hacia terminaciones
ww

presinápticas (inhibidas por la mayor parte de los antidepresores tricíclicos [TCA] y los estimulantes), con
desaminación secundaria (por la monoaminooxidasa [MAO] mitocondrial, bloqueada por los inhibidores
de la MAO). Los receptores ¡J-adrenérgicos activan a la adenilil ciclasa (AC) por medio de proteínas G..
para convertir al adenosintrifosfato (ATP) en AMP cíclico (cAMP). LOs receptores a I-adrenérgicos (y otros)
activan a la fosfolipasa C (PLC) por medio de proteínas G adicionales para convertir al bisfosfato dt
fosfatidilinositol (PIPz) en trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG), con modulación secundaria
del Ca2+ y las proteincinasas; los autorreceptores az modulan la síntesis y la descarga de NE, por mecanis­
mos efectores aún no bien defmidos. El litio inhibe a la fosfatasa que libera inositol (1) a partir del fosfato
de inositol (lPz), y puede ejercer otras acciones para modificar la abWldancia o la función de las proteínas G
y los efectores. Al principio, el bloqueo de la inactivación de la NE por los TCA produce inhibición de las
tasas de activación, la actividad metabólica y la descarga de transmisores a partir de . las neuronas de NE
mediadas por inhibición de los receptores al; de manera gradual, sin embargo, se pierden la abundancia y
sensibilidad de los autorreceptores az, y retoma la actividad presináptica. Se desensibilizan también los
receptores ¡J posinápticos, no así los receptores al. Los inhibidores de la recaptación de serotonina (SRI)
tienen acciones análogas a las de los TCA a nivel de las neuronas que contienen serotonina, y los TeA
pueden interactuar con las neurona� y los receptores de 5-HT. Véase una descripción más amplia en el texto,
y los capítulos 11 y 12.
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Capítulo 19 Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 467

se la cap!lcidad de reacción a los agonistas al (Heninger y trochoque por mecanismos que no se han dilucidado, en tanto
Charney, 1987). Por tanto, los efectos funcionales sostenidos o que los autorreceptores de 5-HT presinápticos (de los tipos l A o
incrementado� mediados por los receptores al posinápticos pue­ ID) quedan desensibilizados después de la exposición repetida
den contribuir en buena medida a la acción incrementadora del al inhibidor del transporte de serotonina llamado paroxeti�, pero
ánimo de algunos antidepresores (pero, por supuesto, no de los no a los antidepresores tricíclicos, el electrochoque o los inhibi­
inhibidores de la recaptación de serotonina). Se originan tam­ dores de la MAO (Chaput y col., 1991). Como estas reacciones
bién otras adaptaciones adrenérgicas centrales después de los pueden dar por resultado incremento de la sensibilidad de la se­
tratamientos antidepresivos repetidos. De manera notable, dis­ rotonina, es tentador especular que la intensificación de la trans­
minuyen de modo sostenido la abundancia y función de los re­ misión serotoninérgica del SNC puede ser un resultado común
ceptores ,8-adrenérgicos por la acción de los antidepresores importante después del tratamiento prolongado con inhibidores
tricíclicos, los inhibidores de la MAO o los ECT, pero este efec­ de la recaptación tanto de serotonina como de noradrenalina, e
to no es tan sostenido bajo la acción de los inhibidores del trans­ inhibidores de la MAO, y quizás incluso del tratamiento electro­
porte de serotonina (Heninger y Charney, 1987; Sulser y Mobley, convulsivo.
1980; Wamsley y col., 1987); sin embargo, las combinaciones Se han descrito otras adaptaciones a la terapéutica antidepre­

r
de un iQhibidor del transporte de serotonina con un antidepresor siva repetida (Heninger y Charney, 1987). Incluyen efectos en

.a
tricíclico pueden dar por resultado un efecto desensibilizador los receptores de ácido garnma-aminobutírico (GABA) de im­
más rápido de los receptores ,8-adrenérgicos, con respecto a los portancia no identificada. Además, los antidepresores tricíclicos

om
cuales no eshm claras las bases farmacodinámicas y fannacoci­ pueden desensibilizar a los autorreceptores D2 de la dopamina,
néticas ni las posibles implicaciones clínicas (Nelson y col., quizás incrementando de manera indirecta los mecanismos
1991). Tampoco es claro el significado funcional de la pérdida dopaminérgicos del prosencéfalo, y contribuir de este modo a la

s.c
del tono ,8-adrenérgico inducida por la mayor parte de los trata­ elevación del ánimo y la actividad. Más aún, cabe esperar cam­
mientos antidepresivos� Quizá constituye sólo una reacción bios en los sistemas efectores y de segundo mensajero, y se han
adaptativa que no contribuye a los efectos antidepresivos; o bien, señalado alteraciones en la actividad de las proteincinasas de­
puede contribuir a la mayor actividad de los sistemas neurona­
co
pendientes del cAMP que afectan a los componentes citosque­
les serotoninérgicos o dopaminérgicos funcionalmente relacio­ léticos, y pueden reflejarse como crecimiento y germinación
i
nados. Cabe señalar que el empleo de bloqueadores de los re­ neuronales alterados (Wong y col., 1991). Puede incluso haber
ed

ceptores,8-adrenérgicos carece de utilidad en la depresión mayor, cambios a nivel de la expresión génica, por ejemplo, por medio
y que puede incluso contribuir a esta depresión (cap. 10). de números incrementados de receptores de glucocorticoides en
m

Algunas de las reacciones adaptativas que se acaban de resu­ las neuronas monoaminérgicas (Kitayama y col., 1988).
mir pueden dar indicios de las propiedades de los antidepresores
es

tricíclicos, que incluyen afinidad moderada por los receptores Sistema nervioso autónomo. Los principales efectos de
al e interacciones limitadas a nivel de los receptores a2 Y ,8-
los antidepresores tricíclicos en la función del sistema ner­
nt

adrenérgicos, lo que tal vez permita un acceso preferencial de la


vioso autónomo parecen resultar de inhibición del trans­
noradrenalina a las dos últimas clases de receptores (Cusack y
porte de noradrenalina hacia las terminaciones nerviosas
u

col., 1994) También es posible que la ocupación prolongada del


propio transportador de noradrenalina modifique la función adrenérgicas, y de antagonismo de las reacciones musca­
ap

autorreceptora por un efecto alostérico, como se ha sugerido tras rínicas colinérgicas y al-adrenérgicas a los neurotransmi­
el estudio de las neuronas de serotonina y los inhibidores de los sores autonómicos. Por ejemplo, fenómenos como visión
borrosa, boca seca, estreñimiento y retención urinaria cau­
w.

transportadores de esta última (Chaput y cot, 1991). En con­


traste, los nuevos inhibidores selectivos de la recaptación de sados por las dosis terapéuticas de antidepresores tricícli­
ww

serotonina y el bupropión tienen muy poca interacción con cual­ cos, ponen de manifiesto acciones anticolinérgicas. La
quiera de estos receptores (o con los de serotonina 5-HTI o 5- amitriptilina produce estos efectos con gran frecuencia,
HT2), en tanto que trazodona y nefazodona son similares a la en tanto que la desipramina tiende menos a causarlos
imipramina en sus interacciones con los receptores adrenérgicos
(Blackwell y col., 1978). Los antidepresores atípicos bupro­
y tienen una afinidad relativamente alta por los receptores de
pión y trazodona tienen propiedades anticolinérgicas muy
serotonina. Otras interacciones de los antidepresores tricíclicos
débiles (Cusack y col., 1994). Los cambios autonómicos
son sus actividades antimuscarínica y antihistamínica aprecia­
bles. Por ejemplo, amitriptilina e imipramina poseen una afini­ concomitantes de la depresión pueden ser dificiles de dis­
dad relativaIl'lente alta a nivel de los receptores muscarínicos al­ tinguir de algunos de estos síntomas.
adrenérgicos y tanto HI como H2 de la histamina, en tanto que
sus derivados de aminas secundarias N-desmetilados, nortripti­ Aparato cardiovascular. A dosis terapéuticas, los anti­
lina y desipramina, tienen una afinidad lOa 100 veces menor
depresores tricíclicos generan efectos importantes en el
por la mayor parte de estos sitios (Cusack y col., 1994).
aparato cardiovascular; tales efectos pueden poner en pe­
Ocurren cambios complejos en los receptores de serotonina
ligro la vida si ocurre sobredosificación (Burrows y col.,
después del tratamiento repetido con inhibidores de la recaptación
de noradrenalina o serotonina, incluso pérdida no sostenida de
1976; Cassem, 1982). En el ser humano, la manifestación
receptores 5-HTI o 5-HT2 del prosencéfalo, con consecuencias más frecuente de dichos efectos es la hipotensión postu­
funcionales que no están claras (Heninger y Chamey, 1987; ral, que se debe en parte a bloqueo a-adrenérgico. Se ob­
Wamsley y col., 1987). Está claro que los receptores 5-HT1A serva también taquicardia sinusal leve, quizá como conse­
posinápticos quedan sensibilizados por la imipramina y el elec- cuencia de inhibición de la captación de noradrenalina,
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468 Sección 111 Fármacos con acción en el sistema nervioso central

así como de bloqueo de los receptores muscarinicos. Los Propiedades farmacológicas distintivas de los inhibidores de
cambios ECO más relevantes que se encuentran durante el la monoaminooxidasa. Los inhibidores de la MAO ejercen
empleo de itnipramina y sus congéneres consisten en in­ sus efectos principalmente en los sistemas orgánicos influidos
versión o aplanamiento de las ondas T y pruebas de tiem­ por las aminas simpaticomiméticas y la serotonina. Estos com­
puestos bloquean no sólo a la MAO sino tat¡1bién a otras enzi­
pos de conducción prolongados a todos los niveles del sis­
mas e interfieren en el metabolismo hepático de muchos fárma­
tema de conducción intracardiaco, en proporción con la
cos. Por añadidura, se piensa que ejercen efectos que nO guardan
concentración plasmática del fármaco, en particular por relación directa con la inhibici6n enzimática. La MAO, una en­
arriba de 200 ng/ml. Puede ser también notable la depre­ zima que contiene flavina, se encuentra localizada en las mem­
sión directa del miocardio. Estas acciones son similares a branas mitocondriales de las terminaciones nerviosas, el hígado
las de la quinidina, y suprimen la despolarización ventri­ y otros órganos; la MAO es bioquímicamente diferente de otras
cular prematura. Cabe concluir que es posible que ocurran oxidasas inespeciticas de las aminas, por ejemplo, las del plas­
niveles potencialmente peligrosos de depresión cardiaca ma. Desde el punto de vista funcional, guarda una relación es­
si estos fárml1cos se administran a un paciente con un de­ trecha con una reductasa y una aldehidodeshidrogenasa, pero

r
fecto de la conducción preexistente de importancia (como los productos de estas reacciones pueden ser ácidos carboxílicos

.a
o alcoholes, según el sustrato y el tejido. La MAO es importante
bloqueo de rl1ma del haz de His) o a otro que se está tra­
para regular la degradación metabólica de las catecolaminas y la

om
tando con un compuesto antiarrítmico de la clase 1 (blo­
serotonina en las células neurales o blancos, y la MAO hepática
queador de 111 entrada de Na+) (cap. 35; Glassman y 1;0l.,
tiene una. función defensiva de importancia crucial para inactivar
1993). Como los antidepresores tricíclicos pueden causar a las monoaminas circulantes o a otras, como la tiramina, que se

s.c
hipotensión ortostática, inducir arritmias en dosis o con­ originan en til intestino y se absorben en la circulación porta.
centraciones tisulares más altas, e interactuar de manera Existen por lo menos dos tipos moleculares de MAO que ma­
impredecible con otros fármacos, como 10 hacen los inhi­ nifiestan preferencias distintas por sustratos y sensibilidades di­
bidores de la recaptación de serotonina (véase más ade­
co
ferenciales a los inhibidores selectivos; se definieron original­
lante), han de administrarse con gran precaución en car­ mente por la sensibilidad a la clorgilina y la preferencia por la
i
diópatas. Los antidepresores de síntesis más reciente, como serotonina (MAO-A), lo mismo que por la sensibilidad a la
ed

los inhibidores de la recaptación de serotonina y los com­ selegilina (deprenil) y la preferencia por la feniletilamina (MAO­
puestos atípicos bupropión, nefazodona y traZodona, tie­ B). Ambos tipos se encuentran en hígado y cerebro de la mayor
m

parte de las especies. Salvo en lo que respecta a la selegilina, los


nen efectos depresivos (antiarritmicos) mínimos, riesgo
inhibidores de la MAO que hoy se encuentran en aplicación te­
bajo de inducir hipotensión, y margen alto de seguridad en
es

rapéutica son no selectivos. Los inhibidores selectivos de la


caso de sobredosificación aguda. La venlafaxina, y en par­ MAO-A(p. ej., clorgilina) parecen tener eficacia en el tratamiento
ticular el bupropión, pueden generar incrementos meno­
nt

de la depresión mílyor; sin embargo, todos estos compuestos se


res de la presión arterial (Roose y col., 199 1). emplean sólo de manera experimental. La selegilina se aprobó
A pesar de la evidente seguridad relativa de muchos de
u

recientemente para el tratamiento de la enfermedad oe Parkin­


los nuevos antidepresores, no se ha establecido con certe­ son, tanto para potenciar a la dopamina restante de las neuronas
ap

za la eficacia relativa de estos fármacos en la depresión de nigrostriatales en degeneración, como, en teoria, para reducir la
pacientes de edad avanzada, con cardiopatía o sin ella lesión neuronal causada por productos reactivos dell11etabolis­
w.

(Spier y Frontera, 1991). La existencia frecuente de de­ mo oxidativo de la dopamina u otras toxinas (cal'. 22). Puede
presión mayor y enfermedad vascular en las poblaciones tener también acciones psicotrópicas útiles, aunque es limitada
ww

su actividad antidepresiva, y estos efectos no se han observado


geriátricas puede plantear difíciles dilemas clíniCos. La
de manera sostenida con dosis selectivas de MAO-B (Murphy y
depresión leve puede tender a desaparecer sola, y tratarse
coL, 1987). Se ha desarrollado una serie dé inhibidores selecti­
con seguridad mediante apoyo emocional y, quizá, medi­ vos experimentales de la MAO-A cuyas acciones son rápida­
das para la ansiedad y el insomnio, aunque la depresión mente reversibles (p. ej., brofaromina, moclobemida). Estos com­
más grave puede contribuir a la morbilidad y la mortali­ puestos parecen tener eficacia clínica y mucho menor capacidad
dad en caso de enfermedades cardiacas 'i apopléticas., y pata poteneim las acciones preson\s de la tin.mina que los inni­
requerir intervención farmacológica activa (Glassman y bidores no selecti\'os de la MAO (Delini-Stula y coL, 1988).
col., 1993). A reserva de contar con mejor información, Los inhibidores de la MAO que se encuentran en Ilplicación
sería prudente seleccionar un antidepresor atípico y reser­ clínica son inhibidores dirigidos hacia el sitio de tipo irreversi­
var a los compuestos tricíclicos de aminas secundarias ble ("suicida") (Singer, en Symposium, t979). Las hidrazinas
(como nortriptilina o desipramina) para los pacientes que (fenelzina y el metabolito activo putativo de la isocarboxazida)
y los fármacos acetilénicos (pargilina, clorgilin, y selegilina)
no reaccionen a las opciones menos riesgosas. Lo mejor
atacan e inactivan al grupo protético de flavit'la· después de su
será evitar los antidepresores triCÍclicos de aminas tercia­
oxidación hasta intermediarios reactivos por acci6� de la MAO.
rias (como amitriptilina) en los sujetos cardiópatas o de Está menos clara la química de la inhibición producida por las
edad avanzada. En algunos cardiópatas gravemente depri­ ciclopropilaminas (tranilcipromina), pero parece abarcar la re­
midos, en particular quienes presentan agitación notable o acción de un grupo sulfhidrilo en el centro activo de la enzima,
rasgos psicóticos, el tratamiento electroconvulsivo puede después de la forntación de una imina por actividad de la MAO.
ser una opción segura y eficaz. En el campo clínico, la inhibici6n máxima suele lograrse en pla-
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Capítulo 19 Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 469

zo de unos cuantos días, aunque el efecto depresor de estos fár­ semejantes a las de las fenotiazinas. Se fijan con firmeza a
macos puede retrasarse durante dos o tres semanas. Quizá se proteínas plasmáticas y a constitutivos tisulares. Este últi­
requieran hasta dos semanas para que se normalice el metabo­ mo hecho explica los grandes volúmenes manifiestos de
lismo de la� amirias después de interrumpir la administraci6n de
distribución, característicamente l O a 50 Llkg. Las con­
los fármacos, al parecer por la necesidad de que se sintetice la
centraciones plasmáticas de estos fármacos que se ha su­
enzima; la reversión después de la supresión del tratamiento con
gerido se correlacionan mejor con las reacciones antide­
tranilcipromina es s610 un poco más rápida, lo que al parecer
refleja descomposición espontánea lenta del complejo inhibi­
presivas satisfactorias varían entre 1 00 Y 250 nglml. Se
dor, o producción de nueva enzima. Además, la tranilzipromina pueden esperar efectos tóxicos de estos fármacos cuando
ejerce con mayor rapidez sus efectos en la conducta, quizás a sus concentraciones plasmáticas pasan de 500 nglml, y las
consecuencia de acciones estimulantes agudas del tipo de las cifras que pasan de 1 J.1g1ml pueden ser letales (Amster­
producidas por la anfetamina. dam y col., 1980; Baldessarini, 1989; DeVane, 1 992).
La evaluación inicial de la actividad de la MAO en seres hu­ Aún no se aclara la función apropiada de la vigilancia
manos que consumen estos fármacos ha dado la impresión de de los fármacos terapéuticos en la aplicación clínica siste­
que es probable lograr reacciones clínicas favorables cuando la mática de los antidepresores, pero se han sugerido con­

r
MAO plaquetaria se inhibe, por lo menos en una proporci6n de
centraciones séricas óptimas de 50 a 1 5 0 nglml para la

.a
85% (Robinson y col., 1978). Esta relaci6n se establece mejor
nortriptilina, y de 1 5 0 a 250 nglml para la desipramina y la
con la fenelzina, pero sugiere la necesidad de utilizar dosis muy
imipramina. La variación individual en las concentracio­

om
grandes de inhibidores de la MAO para lograr su potencial tera­
nes de un antidepresor tricíclico por reacción a una dosis
péutico máximo.
Con mayor frecuencia se supone que la capacidad de los inhi­ determinada es hasta de l O a 30 veces, y se debe en gran

s.c
bidores de la MAO para actuar como antidep�sores refleja in­ medida al control genético de las enzimas oxidativas
cremento de la disponibilidad de una o más monoaminas en el microsómicas hepáticas (Sjoqvist, 1 989). Se han propues­
SNC o en el sistema nervioso simpático, aunque ha sido dificil to como directrices para la dosificación clínica en pacien­
comprobar esta suposición. Un problema consiste en que las
acciones bioquímicas y farmacológicas agudas de los inhibido­
i co
tes determinados, relaciones predecibles entre la elimina­
ción inicial de una dosis de prueba relativamente pequeña
res de la MAO preceden hasta por dos semanas o más, a sus de nortriptilina o desipramina, y las dosis requeridas para
ed

efectos paliativos en las enfermedades psiquiátricas. Aún no han lograr concentraciones séricas teóricamente óptimas (Nel­
podido explicarse los motivos de este retraso de los efectos tera­
son y col., 1987). Por sí mismas, las cifras plasmáticas de
m

péuticos, pero son reminiscentes del efecto retrasado de los


antidepresores no son indicadores fiables de la evolución
antidepresores tricíclicos.
y los resultados de las sobredosis tóxicas y pueden gene­
es

rar confusión cuando se obtienen después de la muerte con


Absorción, distr ibución, biotr ansformación y eli91ina� finalidades forenses (Prouty y Anderson, 1 990).
nt

ción. Los antidepresores tricíclicos se absorben bastante


bien después de su administración oral. Aunque suelen Se han encontrado valores séricos ilustrativos de otros antide­
u

emplearse al principio repartidos en varias dosis al día, presores en las dosis clínicas ordinarias. Las concentraciones de
ap

sus vidas medias relativamente largas y sus límites bastan­ inhibidores del transporte de serotonina varían entre 25 y 50 ng/
te amplios de concentraciones toleradas permiten una tran­ mI para la sertralina, y de 30 a 1 00 ng/ml para la paroxetina, y
hasta de 1 00 a 300 ng/ml para la fluoxetina y su metabolito acti­
w.

sición gradual hacia la dosis diaria única administrada a la


vo más importante, la norfluoxetina. Las cifras de bupropi6n son,
hora de dormir. Esto se logra con mayor seguridad con
de manera característica, de 50 a 1 00 ng/ml, mientras que las de
ww

dosis hasta de un equivalente de 1 5 0 mg de imipramina.


trazodona son mucho más altas, de 800 a 1 600 ng/ml.
Las dosis altas de estos compuestos fuertemente anticoli­ Los antidepresores tricíclicos se oxidan por acción de las en­
nérgicos pueden disminuir la actividad gastrointestinal y zimas microsómicas hepáticas, a lo que sigue conjugación con
el tiempo de vaciamiento gástrico, lo cual da por resultado ácido glucur6nico. La vía principal del metabolismo de la imi­
absorción más lenta o errática de éstos y otros fármacos pramina llega hasta el producto activo desipramina; la biotrans­
tomados de manera concomitante, lo cual puede compli­ formación de cualquiera de los compuestos se produce princi­
car el tratamiento de las sobredosificaciones agudas. Las palmente por oxidación hasta metabolitos 2-hidroxi, que retienen
concentraciones plasmáticas alcanzan su máximo de ma­ cierta capacidad para bloquear la captación de aminas y pueden
nera característica en -plazo de dos a ocho horas, pero el tener importantes acciones depresoras cardiacas. En contraste,
la amitriptilina (aunque principalmente desmetilada en nortrip­
tiempo se puede retrasar hasta 12 h. Se puede usar admi­
tilina) y la nortriptilina, presentan oxidación preferencial a nivel
nistración intramuscular de algunos antidepresores tricícli­
de la posición 1 0; los metabolitos 1 0-hidroxi pueden tener algu­
cos (entre ellos amitriptilina y c1omipramina) en circuns­
na actividad biológica, pero quizá sean menos cardiotóxicos que
tancias especiales, ante todo en los pacientes anoréxicos los 2-hidroxi de la imipramina o la desipramina (Pollock y Perel,
gravemente deprimidos que pueden rehusarse a tomar la 1989). La conjugación de los metabolitos hidroxilados con el
medicación oral o al tratamiento electroconvulsivo. ácido glucurónico extingue cualquier actividad biol6gica restante.
Una vez absorbidos, estos fármacos lipófilos se distri­ Aunque los metabolitos desmetilados de la imipramina y la
buyen con amplitud; sus propiedades farmacocinéticas son amitriptilina poseen actividad antidepresiva, no se sabe en qué
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410 Sección JI! Fármacos con acción en el sistema nervioso central

medida puedan explicar la acción de los fármacos originarios. acción breve (Murphy y col., 1987). En el otro extremo,
Estos productos desmetilados pueden acumularse en concentra­ bupropión (vida media de casi 12 h), trazodona y venlafa­
ciones cercanas o incluso superiores a las de sus precursores. La xina (vida media de cerca de seis horas en ambos casos)
doxepina parece también convertirse en un metabolito activo, tienen vidas medias cortas, como el metab01ito activo 4-
nordoxepina, por N-desmetilación.
hidroxi de la venlafaxina, la O-demetilvenlafanna (vida
Se cuenta con menos informaci6n acerca del metabolismo de
media de casi 1 2 h). La vida media de la nefazodona es
los antidepresores de aparición más reciente, en el ser humano.
La amoxapina se oxida de manera predominante hasta el meta­ intermedia (aproximadamente de 18 h), en tanto que la de
bolito 8-hidroxi, con alguna producci6n del metabolito 1-hidroxi; su metabolito hidroxiactivo es breve (unas tres horas).
el primero es farmacológicamente activo y tal vez incluya inte­ Como sucede con otros muchos fármacos, los niños meta­
racciones antagonistas con los receptores D2 de la dopamina. bolizan los antidepresores con mayor rapidez, y los pa­
Hay cierto riesgo de efectos extrapiramidales adversos reminis­ cientes mayores de 60 años de edad lo hacen con mayor
centes de los del congénere N-metil loxapina, que es un neuro­ lentitud que los adultos jóvenes (Baldessarini y col., 1995;
léptico típico (cap. 1 8); la trazodona se N-desalquila hasta pro­ Wilens y col., 1 992), por lo que las posologías deben ajus­
ducir m-clorfenilpiperazina (mCPP), metabolito activo con ac­ tarse de conformidad (Baldessarini, 1 996).

r
tividad serotoninérgica. Se supone que el bupropión produce

.a
metabolitos activos con actividad de tipo anfetamínico. Los inhi­ Los inhibidores de la MAO se absorben con facilidad cuando
bidores de la recaptación de serotonina llamados clomipramina, se administran por vía oral. Estos fármacos producen inhibici6n

om
fluoxetina, sertralina y venlafaxina se N-desmetilan hasta norclo­ máxima de la MAO en plazo de cinco a 1 0 días. Se tiene poca
mipramina, norfluoxetina, norsertralina y demetilvenlafaxina, información acerca de su farmacocinética. Aunque su actividad
respectivamente (DeVane, 1992; van Harten, 1993). Como sucede biológica es prolongada, por las características de su interacción

s.c
con los antidepresores tricíclicos y las aminas terciarias, los con la enzima, su eficacia clinica parece reducirse cuando el fár­
metabolitos N-desmetilados de recaptaci6n de la serotonina se maco se administra con una frecuencia menor de una vez al día.
excretan también con mayor lentitud, y algunos poseen activi­ Se piensa que los inhibidores de la hidrazida de la MAO se
dad farmacológica. La norclomipramina contribuye con actividad
noradrenérgica. La norfluoxetina es un inhibidor de activi­
co
segmentan, con liberación resultante de productos activos (p.
ej. , hidrazinas). Se inactivan primordialmente por acetilaci6n.
i
dad muy prolongada del transporte de serotonina; compite tam­ Cerca de 50% de la población de Estados Unidos y Europa (y un
ed

bién con otros compuestos por las oxidasas hepáti<;as para incre­ número aún mayor en algunos países asiáticos) son "acetiladores
mentar las concentraciones circulantes de otras sustancias, en­ lentos" de los fármacos del tipo de la hidrazina, entre ellos la
tre ellas los antidepresores tricfclicos, mucho después de haberse
m

fenelzina, lo cual podría contribuir a los efectos inténsificádos


interrumpido la administraci6n del fármaco original. La norser­ que se observan en algunos pacientes que reciben dosis estándar
es

tralina, aunque también eliminada con lentitud relativa (vida de este último fármaco (caps. 1 y 4).
media de 60 a 70 h), parece contribuir con actividad farmacoló­
gica o riesgo de interacciones farmacológicas limitados. Tolerancia y dependencia fisica. Tiende a desarrollarse al­
nt

guna tolerancia a la sedación y a los efectos autonómicos con el


La inactivación y la eliminación de la mayor parte de empleo continuo de imipramina. Algunos pacientes manifiestan
u

los antidepresores se produce durante un periodo de va­ dependencia fisica de los antidepresores tricíclicos, con males­
ap

rios días, pero hay algunas excepciones notables. En ge­ tar, escalofríos, coriza y mialgias después de la interrupción re­
neral, los antidepresores triciclicos de aminas secundarias pentina de las grandes dosis de este fármaco (Shatan, 1966). Por
tanto, es conveniente interrumpir gradualmente la edministra­
w.

y los derivados N-desmetilados de los inhibidores de la


ción de un antidepresor triciclico durante una semana o más. A
recaptación de serotonina tienen semieliminaciones cer­
pesar de estos problemas ocasionales, hay que insistir en que los
ww

canas al doble de las de los fármacos originarios (van Har­


antidepresores tricÍclicos se han utilizado con frecuencia duran­
ten, 1993). De todas maneras, la mayor parte de los com­
te periodos prolongados (años) en pacientes con depresión recu­
puestos tricíclicos se han eliminado casi por completo en rrente grave con s610 informes infrecuentes de tolerancia a sus
plazo de 7 a 1 0 dias. Un antidepresor triciclico de acción efectos deseables (Cohen y Baldessarini, 1 985; Frank y col.,
excepcionalmente prolongada es la protriptilina (vida me­ 1 990). Se sospecha una forma más sutil de reacción de "absti­
dia de casi 80 h). Aunque la vida media de la fluoxetina es nencia" con diversos compuestos psicotrópicos, que abarca un
aproximadamente 50 h, la de su producto N-desmetilado periodo de peligro de recurrencia de la enfermedad mayor que el
extiende la vida media global a valores de hasta 150 a 200 esperado por la evolución natural de la enfermedad no tratada, si
h, por lo que su eliminación requiere varias semanas. Tam­ se interrumpe de improviso la medicación de sostén. Este riesgo
bién los inhibidores de la MAO disponibles se fijan con puede proseguir durante varios meses. Se han encoqtrado prue­
bas de este fenómeno en casos en los que se administr� litio por
bastante avidez (tranilcipromina) o con carácter irreversi­
trastorno bipolar, pero puede ocurrir también con los antidepre­
ble (derivados de la hidrazina o el proparagilo, como
sores. Este riesgo se puede reducir mediante intertupción gra­
fenelzina y selegilina, respectivamente) al complejo de la
dual de la medicación duradera (Suppes y col., 1993). La efica­
enzima MAO,. y la recuperación de sus efectos requiere la cia a largo plazo, la estabilidad durante el tratamiento de sostén
sintesis de nueva enzima durante un periodo de una o dos prolongado y los efectos de la interrupción rápida, se conocen
semanas; diversos inhibidores experimentales de la MAO­ mejor en el caso de la imipramina que de los otros antidepresores
A (p. ej., brofaromina, moc1obemida) son reversibles y de y sustancias estabilizantes del ánimo.
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Capítulo 19 Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 471

Reacciones tóxicas y efectos adversos. Son relativamen­ los mayores de 50 años de edad). Estos problemas relacio­
te frecuentes los efectos adversos importantes de los antide­ nados con los fármacos suelen pasar inadvertidos, o se in­
presores tric)clicos, y las estimaciones de su prevalencia terpretan de manera errónea como parte de la enfermedad
han llegado a ser de hasta 5% (Bryant y col., 1987; Pollack primaria, sobe todo en individuos de edad avanzada. Estos
y Rosenbaum, 1 987). La mayor parte de estas reacciones síntomas pueden ser secundarios a la actividad anticoli­
consisten en efectos antimuscarínicos de los fármacos y nérgica central, en particular con los antidepresores tricí­
toxicosis cetebral, pero la cardiotoxicosis y la hipotensión clicos de aminas terciarias, como amitriptilina o doxepina.
ortostática plantean también problemas graves. Las con­ Las dosis pequeñas de fisostigmina pueden ayudar al diag­
secuencias clínicas de los efectos antimuscarínicos con­ nóstico en algunos casos (Granacher y Baldessarini, 1975).
sisten en boca seca y sabor amargo o metálico, malestar Hay que evitar los compuestos neurolépticos con efectos
epigástrico, estreñimiento, mareos, taquicardia, palpitacio­ anticolinérgicos añadidos, si se sospecha este síndrome.
nes, visión borrosa y retención urinaria. Deben tomarse Ocurre. un temblor fino en casi 1 0% de los ancianos que
precauciones especiales en varones con hipertrofia pros­ reciben un medicamento tricíclico.
tática. Paradójicamente, una queja muy común, cuyo me­ Otro efecto tóxico de los antidepresores tricíclicos es el

r
.a
canismo no se ha dilucidado, es la sudación excesiva. De­ mayor riesgo de convulsiones tonicoclónicas. Este riesgo
bilidad y fatiga son atribuibles a los efectós centrales de parece ser grande, en especial con el bupropión a dosis

om
estos fármdcos. Los pacientes_de edad mayor sufren más mayores de 500 mg, y con la maprotilina a dosis mayores
mareos, hipotensión postural, estreñimiento, retraso de la de 250 mgldía (Johnston y col., 1 99 1 ). La desipramina
micción, edema y temblores musculares. puede tener un efecto relativamente menor en los umbra­

s.c
Los inhibidores de la MAO pueden inducir sedación o les convulsivos. La sobredosificación de amoxapina con­
excitación de la conducta. Entrañan un riesgo alto de fa­ lleva un aumento considerable de la incidencia de convul­
vorecer hipotensión postural, a veces con incrementos le­ siones (cuadro 19- 1 ; Litovitz y Troutman, 1983).
co
ves sostenidos de la presión arterial diastólica. Los nuevos
antidepresores producen en general efectos adversos y ries­ Un efecto oftalmológico adverso frecuente de cualquier me­
i
ed
gos tóxicos menores, o diferentes, en comparación con los dicamenio con potencia anticolinérgica es la pérdida de la aco­
compuestos tricíclicos más antiguos y los inhibidores de
modación, como ocurre con los antidepresores triciclicos. Es in­
frecuente, aunque no improbable, que se produzca glaucoma. El
la MAO. En conjunto, los inhibidores selectivos de la
m

riesgo tiende a ser mayor en pacientes de edad avanzada con


recaptación de serotonina plantean un riesgo alto de indu­
glaucoma de ángulo estrecho. Se pueden utilizar antidepresores
es

cir náusea y vómito, cefalalgia y disfunción sexual, inclu­ triciclicos en personas con glaucoma, en tanto se prosiga con la
so trastornos de la eyaculación (Bergeron y Blier, 1 994). administración de gotas oftálmicas de pilocarpina o un fármaco
nt

En particular, la fluoxetina se ha relacionado también con equivalente. En este caso, la opción más racional entre los
agitación e inquietud que dan la impresión de acatisia (cap. antidepresores seria un inhibidor de la recaptación de serotonina
u

1 8; Hamilton y Opler, 1992). El bupropión puede actuar o algún otro compuesto atipico; entre los fármacos más antiguos
puede ser relativamente segura la desipramina.
ap

como estimulante, con agitación, anorexia y trastornos del


sueño. La trazodona es un sedante con cierto riesgo de Se comentaron antes los trastornos cardiovasculares (cuadro
inducir hipotensión, ante todo en el sujeto de edad avan­ 1 9- 1 ). En ausencia de cardiopatia, el problema principal que
w.

zada. Se ha relacionado también con priapismo en varo­


acompaña a la administración de medicamentos del tipo de la
imipramina es la hipotensión postural, que puede ser grave (Ray
neS (Lansky y Selzer, 1 984) y con taquiarritmias ven­
ww

y col., 1 987; Roose y col., 1987). La hipotensión postural se


triculares.
debe al antagonismo de los receptores a¡-adrenérgicos que ocu­
Otro efecto adverso de los fármacos antidepresores (y rre con los compuestos del tipo de la imipramina. En muchos
al parecer de todas las formas eficaces de tratamiento mé­ casos, conviene cambiar la medicación a un fármaco con bajo
dico de la depresión) es la transición, en algunos pacien­ riesgo de inducir hipotensión, como un inhibidor de la recaptación
tes, de la depresión a la excitación hipomaniaca o maniaca, de serotonina. Entre las sustancias triciclicas, la nortrÍptilina
o hacia un estado maniacodepresivo disfórico y agitado puede tener un riesgo particularmente bajo de inducir cambios
mixto. Este rasgo distintivo de la enfermedad maniaéo­ posturales. Los pacientes en quienes existe este peligro necesi­
depresiva bipolar es lo que algunos llaman "proceso de tan ser advertidos, además, de levantarse despacio desde la po­

cambio" (Goodwin y Jamison, 1 990). No está claro si los sición de decúbito. Han de evitarse los antidepresores triciclicos,
antidepresores de aparición más reciente entrañan un ries­
en especial, las aminas terciarias y la protriptilina, después de
go menor de inducir cambios maniacos, pero se sospecha,
infarto agudo del miocardio, en presencia de defectos de la con­
ducción de las ramas del haz, o cuando se están administrando
desde el punto de vista cHnico, que el bupropión podría
otros depresores cardiacos (véase antes). La insuficiencia car­
generarlos.
diaca congestiva y muchas arritmias cardiacas no son contrain­
Además de las reacciones maniacas a los antidepresores, dicaciones forzosas para la administración a corto plazo de
son frecuentes la confusión y el delirio. También lo son antidepresores, cuando son graves la depresión y sus riesgos
los problemas de memoria y concentración; se observan médicos concomitantes y se está prestando asistencia médica
en casi 1 0% de los pacientes tratados (y hasta en 30% de apropiada (Glassman y col., 1993).
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472 Sección ¡JI Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Los niños parecen especialmente vulnerables a los efectos con los antidepresores que tienen una potencia antimuscarínica
cardiotóxicos e inductores de convulsiones de las dosis altas de relativamente intensa, los efectos anticolinérgicos son sobresa­
compuestos tri cíclicos (Popper, 1987). Han ocurrido defuncio­ lientes, con midriasis, bochornos y mucosas secas, ausencia de
nes en niños después de sobredosificación accidental o delibe­ ruidos intestinales, retención urinaria y taquicardia u otras arrit­
rada de sólo unos cuantos cientos de miligramos del fármaco. mias cardiacas. En esta etapa crucial, el paciente debe tratarse
Los niños están protegidos en cierto grado, gracias a los meca­ en una unidad de cuidados intensivos, con apoyo respiratorio
nismos de depuración metabólica hepática enérgicos para elimi­ apropiado y, si es necesario, también cardiovascular. En. ocasio­
nar con rapidez a los compuestos tricíclicos y a otros de tipo nes se efectúa pronto lavado gástrico. Aunque diálisis y diuréti­
psicotrópico. De l!::cho, en los menores, el logro de concentra­ cos carecen de utilidad en estos casos, se ha demostrado alguna
ciones plasmáticas de desipramina semejantes a las de los adul­ utilidad de la administración de carbón activado para que adsorba
tos puede requerir dosis de hasta 5 mglkg de peso corporal en el al fármaco en el intestino (Crome y col., 1 977). La etapa comatosa
caso de los de edad escolar (Wilens y col., 1 992). En los últimos desaparece de manera gradual, por lo general en plazo de uno a
años, se han registrado varias muertes repentinas en niños trata­ tres días, según la gravedad de la intoxicación. Es característico
dos con desipramina; no está clara la importancia de esta rela­ un periodo ulterior de excitación y delirio, con signos anticoli­
ción con el fármaco, ni se ha comprobado que tenga algo que nérgicos importantes. Incluso cuando ha pasado esta etapa de

r
1 991).

.a
ver con disfunción cardiaca (Biederman, intoxicación delirante, el riesgo de arritmias cardiacas peligro­
Entre los diversos efectos tóxicos de los antidepresores tricí­ sas para la vida persiste durante varios días por lo menos, lo cual

om
clicos se encuentran ictericia, leucopenia y erupciones, pero son requiere vigilancia médica constante (Boehner y Lovejoy, 1985).
muy infrecuentes. Un efecto adverso habitual de la mayor parte Aún no se han establecido la eficacia y seguridad de las diversas
de los antidepresores es el aumento de peso, salvo en el caso del intervenciones farmacológicas para combatir la intoxicaéión

s.c
bupropión y de los inhibidores de la recaptación de serotonina causada por compuestos triciclicos. Aunque en ocasiones el
(cuadro 19- 1 ); suele atribuirse a incremento del apetito. En va­ salicilato de fisostigmina produce efectos impresionantes que
rones y mujeres, se ha señalado también retraso del orgasmo o alivian muchos de los signos antimuscarínicos y neurotóxicos
impotencia orgásmica, que son manifestaciones comunes de los
inhibidores de la recaptación de serotonina, lo mismo que de los
co
de este síndrome, no debe sustituir al empleo enérgico de otras
medidas de apoyo vital (Krenzelok y col., 1 98 1 ).
antidepresores tricíclicos. No se ha establecido con certeza la En estos casos, pueden ser especialmente dificiles de tratar la
i
ed
seguridad (inocuidad) de los antidepresores durante el embara­ toxicosis cardiaca y la hipotensión. EL corazón suele encontrar­
zo y la lactancia, o en el tratamiento de niños pequeños. No son se ,hiperactivo, con taquicardia supraventricular y gasto cardia­
convincentes las pruebas epidemiológicas relacionadas con la co alto. Los efectos de los fármacos en el sis�ema de conducción
m

posibilidad de efectos teratógenos de los compuestos tricíclicos, de His-Purkinje se manifiestan por lru;ga duración del complejo
y no se conocen los riesgos que plantean los fármacos de sínte­ QRS. Está contraindicado administrar glucósidos cardiacos y fár­
es

sis más reciente (Goldberg y DiMascio, 1 978). Para la depre­ macos antiarritmicos como quinidina o procainamida, pero se
sión grave durante el embarazo y la lactancia, la terapéutica ha utilizado sin riesgo fenilhidantoína, que aparte puede ser útil
nt

electroconvulsiva puede ser una opción relativamente segura y para suprimir las convulsiones que presenta a. menudo el pa­
eficaz. ciente intoxicado. Además, se ha recomendado la administración
u

La intoxicación aguda con antidepresores tricíclicos es fre­ de antagonistas de los receptores p-adrenérgicos y lidocaína. Se
ap

cuente y entraña peligro para la vida, lo mismo que la sobredosi­ ha empleado también diazepam para controlar las convulsiones
ficación de inhibidores de la MAO. Desafortunadamente, la y los aspectos mioclónico y distónico de la intoxicación con
mayor parte de los fármacos que se utilizan para tratar los tras­ antidepresores tricíclicos. Además de los problemal del trata­
w.

tornos graves del ánimo pueden causar la muerte en las dosis a miento planteados por los efectos específicos de los antidepre­
que suelen tener acceso pacientes con un riesgo alto de suicidio. sores tricíclicos, quizá sea necesario tratar también hipoxia, hi­
ww

Se han informado defunciones con dosis de cerca de 2 000 mg pertensión o hipotensión, lo mismo que acidosis metabólica.
de imipramina (o el equivalente de otro fármaco), y cabe esperar Cuando hay concentraciones altas de antidepresores tricíclicos,
intoxicación grave con dosis superiores a 1 000 mg. Si un sujeto pueden ser impredecibles los efectos de los agonistas a-adre­
está gravemente deprimido y manifiesta ideación suicida, lo sen­ nérgicos utilizados como sustancias pre�oras, y quizá sea dificil
sato será vigilarlo de manera constante, administrarle sólo me­ lograr que se conserve el volumen intravascular.
dicación para una semana cada vez, o elegir un fármaco menos Las reacciones tóxicas por sobredosificación de un inhi�idor
peligroso. En otras circunstancias sería razonable entregar la de la MAO pueden presentarse en cuestión de horas, a pesar del
medicación para más de una semana. Es importante hacerlo, a retraso prolongado del inicio de la reacción terapéutica. Entre
causa del inicio retrasado de la actividad de estos compuestos y los efectos de la sobredosificación se encuentran agitación, alu­
porque, cuando los pacientes se quedan sin medicación, pueden cinaciones, hiperreflexia, hiperpirexia y convulsiones. Ocurren
simplemente interrumpir el tratamiento. también tanto hipotensión como hipertensión. El tratamiento de
A menudo son complejas la presentación de los síntomas y la las intoxicaciones de este tipo plantea un problema. A menudo
evolución de los acontecimientos en caso de intoxicación aguda da buenos resultados la terapéutica conservador�. ,
con un antidepresor tricíclico (Nicotra y col., 1 98 1 ; Boehner y Los posibles efectos tóxicos de los inhibidores de la MAO
Lovejoy, 1985). Un patrón característico es una fase breve de son más variados, y en potencia más graves, que los de la mayor
excitación e inquietud, a veces con mioclonía, convulsiones parte de los otros grupos de medicamentos empleados para tra­
tonicoclónicas o distonía, a lo que sigue desarrollo rápido de tar a los pacientes psiquiátricos (Rabkin y col., 1985). Los más
coma, en muchos casos con depresión respiratoria, hipoxia, dis­ peligrosos son los que afectan a hígado, cerebro y aparato car­
minución de los reflejos, hipotermia e hipotensión. Sobre todo diovascular. La hepatotoxicosis no parece depender de la dosifi-
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Capítulo 19 Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 473

ación ni de la duración del tratamiento, y es baja su inci4encia pram (Crewe y col., 1992). Se han observado efectos in vivo
on los inhibidores de la MAO que se utilizan en la actualidad. con paroxetina, lo mismo que con fluoxetina, pero no con
)e todas maneras, cuando sobreviene puede ser grave, porque citalopram; la sertralina puede ser también activa a grandes do­
)s compuestos de llf lÍidrazina producen lesión celular hepática. sis, pero se ha informado que tiende menos a elevar las concen­
¡sta dificultad hizo que se dejaran de prescribir varios inhibido­ traciones plasmáticas de desipramina que la fluoxetina. Son
es de la MAO. mucho más probables las interacciones importantes en personas
Otro problema que puede observarse es la estimulación cen­ que son metabolizadoras relativamente rápidas por medio del
ral excesiva, que da por resultado temblores, insomnio e hiper­ sistema microsómico de oxidasas, y quizás entre el1as se en­
lidrosis, y cabe esperar que todos estos fenómenos sean "exten­ cuentren los niños (Brosen y co!., 1 993; Popli y col., 1 994;
;iones" de los efectos farmacológicós. También son posibles Preskom y col., 1 994).
19itación y conducta hipomaniaca, y en ocasiones se obsérvan Los antidepresores potencian los efectos del alcohol, y pro­
llucinaciQJ1es y confusión, lo mismo que convulsiones. La neu­ bablemente de otros sedantes. Dada la actividad anticolinérgica
ropatía periférica después de la administración de hidrazinas, se de los antidepresores triciclicos, resulta importante vigilar los
puede relacionar con deficiencia de piridoxina. resultados si los fármacos han de utilizarse de manera simultá­
Ocurre hipotensión ortostática cuando se emplean los inhibi­ nea con medicamentos antiparkinsonianos, fármacos antipsic6-

r
dores de la MAO disponibles en la actualidad (cuadro 19- 1 ). El ticos de baja potencia (en especial, clozapina y tioridazina) u

.a
problema inmediato desaparece con facilidad si el paciente adop­ otros compuestos con actividad antimuscarinica. Los
ta de nuevo el decúbito, pero quizá sea necesario reducir la do­ antidepresores tricíclicos tienen interacciones relevantes y peli­

om
sis o interÍumpir ia medicación. grosas con las aminas bi6genas, como noradrenalina, que nor­
Se han informado algunos otros efectos adversos, menos gra­ malmente se retiran de su sitio de acción por captaci6n neuro­
ves; por ejemplo, mareo y vértigo (quizá relacionados con la . nal. Sin embargo, bloquean los efectos de las aminas de acción

s.c
hipotensión ortostática), cefalalgia, inhibición de la eyaculación, indirecta, como la tiramina, que debe ser captada por las neuro­
dificultad para orinar, debilidad, fatiga, boca seca, visión borro­ nas simpáticas para que se descargue noradrenalina. Tal vez por
sa y erupcione& cutáneas. Es frecuente el estreñimiento, pero no un mecanismo semejante, los antidepresores triciclicos impiden
se conoce su causa. La fenelzina parece especialmente proclive
a generar estos efectos, en particular con dosis diarias mayores
co
la acci6n de los compuestos de bloqueo de las neuronas adrenér­
gicas como guanetidina. Los fármacos tricíclicos y la trazodona
i
de 45 mg, aunque no se ha identificado in vitro actividad musca­ pueden bloquear también la acción antihipertensora de la
ed

rínica importante. clonidina mediada de manera central.

Los antidepresores trici­


m

Interacciones con otros fármacós.


Se ha observado una interacción entre fármacos parti­
clicos participan en diversas interacciones farmacológicas de im­
cularmente grave, pero infrecuente, después de la admi­
es

portancia clínica (Baldessarini, 1996; Hansten, 1985; Leipzig y


Mendelowitz, 1 992). La fijación de los antidepresores tricíclicos nistración simultánea de un inhibidor de la MAO y un
a la albúmina plasmática puede reducirse por competencia con antidepresor tricíclico. El síndrome producido puede con­
nt

diversos fármacos, entre ellos fenilhidantoína, fenilbutazona, sistir en toxicosis grave del SNC, caracterizada por hiper­
ácido acetilsalicílico, aminopirina, escopolamina y fenotiazinas. pirexia, convulsiones y coma. Aunque esta reacción es in­
u

Otras interacciones que pueden potenciar los efectos de los habitual y se han combinado con seguridad ambas clases
ap

antidepresores tricíclicos se deben a interferencia de su metabo­ de fármacos antidepresores (White y Simpson, 1 98 1), esta
lismo en el hígado. Este efecto se ha relacionado con fármacos aplicación debe considerarse infrecuente y motivo de con­
neurolépticos, metilfenidato y algunos esteroides, entre ellos los
w.

troversia, puesto que la interacción tiene un resultado po­


anticonceptivos orales. A la inversa, los barbitúricos y otros
tencialmente catastrófico. Son insuficientes las pruebas de
muchos anticonvulsivos, lo mismo que el tabaquismo, pueden
ww

que el tratamiento simultáneo con compuestos tricíclicos


incrementar el metabolismo hepático de los antidepresores al
e inhibidores de la MAQ sea más eficaz que la administra­
inducir a los sistemas enzimáticos microsómicos; las benzodia­
zepinas careCen de este etecto. La tendencia de la fluoxetina, y
ción enérgica de cualquier tipo de antidepresor por sí solo.
quizá de otros antagonistas de la recaptación de serotonina, a Los antidepresores triciclicos se pueden utilizar sin ries­
competir por el metabolismo de otros fármacos, puede producir gos durante la terapéutica electroconvulsiva, pero suele
interacciones entre medicamentos importantes y peligrosos. Por omitirse la dosis previa a cada sesión de esta clase.
ejemplo, cuando se utilizan combinaciones de estos compues­ Además de su tendencia a inhibir el metabolismo de los
tos con antidepresores tricíclicos, como se hace en ocasiones antidepresores tricíclicos, los neurolépticos y otros fárma­
para lograr un efecto terapéutico más rápido o para tratar a pa­ cos, como los inhibidores de la recaptación de serotonina,
cientes deprimidos por lo demás resistentes al tratamiento, las
la clomipramina e indolaminoácidos como el triptófano,
concentraciones del fármaco tricíclico pueden alcanzar valores
pueden entrar también en una interacción peligrosa, o in­
tóxicos, que persistirán días después de interrumpir la fluoxetina,
cluso mortal, con los inhibidores de la MAO. Se ha impli­
a causa de la eliminación prolongada de la norfluoxetina (Nel­
cado en estos problemas a otros compuestos con propie­
son y col., 199 1 ). Fluoxetina y otros inhibidores de la recaptación
de serotonina, en particular paroxetina, son inhibidores potentes dades potenciadoras de la serotonina (p. ej., buspirona,
de las oxidasas micros6micas hepáticas humanas in vitro, en el dextrometorfán, fenfluramina). El síndrome resultante se
siguiente orden de potencia decreciente: paroxetina > nor­ denomina "síndrome de serotonina", y guarda gran simili­
fluoxetina > fluoxetina sertralina > > clomipramina > citalo-
= tud con las reacciones cerebrotóxicas a los inhibidores de
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474 Sección 111 Fármacos con acción en el sistema nervioso central

la MAO combinados con antidepresores tricíclicos, con prarrenal. Se han implicado en este sindrome diversos ali­
meperidina u otros analgésicos de la fenilpiperidina, o con mentos, pero como se requieren más de 1 0 mg de tiramina
la pentazocina. En particular, el síndrome de serotonina para generar hipertensión importante, los más peligrosos
puede incluir inquietud de tipo acatisia, fasciculaciones son los quesos envejecidos y los productos de levadura
musculares y mioclonía, hiperreflexia, sudación, erección empleados como complementos alimenticios (Folks, 1983).
del pene, escalofríos y temblor, en preludio de una intoxi­ Al paciente que se está tratando con un inhibidor de la
cación más grave, convulsiones y coma (Stembach, 199 1). MAO, y a sus familiares, se les debe proporcionar una lis­
Esta reacción suele corregirse sola; no se ha valorado a ta de los alimentos que aquél debe evitar, y hacer la adver­
fondo la utilidad potencial de los antagonistas de la sero­ tencia general de que no debe tomar ninguna medicación
tonina ni de otras intervenciones con antídotos. Aunque se sin previa autorización del médico.
ha propuesto activación excesiva de los receptores raquí­
deos y cerebrales de serotonina del tipo 5-HT1 A , no han En algunos casos se produce hemorragia intracraneal, y a ve­
podido definirse aún la diferenciación precisa ni los me­ ces sobreviene la muerte. La cefalalgia es un sintoma frecuente,
canismos fisiopatológicos subyacentes a estos síndromes y la crisis hipertensiva suele concurrir con fiebre. Nunca debe

r
tóxicos que se originan en las interacciones entre inhibi­

.a
administrarse meperidina para estas cefalalgias, y se valora de
dores de la MAO y antidepresores tricíclicos, meperidina inmediato la presión arterial cuando un paciente que está tomando

om
y fármacos que potencian a la serotonina. Estas reaccio­ un inhibidor de la MAO informa de una cefalalgia terebrante
nes no son las mismas que la interacción hipertensiva per­ intensa o una sensación de presión en el interior de la cabeza. El
síndrome hipertensivo es clinicamente semejante al observado
fectamente identificada de los inhibidores de la MAO con

s.c
en casos de feocromocitoma. Se pueden observar también estas
las feniletilaminas presoras indirectas, como tiramina. No
crisis cuando se administran inhibidores de la MAO aunados a
está claro que los nuevos inhibidores de la MAO (p. ej.,
aminas simpaticomiméticas, metildopa o dopamina. En otros
selegilina, brofaromina) sean menos peligrosos a este res­
pecto que los inhibidores antiguos de la enzima (Stembach,
co
casos, pueden sobrevenir incrementos agudos de la presión arte­
rial después de las dosis iniciales de reserpina y compuestos dé
1991). bloqueo de las neuronas adrenérgicas, como guanetidina, cuan­
i
ed
Después de la administración de un inhibidorde la MAO, do se dan de manera concurrente con un inhibidor de la MAO.
ocurren cambios considerables en la capacidad del cuerpo Debe observarse que la tranilcipromina puede originar una reac­
para hacer frente a las aminas biógenas endógenas o exó­ ción si se administra cuando aún persisten los efectos de la
m

genas, y para reaccionar de manera normal a gran varie­ fenehina. Cambiar el régimen de un inÍlibidor de la MAO por
1996; otro, o por un antidepresor tricíclico, requiere un intervalo de
es

dad de sustancias farmacológicas (Baldessarini,


dos semanas. Para el tratamiento de las crisis hiperteÍlsivas se
Leipzig y Mendelowitz, 1992). El empleo de precursores
recomienda un fármaco de bloqueo a-adrenérgico de acción bre­
de las aminas biógenas puede producir acciones notables
nt

ve (p. ej., fentolamina a la dosis de 2 a 5 mg, por via intravenosa)


cuando éstos se administran después de haber utilizado
o un bloqueador del canal del Ca2+ como nifedipina (cap. 33).
inhibidores no selectivos de la MAO. Por tanto, la admi­
u

Es dificil calculada incidencia real de efectos adversos gra­


nistración concurrente de levodopa y un inhibidor de la
ap

ves. Se ha estimado que hasta 1970 habian tomado tranilcipromi­


MAO generará agitación e hipertensión. Las acciones de na cerca de 3.5 millones de pacientes; de todos, 50 presentaron
las aminas simpaticomiméticas se potencian de igual modo, de manera comprobada accidentes apopléticos, y 1 � fallecioron.
w.

tanto por la eliminación retrasada de aminas simpaticomi­ No hay pruebas de que la incidencia relativa de crisis hipertensivas
méticas exógenas como la tiramina, como por el incre­ sea mayor cuando se da tranilcipromina que cuando se prescri­
ww

mento de las reservas de catecolaminas en las terminacio­ ben los otros medicamentos de esta clase. Sin embargo, no se
nes nerviosas. Puede ocurrir potenciación profunda de las recomienda la tranilcipromina para sujetos mayores de 60 años
de edad, ni para aquellos que portan cardiopatía o hipertensión o
reacciones presoras.
se encuentran en riesgo de accidente apoplético; es dudoso que
Las crisis hipertensivas son efectos tóxicos graves de
deba usarse un inhibidor de la MAO-A irreversible en los pacien­
los inhibidores de la MAO. Blackwell sugirió que algunos
tes de estas categorías.
quesos podrían contener una amina presora o una sustan­ Los inhibidores de la MAO interfieren también en los meca­
cia capaz de liberar a las catecolaminas almacenadas (Ayd nismos de desintoxicación de algunos otros fármacos. Prolon­
y Blackwell, 1970). Pronto se consideró a la tiramina la gan e intensifican los efectos de los compuestos depresores cen­
sustancia causal. La ingestión promedio de quesos natura­ trales --como anestésicos generales, sedantes, antihistaminicos,
les envejecidos proporciona tiramina suficiente para pro­ alcohol y analgésicos potentes-, de los fármacos anticolinérgi­
vocar un incremento notable de la presión arterial y otros cos -en particular los utilizados para tratar el parkinsonismo­
cambios cardiovasculares. A consecuencia de la inhibición y, por último, de los fármacos antidepresores, ellr especial imi­
de la MAO, la tiramina y otras monoaminas de los alimen­ pramina y amitriptilina.

tos o producidas por las bacterias en el intestino, escapan


a la desaminación oxidativa en hígado y otros órganos, y Aplicaciones terapéuticas. A continuación se analiza la
descargan las catecolaminas presentes en cantidades supra­ aplicación clínica de los antidepresores para tratar la de­
normales en las terminaciones nerviosas y la médula su- presión. Además de su empleo en el síndrome de depre-
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Capítulo 19 Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 475

sión mayor del adulto. los diversos antidepresores han sido coL. 1993). Estos compuestos se emplean en el tratamien­
de gran utilidad en otros muchos trastornos psiquiátricos to del trastorno de estrés postraumático, que se caracteri­
que pueden relacionarse o no, desde el punto de vista za por ansiedad. sobresalto. recuerdos dolorosos de los
psicobiológic6, con los trastornos emocionales. El entu­ sucesos traumáticos y anormalidades del sueño (American
siasmo para encontrar nuevas indicaciones se ha incremen­ PsychiatricAssociation. 1 994). Imipramina y fenelzina son
tado con el advenimiento de medicamentos nuevos, me­ los antidepresores mejor estudiados en el trastorno de pá­
nos tóxicos, más sencillos de emplear y, en muchos casos, nic"" pero quizá tengan eficacia otros medicamentos, en­
mejor aceptados tanto por los médicos como por los pa­ tre ellos los inhibidores de la recaptación de serotonina,
cientes. Entre las aplicaciones actuales se encuentra la su­ que hoy son los fármacos preferidos para tratar la enfer­
presión rápida, pero temporal, de la enuresis en niños y en medad obsesiva-compulsiva. Aunque de beneficios tal vez
pacientes geriátricos, por mecanismos inciertos; se ha ob­ limitados, constituyen un adelanto importante en el trata­
servado que son seguras y eficaces, dosis de apenas 25 mg miento médico de este trastorno a menudo crónico, y en
de imipramina antes de acostarse. Se reconocen con ma­ ocasiones incapacitante. en el cual no ha mostrado efica­
yor frecuencia en niños los trastornos afectivos mayores, cia ningún otro tratamiento por sí mismo. Se ha examina­

r
y se están utilizando' antidepresores de manera creciente do a la clomipramina con amplitud para valorar su efica­

.a
en este grupo de edad, a pesar de la falta inexplicable de cia en la enfermedad obsesiva-compulsiva. pero en estos

om
eficacia demostrable de los antidepresores en la depresión casos también parecen ser eficaces otros inhibidores de la
pediátrica por sí misma, incluso a dosis 10 bastante altas recaptación de serotonina, y en ocasiones se añade buspi­
(hasta de 5 mglkg de peso) para producir concentraciones rona (Janicak y coL, 1993). El bupropión es ineficaz en

s.c
plasmáticas aceptadas como terapéuticas en los adultos dicho padecimiento. y puede incluso empeorar el pánico.
(Biederman y Jellinek, 1984; Popper. 1 987; Puig-Antich, Diversos trastornos psicosomáticos pueden reaccionar
1987). por lo menos en parte al tratamiento con antidepresores,
Otro trastorno en el cual los antidepresores muestran co
ya sean de los tipos tricíclico, inhibidor de la MAO o inhi­
una utilidad creciente es la hiperactividad con déficit de bidor d� la recaptación de serotonina. Entre éstos desta­
i
atención, presente en niños y adultos. y en el cual parecen can bulimia nerviosa (pero probablemente no en anorexia
ed

ser eficaces imipramina. desipramina y nortriptilina. aun nerviosa); enfermedades con dolor crónico. incluso síndro­
en personas que reaccionan mal o son intolerantes a los mes neuropáticos diabéticos y periféricos de otros tipos
m

estimulantes qlJe han ' sido fármacos estándar contra esta (contra los cuales los compuestos tricíclicos pueden ser
enfermedad. Está menos clara la utilidad de los inhibido­ superiores a la fluoxetina) y fibromialgia; úlcera péptica y
es

res de la recaptacióh de serQtonina en este síndrome. y el síndrome de colon irritable y, por último. fatiga crónica.
bupropión parece tener sólo eficacia limitada. a pesar de cataplexia. jaqueca o migraña y apnea del sueño (Baldes­
nt

su semejanza con los ·estimulantes (Wilens y coL. 1 992). sarini, 1 989, 1 996; Janicak y coL. 1 993); Max y coL, 1 992).
Los antidepresores tienden a producir una mejoría más Estos trastornos pueden tener o no alguna relación psico­
u

sostenida y continua de los síntomas de este trastorno que biológica con los padecimientos emocionales (Hudson y
ap

los estimulantes. y no indpcen los movimientos anormales Pope. 1 990).


que en ocasiones conlleva el empleo de estimulantes. ,De
w.

hecho. desipramina y nortriptilina son eficaces para tratar


incluso trastornos de tic, ya sean los que ocasiona el em­ FARMACOS ANTIMANIACOS
ww

pleo de estimulantes o los originados en pacientes tanto ESTABILIZADORES DEL ANIMO


con alteraciones de la atención del tipo del síndrome de
Tourette (Spencer y coL, 1993). No está claro el futuro del Las sales de litio empezaron a utilizarse en psiquiatría en
empleo de antidepresores tricíclicos en niños, a causa de 1 949 en el tratamiento de la manía. Sin embargo, no se
la dificultad para demostrar la eficacia de estos compues­ aplicaron con esta finalidad en Estados Unidos hasta 1970,
tos en la depresión mayor pediátrica, y por los informes de en parte por preocupaciones de médicos estadounidenses
varios casos de muerte repentina inexplicable durante la respecto a la seguridad de esta terapéutica después de
administración de desipramina a niños preadolescentes la aparición de informes de intoxicación grave con cloru­
(Biederman, 1 99 1 ). ro de litio. por su empleo liberal como sustitutivo del clo­
Los antidepresores tienen también una función estable­ ruro de sodio en cardiópatas. En la actualidad, hay prue­
cida en el tratamiento de los trastornos graves de ansie­ bas convincentes tanto de la seguridad como de la eficacia
dad, incluso el síndrome de pánico y la agorafobia, así como de las sales de litio para tratar la manía y prevenir las cri­
la enfermedad obsesiva-compulsiva. En el trastorno de sis recurrentes de la enfermedad maniacodepresiva. En los
pánico, los antidepresores tricíclicos y los inhibidores de últimos años. se han reconocido mejor las limitaciones y
la MAO han resultado muy eficaces para bloquear la ex­ efectos adversos de las sales de litio, y se han intensifica­
presión autonómica del propio pánico. con lo que facilitan do los esfuerzos por encontrar agentes antimaniacos o
un programa amplio de rehabilitación (cap. 1 8; Nagy y estabilizadores del ánimo equivalentes (Chou, 1 99 1 ; Good-
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476 Sección /11 Fármacos con acción en el sistema nervioso central

win y Jamison, 1 990; Baldessarini y col., 1 995; Baldessa­ tre el Li+ (a concentraciones terapéuticas de cerca de 1
rini, 1 996). Hasta la fecha, los mejores equivalentes o auxi­ meq/L) y el transporte de otros cationes monovalentes o
liares del litio son los anticonvulsivos carbamazepina y divalentes por las células nerviosas.
ácido valproico (McElroy y Pope, 1 988; Post y col., 1 992;
Small, 1990; cap. 20). Sistema nervioso central. Además de las especulaciones
con respecto a la distribución alterada de los iones en el
Historia. El urato de litio es soluble, y en el siglo xix se em­ SNC, se ha prestado gran atención a los efectos de las con­
plearon sales de litio para tratar la gota. En ese entonces, se uti­ centraciones bajas del Li+ en el metabolismo de las mono­
lizó bromuro de litio como sedante (incluso en pacientes mania­ aminas biógenas que se han implicado en la fisiopatología
cos), lo mismo que como anticonwlsivo. Luego se utilizaron
de los trastornos emocionales.
menos las sales de litío, hasta finales del decenio de 1 940, cuan­
do se recomendó el cloruro de litio como sustitutivo de la sal,
En el tejido encefálico de animales, el Li+, a concentraciones
para cardiópatas y enfermos crónicos de otros tipos. Esta prácti­
de 1 a 10 meq/L, inhibe la secreción de noradrenalina y dopami­
ca, hoy desaconsejable, dio origen a diversos informes de in­
na desde las terminaciones nerviosas (que no de serotonina),
toxicación grave y muerte, y a notoriedad considerable en rela­

r
provocada por despolarización y dependiente del Ca2+ (Baldes­

.a
ción con las sales de litio entre la profesión médica. En su
sarini y Vogt, 1988). El Li+ puede incluso intensificar la descar­
búsqueda de sustancias nitrogenadas tóxicas en la orina de en­
ga de serotonina, ante todo en el hipocampo (Treiser y col., 198 1 ).

om
fermos mentales, Cade, en Australia, administró sales de litio a
Puede alterar también ligeramente la recaptación y el almacena­
cobayos, con la intención de incrementar la solubilidad de los
miento presináptico de catecolaminas en direcciones compati­
uratos. El carbonato de litio puso letárgicos a estos animales, de
bles con el incremento de la inactivación de las aminas. El ion

s.c
modo que Cade, en un "chispazo" deductivo, administró carbo­
tiene muy poco efecto en la actividad de adenilil ciclasa sensi­
nato de litio a varios pacientes psiquiátricos, agitados gravemente
ble a las catecolaminas, ó en la fijación de ligandos a los recep­
o maniacos; en 1 949, informó que este tratamiento parecía tener
tores de dopamina o adrenérgicos en el tejido cerebral, aunque
un efecto especifico en la mania (Cade, 1949). Véase en Schou
(1 968), y Ayd y Blackwell (1 970), una descripción detallada del
co
hay algunas pruebas de que puede inhibir los efectos de los agen­
tes bloqueadores de los receptores para producir hipersensibili­
desarrollo inicial de las sales de litio en la terapéutica psiquiátrica.
i
dad en ellos (Bloom y col., 1 983). Se ha observado que el Li+
ed

modifica las reacciones hormonales mediadas por la adenilil


Propiedades químicas. El litio es el más ligero de los metales
ciclasa o la fosfocinasa C en otros tejidos (Risby y col., 1 99 1 ).
alcalinos (grupo la); las sales de este catión monovalente com­
m

Se ha sugerido que contribuye a los efectos terapéuticos la in­


parten algunas caracterlsticas con las de Na+ y K+, pero nó con
fluencia que ejerce el Li+ en la distribución de Na+, Ca2+ y Mg2+
otras. El Li+ se identifica con facilidad en los liquidos biológi­
es

Y en el metabolismo de la glucosa. En general, es intuitivamente


cos mediante métodos espectrofotométricos de flama y de ab­
atrayente la hipótesis de una acción moduladora de la transmi­
sorción atómica. De este ion se encuentran indicios en los teji­
sión del Li+ a fin de explicar los efectos tanto antimaniacos como
nt

dos animales, pero no tiene una función fisiológica conocida.


estabilizadores del ánimo de este ion (Baldessarini y col., 1995;
Abunda en algunas aguas de manantial de minerales alcalinos.
Lachman y Papolos, 1989; Manji y col., 1 995);-
u

En la actualidad, en Estados Unidos tienen aplicación terapéuti­


ap

ca tanto el carbonato como el citrato de litio.


Absorción, distribución y eliminación. El Li+ se absorbe
con facilidad y casi por completo a partir del tubo digesti­
w.

Propiedades farmacológicas vo. Ocurre absorción completa en plazo de ocho horas,


con concentraciones plasmáticas máximas de dos a cuatro
ww

Las concentraciones terapéuticas del ion litio (I"i+) no ge­ horas después de administrar una dosis oral. Los prepara­
neran casi efectos psicotr6picos perceptibles en los indivi­ dos de liberación lenta de carbonato de litio ofrecen una
duos normales. No es un sedante, un depresor o un eufori­ velocidad más lenta de absorción y, por tanto, vuelven
zante, y estas características distinguen al Li+ de otros minimos los incrementos tempranos de las concentracio­
compuestos psicotrópicos. Se han revisado en detalle, en nes plasmáticas del ion. Sin embargo, su absorción puede
otros sitios, la biologfa general y la farmacologia del Li+ ser variable, y hay peligro de que se incremente la inci­
(Jefferson y col., 1983). Sigue sin dilucidarse el mecanis­ dencia de síntomas de la parte baja del tubo digestivo. El
mo preciso de acción del Li+ como agente estabilizador Li+ se distribuye inicialmente en el liquido extracelular, y
del ánimo, aunque se han identificado muchos efectos ce­ a continuación se acumula de manera gradual en diversos
lulares del ion. Una caracteristica importante del Li+ con­ tejidos. El gradiente de concentración a través de las mem­
siste en que tiene un gradiente de distribución relativamente branas plasmáticas es mucho más pequeño que los de Na+
'
pequeño a través de las membranas biológicas, a diferen­ y K+. El volumen final de distribución (0.7 a O.9 L/kg) se
cia del Na+ y el K+; aunque puede sustituir al Na+ en el aproxima al del agua corporal total, y es mucho más bajo
apoyo de un solo potencial de acción en una célula nervio­ que el de la mayor parte de los otros agentes psicotrópicos
sa, no es un "sustrato" adecuado para la bomba de Na+ y, lipófilos y fijos a proteínas. Su paso por la barrera hema­
por tanto, no puede conservar los potenciales de membra­ toencefálica es lento, y cuando se alcanza un estado de
na. No está claro si ocurren interacciones importantes en- saturación (o sostenido) la concentración del ion en el li-
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Capítulo 19 Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 477

quido cefalorraquldeo es de 40 a 50% de la concentración higroscópica y menos irritante para el intestino que las otras sa­
plasmática. El ion no se fija en grado apreciable a protel­ les, en especial el cloruro.
nas plasmáticas: El Li+no se prescribe simplemente por dosis; más bien, a cau­
Se elimina por la orina una proporción aproximada de sa de su bajo índice terapéutico, es crucial medir la concentra­
95% de una sola dosis del Li+. Se excretan durante una ción del ion en la sangre. No puede utilizarse con suficiente se­
guridad en sujetos en quienes no es posible efectuar pruebas con
fase inicial de 6 a 12 h entre 33 y 66% de la dosis aguda, a
regularidad. Las cifras consideradas eficaces y aceptablemente
lo que sigue excreción lenta durante los 10 a 14 días si­ seguras se encuentran entre 0.75 y 1 .25 meq/L; se recomiendan
guientes. La vida media es de 20 a 24 h. Con la administra­ limites de 0.9 a 1 . 1 meq/L en el tratamiento de pacientes aguda­
ción repetida, la excreción del Li+ se incrementa durante mente maniacos o hipomaniacos. Se consideran adecuados va­
los cinco a seis primeros días, hasta que se alcanza un esta­ lores un tanto más bajos (0.6 a 1 .0 meq/L), y son más seguros a
do sostenido o de saturación entre la ingestión y la excre­ largo plazo para prevenir la enfermedad maniacodepresiva re­
ción. Cuando se interrumpe el tratamiento con Li+, sobre­ currente; algunos individuos pueden no recaer con concentra­
v.iene una fase rápida de eliminación renal, seguida de una ciones de apenas 0.5 a 0.75 meq/L (Maj y coI., 1 985, 1 986).

r
fase lenta de l O a 1 4 días. Como 80% del Li+ filtrado se Estos valores se refieren a muestras de suero o plasma obtenidas

.a
resorbe por los túbulos renales proximales, la depuración 1 0 ± 2 h después de la última dosis oral del día. La concentra­
ción recomendada suele lograrse con dosis de 900 a 1 500 mg
renal de este ion es aproximadamente de 20% la de la crea­

om
de carbonato de litio al día en pacientes externos, y de 1 200 a
tinina, y vatia entre 1 5 y 30 mIlmin. Esta es un poco más
2 400 mgldía en sujetos maniacos hospitalizados; la dosis ópti­
baja � los pacientes de avanzada edad (10 a 1 5 mVmin). ma tiende a ser mayor en individuos más jóvenes y más pesa­
La carga con Na+ produce un incremento pequeño de la

s.c
dos. Se ha observado que las cifras séticas del Li+ conservan
excreción del �1\ pero la deficiencia de Na+ promueve un una relación clara entre dosis y efecto a concentraciones de 0.4
grado cHnicamente importante de retención del Li+. y 0.9 meq/L, con incremento correspondiente que depende de la
A causa del índice terapéutico bajo del Li+ (hasta de
sólo 2 o 3), deben medirse las concentraciones plasmáti­
co
dosis en caso de poliuria y temblor, como índices de riesgo de
efecto adverso (Maj y col., 1 986). Este patrón indica la necesi­
dad de individualizar las concentraciones séricas, a fin de obte­
i
cas para facilitar el empleo seguro del fármaco. En el tra­
ed

tamiento de los pacientes agudamente maniacos, es posi­ ner una relación favorable entre riesgo y beneficio.
ble posponer la terapéutica con Li+ hasta lograr algún grado Aunque la fannacocinética del Li+varia mucho entre los suje­
tos, el volumen de distribución y depuración es relativamente
m

de control de la conducta y estabilidad metabólica mediante


estable en cada paciente. Sin embargo, se puede complicar un
fármacos antipsicóticos, sedantes o anticonvulsivos. Aun­
es

régimen bien establecido por periodos ocasionales de pérdida


que la concentración del Li+ en sangre suele medirse al de Na+, como puede suceder en caso de enfermedad médica
nivel más bajo de entre las oscilaciones que resultan de la intercurrente, o con las pérdidas y restricciones de liquidos y
nt

administración repetitiva, la máxima puede ser dos o tres electrólitos; la sudación intensa puede ser una excepción, a cau­
veces superior a la concentración "de meseta" o sosteni­ sa de la secreción preferencial del Li+ sobre el Na+ en el sudor
u

da. Cuando se alcanzan los picos (niveles máximos), el (Jefferson y col., 1982). De ahi que los pacientes que toman Li+
ap

peligro es la intoxicación. (Puede suceder así, aun cuando deban someterse a verificación de las cifras plasmáticas por lo
las concentraciones de las muestras matutinas de plasma menos de manera ocasional. La farmacocinética relativamente
se encuentren dentro de los limites aceptables, de cerca de estable y caracteristica del Li+ en cada paciente vuelve posible,
w.

1 meq/L). Las dosis diarias únicas, con variaciones relati­ en teoria, evaluar las necesidades posológicas de un individuo,
con base en los resultados de la administración de una pequeña
vamente grandes de la concentración plasmática de Li+,
ww

dosis de prueba de carbonato de ¡¡tio, seguida de una prueba


pueden reducir la poliuria que a veces trae consigo este
plasmática única 24 h después (Cooper y SimpSOD, 1976; Cum­
tratamiento (Hetmar y coL, 1 99 1 ). De todas maneras, dado mings y col., 1993).
el bajo margen de seguridad de este ion y su vida media La mayor parte de la resorción tubular renal del Li+ parece
breve durante la distribución inicial, a menudo se recurre producirse en el túbulo proximal. Aun as!, puede incrementarse
a división de las dosis diarias, e incluso suelen adminis­ la retención de este ion con cualquier diurético que produzca de­
trarse presentaciones .de liberación lenta, dos veces al dls. ficiencia de Na+, en particular las tiazidas (DePaulo y col., 1 98 1 ).
De todas maneras, algunos médicos prescriben el Li+ una Es posible incrementar la concentración renal mediante la admi­
vez al día y logran una buena reacción terapéutica dentro nistración de diuréticos osmóticos, acetazolamida o aminofilina,
de márgenes de seguridad. aunque esto tiene poca utilidad en el tratamiento de la intoxica­
ción por Li+. El triamtereno puede incrementar la excreción de
Los preparados que hoy se utilizan en Estados Unidos son este ion, lo cual sugiere que puede ocurrir alguna resorción del
comprimidos o cápsulas de carbonato de litio. Se dispone tam­ mismo en la nefrona distal; sin embargo, la espironolactona no
bién de preparados de este compuesto pero de liberación lenta. incrementa la excreción del Li+. Algunos antiinflamatorios no
lo mismo que de una presentación liquida de citrato de litio (con esteroides (p. ej., indometazina y fenilbutazona) pueden facilitar
8 meq de Li+ por 300 mg de sal de carbonato o 5 mI de una la resorción tubular renal proximal del Li+ y, por tanto, incremen­
cucharadita de citrato en forma liquida). Se han empleado sales tar las concentraciones plasmáticas hasta valores tóxicos (DePaulo
distintas al carbonato, pero esta última es la favorecida para los y col., 1 981). Puede ocurrir también una interacción potencial
comprimidos y las cápsulas porque es relativamente menos entre el Li+ y los inhibidores de la ACE (cap. 33).
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478 Sección flI Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Menos de 1 % del Li+ ingerido se elimina por las heces, y 4 a Ocurren polidipsia y poliuria en sujetos tratados con Li+, en
5% se excreta en el sudor. El Li+ se elimina en la saliva en cifras ocasiones a un grado preocupante, pero este efecto adverso se
cercanas al doble de las plasmáticas, en tanto que su concentra­ puede reducir en cierta medida, si se efectúa la administración
ción en las lágrimas es más o menos la misma que en el plasma. una vez· al día. Se han informado casos de diabetes insípida
Es posible analizar estos liquidos en vez del plasma, para vigilar nefrógena" adquirida en pacientes que mantienen concentracio­
las concentraciones del Li+ (Selinger y col., 1982). Como el ion nes plasmáticas terapéuticas del ion. De manera característica,
se excreta también en la leche humana, las mujeres que reciben durante el tratamiento surge poliuria leve temprana, que a conti­
Li+ no deben amamantar. nuación desaparece. La portirla de aparición tardía es una indi­
cación para valorar la función renal, disminuir la dosis del Li+ o
Reacciones tóxicas y efectos adversos. La presencia de considerar la adición de un diurético tiazídico o de un compues­
intoxicación se relaciona con la concentración plasmática to que ahorre K+, como amilorida, para contrarrestar la poliuria
del Li+ y su tasa de incremento después "de la administra­ (Kosten y Forrest, 1986). La poliuria desaparece al terminar el
ción. La intoxicación aguda se caracteriza por vómito, dia­
tratamiento de Li+. El mecanismo de este efecto puede consistir
en inhibición de la acción de la hormona antidiurética {ADH) en
rrea profusa, temblor burdo, ataxia, coma y convulsiones.

r
la adenílil ciclasa renal, según lo reflejan la ADH circulante alta
Es más probable que ocurran síntomas de intoxicación más

.a
y la falta de reacción a los péptidos antidiuréticos exógenos
leve a nivel del máximo de absorción del Li+ y consisten
(Boton y coL, 1987). El resultado es decremento de la estimula­

om
en náusea, vómito, dolor abdominal, diarrea, sedación y ción de ADH de la resorción renal de agua. Sin embargo, hay
temblor fino. Los efectos más graves atañen al sistema también pruebas de que el Li+ puede ejercer un.a acción en eta­
nervioso central y consisten en confusión mental, hiperre­ pas ulteriores a la síntesis de cAMP, para alterar la función re­

s.c
flexia, temblor burdo, disartria, convulsiones y signos neu­ nal. El efecto del Li+ en el metabolismo del agua no · se puede
rológicos de pares craneales y focales, que progresan pronosticar con la certeza suficiente para que tenga utilidad te­
hasta coma y muerte; en ocasiones, la lesión neurológica rapéutica en el tratamiento del síndrome de secreción inapropia­
es irreversible (Saron y Gaind, 1 973). Otros efectos tóxi­ co
da de ADH. Se han encontrado pruebas de cambios inflamato­
rios crónicos en el tejido renal de biopsia en una minoría de los
cos consisten en arritmias cardiacas, hipotensión y albu­
pacientes que han recibido Li+ durante periodos prolongados.
i
minuria. Son frecuentes los efectos adversos como náu­
ed

Como hay pocas indicaciones de trastorno progresivo de impor­


sea, diarrea, somnolencia nocturna, poliuria, polidipsia y
tan�ia clínica de la función renal, éstos se consideran datos inci­
aumento de peso, incluso dentro de límites posológicos dentales según la mayoría de los expertos; de todas maneras,
m

terapéuticos. Se ha informado que la sustitución del car­ deben vigilaise las concentraciones plasmáticas de creatinina y
bonato de litio por citrato de litio reduce los efectos gas­ el volumen urinario durante el empleo prolongado del Li+ (Hetmar
es

trointestinales adversos. y col., 19-91).


Este ion tiene también una acción débil en el mecanismo de
nt

El tratamiento con Li+ se acompaña, al principio, de incre­ los carbohidratos, que es similar al de la insulil1!l. En la rata, el
mento transitorio en la excreción de l 7-hidroxicorticosteroides, Li+ produce un incremento del glucógeno del músculo estriado,
u

Na+, K+ y agua. Este efecto no suele persistir más de 24 h. Du­ aunado a consumo importante del glucógeno hepático.
ap

rante los cuatro'a cinco días subsecuentes, la excreción de K+ se El empleo prolongado de Li+ genera depresión benigna y re­
vuelve normal. Se retiene Na+, y en algunos casos se produce versible de la onda T del ECG, efecto que no es� relacionado
edema pretibial. La retención de Na+ conlleva un aumento de la con el- agotamiento del Na+ o del K+.
w.

secreción de aldosterona y reacciona a la administración de es­ El Li+ origina cambios EEG, caracterizados por retardamiento
pironolactona; sin embargo, este hecho entraña el riesgo de pro­ difuso, espectro de frecuencia ampliado y potenciación con des­
ww

mover la retención del Li+ y de incrementar su concentración en organización del ritmo de fondo. Se han informado conwlsio­
el plasma. Edema y retención de Na+ suelen desaparecer de ma­ nes en pacientes no epilépticos con concentraciones plasmáti­
nera espontánea después de varios días. cas de Li+ dentro de límites terapéuticos. La miastenia grave
Un número pequeño de pacientes tratados con Li+ desarrolla puede empeorar durante el tratamiento con este elemento (Neil
aumento tiroideo difuso, no hipersensible y benigno, que sugie­ y col., t 976).
re trastorno de la función tiroidea. Este efecto puede ir precedi­ DUrante la administración prolongada de Li+, se produce un
do de tiroiditis, en particular en mujeres maduras. En pacientes incremento benigno sostenido de los leucocitos polimorfonuclea­
tratados con Li+, se incrementa la captación tiroidea de 1311, el res circulantes, que se corrige a menos de una semana de con­
yodo fijo a proteínas plasmáticas y la tiroxina libre tienden a ser cluido el tratamiento.
levemente bajos, y puede aumentar en grado moderado la secre­ Pueden ocurrir reacciones alérgicas como dermatitis y vascu­
ción de hormona estimulante del tiroides (TSH). Estos efectos litis cuando se administra Li+. Un problema frecuente es el em­
parecen deberse a interferencia en la yodación de la tirosina y, peoramiento del acné vulgar, y algunos pacientes pueden mos-

por tanto, a la síntesis de tiroxina. Sin embargo, los pacientes trar alopecia leve.
suelen conservarse eutiroideos, y es infrecuente el hipotiroidis­ La administración concomitante de natriuréticos y dietas es­
mo manifiesto. En quienes desarrollan bocio, la interrupción del casas en Na+ durante el embarazo puede contribuir a la intoxica­
Li+ o el tratamiento con hormona tiroidea da por resultado re­ ción materna y neonatal con Li+, y durante la diuresis posparto
tracción del tamaño de la glándula. En ocasiones, el uso de Li+ cabe esperar retención potencialmente tóxica de este elemento
se ha relacionado con cambios en el metabolismo del Ca2+, si­ por la madre; El uso de dicho ion en el embarazo ha coincidido
milares a los del hiperparatiroidismo (Franks y col., 1982). con trastornos del neonato como bocio, depresión del SNC,
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Capítulo 19 Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 479

hipotonía y soplos cardiacos, todo lo cual se corrige con el paso la cual puede constituir un signo de intoxicación por Li+. La re­
del tiempo. El empleo de Li+ durante el principio del embarazo tención urinaria que resulta de los efectos anticolinérgicos de
se puede acompJñar de incremento de la incidencia de anoma­ los antidepresores tricíclicos quizá se convierta en un problema
lías cardiovasculares del neonato (en especial, malformación de particular en presencia de diuresis inducida por Li+. Sin embar­
Epstein; IGillén y Tandberg, 1 983). Probablemente sea exagera­ go, no hay contraindicación absoluta para el empleo concurren­
da esta preocupación, puesto que se basa en informes de los re­ te de este ion y otros fármacos psicotrópicos. Algunos antiin­
gistros de litio, en tanto que los estudios epidemiológicos mejor flamatorios no esteroides pueden disminuir la depuración e
controlados indican que el riesgo de malformación cardiovascu­ incrementar las concentraciones plasmáticas del Li+; esta inte­
lar fetal es mucho más bajo que lo que se creyó originalmente. racción parece ser particularmente firme con la indometacina;
De manera notable, el riesgo basal de anomalia de Epstein (mal­ tal vez ocurra con ibuprofeno y naproxeno, y posiblemente en
formación de la válvula tricúspide, por lo general con defecto menor grado con sulindac y ácido acetilsalicilico (Ragheb, 1990).
septal) de 1;20 000 recién nacidos vivos, puede incrementarse Por último, los compuestos que trastornan la motilidad gastroin­
varias veces, pero quizá no más allá de 1 :5 000 . Más aún, el testinal pueden alterar también el patrón de la concentración del
defecto es detectable de manera característica dentro del útero Li+ en sangre, con el paso del tiempo. Por tanto, la propantelina,
mediante ultrasonografia y, en muchos casos, se puede corregir un anticolinérgico, puede modular, según se ha comprobado, las

r
.a
por medios quirúrgicos. En cambio, los anticonvulsivos antima- fluctuaciones diarias de las concentraciones plasmáticas de Li+,
. niacos ácido valproico y quizá carbamazepina tienen un riesgo quizá con utilidad clinica como equivalente de preparados de

om
concurrente de generar espina bífida irreversible que puede ex­ �i6n sostenida de carbonato de litio (Bellibas y col., 1994).
ceder de 1 : 1 ÓO, y no constituyen una alternativa racional. Al
pondetax � � 'j �ticios. dd. emqJ.ea. dd. Li+ � el
ApHcaciones terapéuticas. A continuación se analiza el

s.c
embarazo, es importante vJllorar el riesgo del tras.torno mania­
codepresivo no tratado, y considerar medidas conservadoras, empleo del Li+ en la enfermedad maniacodepresiva (tras­
como diferir la intervención hasta que surjan síntomas, o recu­ torno bipolar). El tratamiento con Li+ resulta ideal sólo en
rrir a un trataíniento más seguro, como un neuroléptico o terapia pacientes con ingestión normal de Na+ y funciones cardia­
co
electroconvulsiva (Cohen y coL, 1994). ca y renal también normales. En ocasiones, los sujetos con
enfermedades generales graves pueden tratarse con Li+,
i
ed
Tratamiento de la intoxicación con litio. No se cuenta con en tanto las indicaciones sean lo bastante convincentes.
un antídoto específico para la intoxicación por Li+, y el trata­ La terapéutica de la manía aguda y la prevención de las
miento es de sostén. El vómito inducido por la concentración
recurrencias de la enfermedad maniacodepresiva bipolar
m

plasmática rápidamente creciente de este ion, tal vez tienda a


en adultos o adolescentes por lo demás sanos son las úni­
limitar la abSQrción, pero han ocurrido defunciones. Se <,tebe te­
es

ner cuidado de corroborar que el paciente no sufra deficiencia cas aplicaciones aprobadas en la actualidad por la autori­
de Na+ y agua. La diálisis es . el medio más eficaz para retirar el dad sanitaria de Estados Unidos (FDA). Además, con base
nt

ion del cuerpo, y debe considerarse su uso en intoxicaciones en pruebas aceptables de su eficacia, en ocasiones el Li+
graves; por ejemplo, en pacientes que manifiestan síntomas de se utiliza también como equivalente o como auxiliar de
u

intoxicación o en quienes tienen concentraciones de Li+ mayo­ los antidepresores en la depresión recurrente grave, como
ap

res de 4.0 meq/L en caso de sobredosificación aguda, o que pa­ complemento del tratamiento antidepresivo en caso de
san de 1 .5 meq/L en la sobredosificación crónica. depresión mayor aguda, o como coadyuvante cuando es
insatisfactoria la reacción tardía a un antidepresor admi­
w.

Interacciones con otros fármacos. Ya se analizaron las inte­


nistrado solo (Baldessarini y Tohen, 1 988; Austin y col.,
racciones entre el Li+ y los diuréticos. Los diuréticos tiazídicos,
1 991 ; Joffe y coL, 1 993). Estos efectos beneficiosos se
ww

lo mismo que la amilorida, pueden corregir la diabetes insípida


pueden acompañar de datos clínicos o biológicos que se
nefrógena causada por dicho elemento (Boton y coL, 1 987). La
retención del Li+ puede limitarse durante la administración del
encuentran también en el trastorno afectivo bipolar (Good­
fármaco débilmente natriurético, amilorida, lo mismo que del win y Jamison, 1 990). Experiencia clínica creciente su­
diurético con acción en el asa de Henle, furosemida, que tam­ giere también la utilidad del Li+ en la terapéutica de los
bién reducen el riesgo de los efectos tóxicos de la hipopotase­ trastornos de la infancia que se caracterizan por manía y
mia con concentraciones circulantes excesivas de Li+. La furo­ depresión del tipo del adulto, o por crisis de cambios del
semida puede tener, además, menos interacciones con el Li+ que ánimo y la conducta que guardan una relación incierta con
las tiazidas. Se han empleado con seguridad amilorida y otros el trastorno bipolar del adulto (Baldessarini y col., 1 995).
diuréticos (en ocasiones, con dosis reducidas de Li+) para supri­ Se ha valorado el Li+ en otros trastornos caracterizados
mir el síndrome de diabetes insípida que a veces ocurre con el
por evolución en crisis e incluso disforia premenstrual,
tratamiento con este elemento (Batlle y coL, 1 985; Boton y coL,
crisis de abuso de alcohol y crisis de violencia (Baldessarlni
1987. cap. 29). Con frecuencia, se administra Li+ junto con fár­
macos antipsicóticos, sedantes y antidepresores. Algunos infor­ y col., 1 995). No han sido convincentes las pruebas de
mes de casos sugieren un riesgo de incremento de la toxicidad eficacia en la mayor parte de estos trastornos, aunque hay
del Li+ en el SNC cuando se combina con haloperidol; sin em­ cierto apoyo para el beneficio ocasional del Li+ en la ja­
bargo, este dato indica una variación con respecto a los muchos queca o migraña histamínica (Saper, 1 989). Se han apro­
años de experiencia con esta combinación (Tupin y Schuller, vechado los efectos colaterales del Li+ en el tratamiento
1978). Los fármacos antipsicóticos podrían prevenir la náusea, del hipertiroidismo y el síndrome de secreción inapropia-
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480 Sección IlJ Fármacos con acción en el sistema nervioso central

da de ADH, lo mismo que para eliminar las leucopenias convulsiva o cuando se añaden un neuroléptico o amoxapina,
espontáneas o inducidas por fármacos, pero por lo general que es un antidepresor-neuroléptico mixto (Schatzberg y Roths­
con beneficios limitados (caps. 55 y 56). child, 1992). A pesar de su potencial por las reacciones menos
favorables al tratamiento antidepresivo simple, los pacientes con
depresión grave, prolongada, incapacitante, psicótica, suicida o
de tipo bipolar requieren intervención médica enérgica e inme­
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
diata. En parte, las deficiencias en el diagnóstico se originan en
DE LOS TRASTORNOS EMOCIONALES
la presentación clfnica, en ocasiones confusa, de muchos suje­
tos deprimidos que refieren manifestaciones somáticas inespe­
Los trastornos emocionales (trastornos afectivos) son ex­ cíficas, ansiedad o insomnio como síntomas principales. En el
tremadamente frecuentes en la práctica médica general, lo pasado, el tratamiento deficiente se debió en parte a la resisten­
mismo que en psiquiatría. La gravedad de estas alteracio­ cia de muchos médicos a prescribir antidepresores tricíclicos,
nes abarca un espectro extraordinariamente amplio, desde inhibidores de la MAO o sales de litio, sustancias potencialmente
las reacciones normales de pesar y la distimia, hasta res­ tóxicas o farmacológicamente complejas. Este patrón ha cam­

r
puestas incapacitantes graves que pueden culminar en la biado con el advenimiento de nuevos antidepresores menos tóxi­

.a
muerte. El riesgo- de suicidio en caso de trastornos afecti­ cos y mejor aceptados entre los inhibidores de la recaptación de
vos mayores durante toda la vida es de l O a 1 5%, pero esta serotonina y los compuestos atípicos (Olson y Klerman, 1993).

om
Otro problema de primera importancia con los antidepresores
estadística no refleja aún la morbilidad y el costo que im­
consiste en que, como las tasas de reacción al placebo tienden a
plica este grupo de enfermedades que se diagnostican y
ser de hasta 30 a 40%, suele ser dificil establecer la distinción
tratan en grado mucho menor de lo debido. Es probable

s.c
estadistica y clinica entre el fármaco activo y el placebo (Fairchild
que el diagnóstico se efectúe apenas en 25 a 33% de estos y col., 1986). Estas tasas mejoran cuando se seleccionan los pa­
casos, y que sólo una proporción similar reciba tratamien­ cientes según la gravedad moderada, la presencia o la persisten­
to adecuado (Greenberg y col.,
Kind y Sorensen,
1 993; Isaacson y col., 1 992;
1 993; Katon y col., 1 992). Cierto que los
i co
cia de los sintomas melancólicos o end6genos clásicos, y la au­
sencia de rasgos psic6ticos o de estados bipolares mixtos. La
sentimientos humanos de pesar, tristeza y decepción no incorporación de diversos procedimientos de prueba metabóli­
ed

siempre son indicación para dar una terapéutica médica, e cos, endocrinol6gicos o fisiológicos de otra clase para pronosti­
incluso los trastornos afectivos graves ti enen una tasa alta car las reacciones al tratamiento antidepresor ha tenido, en reali­
dad, s610 un poder de predicción marginal, lo mismo que escasa
m

de remisión espontánea, a condición de que pase tiempo


utilidad clínica (Arana y col., 1985). Esta situación pone de re­
suficiente (a menudo unos meses). En consecuencia, los
lieve la importancia de seguir confiando en los estudios contro­
es

antidepresores y antimaniacos por lo general se reservan


lados con placebo para el desarrollo de nuevos fármacos, puesto
para las alteraciones emocionales más graves que de otro que la comparación de un medicamento nuevo y uno estándar
nt

modo resultarían incapacitantes, y los resultados más sa­ entraña el riesgo de suponer, de manera errónea, que son de igual
tisfactorios tienden a obtenerse en pacientes que presen­ eficacia. Por añadidura, la información acerca de poblaciones
u

tan enfermedades moderadamente graves con caracterís­ especialmente deprimidas (en particular, pacientes pediátrjcos,
ap

ticas "endógenas" o "melancólicas" sin rasgos psicóticos geriátricos, con enfermedades médicas, hospitalizados y con tras'­
(Baldessarini, 1 989, 1 996; American Psychiatric Associa­ tomos recurrentes o crónicos) sigue siendo limita�, a pesar de
tion, 1994; Peselow y col., 1 992). Son convincentes los la necesidad médica de esta información. Más aún, son espe­
w.

datos de la investigación clínica a favor de la eficacia de cialmente limitadas las pruebas en que se relacionan dosis clini­
ca y reacción, y dosis y riesgo, con los fármacos de esta clase.
los antidepresores y las sales de litio (Baldessarini,
1 989,
ww

Con base en la escasa información disponible, resulta evi­


1995; Dugan y Caillard, 1 992; Janicak y col., 1993; Work­
dente que las dosis crecientes de un fármaco estándar, como
man y Short, 1 993; Kasper y col., 1 994; Montgomery y
imipramina, a 200 mgldia o más con concentraciones plasmáti­
Roberts, 1994). De todas maneras, siguen lográndose di­ cas superiores a 200 ng/ml, ofrece beneficios antidepresores su­
versos éxitos con todos los fármacos empleados para tra­ periores a los generados por las dosis y concentraciones más
tar los trastornos afectivos. bajas durante la terapéutica tanto a corto como a largo plazos;
sin embargo, la tolerancia puede ser limitada, y son altas las
Un hecho un tanto sorprendente consiste en que los antide­ tasas de rechazo al tratamiento (Mavissakalian y Perel, 1989;
presores utilizados en clínica, en conjunto, han actuado como Simpson y coL, 1976; Stewart y col., 1980). Por tanto, la selec­
placebos inactivos sólo en 66 a 75% de las comparaciones con­ ción de la dosis se basa en el intento de exceder de un limite
troladas (Baldessarini,1996; Janicak y col., 1993), con una pro­ inferior de quizá 150 mg de imiprarnina o de su equivalente dia­
porción similar de sujetos adultos deprimidos que han manifes­ rio, en un paciente adulto deprimido por lo demás sano. De ma­
tado reacciones de interés clinico. En el caso de las depresiones nera caracteristica, esto se logra mediante incren\ento gradual
pediátrica y geriátrica, los resultados son aún menos claros. Los de la dosis durante varios días, con el fin de lograr dosis más
estudios pediátricos no han podido demostrar una superioridad altas, según se toleren, si se ha registrado poca mejoria dura\lté
de los fármacos sobre el placebo. La depresión geriátrica inclu­ algunas semanas de tratamiento. Aunque se requieren cuatro a
ye un exceso de enfermedades crónicas y psicóticas, que tien­ ocho semanas para establecer si da o no buenos resultados una
den a reaccionar menos bien al tratamiento antidepresivo por sí prueba con antidepresores, pueden manifestarse algunos signos
solo, pero que pueden evolucionar menos con terapéutica electro- de mejoria dentro de las dos primeras semanas.
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Capítulo 19 Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 481

Entre 1 960 Y 1 990, los antidepresores tricíclicos del gru­ mayores, y por ello requieren consideración de la medica­
po de la imipramina eran los antidepresores estándar so­ ción de sostén a largo plazo para disminuir el riesgo de
bre los cuale� se basó la mayor parte de la investigación y recurrencias (Greden, 1 993; Thase, 1 992). Se ha sometido
del ejercicio clínico. Sin embargo, las tendencias actuales a prueba esta terapéutica hasta por cinco años, con dosis
señalan una creciente aceptación de los inhibidores de la relativamente altas de imipramina, con pruebas de que la
captación de serotonina de aparición más reciente y me­ reducción temprana de la dosis produjo un riesgo más alto
nos tóxicos, y de otros compuestos atípicos, de modo que de recaída (Frank y col., 1 993; Kupfer y col., 1 992; Thase,
en la actualidad se están empleando como fármacos de 1 992). La complementación a largo plazo de un antide­
primera elección con mayor frecuencia que los tricíclicos, presor con litio puede incrementar el resultado (Baldessa­
en particular en sujetos con enfermedades médicas o po­ rini y Tohen, 1 988). Hasta el momento, no se ha valorado
tencialmente suicidas (Baldessarini, 1 996; Brown y Khan, a fondo el tratamiento de sostén prolongado de los pacien­
1 994). Los inhibidores de la MAO suelen reservarse para tes con depresión mayor recurrente, con ningún fármaco
aquellos que no reaccionan a pruebas enérgicas con por lo que no sea la imipramina, de modo que los datos de la
menos uno de los nuevos medicamentos y un antidepresor relación entre dosis y reacción son muy limitados (Frank y

r
.a
tricíclico estándar, administrado solo o con litio, con obje­ col., 1 993). La decisión de recomendar terapéutica de sos­
to de potenciar el efecto antidepresor, o con una dosis baja tén prolongada por tiempo indefinido con un antidepresor

om
de hormon� tiroidea, también en un esfuerzo por incre­ se basa en lps antecedentes de recurrencias, y en la impre­
mentar la eficacia terapéutica global (Austin y col., 1 99 1 ; sión de que el riesgo de recurrencias es mayor en los suje­
Joffe y .col., 1 993; Thase y col., 1 989). Incluso antes del tos de mayor edad. A causa de las pruebas de que la inte­

s.c
c¡;unbio actual hacia los nuevos antidepresores, han llega­ rrupción rápida de los antidepresores y el litio puede
do a preferirse los tricíclicos de amina secundaria un poco contribuir a la tasa excesiva de recurrencias tempranas de
menos anticolinérgicos, · sobre todo nortriptilina y desipra­ la enfermedad, se recomiendan reducción muy gradual y
co
mina, especialmente para los pacientes de edad avanzada vigilancia clínica estrecha durante muchas semanas cuan­
o con enfermedades médicas; aún pueden considerarse do se va a interrumpir el tratamiento de sostén y, de mane­
i
ed

como alternativas o como segundas elecciones, en parti­ ra ideal, incluso cuando se detiene la continuación de la
cular si se proporcionan en dosis moderadas repartidas terapéutica dentro de los meses que siguen a la recupera­
durante el día (cuadro 1 9- 1 ) . A pesar de su seguridad ge­ ción de una crisis aguda de depresión (Greden, 1 993 ;
m

neral, los nuevos fármacos no están exentos de limitacio­ Suppes y col., 1 993).
es

nes, efectos adversos e interacciones con otros compues­ La bibliografia contiene unos cuantos informes de ca­
tos (véase antes). Son, además, relativamente costosos: los sos de posible "tolerancia" a los efectos terapéuticos de
nt

precios de .la dosificación de antidepresores para un día los antidepresores después de administración prolongada.
pueden variar más de 10 veces entre los diversos medica­ En ocasiones, esta pérdida de los beneficios puede supe­
u

mentos (Baldessarini, 1 996). Más aún, todavía es necesa­ rarse mediante incremento de la dosis del antidepresor,
adición temporal de Li+ o quizás una dosis pequeña de
ap

rio valorar más a fondo su eficacia relativa en los pacien­


tes con depresión más grave, que son los que manifiestan neuroléptico, o bien, mediante cambio a un antidepresor
rasgos psicóticos, y en sujetos de edad avanzada (Schatz­ de clase diferente (Cohen y Baldessarini, 1 985).
w.

berg y Rotschild, 1 992). No se han establecido bien otras formas de terapéutica


La evolución natural de la depresión mayor esporádica biológica de la depresión, o ya no se utilizan con regulari­
ww

(episódica) consiste en que cada crisis tiende a remitir de dad, con la excepción importante del tratamiento electro­
manera espontánea en plazo de seis a 1 2 meses; sin em­ convulsivo. Este sigue siendo el más rápido y eficaz en la
bargo, hay un gran riesgo de recaída de la depresión du­ depresión aguda grave y a veces salva la vida de los suje­
rante varios meses por lo menos, después de interrumpir tos agudamente suicidas (Avery y Winokur, 1 977).
una prueba de tratamiento antidepresivo con buenos re­ Los inhibidores de la MAO se consideran por lo general
sultados. Se estima que este riesgo es de 50% en plazo, de fármacos de segunda o tercera elección en el tratamiento
seis meses, y de 65 a 70% a un año de vigilancia, que se de la depresión grave, aunque son convincentes las prue­
incrementa a 85% a las tres años (Baldessarini y Tohen, bas de la eficacia de las dosis adecuadas de tranilcipromina
1 988). Para reducir este riesgo, lo mejor es proseguir con o fenelzina. A pesar de los resultados favorables obteni­
la medicación antidepresiva durante no menos de seis dos con tranilcipromina y con dosis de fenelzina mayores
meses después de la recuperación clínica total manifiesta. de 45 mg al día (Davis y col., 1 987; Pare, 1 985), la posibi­
Se recomienda el empleo sostenido de las dosis inicial­ lidad de reacciones adversas ha limitado su aceptación por
mente terapéuticas, aunque la tolerancia y aceptación por muchos clínicos y pacientes. De todas maneras, en ocasio­
parte de los pacientes pueden requerir flexibilidad a este nes se emplean inhibidores de la MAO cuando ha resulta­
respecto. Muchos sujetos deprimidos siguen una evolución do insatisfactoria una prueba enérgica con un antidepresor
recurrente de las crisis de la enfermedad, a menudo con tricíc1ico y cuando se rechaza el tratamiento electrocon­
niveles menores de síntomas e incapacidad entre las crisis vulsivo. Además, los inhibidores de la MAO pueden tener
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482 Sección Ilf Fármacos con acción en el sistema nervioso central

beneficios seleccionados en trastornos distintos a la de­ 1 8). A continuación, puede administrarse Li+ con mayor
presión mayor típica, incluso enfermedades caracteriza­ seguridad para la estabilización del ánimo a plazo más lar­
das por fobias y ansiedad o pánico, 10 mismo que disforia go. Como sucede en el tratamiento de las crisis agudas de
(Liebowitz y col., 1 984; Pare, 1 985). Sin embargo, se pue­ depresión mayor, se prosigue con el suministro de Li+ du­
den obtener beneficios similares con los fármacos del tipo rante por lo menos varios meses, hasta la recuperación to­
de la imipramina o los inhibidores de recaptación de la tal de la crisis maniaca a causa del riesgo alto de recaída o
serotonina; por tanto, las indicaciones para la administra­ de entrada en el ciclo de la depresión en plazo de 1 2 meses
ción de inhibidores de la MAO son limitadas, y deben (Goodwin y Jamison, 1 990, Tohen y col., 1 990). La deci­
cotejarse contra su toxicidad potencial y sus interacciones sión clínica para recomendar terapéutica de sostén pro­
complejas con otros muchos fármacos. longada por tiempo indefinido se basa en el equilibrio en­
En la actualidad, se cuenta con inhibidores novedosos tre la frecuencia y la gravedad de las crisis anteriores de la
de la MAO, selectivos de los tipos de la enzima MAO-A y enfermedad maniacodepresiva, la edad del paciente y la ·
MAO-B. La selegilina (R-[-]-deprenil) se introdujo en el confianza que se considera se le pueda tener, y el riesgo

r
tratamiento de la enfermedad de Parkinson, pero tiene tam­ de efectos adversos de esta sustancia potencialmente tóxi­

.a
bién algunos efectos antidepresores o psicotrópicos útiles ca con un margen muy estrecho de seguridad (Baldessarini
(cuadro 1 9- 1 ; Baldessarini, 1 984; Mann y col., 1 989). No y col., "1 995).

om
obstante, para lograr efectos beneficiosos sostenidos pro­ Un desafio clínico pllrticularmente dificil es el tratamien­
bablemente se requieran dosis superiores a 1 0 mg, que to seguro y eficaz de la depresión bipolar. En ocasiones,
pueden reducir la selectividad por la MAO-B, en especial este trastorno se diagnostica erróneamente en los estados

s.c
después de la administración repetida; además, la selegilina mixtos de disforia y agitación de los sujetos con enferme­
puede convertirse in vivo en productos del desdoblamien­ dad bipolar, y se trata de manera inapropiada con un
to, con estructura y neurofarmacología del tipo de las ob­
servadas en las anfetaminas. El inhibidor selectivo de la
i co
antidepresor; la depresión bipolar tampoco se trata mejor
con sólo un antidepresor. En todo caso, existe un riesgo de
MAO-A clorgilina es un antidepresor eficaz (Baldessarini, que empeore la agitación o de que se induzca manía, aun­
ed

1 984). Otros inhibidores de acción breve de la MAO-A que el grado de riesgo no ha podido aclararse, ante todo el
(p. ej., brofaromina, meclobemida) parecen ser antidepre­ relacionado con los antidepresores específicos (Wehr y
m

sores eficaces, con riesgo reducido de inducir hipotensión Goodwin, 1 987). De todas maneras, la terapéutica de los
"
cuando se combinan con aminas presoras como la tiramina. estados de ánimo maniacos, mixtos y depresores de la en­
es

La administración de estimulantes, con sedantes añadi­ fermedad bipolar se basa en el Li+ o en otros estabilizadores
dos o sin ellos, constituye un tratamiento obsoleto e inefi­ putativos del ánimo, como medidas terapéuticas primarias.
nt

caz de la depresión grave. Sin embargo, algunos clínicos Se puede añadir un antidepresor con precaución y de mane­
siguen encontrando utilidad y seguridad con la terapéutica ra temporal para tratar la depresión, pero no se ha ·com­
u

a corto plazo de pacientes seleccionados mediante un es­ probado el beneficio adicional de las combinaciones sos­
ap

timulante como el metilfenidato o la anfetamina. Entre tenidas. Esta terapéutica entraña, probablemente, un riesgo
ellos, están los sujetos con disforia leve, desmoralización añadido de incrementar la tasa de ciclos de cl\mbios del
w.

temporal o falta de energía relacionadas con enfermeda­ ánimo o el tiempo que duran los estados hipomaniacos o
des médicas, 10 mismo que algunos individuos geriátricos; maniacos (Quitkin y col., 1 9 8 1 ) . No está clara la elección
ww

sin embargo, no se ha investigado de manera sistemática de un antidepresor determinado en la depresión bipolar.


alguna de estas posibles indicaciones (Chiarello y Cole., Antes se utilizaron dosis moderadas de desipramina o
1987). nortriptilina; en la actualidad, se emplean con frecuencia
El tratamiento moderno de las fases maniaca, depresiva los inhibidores de acción breve de la recaptación de sero­
y mixta del trastorno bipolar se revolucionó con la apari­ tonina o bupropión, a pesar de la falta de apoyo formal de
ción de litio en 1 949, su adopción gradual a nivel Il}undial investigación para efectuar una elección racional del com­
en el decenio de 1 960, y la aceptación oficial ulterior en puesto, la dosis o el tiempo de administración (Zornberg y
Estados Unidos, en 1 970, sólo para la manía aguda, y en la Pope, 1 993). Algunos de los nuevos antidepresores, como
actualidad primordialmente para la prevención de las re­ el bupropión, pueden manifestar una menor tendencia a
currencias de la manía. El litio es muy eficaz en la manía inducir ciclos entre cambios del estado de ánimo.
aguda, pero hoy no se utiliza con frecuencia como agente
terapéutico único, a causa del inicio lento de su acción y
Ya antes se consideró la utilidad clínica potendial del Li+ en
las dificultades potenciales en la terapéutica segura en el
trastornos distintos a las recurrencias de la manía o la depresión
paciente maniaco muy agitado y que no colabora. Al prin­
de la enfermedad bipolar del tipo I. Las aplicaciones consisten
cipio, suelen emplearse un neuroléptico o una benzodia­ en empleo adjuntó en pacientes que manifiestan clínicamente
zepina sedante potente (como lorazepam o clonazepam) depresión mayor, y que tienen sólo mejorías leves del ánimo o
para lograr cierto grado de control de la agitación aguda y hipomanía (enfermedad bipolar del tipo I1), el uso adjunto en la
mayor estabilidad de los líquidos y los electrólitos (cap. depresión mayor recurrente al parecer no bipolar, la posible uti-
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Capítulo 19 Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 483

lidad en trastornos tan diversos como alteración de personalidad parativa de los anticonvulsivos y el Li+ en el tratamiento a
ciclotímica, j aqueca o migraña en racimos y trastornos esqui­ largo plazo, es frecuente combinar este ion con un anticon­
zoafectivos y ,P sicóticos de otro tipo, con síntomas afectivos vulsivo; de los dos, el valproato parece tolerarse un poco
destacados. También se utilizan anticonvulsivos antimaniacos
mejor desde el punto de vista clínico. Una fuente de con­
en muchas de las mismas alteraciones, con una base empírica,
fusión relacionada con la eficacia relativa de los nuevos
sin respaldo adecuado de la investigación.
fármacos estabilizadores del ánimo putativos consiste en
La interrupción del tratamiento de sostén con Li+ parece
entrañar un riesgo alto de recurrencias tempranas y de conducta
que, en muchos casos, se someten a prueba en combina­
suicida durante un periodo de tres a seis meses, si bien el trata­ ción con Li+, o solos, en pacientes que no han reaccionado
miento ha dado buenos resultados durante varios años. Las re­ satisfactoriamente a este último.
currencias son mucho más rápidas de lo esperado por la evolu­
ción natural del trastorno bipolar no tratado, en el cual el promedio Se han valorado menos bien otras alternativas. Como la
de duración de los ciclos es de cerca de un año (Suppes y col., benzodiazepina, anticonvulsiva y sedante, llamada clonazepam,
199 1 , 1993). Este riesgo tal vez se pueda moderar si se retarda la tiene efectos antimaniacos o sedantes de utilidad a corto plazo,
eliminación gradual del Li+ cuando es posible, desde el punto de este último fármaco y el lorazepam se emplean a menudo de

r
manera adjunta para el control inmediato de la excitación ma­

.a
vista médico (Faedda y coL, 1993). Se sospecha también un riesgo
importante después de la interrupción rápida, o incluso de una niaca. Aún no ha podido dilucidarse si las propiedades anticon­

om
reducción definida del régimen de dosificación, durante el trata­ vulsivas del clonazepam son, en realidad, mayores que las de
miento de sdstén con otros fármacos, al menos incluso con anti­ otras benzodiazepinas potentes, y si estos compuestos tienen
psicóticos, antidepresores y ansiolíticos (Suppes y col., 1993). potencial para brindar acción estabilizadora del ánimo a largo
plazo (cap. 1 8 ; Bradwejn y coL, 1 990). En ocasiones, se utilizan

s.c
Este fenómeno afecta al diseño y a la interpretación de muchos
. estudios de terapéutica experimental, en los cuales se interrum­ neurolépticos de manera empírica para tratar los aspectos psicó­
pe un tratamiento de sostén que se está efectuando para compa­ ticos de la enfermedad maniacodepresiva. Sin embargo, no se
rar las dosis más altas con las más bajas,
un medicamento alter­
nativo o un placebo (Suppes y col., 1 993).
co
cuenta con apoyo científico digno de crédito en cuanto a la efi­
cacia a largo plazo de estos medicamentos en los trastornos
emocionales, y el riesgo de discinesia tardía en estos síndromes
i
ed
puede ser incluso más alto que en la esquizofrenia (cap. 1 8). En
�n los últimos años, la intolerancia o la protección in­ teoría, los antiadrenérgicos y antihipertensores de otros tipos
completa ofrecida por el uso prolongado del Li+. en la en­
podrían tener algunos efectos antimaniacos. Se han investigado
fermedad bipolar han hecho que se consideren tratamien­
m

tanto clonidina como verapamil, lo mismo que otros bloqueado­


tos alternativos. Los fármacos mejor establecidos son dos res del canal del Ca2+, pero cualquier beneficio de la clonidina
es

anticonvulsivos, carbamazepina y ácido valproico (o su parece ser limitado o de duración breve, y no ha podido diluci­
sal de sodio), que han mostrado actividad antimaniaca y darse aún el estado de los bloqueadores del Ca2+ a este respecto
nt

pueden tener también acciones estabilizadoras del ánimo. (Dubovsky, 1993). Se cuenta también con pruebas de que las
En el capítulo 20, se detalla la farmacología relevante y dosis altas de tiroxina (250 a 500 J.lg/día) pueden contribuir a la
u

las guías poso lógicas para estos compuestos. Se da por estabilización del estado de ánimo en algunos pacientes con tras­
torno bipolar muy inestables (Baurngartner y col., 1 994), aun­
ap

hecho que las dosis establecidas para sus efectos anticon­


que no se han establecido ni la eficacia ni la seguridad del trata­
vulsivos son apropiadas en el tratamiento de los pacientes
miento de esta clase, y se encuentra aún dentro del campo
maniacodepresivos, aunque se care� de estudios forma­
w.

experimental.
les acerca de dosis y reacción en sujetos psiquiátricos. Por
tanto, el régimen de dosificación se ajusta para lograr con­
ww

centraciones plasmáticas de 6 a 12 J!glml de carbamazepi­ PERSPECTIVAS


na, y de 50 a 100 J!glml de ácido valproico.
Se cuenta con apoyo importante respecto de la eficacia Dadas las tasas bajas de diagnóstico y tratamiento apro­
a corto plazo de ambos anticonvulsivos en la manía (Bal­ piado de los trastornos emocionales mayores, y a pesar del
dessarini y col., 1 995; Keck y co1., 1 993; Vestergard, 1992). advenimiento de nuevos fármacos que alteran el ánimo
Hay también apoyo respecto a las acciones estabilizad<;>ras mejor aceptados en los últimos años, están claras las im­
del ánimp a largo plazo de la carbamazepina, pero este plicaciones económicas en el desarrollo de otros medica­
apoyo es menos seguro que con el Li+. Se cuenta con mu­ mentos mejorados (McCombs y col., 1 990). Además de la
chos estudios a largo plazo, de cerca de 400 pacientes, con depresión mayor de gravedad y tipos variables, siguen tra­
promedio de dos años de duración, en quienes se ha com­ tándose o estudiándose de manera inadecuada diversos
parado al Li+ con la carbamazepina, y que indican tasas grupos de pacientes deprimidos. Incluyen a los jóvenes y
globales similares de efectos protectores (Janicak y col, a los ancianos, a los que presentan depresión bipolar, y a
1993; Baldessarini y col., 1 995; Post y col., 1 990). Se es­ quienes tienen formas de depresión graves, crónicas o
tán efectuando estudios controlados acerca de los benefi­ psicóticas. Aunque los sujetos deprimidos ambulatorios
cios a largo plazo del valproato, y se ha informado expe­ constituyen un número mucho mayor, poseen la mayor
riencia clínica alentadora (Calabrese y col., 1992). A causa probabilidad de mejoría y recuperación, y constituyen el
de la incertidumbre residual respecto de la eficacia com- mercado potencial de mayor tamaño, son también quienes
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484 Sección JIl Fármacos con acción en el sistema nervioso central

reaccionarán con mayor probabilidad a un placebo o a otras antagonista a2-adrenérgico, idazoxán, se ha sometido a
medidas terapéuticas inespecíficas y, por tanto, plantean prueba de manera experimental, pero se observó que tenía
un desafio especial. actividad antidepresiva dudosa; otros compuestos simila­
Una limitación mayor de los esfuerzos para desarrollar res en desarrollo son mirtazapina y setipilina (Leonard,
nuevos fármacos que alteren el ánimo es la falta de racio­ 1 994). No se ha demostrado que los agonistas,B-adrenérgi­
cinio convincente. El problema básico es la ausencia con­ cos de acción central tengan utilidad clínica como antide­
tinua de una fisiopatologia coherente, independientemen­ presores, y no se han valorado los agonistasat-adre,nérgicos
te de la causa, de la depresión mayor y la enfermedad de acción directa. Más aún, a pesar de su admisibilidad
bipolar, a pesar de decenios de contribuciones importan­ teórica, los antagonistas del receptor at-adrenérgico no se
tes y útiles para la mejor comprensión de estos síndromes. han considerado formalmente para el tratamiento de la
La depresión mayor bien podría constituir un espectro de manía, quizá porque se espera que produzcan sedacióó
trastornos que varían en gravedad desde los relativamente excesiva o hipotensión (Cohen y Lipinski, 1 986). Por últi­
leves y autolimitados con que los seres humanos afrontan mo, dado el precedente del litio, es posible crear fármacos
la tensión cotidiana, hasta enfermedades extraordinaria­ novedosos con acción directa en los mecanismos efecto­

r
.a
mente graves, psicóticas, incapacitantes y mortales. Hasta res que median las acciones de los receptores de neurotrans­
la fecha ha sido muy dificil concebir un compuesto que misores. Por ejemplo, se qan considerado como antidepre­

om
altere el ánimo, que no afecte a la neurotransmisión sináp­ sores potenciales los inhibidores de la fosfodiesterasa.
tica monoaminérgica central, en particular, la mediada por Existen signos de renovación del interés por los inhibi­
noradrenalina o serotonina. Este callejón sin salida repre­ dores de la MAO (Leonard, 1 994). El descubrimiento de

s.c
senta tanto una limitación conceptual a la imaginación de inhibidores selectivos irreversibles ("suicidas") de la MAO­
los científicos preclínicos, como un límite práctico a los A (p. ej. , clorgilina) con actividad elevadora del ánimo, lo
patrocinadores industriales del desarrollo de nuevos fár­
macos.
co
mismo que de inhibidores de la MAO-B (p. ej. , selegilina)
con actividades de ahorro de dopamina y quizá protectoras
Tras aceptar que los conceptos antiguos pueden aún dar de las neuronas, constituyen una línea potencialmente im­
i
ed

más innovaciones, en muchos de los más de 1 25 anti­ portante hacia la elaboración de psicotrópicos o neurotró­
depresores que hoy se encuentran en desarrollo, se sigue picos novedosos. Además, el desarrollo de una serie cre­
aprovechando la interacción con los sistemas noradrenér­ ciente de inhibidores reversibles de la MAO-A de acción
m

gico o serotoninérgico por mecanismos bien comprobados breve tiene gran interés, puesto que varios de estos fárma­
es

(Leonard, 1 994). Algunas de estas sustancias son muy se­ cos parecen contar con actividad antidepresiva por lo me­
mejantes a los antidepresores del tipo tricíclico, e inclu­ nos moderada, y pueden limitar el riesgo de inducir hiper­
nt

yen varios inhibidores relativamente selectivos de la inacti­ tensión aguda al potenciar a las aminas presoras. Estos
vación de la recaptación neuronal de noradrenalina (p. ej., inhibidores de la MAO-A de acción breve son brofaronina,
u

oxaprotilina, levoprotilina, lefepramina, reboxetina). Otros moclobemida, pirlindol y toloxatona (Danish University
ap

son inhibidores de la recaptación de serotonina, algunos Antidepressant Group, 1 993; Leonard, 1 994). Otro criterio
de los cuales se han valorado con amplitud en pruebas clí­ de interés sería desarrollar inhibidores de la MAO selecti­
nicas (p. ej., cítalopram, tianepina). Dada la aparición re­ vos para el SNC, que eviten el bloqueo de la MAO hepáti­
w.

ciente del antagonista del transporte mixto de 5-HT/nora­ ca o potencien la función simpática periférica. Un com­
drenalina, venlafaxina, y las propiedades beneficiosas puesto representativo de esta clase es el designado con el
ww

interesantes de un compuesto más antiguo semejante, símbolo MDL-72394, profármaco que se convierte, evi­
clomipramina (véase arriba), seria útil explorar más a fon­ dentemente por descarboxilación cerebral, en un inhibidor
do este principio de la potenciación aminérgica mixta. Es central de la MAO-A irreversible.
curioso que, a pesar del gran interés clínico inicial por la El número creciente de subtipos de receptores de la 5-
nomifensina (retirada del mercado por su toxicidad) y la HT ofrece una gran variedad de oportunidades para crear
aparición reciente del bupropión, que ha dado buenos re­ agonistas, agonistas parciales, antagonistas y antagonistas
sultados, ha sido notablemente escaso el progreso en la negativos (o agonistas inversos) novedosos, algt,lllo s de los
investigación de fármacos que bloqueen el transporte de cuales pueden alterar el ánimo (cap. 1 1 ). Se han explorado
dopamina o produzcan, de otro modo, potenciación soste­ diversos agonistas parciales de los receptores 5-HTtA, en
nida de su actividad. Hay por lo menos un compuesto ex­ busca de su utilidad potencial tanto en los trastornos de
perimental (anfebutamona) que, al igual que la nominfen­ ansiedad como en los casos más leves de ansiedad y de­
sina, parece bloquear la recaptación tanto de dopamina presión mixtas (cap. 1 8; Dubovsky, 1 994): Álgunos que
como de noradrenalina. pueden tener actividad antidepresiva se relacionan desde
Otro criterio para incrementar la función adrenérgica el punto de vista químico con la buspirona, e incluyen
central consiste en el empleo de antagonistas de los recepto­ ipsapirona y zolospirona. La nefazodona es un compuesto
res a2-adrenérgicos. Esta es una de las diversas activida­ serotoninérgico de aparición reciente que es similar a la
des de la mianserina, antidepresor atípico complejo. El trazodona. La nefazodona parece bloquear el transporte
(
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Capítulo 1 9 Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 485

de 5-HT Y a los receptores 5-HT2 posinápticos, y en estos manía, 10 mismo que estabilizadores del ánimo que supe­
efectos es semejante al antidepresor atípico de uso clínico ren claramente al Li+ y ofrezcan mayor seguridad (Baldes­
llamado mianserina. sarini y col., 1 995). En fecha reciente, se ha incrementado
La línea limítrofe entre los trastornos de ansiedad y la el número de estos compuestos, y otros más se encuéntran
depresión leve se está explorando a través de un nuevo en desarrollo (Vajda, 1 992), entre ellos clobazam, gaba­
criterio en que se utilizan benzodiazepinas, en particular pentina, lamotrigina, loreclezol, oxcarbamazepina, estiri­
las que tienen una mitad triazolo o piradolo; por ejemplo, pentol y vigabatrina. No se ha explorado aún su potencial
alprazolam, adinazolam y zometapina (cap. 17). Los fár­ antimaniaco psicotrópico de otro tipo. Además de los me­
macos de este tipo y tal vez otras benzodiazepinas u otros dicamentos que actúan en los receptores adrenérgicos cen­
ansiolíticos parecen ejercer efectos beneficiosos en algu­ trales, los fármacos antihipertensores, de manera notable
nas formas leves de depresión, las cuales se encuentran los bloqueadores del canal del Ca2+, requieren exploración
entre los tipos más preponderantes. Sin embargo, no está más a fondo como sustancias estabilizadoras del ánimo
claro el grado en que puedan alterar las características bá­ (Dubovsky, 1 993). Por último', el uso empírico generaliza­
sicas de las depresiones melancólicas o endógenas más do de neurolépticos antimaniacos en los trastornos mania­

r
.a
clásicas o graves, más que los síntomas modificados de codepresivos, a pesar de la falta de investigación que de­
manera selectiva que se sobreponen a los de los trastornos muestre sus beneficios a largo plazo, el advenimiento de

om
de ansiedad (Fawcett y col., 1 987). antipsicóticos atípicos con riesgo menor de discinesia tar­
La promesa ofrecida por la carbamazepina y el ácido día y otros efectos neurológicos adversos, y la experiencia
valproico alienta a la exploración ulterior de otros fárma- reciente que sugiere una acción estabilizadora del ánimo

s.c
. cos anticonvulsivos, incluso aquellos que pueden actuar al de la clozapina, indican que para el tratamiento de la enfer­
promover la función del GABA como transmisor inhibidor medad bipolar deben considerarse los fármacos antipsicó­
central clave. En el caso de la enfermedad bipolar, el desa­
fio es desarrollar antidepresores eficaces que no induzcan
i co
ticos mejor tolerados y más seguros que hoy se encuentran
en Qesarrollo (cap. 1 8; Zarate y col., 1 995).
ed

Véase una descripción más completa de los trastornos mentales, en Harrison: Principios de Medicina Interna, 1 38 ed.,
McGraw-Hill-Interamericana de España, 1 994.
m
es

BIBLIOGRAFIA
nt

Amsterdam, J., Brunswick. D., and Mendels, J. The clinical application Baumgartner, A., .Bauer, M., and Hellweg, R. Treatment of Intractable
of tricyclic antidepressant pharmacokinetics and plasma levels. Am. J. non-rapid cycling bipolar affective disorder with high-dose thyroxine:
u

Psychiatry, 1980, 137:653-662. an open clinical tria!. Neuropsychopharmaeology, 1994,10: 1 83- 1 89.
Beasley, C.M., Masica, D.N., and Potvin, J.H. Fluoxetine: a review of
ap

Arana G.W., Baldessarini, RJ., and Omsteen, M. The dexamethasone


suppression test for diagnosis and prognosis in psychiatry. Arch. Gen. receptor and functional effects and their clinical implications. Psyeho­
Psyehiatry, 1985, 41: 1 193- 1 204. pharmacology, 1992, 107: 1 - 10.
w.

Austin, M.-P.V., Souza, EG.M., .nd Goodwin, a.M. Lithium augmenta­ Bellibas, S.E., Ulker, S., Akfert, K., Tuglular, l., and Vahip, S. Lithium
tion in andepressant-resistant patients: a quantitative analysis. Br. J. and anticholinergic combination to maintain a stable lithium plasma
Psyehiatry, 1991, 159:5 10-514. leve\. Hum. Psyehopharmaeol. Clin. Exp., 1994, 9:33-36.
ww

Avery, D., and Winokur, G. The efficacy of electroconvulsive therapy and Bergeron, R., and Blier, P. eisapride for the treatment of nausea produced
antidepressants in depression. Biol. Psyehiatry, 1977, 12:507-523. by selective serotonin reuptake inhibitors. Am. J. Psyehiatry, 1994, 151:
Baldessarini, R 1. Treatmem of depression by altering monoamine me­ 1084-1 086.
tabotism: precursors and metabolic inhibitors. Psychopharmaeol. Bull., Biederman, J. Sudden death in children treated with a tricyclic antide­
1984, 20:224-239. pressant. J. Am. Acad. Child Adolese. Psyehiatry, 1991, 30:495..,.498.
Baldessarini, RJ. Current status of antidepressants: clinical pharmacol­ Biederman, J., and Jellinek, M.S. Psychopharmacology in children.
ogy and therapy. J. Clin. Psyehiatry, 1989, 50: 1 1 7- 1 26. N. Engl. J. Med., 1984, 310:968-972.
Baldessarini, RJ., Faedda, G.L., and Suppes, T. Treatment responie in Blackwell, B. , Stefopoulos, A., Enders, P., Kuzma, R, and Adolphe, A.
pediatric, adult, and geriatric bipolar disorder patients. In, Bipolar Anticholinergic activity of two tricyclic antidepressants. Am. J. Psy­
Disorder Through the Life-Cye/e. (Shulman, K., Tohen, M., and Kutcher, ehiatry, 1978, 135:722-724.
S.P., eds.) John Wiley & Sons, New York, 1995 (in press). Bloom, EE., Baetge, G., Deyo, S., Ettenberg, A., Koda, L., Magistretli, P.J.,
Baldessarini, RJ., and Tohen, M. Is there a long-term protective effect Shoemaker, w.J., and Staunton, D.A. ehemical and physiological
of mood-altering agents in unipolar depressive disorder? In, Psyeho­ aspects of the actions of lithium and antidepressant drugs. Neuro­
pharmaeology: Current Trends. (Casey, D.E., and ehristensen, A.V., eds.) pharmacology, 1983, 22:359-365.
Springer-Verlag, Berlin, 1988, pp. 1 30- 1 39. Boehnert, M.T., and Lovejoy, EH., Jr. Value of the QRS duration vs. the
Baldessarini, RJ., and Vogt, M. Release of 3H-dopamine and analogous serum drug level in predicting seizures and ventricular auhythmias af­
monoanli nes from rat striatal tissue. Cell. Mol. Neurobiol., 1988, 8: ter an acute overdose of tricyclic antidepressants. N. Engl. J. Med.,
205-2 16. 1985, 313: 474-479.
Batlle, D.C., Von Riotle, A.B., Gaviria, M., and Grupp, M. Amelioration Bolden-Watson, e., and Richelson, E. Blockade by newly-developed an­
oí' p91yuria by amiloride in patients receiving long-term lithium ther­ tidepressants of biogenic amine uptake into rat brain synaptosomes.
apy. N. Engl. 1. Med. , 1985, 312:408-4 14. Life Sciences, 1993, 52: 1023- 1 029.
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
486 Sección 111 Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Boton, R., Oaviria, M., and Batlle, D.C. Prevalence, pathogenesis, and DePaulo, J.R., Jr., Correa, EJ., and Sapir, D.O. Renal toxicity of lithium
treatment of renal dysfunction associated with chronic lithium therapy. and its implications. Johns Hopkins Med. J., 1981, 149: 1 5-2 1 .
Am. J. Kidney Vis. , 1987, 10:329-345. DeVane, c.L. Pharmacokinetics of the selective serotonin reuptake in­
Bradwejn, J., Shriqui, C., Koszycki, D., and Meterissian, O. Double-blind hibitors. J. CUno Psychiatry, 1992, 53 Suppl. 2: 1 3-20.
comparison of the effects of clonazepam and lorazepam in acute ma­ Doogan, D.P., and Caillard, V. Sertraline in the prevention of depression.
nia. J. CUno Psychopharmacol., 1990, 10:403-408. Br. J. Psychiatry, 1992, 160:2 17-222.
Brosen, K., Hansen, lO., Nielsen, K.K., Sindrup, S.H., and Oram, L.E Dubovsky, S.L. Ca!cium antagonists in manic-depressive illness. Neuro­
Inhibition by paroxetine of desipramine metabolism in extensive but psychobiology, 1993, 27: 1 84-192.
not in poor metabolizers of sparteine. Eur. 1. CUno Pharmacol., 1993, Dubovsky, S.L. Beyond the serotonin reuptake inibitors: rationales for
44:349-355. the development of new serotonergic agents. J. CUno Psychiatry, 1994,
Brown, W.A., and Khan, A Which depressed patients should receive an­ 55 Suppl. 2: 34-44.
tidepressants? CNS Drugs, 1994, 1:341 -347. Eison, AS., Eison, M.S., Torrente, J.R., Wright, R.N., and Yocca, ED.
Bryant, S.O., Fisher, S., and Kluge, R.M. Long-term versus short-term Nefazodone: preclinical pharmacology of a new antidepressant. Psy­
amitriptyline side effects as measured by a postmarketing surveillance chopharmacol. Bull., 1990, 26:3 1 1 -3 1 5 .
system. J. CUno Psychopharmacol., 1987, 7:78-82. Faedda, O.L., Tondo, L . , Baldessarini, R.1., Suppes, T., and Tohen, M .
Burrows, O.D., Vohra, J., Hunt, D., Sloman, J.O., Scoggins, B.A., and Outcome after rapid vs. gradual discontinuation o f lithium treatment

r
Davies, B. Cardiac effects of different tricyclic antidepressant drugs. in bipolar disorders. Arch. Gen. Psychiatry, 1993, 50:448-455.

.a
Br. J. Psychiatry, 1976, 129:335-34 1 . Fairchild, C.1., Rush, A.1., Va�ada, N� Giles, D.E., and Khatami, M.
Cade, J.F.1. Lithium salts i n the treatment of psychotic excitement: Med. Which depressions respond to placebo? Psychiatry Res., 1986, 18:

om
J. Aust., 1949, 2:349-352. 2 1 7 -226.
Calabrese, lR., Markovitz, P.1., Kimmel, S.E., and Wagner, S.C. Spec­ Fawcett, J., Edwards, lH., Kravitz, H.M., and Jeffriess, H. Alprazolam:
lrum of efficacy of valproate in 78 rapid-cycling bipolar patien!. J. CUno an antidepressant? Alprazolam, desipramine, and an alprazolam­
Psychopharmacol., 1992, 12:53S-56S. desipramine combination in the treatment of adult depressed out­

s.c
Cassem, N. Cardiovascular effects of antidepressants. J. CUno Psychiatry, patients. J. CUno Psychopharmacol., 1987, 7:295-31 0.
1982, 43:22-29. Folks, D.O. Monoamine oxidase inhibitors: reappraisal of dietary con­
ChapuI, Y., de Montigny, c., and Blier, P. Presynaptic and postsynaptic siderations. J. CUno Psychopharmacol., 1983, 3:249-252.
modifications of the serotonin system by long-term administration of
antidepressant treatments. An in vivo electrophysiologic study in the ra!.
i co
Frank, E., Kupfer, D.1., Perel, J.M., Comes, C., Jarrett, D.B., Mallinger,
A.G., Thase, M.E., M"Eachran, A.B., and Orochocinski, V.1. Three­
Neuropsychopharmacology, 1991, 5:2 1 9-229. year outcomes for maintenance therapies in recurrent depression. Arch
ed
Chiarello, RJ., and Cole, J.O. The use of psychostimulants in general Gen Psychiatry, 1990, 47: 1093- 1099.
psychiatry: a reconsideration. Arch. Gen. Psychiatry, 1987, 44:286--295. Frank, E., Kupfer, D.1., Perel, J.M., Comes, c., Mallinger, A.O., Thase,
Chou, J.c.-y. Recent advances in treatment of acute manía. J. CUno Psy­ M.E., McEachran, A.B., and Orochocinski, V.J. Cemparison of full­
m

. chopharmacol. , 1991, 1 1 :3-2 1 . dose vs. half-dose pharmacotherapy in the maintenance treatment of
Cohen, S.M., and Baldessarini, R.1. Tolerance to the therapeutic effects recurrent depression. J. Affective Disord., 1993, 27: 1 39-145.
es

of antidepressant agents. Am. 1. Psychiatry, 1985, 142:489-490. Franks, R.D., Dubovsky, S.L., Lifshitz, M., Coen, P., Subryan, v., and
Cohen, B.M., and Lipinski, J.E, Jr. Trealment of acute psychosis with Walker, S.H. Long-term lithium carbonate therapy causes hyper-
.
nonneuroleptic agents. Psychosomatics, 1986, 27 Suppl. 1:7-16.
nt

parathyroidism. Arch. Gen. Psychiatry, 1982, 39: 1 074- 1077.


Cohen, L.S., Friedman, J.M., Jefferson, J.W., Johnson, E.M., and Olassman, AH., Roose, S.P. , and Bigger, J.T., Jr. The safety of tricyclic
Weiner, M.L. A reevaluation of risk of in utero exposure to lithium. antidepressants in cardiac patients: risk-benefit reconsidered. JAMA,
u

JAMA. 1994, 271 : 1 46- 1 50. 1993, 269:2673-2675.


ap

Cooper, T.B., and Simpson, O.M. The 24-hour lithium level as a prog­ Goldberg, H.L., and DiMascio, A Psychotropic drugs in pregnancy. In,
nosticator of dos�ge requirements: a two-year follow-up study. Am 1. Psychopharmacology: A Generation 01 Progress. (Lipton, M.A,
Psychiatry, 1976, 133:440-443. DiMascio, A, and Killam, K.E, eds.) Raven Press, New 10rk, 1978,
w.

Crewe, H.K., Lennard, M.S., Tucker, O.T., Woods, ER., and Haddock, R.E. pp. 1047 - 1 055.
The effect of selective serotonin re-uptake inhibitors on cytochrome Ooodwin, F.K., and Jamison, K.R. Manic-Depressive Illness. Oxford Uni­
ww

P4502D6 (CYP2D6) activity in human liver microsomes. Brit. 1. CUno versity Press, New York, 1990.
Pharmacol., 1992, 34:262-265. Granacher, R.P., and Baldessarini, R.1. Physostigmine: its use in the acute
Crome, P., Dawling, S., Braithwaite, R.A, Masters, l, and Walkey, R. anticholinergic syndrome with antidepressant and antiparkinson drugs.
EffecI of activated charcoal on absorption of nortriptyline. Lancet, Arch. Gen. Psychiatry, 1975, 32:375-380.
1977, 2 : 1 203-1 205. Oreden, J.E Antidepressant maintenance medications: when to discon­
Cummings, M.A., Haviland, M.O., Wareham, J.O., and Fontana, L.A. tinue and how to stop. 1. Clin. Psychiatry, 1993, 54 Suppl. 8:39-45.
A prospective clinical evaluation of an equation to predict daily lithium Greenberg, P.E., Stiglin, L.E., Finke1stein, S.N., and Bemdt, E.R. The
dose. J. CUno Psychiatry, 1993, 54:55-58. ecoÍlomic burden of depression in 1 990. J. Clin. Psychiatry, 1993, 54:
Cusack, B., Nelson, A., and Richelson, E. Binding of antidepressants to 405-4 1 8 .
human brain receptors: focus on newer generation compounds. Psycho­ Hamilton, M . S . , and Opler, L.A. Akathisia, suicidality, and fluoxetine. J.
pharmacology, 1994, 1 14:559-565. CUno Psychiatry, 1992, 53:401-406.
Danish University Antidepressant Oroup. Moclobemide: a reversible Heninger, O.R., and Chamey, D.S. Mechanisms of action of antidepres­
MAO-A inhibitor showing weaker antidepressant effect than clomipra­ sant treatrnents: implications for the etiology and treatmen� of depres­
mine in a controlled multicenter study. J. Affective Disord., 1993, 28: sive disorders. In, Psychopharmacology: The Third Generation
,
105- 1 1 6. 01 Progress (Meltzer, H.Y., ed.). New York, Raven Press, 1987, pp.
Davis, lM., Janicak, P.O ., and Bruninga, K . The efficacy of MAO in­ 535-544.
hibitors in depression; a meta-analysis. Psychiatric Ann., 1987, 1 7: Henn, EA, and McKinney, W.T. Animal models in psychiatry. In, Psy­
825-83 1 . chopharmacology: The Third Generation 01 Progress (Meltzer, H.Y.,
Delini-Stula, A., Radeke, E., and Waldmeier, P.S. Basic and clinica! as­ ed.). New York, Raven Press, 1987, pp. 687-695.
pects of the new monoamine oxidase inhibitors. In, Psychopharma­ Hetmar, O., Povlsen, UJ., Ladefoged, J., and Bolwig, T.O. Lithium:
cology: Current Trends. (Casey, D.E., and Christensen, AV., eds.) Long-term effects on the kidney. A prospective follow-up study ten
Springer-Verlag, Berlin, 1988, pp. 147- 158. years after kidney biopsy. Br. J. Psychiatry, 1991, 158:53-58.
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Capítulo 19 Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 487

Hollister, L.E. Tricyclic antidepressants. N. Engl. J. Med., 1978, 299: tions. In, Adverse Effects of Psychotropic Drugs (Kane, J.M., and
/
1 106- 1 109 1 1 68- 1 1 72. Lieberman, J.A., eds.). Ouilford Press, New York, 1992, pp 1 3-76.
Hudson, J.l., and Pope, H.O., Jr. Affective spectrum disorder: does anti­ Leonard, B.E. Biochemical strategies for the development of antidepres­
depressan.. résponse identify a family of disorders with a common sants. CNS Drugs. 1994, 1 :285-304.
pathophysiology? Am. J. Psychiatry, 1990, 147:552-564. Liebowitz, M.R., Quitkin, F.M., Stewart, J.w., McOrath. PJ., Harrison,
Isacsson, d., Boethius, O., and Bergman, U. Low level of antidepressant W., Rabkin, J., Tricamo, E., Markowitz, J.S., and Klein, D.F. Phenelzine
prescription for people who later commit suicide: 15 years of experi­ v. imipramine in atypical depression. A preliminary reporto Arch. Gen.
ence from a population-based drug database in Sweden. Acta Psychiatr. Psychiatry. 1984, 41 :669-677.
Scand., 1992, 85:444-448. Litovitz, T.L., and Troutman, W.O. Amoxapine overdose: seizures and
Jeffers6n, J.W., Oreist, J.H., Clagnaz, PJ., Eischens, RR, Marten, W.c., fatalities. JAMA. 1983, 250: 1 069- 1 07 1 .
and Evenson, M.A. Effect of strenuous exercise on serum lithium level Maj, M., Arena, F., Lovero, N., Pirozzi, R., and Kemali, D . Factors as­
in mano Am. J. Psychiatry, 1982, 139: 1 593- 1 595. sociated with response to Iithium prophylaxis in DSM III major de­
Joffe, R.T., Singer, W., Levitt, A.J., and MacDonald, C. A placebo­ pression and bipolar disorder. Pharmacopsychiatry. 1985, 18:309-3 1 3.
controlled comparison of lithium and triiodothyronine augmentation of Maj, M., Starace, F., Nolfe, O., and Kemali, D. Minimum plasma Iithium
tricyclic antidepressant in unipolar refractory depression. Arch. Gen. levels required for effective prophylaxis in DSM-I1I bipolar disorder:
Psychiatry, 1993, 50:387-393. a prospective study. Pharmacopsychiatry, 1986, 1 9:420-423.

r
Johnston, J.A., Lineberry, C.O., Ascher, J.A., Davidson, J., Khayrallah, Manji, H.K., Chen, O .• Shimon, H., Hsiao, J.K., Potter, W.Z., and Bel­

.a
M.A., Feighner, J.P., and Stark, P. A 1 02-center prospective study of maker, R.H. Ouanine nuc1eotide-binding proteins in bipolar affective
seizure in association with bupropion. J. Clin. Psychiatry, 1991, disorder. Arch. Gen. Psychiatry. 1995, 52 : 135-144.

om
52:450-456. Mann, 1.1., Aarons, S.F., Wilner, PJ., Keilp, J.O., Sweeney, J.A., Pearl­
Klillén, B t, and Tandberg, A. Lithium and pregnancy: a cohort study stein, T., Frances,AJ., Kocsis, J.H., and Brown. RP. A controlled study
on manic-depressive women. Acta Psychiatr. Scand., 1983, 68: of the antidepressant efficacy and side effects of (-)-depreny 1. A se­
1 34- 1 39. lective monoamine oxidase inhibitor. Arch. Gen. Psychiatry. 1989,

s.c
Kasper, S., Hoflich, O., Scholl, H.-P., and Moller, H.-J. Safety and anti­ 46:45-50.
depressant efficacy of selective serotonin re-uptake inhibitors. Hum. Mavissakalian, M.R., and Perel, 1.M. Imipramine dose-response rela­
Psychopharmacol. Clin. Exp., 1994, 9: 1 - 12. tionship in panic disorder with agoraphobia. Preliminary findings.
Katon, w., Von Korff M., Lin, E., Bush, T., and Ormel, J. Adequacy and
duration of antidepressant treatment in primary careo Medical Care,
i co Arch. Gen. Psychiatry, 1989, 46: 1 27- 1 3 1 .
Max, M.B., Lynch, S.A., Muir, J., Shoaf, S.E., Smoller, B . , and Dubner,
1992, 30:67-76. R. Effects of desipramine, amitriptyline, and fluoxetine on pain in di­
ed
Keck, P.E., Jr., McElroy, S.L., Tugrul, K.C., and Bennett, J.A. Valproate abetic neuropathy. N. Engl. J. Med. • 1992, 326: 1 250-1 256.
oral loading in the treatment of acute mania. J. Clin. Psychiatry. 1993, McCombs, J.S., Nichol, M.B., Stimmel, O.L., Sclar, D.A., Beasley, C.M., Jr.,
54:305-308. and Oross, L.S. The cost of antidepressant drug therapy failure: A study
m

Keller, M.B." Klerman, O.L., Lavori, P.w., Fawcett, J.A., Coryell. W., of antidepressant use pattems in a Medicaid population. J. Clin. Psy­
and Endicott, J. Treatment received by depressed patients. JAMA. chiatry. 1990, 51 Suppl. 6:60-69.
es

1982, 248: 1 848- 1 855. Montgomery, S.A., and Roberts, A. SSRIs: Well tolerated treatment for
Kind, P., and Sorensen, J. The costs of depression. Int. Clin. Psy­ depression. Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp., 1994, 9 Suppl 1 :
chopharmacol.. 1993, 7: 1 9 1 - 195. S7-SIO.
nt

Kitayama, l., Janson. A.M., Cintra, A., Fuxe. K., Agnati, L.F., Ogren. Murphy, D.L., Aulakh, C.S . • Oarrick, N.A., and Sunderland, T.
S.O., Harfstrand, A., Eneroth, P., and Oustafsson, J.A. Effects of Monoamine oxidase inhibitors as antidepressants. In. Psychopharma­
u

chronic imipramine treatment on glucocorticoid receptor immunore­ cology: The Third Generation of Progress (Meltzer. H.Y.. ed. ). New
ap

activity in various regions of the rat brain. J. Neural Transm.• 1988, York, Raven Press, 1987, pp. 545-552.-
73: 1 9 1-203. Nagy, L.M .. Krystal, J.H., Chamey, D.S .. Merikangas, K.R., and Woods,
Koe, B.K. Preclinical pharmacology of sertra1ine: a potent and specific in­ S.W. Long-term outcome of panic disorder after short-term imipramine
w.

hibitor of serotonin reuptake. J. Clin. Psychiatry. 1990, 51 Suppl. and behavioral group treatment. 2.9-year naturalistic follow-up study.
8: 1 3- 17. J. Clin. Psychopharmacol.• 1993, 13: 16-24.
ww

Kosten, T.R, and Forrest, J.N. Treatrnent of severe lithium-induced Neil, J.F., Himmelhoch, J.M., and Licata, S.M. Emergence of myasthe­
polyuria with amiloride. Am. J. Psychiatry. 1986, 143: 1 563- 1 568. nia gravis during treatment with Iithium carbonate. Arch. G n. Psy­ e
Krenzelok. E.P.: North, D.S., and Ekins, B.R. Physostigmine's use ques­ chiatry. 1976, 33: 1090-1092.
tioned for amoxapine overdose. Am. J. Hosp. Pharm.• 1981, 38: 1 882- Nelson, J.c., Jatlow, P.I.. and Mazure, C. Rapid desipramine dose adjust­
1 883. ment using 24-hour levels. 1. Clin. Psychopharmacol.. 1987, 7: 72-77.
Kuhn, R The treatment of depressive states with 022355 (imipramine Nelson, J.c., Mazure, C.M., Bowers, M.B., Jr., and Jatlow, P.1. A pre­
hydrochloride). A m. J. Psychiatry. 1958, 1 15:459-464. Iiminary, open study of the combination of fluoxetine and desipramine
Kupfer, DJ . • Frank. E., Perel, J.M., Comes, C., Mallinger, A.O., Thase, for rapid treatment of major depressioQ. A rch. Gen. Psychiatry. 1991,
M.E., McEachran, A.B., and Orochocinski. VJ. Five-year outcome [or 48:303-307.
maintenance therapies in recurrent depression. Arch. Gen. Psychiatry. Nicotra, M.B., Rivera, M., Pool, J.L., and Noall, M.W. Tricyclic anti­
1992, 49:769-773. depressant overdose: clinical and pharmacologic observations. Clin.
Kupfer, DJ .• Spiker, D.O., Coble, P.A., Neil, J.F., Ulrich, R. and Shaw, Toxico/.. 1981, 18:599-6 1 3.
D.H. Sleep and treatment prediction in endogenous depression. Am. J. Nieforth, K.A., and Cohen, M.L. Central nervous system stimulants. In,
Psychiatry. 1981, 138:429-434. Principies of Medicinal Chemistry. 3rd ed. (Foye, W.O., ed.) Lea &
Lachman, H.M., and Papolos, D.F. Abnormal signal transduction: a Febiger, Philadelphia, 1989, pp. 277-309.
hypothetical model for bipolar affective disorder. Lije Sciences. 1989, Olfson, M., and Klerman, O.L. Trends in the prescription of ant�depressants
45: 1 4 1 3- 1 426. by office-based psychiatrists. Am. J. Psychiatry. 1993, 150:57 1-577.
Lansky. M.R, and Selzer. J. Priapism associated with trazodone therapy: Pare, C,M.B. The present status of monoamine oxidase inhbibitors. Br.
case reporto J. Clin. Psychiatry. 1984, 45:232-233. J. Psychiatry. 1985, 146:576-584.
Leipzig, RM., and Mendelowitz, A. Adverse psychotropic drug interac- Peselow, E.D . • Sanfilipo, M.P, Difiglia, C., and Fieve, RR Melancholicl
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
488 Sección 111 Fármacos con acción en el sistema nervioso central

endogenous depression and response to somatic treatment and placebo. Settle, E.e. Bupropion: a novel antidepressant, update 1 989. /nl. Drug
Am. J. Psychiatry, 1992, 149: 1 324- 1334. Ther. Newsletter, 1989, 24:29-36.
Pollack, M.H., and Rosenbaum, 1.E Management of antidepressant­ Shatan, e. Withdrawal symptoms after abrupt termination of imipramine.
induced side effects: a practical guide for the clinician. J. Clin. Psy­ Can. Psychiatr. Assoc. J., 1966, 1 1 Suppl. : 1 50-158.
ehiatry, 1987, 48:3-8. Simpson, G.M., Lee, J.H., Cuculic, Z., and Kellner, R. Two dosages of
Pollock, B.O., and Perel, J.M. Hydroxy metabolites of tricyclic anti­ imipramine in hospitalized endogenous and neurotic depressives. Areh.
depressants: evaluation of relative cardiotoxicity. In, Clinical Pharma­ Gen. Psychiatry, 1976, 33: 1 093- 1 1 02.
cology in Psychiatry: ¡rom Molecular Studies to Clinical Reality (Dahl, Sjoqvist, E Towards optimal use of tricyclic antidepressants: the new
S.O., and Oram, L.E, eds.). Springer-Verlag, Berlin, 1989, pp. 232-236. pharmacogenetics. In, Neuroehemical Pharmacology (Costa, E., ed.).
Popli, A.P., Baldessarini, R.J., and Cole, J.O. Interactions of serotonin Raven Press, New York, 1989, pp. 303-3 1 8 .
reuptake inhibitors with tricyclic antidepressants. Arch. Gen. Psychia­ Small, J.G. Anticonvulsants i n affective disorders. Psychopharmacol.
try, 1994, 51:666-667. Bull., 1990, 26:25-36.
Post, R.M., Leverich, O.S., Rosoff, A.S., Altshuler, L.L. Carbamazepine Spencer, T., Biederman, 1., Wilens, T., Steingard, R., and Geist, D. Nor­
prophylaxis in refractory affective disorders: a focus on long-term triptyline treatment of children with attention-deficit hyperactivity
follow-up. J. Clin. Psychopharmacol., 1990, 10:3 1 8-327. disorder and tic disorder or Tourette's syndrome. J. Am. Acad. Child
Post, RM., Weiss, S.RB., and Chuang, D.-M. Mechanisms of action Adolese. Psyehiatry, 1993, 32:205- 2 1 0.

r
of anticonvulsants in affective disorders: comparisons with lithium. Spier, S.A., and Frontera, M.A. Unexpected deaths in depressed medical

.a
J. Clin. Psychopharmacol., 1992, 12:23S-35S. inpatients treated with fluoxetine. J. Cli", Psychiatry, 1991, 52:377-382.
Preskom, S.H., Alderman, 1., Chung, M., Harrison, w., Messig, M., and Stembach, H. The serotonin syndrome. Am. J. Psychiatry, 1991, /48:

om
Harris, S. Pharmacokínetics of desipramine coadministered with ser­ 705-7 1 3.
traJine or fluoxetine. J. Clin. Psychopharmacol., 1994, 14:90-98. Stewart, J.W., Quitkin, E, Fyer, A, Rifkin, A., McGrath, P., Liebowitz, M.,
Prouty" RW., and Anderson, W.H. The forensic science implications of Rosnick, L., and Klein, D.F. Efficacy of desipramine in endogeno­
site and temporal influences on postmortem blood-drug concentrations. morphically depressed patients. J. Affeetive Disord., 1980, 2 : 1 65- 1 76.

s.c
J. Forensic Sei. , 1990, 35:243-270. Suppes, T., Baldessarini, RJ., Faedda, G.L., and Tohen, M. Risk of re­
Puig-Antich, 1. Affective disorders in children and adolescents: diagnostic currence following discontinuation of lithium treatment in bipolar
validity and psychobiology. In, Psychopharmaeology: The Third Gen­ disorder. Arch. Gen. Psychiatry, 1991, 48:1 082- 1088.
eration 01 Progress. (Meltzer, H. Y., ed.) Raven Press, New York, 1987,
pp 843-859.
co
Suppes, T., Baldessarini, R.J., Faedda, G.L., Tondo, L., and Tohen, M.
Discontinuing maintenance treatment in bipolar manic-depression:
Quitkin, EM., Kane, J.M., Rifkin, A., Ramos-Lorenzi, J.R., Saraf, K.,
i
risks and implications. Harvard Rev. Psychiatry, 1993, � : 1 3 1- 144.
ed
Howard, A., and KIein, D.F. Lithium and imipramine ill"the prophy­ Thase, M.E. Long-term treatments of recurrent depressive disorders
laxis of unipolar and bipolar n depression: a prospective, placebo­ J. Clin. Psychiatry, 1992, 53 Suppl. 9: 32-44.
controlled comparison. Psychopharmacol. Bull., 1981, 1 7: 142-144. Thase, M.E., Kupfer, DJ., Frank, E., and Jarrett, D.B. Treatment of
m

Rabkin, J.O., Quitkin, EM., McOrath, P., Harrison, W., and Tricamo, E. imipramine-resistant recurrent depression. n. An open trial of Jjthium
Adverse reactions to monoamine oxidase inhibitors. Part n. Treatment augmentation. J. Clin. Psychiatry, 1989, 50:4 1 3-417.
es

correlates and clinical management. J. CUno Psychopharmacol., 1985, Tohen, M., Watemaux, C.M., and Tsuang, M.T. Outcome in mania: a 4-
5:2-9. year prospective follow-up of 7S patients using survival anaJysis. Arcb.
Ragheb, M. The clinical significance of lithium-nonsteroidal anti­ Gen. Psychiatry, 1990, 47: 1 1 06- 1 1 1 1 .
nt

inflammatory drug interactions. J. CUno Psyehopharmacol. . 1990, /0: Treiser, S.L., Cascio, C.S., O' Donohue, T.L., Thoa, N.B., Jacobowitz,
350-354. D.M., and Kellar, K.J. Lithium increases serotonin release and decreases
u

Ray, W.A., Griffin, M.R, Schaffner, w., Baugh, D.K., and Melton, LJ., serotonin receptors in the hippocampus. Scienee, 1981, 213: 1 529- 1 5 3 1 .
ap

III. Psychotropic drug use and the risk of hip fracture. N. Engl. J. Med., Tupin, J.P., and Schuller, AB. Lithium and haloperidol incompatibility
1987, 316:363-369. reviewed. Psychiatr. J. Univ. Ottawa, 1978, 3:245-25 1 .
Risby, E.D., Hsiao, 1.K., Manji, H.K., Bitran, J., Moses, E, Zhou, D.E, Vajda, FJ.E. New anticonvulsants. Curro Opinion Neurol. NeJrosurg.,
w.

and Potter, W.Z. The mechanisms of action of lithium. 11. Effects on 1992, 5:5 1 9-525.
adenylate cyclase activity and beta-adrenergic receptor binding in nor­ van Harten, 1. Clinica) pharmacokinetics of selective serotonin reuptake
ww

mal subjects. Arch. Gen. Psychiatry, 1991, 48: 5 1 3-524. inhibitors. Clin. Pharmacokineties, 1993, 24:203-220.
Robinson, D.S., Nies, A., Ravaris, e.L., Ives, J.O., and Bartlett, D. Clin­ Vestergaard, P. Treatment and prevention of mania: a Scandinavian per­
ical pharmacology of phenelzine. Arch. Gen. Psychiatry, 1978, 35: spective. Neuropsychopharmacology, 1992, 7:249-259.
629-635. Wamsley, J.K., Byerley, w.F., McCabe, RT., McConnell, EJ., Dawson,
Roose, S.P., Glassman, A.H., Giardina, E.G., Walsh, B .T., Woodring, T.M., and Grosser, B.1. Receptor aJterations associated with seroton­
S., and Bigger, 1.T. Tricyclic"antidepressants in depressed patients ergic agents: an autoradiographic analysis. J. Clin. Psyehiatry, 1987,
with cardiac conduction disease. Arch. Gen. Psychiatry, 1987, 44: 48 Suppl. : 1 9-25.
273-275. Wehr, T.A , and Goodwin, EK. Can antidepressants cause mania and
Roose, S.P., Dalack, G.W., Glassman, A.H., Woodring, S., Walsh, B .T., worsen the course of affective illness? Am. J. Psyehialry, 1987, 144:
and Giardina, E.G.V. Cardiovascular effects of bupropion in depressed 1403- 1 4 1 1 .
patients with heart disease. Am. J. Psychiatry, 1991, /48:5 1 2-516. White, K., and Simpson, G . Combined MAOI-tricyclic antidepressant
Saper, J.R. Chronic headache syndromes. Neurol. Clin., 1989, 7:387-4 1 2. treatment: a reevaluation. J. CUno Psyehopharmacol., 1981, 1 :264-282.
Saran, B.M., and Oaind, R Lithium. Clin. Toxicol., 1973, 6:257-269. Wilens, T.E., Biederman, J., Baldessarini, RJ., Puopolo, P.R: , and Flood,
Schatzberg, A.E, and Rothschild, AJ. Psychotic (delusional) major de- J.G. Developmental changes in serum concentrations of desipramine
pression: should it be included as a distinct syndrome in DSM-IV? Am. and 2-hydToxydesipramine during treatment with desiprami1íe. J. Am.
J. Psyehialry, 1992, 149:733-745. Acad. Child Adolese. Psyehiatry, 1992, 3 / : 691 -698.
Schou, M. Lithium in psychiatric therapy and prophylaxis. J. Psychialr. Wong, K.L., Bruch, R.e., and Farbman, Al. Amitriptylirle-mediated in­
Res., 1968, 6:67-95. hibition of neurite outgrowth from chíck embryonic cerebral explants
Selinger, D., Simmons, S., Hailer, A.W., Numberger, 1.1., Jr., and Oer­ involves a reduction in adenylate cyclase activity. J. Neurochem., 1991,
shon, E.S. An effective method for measuring salivary lithium in pa­ 57: 1223-1 230.
tients on anticholinergic drugs. Biol. Psychialry, 1982, / 7: 1 145- 1 1 55. Workman, E.A .. and Short, D.D. Atypical antidepressants vs. imipramine
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Capítulo 19 Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 489

in the treatment of major depression: a meta-analysis. J. Clin. Psychi­ Janicak, P.G., Davis, J.M., Preskorn, S.H., and Ayd, F.J., Jr. Principies
atry, 1993, 54:5- 1 2 . and Practice of Psychopharmacotherapy. Williams and Wilkins, Bal­
Zarate, C.A., Toheq , M., and Baldessarini, R J . Clozapine therapy in timore, 1993.
severe moad"disorders. J. Clin. Psychiatry, 1995 (in press). Jefferson, J.w., Greist, J.H., and Ackennan, D.L. Lithium Encyclopedia
Zornberg, G.L., and Pope, H.G., Jr. Treatment of depression in bipolar for Clinical Practice. Lithium Infonnation Center, Department of
disorder: new directions for research. J. Clin. Psychopharmacol., 1993, Psychiatry, University of Wisconsin, Madison, 1983.
J 3:397-408. McElroy:S.L., and Pope, H.G., Jr. Use of�nticonvulsants in Psychiatry:
Recent Advances. Oxford Health Care, CHfton, NJ, 1988.
MONOGRAFIAS y REVISIONES Popper, C. (ed.). Psychiatric Pharmacosciences of Children and Adoles­
cents. American Psychiatric Press, Washington, D.C., 1987.
American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Sulser, F., and Mobley, P.L. Biochemical effects of antidepressants in
Mental· Disorders, 4th ed., APA Press, Inc., Washington, D.C., 1994. animals. In, Psychotropic Agents: Antipsychotics and Antidepressants.
Ayd, F.J., Jr., and Blackwell, B . (eds.). Discoveries in Biological Psychi­ (Hoffmeister, F. and Stille, G., eds.) Handbook of Experimental Phar­
atry. J. B. Lippincott CO., Philadelphia, 1970. macology. Vol. 55, Pt. 1. Springer-Verlag, Berlin, 1980, pp. 4 7 1-490.
Baldessarini, RJ. Biomedical Aspects of Depression. American Psychi­ Symposium. (Various authors.) Monoamine Oxidase: Structure, Function
atric Press, Inc., Washington, D.C., 1983. andAltered Functions. (Singer, T.P., Von Korff, R.W., and Murphy, D.L.,

r
Baldessarini, RJ. Chemotherapy in Psychiatry: Principies and Practice, eds.) Academic Press, Inc., New York, 1979.

.a
3rd ed. Harvard University Press, 1996 (in press).
Hansten, P.D. Drug Interactions: Clinical Significance of Drug-Drug In­

om
teractions, 5th ed. Lea & Febiger, Philadelphia, 1985.
,

s.c
i co
ed
m
es
u nt
ap
w.
ww