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CAPITULO 21

FARMACOS EFICACES PARA EL TRATAMI ENTO


DE LA MIGRAÑA

Stephen J. Peroutka

Un problema de primera importancia en la farmacoterapia de la migraña o jaqueca ha sido


la falta de normas de referencia claras para el tratamiento de esta enfermedad. Se han
identificado varios fármacos antimigrañosos eficaces, pero es dificil saber con precisión
cuál será su eficacia en un individuo determinado. Por tanto, el médico no tiene más opción

r
que "individuallzar" para cada caso los tratamientos contra este trastorno. En este capítulo

.a
se describe un criterio escalonado para la farmacoterapia de la migraña. Se recomiendan
analgésicos leves y en combinación para personas con cefalalgias pulsátiles leves ocasio­

om
nales. Existe migraña moderada cuando las cefalalgias pulsátiles, en muchos casos unilate­
rales, tiellén un efecto negativo en el desempeño del individuo. Estas cefalalgias deben tra­
tarse de manera intensiva con medicáciones como derivados del cornezuelo del centeno o

s.c
sumatriptán. Se requieren criterios profilácticos contra la migraña cuando las cefalalgias se
vuelven intensas y tienen un efecto negativo en la vida del sujeto. Es probable que los crite­
co
rios futuros ante la migraña incluyan receptores de los agonistas de la 5-hidoxitriptamina
(5-HT¡) más selectivos de subtipo (cap. 11), lo mismo que criterios que se basen en la com­
i
prensión de las bases genéticas de la enfermedad.
ed
m

La migraña, llamada también jaqueca, es una de las mo­ por un fenómeno neurológico focal denominado "aun(,
lestias más frecuentes en el ser humano, y la más común que se presenta con mayor frecuencia como una alteta­
es

en los pacientes atendidos por neurólogos. En un gran por­ ción visual, pero que puede incluir cambios sensorialls,
centaje de los individuos con dolor de cabeza se diagnos­ motores o de ambos tipos. Las auras ocurren también sin
nt

ticará migraña, subtipo específico de cefalalgia que afecta cefalalgia concomitante. La International Headache Society
a una proporción aproximada de lOa 20% de la pobla­ (IHS) ha definido criterios específicos para el diagnóstico
u

ción. La morbilidad en millones de víctimas de la migraña de la migraña (Headache Classification Committee of the
ap

es asombrosa; se estima que a causa de este mal se pierden International Headache Society, 1988). En el cuadro 21-1
en Estados Unidos cerca de 64 millones,de días de trabajo se ofrece un resumen de los tipos principales de migraña,
w.

cada año. Sin embargo, es sorprendentemente limitado el según los ha definido la IHS.
número de fármacos· eficaces para su tratamiento agudo.
ww

En comparación con los otros campos -de la farmacologia,


los métodos terapéuticos contra la cefalalgia han tenido TEORIA S DE LA PATOGENIA
un progreso .mínimo durante los últimos 100 años. DE LA MIGRA ÑA
La migraña es un síndrome neurológico específico que
tiene gran variedad de manifestaciones. Al nivel más bási­ Aunque siguen sin identificarse las bases fisiopatológicas
co, la migraña sin aura se puede describir como una cefa­ de esta entidad patológica, se han propuesto diversas teo­
lalgia pulsátil (casi siempre unilateral) con náusea concu­ rías para explicar este problema médico frecuente. A con­
rrente. Se produce una fase premonitoria que puede durar tinuación, se exponen algunas de las hipótesis principales
hasta 24 h antes de que aparezca la cefalalgia, y puede relacionadas con su patogenia.
consistir en ,cambios de humor y apetito. La propia cefa­
lalgia suele acompañarse de�fotofobia, hiperacusia, poliu­ Teoria vascular. Las anomalías del flujo sanguíneo ce­
ria, diarrea o una combinación de estas manifestaciones. rebral parecen cumplir un papel clave en la patogenia de
La crisis de migraña suele durar entre horas y días, y va este trastorno. Con base en la teoría de Wolff, creada en
seguido de intervalos prolongados libres de dolor. La fre­ losdecemos de 1940 y 1950, la migraña se consideró un
cuencia de.lá cefalalgia es variable en extremo, pero suele trastorno vasospástico. Se postuló que se producia vaso­
aparecer entre una y dos veces por año, y una y cuatro constricción cerebral durante el pródromo de la migraña y
veces por mes. Las crisis pueden ir precedidas, además, que sobrevenía vasodilatación durante la fase de cefalalgia

,
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522 Sección fIl Fármacos con ae

Cuadro 21-1. Subtipos clínicos de migraña definidos por la que se inició en la región occipital y avanzó hacia la zona
International Headache Society
------ frontal. Lo que es importante, estos cambios del flujo san­
Migraña sin aura ("migraña común") guíneo no correspondían a la dis tribuc ión de las arterias
Migraña con aura ("migraña clásica") intracraneales principales. Sin embargo, los cambios ob­
Migraña con aura típica servados en el flujo fueron semejantes al fenómeno eléc­
Migraña con aura prolongada
trico del grado de la depresión de Leao. Olesen y colabo­
Migraña hemipléjica familiar
radores (1982) especularon que el aura de la migraña
Migraña basilar
Aura de migraña sin cefalalgia clásica puede ocurrir de manera secundaria a la oligoemia
Migraña con aura de inicio agudo extendida que se observa en los pacientes con migrai)a clá­
t
Migraña oftalmopléjica sica. Esta teoría establece que la migraña es resultado de
Migraña retiniana
------,,-_._.- -_•..•... . - .. - •.._ .._ ..._.__ .
un proceso evolutivo en la corteza cerebral, que se produ­
ce de manera secundaria a disminución de la función cor­
tical, disminución del metabolismo cortical, vasoconstric­

r
ción de las arteriolas corticales o una combinación de estos

.a
(Wolff, 1987). A favor de esta teoría, en diversos estudios fenómenos (Olesen, 1985).
se ha comprobado una disminución del flujo sanguíneo No se ha observado oligoemia regional en pacientes que

om
cerebral durante el aura y un incremento del mismo du­ sufren crisis ordinarias de migraña (migraña sin aura).
rante la fase cefalálgica de la migraña (Lance, 1981). Lauritzen y Olesen (1984) estudiaron a 12 sujetos dentro
Se ha puesto en duda la capacidad de estos cambios del de un plazo de 20 h después de iniciarse la migraña co­

s.c
flujo sanguíneo cerebral para inducir los síntomas de mún. No hubo cambios en el flujo sanguíneo cerebral fo­
migraña. La disminución observada en el flujo sanguíneo cal en ninguno de los pacientes. Además, Olesen y cola­
no parece ser tan grave que dé lugar a síntomas neurológi­
cos focales. En segundo lugar, por sí solo el aumento del
co
boradores (1981b) estudiaron a 12 suj etos, en quienes las
crisis podían provocarse al beber vino tinto. En el estudio
flujo sanguíneo no es doloroso, y la vasodilatación no puede de pacientes en quienes era posible induci r la migraña, los
i
ed
considerarse en sí como causa del edema local y de la hi­ flujos sanguíneos cerebrales regionales se encontraron den­
persensibilidad focal que se observan a menudo en los tro de límites normales. Por tanto, el flujo sanguíneo cere­
m

pacientes con este padecimiento. Por tanto, es poco proba­ bral regional parece ser normal durante una crisis de
ble que la vasoconstricción y la vasodilatación simples sean migraña común, a diferencia de los cambios del flujo in­
es

las anomalías fisiopatológicas básicas. Sin embargo, está formados durante las crisis de migraña clásica. Aunque la
claro que durante algunas crisis se altera el flujo sanguí­ teoría de la depresión extensiva es interesante, nunca se
nt

neo cerebral. ha registrado este fenómeno eléctrico en seres humanos


durante una crisis de migraña.
u

Depresión difusa. Las investigaciones de Olesen (1985)


(5-hiqroxi­
ap

Y colaboradores han planteado la hipótesis de que la mi­ Anomalías serotoninérgicas. La serotonina


graña es resultado de depresión difusa (extensiva) de la triptamina; 5-HT) es una amina biógena neurotransmisora
actividad eléctrica cortical ("depresión difusa de Leao"). a la que se ha atribuido la patogenia de la migraña. Estu­
w.

Se trata de un fenómeno eléctrico observado en especies dios bioquímicos han mostrado anomalías de los sistemas
no humanas, que se produce en la corteza cerebral por re­ serotoninérgicos en este trastorno (Dale ssio, 1962; Raskin,
ww

acción ante estímulos nocivos. Ocurren reducción focal 1981; Fozard, 1985; Lance y col., 1989). Por ejemplo, se
de la actividad eléctrica e incremento del flujo sanguíneo, ha informado que las concentraciones plasmáticas y pla­
y a continuación extensión (difusión) de estos fenómenos quetarias de 5-HT varían durante las diferentes etapas de
a través del hemisferio, a un ritmo de 2 a 3 mm/min (Leao, la crisis. Al mismo tiempo, se excretan cantidades incre­
1944). El EEG del animal vuelve a los límites normales en mentadas de 5-HT y sus metabolitos en la orina durante la
cerca de 10 min; las reacciones corticales evocadas pue­ mayor parte de las crisis. Se inclina también. a favor de
den permanecer deprimidas hasta una hora después de la una función de la 5-HT en este trastorno la observación de
estimulación nociva. Por métodos autorradiográficos se ha que la migraña puede ser desencadenada por fármacos
estudiado el flujo sanguíneo cerebral en la rata, durante la como reserpina y fenfluramina, que produc en descarga de
depresión y después de extenderse ésta (Lauritzen y col., esta amina biógena desde las reservas tisulares (Raskin,
1982). Tales estudios demostraron que el flujo sanguíneo 1981; Fozard, 1985).
cortical se reduce 20 a 25% después de la extensión indu­
cida de la depresión. Otras hipótesis. Se han propuesto muchas teorías para
Olesen y colaboradores (1981 a, 1982) estudiaron los explicar la patogenia de la migraña. En l a evolución de
cambios del flujo sanguíneo regional en pacientes durante una crisis pueden ser factores primarios o secundarios las
una crisis clásica de migraña (migraña con aura). Se ob­ alteraciones en los sistemas de neurotransmisores (p. ej.,
servó una extensión gradual del flujo sanguíneo reducido, glutamato, óxido nítrico, opioides), las estructuras anató-
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Capítulo 21 Fármacos eficaces para el tratamiento de la migraña 523

micas (p. ej., sistema de rafe, vasos sanguíneos) y el siste­ Cuadro 21-3. Criterio escalonado para la farmacoterapia
ma nervioso autónomo. de la migraña

Etapa de la
migraña Características Medidas terapéuticas
TRATAMIENTO DE LA MIGRAÑA
Leve Cefalalgias pulsátiles Analgésicos leves
ocasionales Analgésicos en combina­
La �igraña se puede tratar por medios farmacológicos
No hay trastornos impor­ ción
mediante un programa de medicación intensivo, profilác­ tantes del funciona­ Antieméticos según
tico o combinado (Peatfield y col., 1986; Welch, 1993; miento la gravedad
Olesen y col., 1993). En la elección del método, se deben Moderada Cefalalgias moderadas Analgésicos en combina­
considerar diversos factores como frecuencia y gravedad o graves ción
Algún trastorno del fun­ Alcaloides del corne­
de la cefalalgia, edad del paciente, antecedentes de reac­
cionamiento zuelo del centeno o
ción a las medicaciones, contraindicaciones y efectos ad­ Náusea frecuente sumatriptán
versos potenciales. Además, es necesario valorar la pre­

r
Antieméticos

.a
sencia de otrós tipos de cefalalgia (p. ej., contracción Grave Más de tres crisis de Alcaloides del cornezue­
muscular, cefalalgia en racimos, etc.), para establecer el cefalalgia grave al mes lo del centeno o

om
Trastorno funcional sumatriptán
criterio terapéutico óptimo. importante Medicaciones
La selección del método terapéutico apropiado debe Náusea o vómito nota­ profilácticas
basacle en una valoración detallada de la frecuencia y gra­ bles Antieméticos

s.c
vedad de la migraña. Las decisiones principales que ata­
ñen al médico son: 1) ¿se puede tratar la migraña con sólo
medicaciones de venta libre, como ácido acetilsalicílico y
fármacos antiinflamatorios no esteroides?; 2) si se necesi­
co
de tratar con analgésicos leves o con una combinación de
ta un tratamiento agudo, ¿qué fármaco ofrece mayor efi­
i
éstos. La migraña moderada, que se define como la exis­
ed
cacia, con los menores efectos adversos?, y 3) ¿debe pres­
cribirse también un agente profiláctico? tencia de cefalalgias moderadas a graves con náusea, y
Aunque siguen sin identificarse las bases fisiológicas que producen cierto trastorno del desempeño, se trata con
m

de la migraña, está claro que algunos factores desencade­ medicaciones agudas selectivas para ese trastorno, como
alcaloides del cornezuelo del centeno o sumatript4n, La
es

nantes pueden inducirla o exacerbarla. Estos factores va­


rían entre los individuos, pero es aconsejable informar de forma más grave de migraña requiere el empleo de agen­
tes profilácticos además de los fármacos para terapéutica
nt

su existencia a cada paciente. La modulación de los facto­


res desencadenantes, como consumo de alcohol o ciertos aguda y antieméticos.
u

alimentos, puede tener un importante efecto beneficioso


en el patrón global de la migraña. En el cuadro 21-2, se
ap

Migraña leve
ofrece un resumen de los factores desencadenantes cono­
cidos.
w.

Se recomienda seguir Uh criterio escalonado en la far­ Tras el interrogatorio directo, gran número de individuos
macoterapia de la migraña. En el cuadro 21-3, sé ofrece admite presentar cefalalgias pulsátiles ocasionales, por lo
ww

un resumen de las normas generales de referencia. La general unilaterales, que ocurren con poca frecuencia (es
migraña leve se caracteriza por cefalalgias pulsátiles oca­ decir, menos de una vez al mes). El dolor es de intensidad
sionales sin trastorno del desempeño individual, y se pue- leve o moderada, y la cefalalgia dura entre cuatro y ocho
horas; a menudo hay también náusea. Pueden proseguir
las actividades diarias normales, pero el individuo suele
sentirse incapacitado en cierto grado. Este patrón de dolor
Cuadro 21-2. Consejo general para los paciente. con respecto de cabeza indica una forma leve de migraña; los pacientes
al tratamiento de la migraña casi nunca acuden al médico para tratar su cefalalgia, y
más bien se automedican con fármacos de venta libre. Suele
Identificar, y a continuación evitar, factores desencadenantes como:
Alcóhol (p. ej., vino tinto)
solicitarse asistencia médica sólo cuando resulta inútil este
Alimentos (p. ej., chocolates, algunos quesos) tipo de analgésicos.
. o

Patrones irregulareE del su-:ño


Cambios agudos en los niveles de estrés Analgésicos leves. Por lo general, las crisis de migraña se pue­
Intente. para tratar los cambios ambientales: den tratar simplemente con analgésicos leves como ácido acetil­
Cambios de la zona horaria salicílico o acetaminofén (cuadro 2 1 -4). Por ejemplo el ácido
Grandes altitudes
Cambios en la presión barométrica

acetilsalicílico se ha utilizado en la jaqueca durante c i 50 años
y es todav
Valorar las relaciones con el ciclo menstrual
Son también. eficaces otros antiinflamatorios no esteroides (p.
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524 Sección [JI Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Cuadro 21-4. Fármacos eficaces en el tratamiento agudo de la migraña de leve a moderada

Nombre comercial en
Fármaco Estados Unidos Posología

Acido acetilsalicilico 650 mg cada 4 h


Acetaminofén TYLENOL, otros 650 mg cada 4 h
Ibuprofeno ADVIL,*·t MOTRlN' 400 a 800 mg tres veces al día
Indometacina INDOCIN* 50 mg tres veces al día
Naproxeno sódico ALEVE*·t AN A PROX * 550 mg y, a continuación, 275 mg cada seis a ocho horas
(1 .375 g como máximo al día)
Isometepteno, 65 mg, con ATARIN,* ISOCOM,* Dos cápsulas al principio, seguidas de una cápsula cada hora
acetaminofén, 325 mg, y Midrin (cinco cápsulas como máximo)
dicloralfenazona, 1 00 mg
Acido acetilsalicilico, 650 mg, con butalbital, 50 mg AXOTAL* Un comprimido cada 4 h (máximo, seis comprimidos)
Acido acetilsalicilico, 300 mg, con cafeina, 50 mg, FIORINAL* Uno o dos comprimidos cada 4 h (máximo, seis compri�idos)

r
y butalbital, 50 mg

.a
Acetaminofén, 325 mg, con butalbital, 50 mg PHRENILIN* Uno o dos comprimidos cada 4 h (máximo, seis comprimidos)

om
*No aprobado específicamente por la FDA para tratar la migraña.
tEstos preparados se expenden sin receta; las dosis recomendadas son más bajas que las señaladas en este cuadro.

s.c
ej., ibuprofeno, indometacina, naproxeno), y difieren del ácido graves de enfermedad renal, hipertensión, cardiopatía orgánica
acetilsalicílico primordialmente en su costo para el paciente. Los y enfermedad hepática, y en administración concurrente con in-_
analgésicos leves deben tomarse al primer signo de crisis aguda,
co
hibidores de la monoaminooxidasa (MAO). El butalbital es un
y luego cada cuatm horas basta que se alivie por completo el barbitúrico de acción breve a intermedia (cap. 17) que se expende
i
dolot. Los analgésicos leves son más eficaces si se toman muy en Estados Unidos en combinación con ácido acetilsalicílico o
ed

al principio de la evolución de la crisis. acetaminofén u otros medicamentos. Las fórmulas que coptie­
nen butalbital (p_ ej., FIORINAL, otros) pueden resultar muy efica­
m

Analgésicos en combiD.,�I6n, Rara vez los llllaIgésicos leves ces cuando se toman de manera intermitente. La preocupación
alivian por completo el dolor de las crisis más moderadas. Se principaf con estas sustancias es el potencial de adicción al
es

han desarrollado diversos preparados analgésicos más potentes, butalbital. Debe aconsejarse a lbs pacientes que limiten el em­
pero no narcóticos, para su aplicación en estos tipos de migraña pleo de estos fármacos; el régimen de'dosificación aprobado por
nt

(cuadro 2 1 -4). En general, cada preparado contiene una combi­ la FDA es de hasta seis comprimidos al día, pero muchos médi­
nación de ácido acetilsalicílico o acetaminofén con un vasocons­ cos recomiendan limitar la dosis a no más de un comprimido por
u

trictor leve (p. ej., isometepteno) o un sedante (p. ej., butalbital). día. Estos preparados han sido aprobados por la FbA para supri­
El isometepteno es una amina simpaticomimética sintética que mir las cefalalgias por contracción muscular, pero se pueden
ap

'
posee propiedades a y ,8-adrenérgicas, y de la que en Estados emplear para tratar la migraña relativamente leve.
Unidos existen hoy sólo preparados combinados. Las fórmulas
w.

que contienen isometepteno han sido aprobadas para su aplica­ Antieméticos, Los antieméticos son otros fármacos emplea­
ción en cefalalgias "vasculares", como la migraña. Están con­ dos con poca frecuencia en el tratamiento sintomático de la
ww

traindicadas en pacientes con glaucoma, lo mismo que en casos migraña. Como la náusea es un componente esencial para el diag-

Cuadro 21-5. Fármacos eficaces en el tratamiento agudo de la migraña de moderada a grave

Nombre comercial en
Fármaco Estados Unidos Dosificación

Ergotamina, 1 mg, más cafeína, WIGRAINE Uno o dos comprimidos al principio, y luego uno cada media hora (máxi-.
100 mg (comprimidos) CAFERGOT mo, seis comprimidos al día y 10 por semana); o bien, un supositorio
Ergotamina, 2 mg, más cafeína, al principio, y otro una hora después (máximo, dos por crisis y cinco
100 mg (supositorios) por semana)
Ergotamina ERGOSTAT, ERGOMAR Un comprimido sublingual de 2 mg al principio, y luego ca� media hora
.
(máximo, tres al día o cinco a la semana)
Dihidroergotamina D HE-45 1 mg por vías 1M o IV al principio,-y luego cada hora (máximo, 2 mg por
vía IV o 3 mg por vía 1M al día, o bien, 6 mg por semana)
Sumatriptán IMITREX 6 mg por vía subcutánea al principio (puede repetirse una vez en 24 h), o 25
a 1 00 mg por vía oral al principio

1M, intramuscular; IV, intravenosa.


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Capítulo 21 Fármacos eficaces para el tratamiento de la migraña 525

nóstico de migraña, podría estar indicada la terapéutica concu­ FARMACOS USADOS PARA EL T RATAMIENTO
rrente con medicaciones antieméticas de venta libre, como AGUDO DE LAS F ORMAS MODERADA
difenhidramina (ijENADRYL). En la náusea moderada o grave, es­ Y GRAVE DE MIGRAÑA
tán indicados aÍÍtieméticos de venta controlada como proclorpe­
razina (COMPAZINE), prometazina (PHENERGAN) o metocloprami­ Cornezuelo del centeno y sus alcaloides
da (REGLAN). En Europa, la metoc/opramida se considera el
antiemético preferido, por su capacidad de estimular la motili­
dad gástrica.
Desde hace más de 2 000 años, se conoce el efecto impre­
sionante de la ingestión del cornezuelo del centeno duran­
te el embarazo, y ésta fue la primera sustancia empleada
Migraña moderada
por los médicos como agente estimulante del útero, hace
casi 400 años. En los primeros años de este siglo, se logra­
Los individuos que presentan migraña moderada se quejan ron el aislamiento y la identificación química de los prin­
de cefalalgias pulsátiles, por lo general unilaterales, que se cipios activos del cornezuelo del centeno, y se inició el
estudio detallado de su actividad biológica. La identifica­

r
producen a intervalos regulares (es decir, más de una vez

.a
al mes). El dolor es de intensidad IVoderada o grave, y la
ción de los constitutivos del cornezuelo y de sus acciones
crisis suele durar más de cuatro horas, pero puede prolon­ complejas fue un capitulo importante en la evolución de la

om
garse durante más de 24 h. A menudo hay náusea, y en farmacología moderna. Por tanto, se estudiarán aquí con
ocasiones sobreviene vómito. El individuo se siente mode­ algún detalle los alcaloides derivados de este hongo, aun­
rada�ente incapacitado, de modo que a veces no puede que la complejidad importante de sus acciones limita sus

s.c
continuar con sus actividades diarias normales y, en mu­ aplicaciones terapéuticas. Existen usos clínicos de estos
chos casos, solicita ayuda médica para resolver el proble­ alcaloides y de fármacos relacionados para el tratamiento
ma. Los analgésicos leves y combinados pueden ser efica­ de la migraña, la enfermedad de Parkinson (cap. 22) y la
co
ces en algunos casos, pero deben administrarse analgésicos hemorragia posparto (cap. 39).
i
de prescripción en las cefalalgias más intensas (cuadro 21-
Origen. La e'1l.0tina es el extracto dclcomezuel9, un hongo
ed

5). Han de emplearse también antieméticos cuand9 así se (Claviceps purpurea) que crece sobre diversas gramineas, de
requiera. las cuales la más sensible es el centeno. Este bongo parásito se
m

puede encontrar en los campos de_.&J'llmínea&Jie Norteam.érica y


EuroJlll. El centeno destinado a la venta comercial se somete a
es

Migraña grave inspección oficial, y se rechaza si contiene más de 0.3% de gra­


nos infectados. En épocas de sequía, la tasa de rechazo suele ser
Los individuos con migraña grave se quejan de crisis de
nt

menor de 1%, pero en otros años ha sido hasta de 36 por ciento.


cefalalgia pulsátil, casi siempre unilateral, que se repiten a Diversos insectos o el viento transportan las esporas hacia los
u

menudo (es decir, más de tres veces al mes). El dolor es de ovarios del centeno joven, sitio en que germinan, convirtiéndose
ap

intensidad moderada o grave, y la cefalalgia suele durar en filamentos hifales. Conforme estos filamentos penetran en la
más de 12 h. Es común la náusea, y en ocasiones sobrevie­ profundidad del ovario del centeno, se forma un tejido denso, el
ne vómito. Durante la cefalalgia no pueden proseguirse cual consume gradualmente toda la sustancia del grano, y se endu­
w.

rece para convertirse en un cuerpo purpúreo il'curvado denomina­


las actividades cotidianas normales. Estos individuos ne­
do ese/erorio. Este esclerotio es aún una fuente comercial de pri­
cesitan recibir tratamientos tanto intensivos como profi­
ww

mera importancia de los alcaloides del cornezuelo del centeno.


lácticos. Además, se beneficiarán también con las medi­
das terapéuticas profilácticas los sujetos con migraña leve Historia. Con la contaminación de los granos comestibles por
o moderada, además de cefalalgia casi constante por con­ un hongo parásito venenoso, la muerte cundió durante siglos. Ya
tracción muscular. en el año 600 a.C., una tablilla asiria apuntaba la existencia de
una "pústula nociva en la espiga del cereal", y en uno de los
Un consenso general entre los neurólogos consiste en tratar libros sagrados de los persas (400 a 300 a.C.) se encuentra el
de manera profiláctica a los pacientes que presentan tres o más siguiente pasaje: " ...entre las cosas malignas creadas por Angro
crisis de migraña al mes, si la intensidad del dolor es moderada Maynes están hierbas nocivas que hacen que la embarazada abor­
o grave. Sotl útiles diversos fármacos (véase más adelante) para te y que muera en el lecho del parto". Los antiguos griegos re­
el tratamien'to profiláctico de la migraña, aunque ninguno lo es chazaban el "negro y maloliente producto de Tracia y Macedonia"
en más de 60 a 70% de los pacientes. Antes de juzgarse inefica­ y no comian centeno. Este cereal era poco conocido para los
ces, las medicaciones profilácticas deben utilizarse durante un antiguos romanos, pues se introdujo en el sudoeste de Europa
periodo de por lo menos seis a 12 semanas. Si resultan eficaces, después de iniciada la Era Cristiana. No existe referencia clara
se continuarán hasta por seis meses, luego de lo cual han de sobre la intoxicación por cornezuelo del centeno en las literatu­
interrumpirse dada la gran incidencia de remisión completa de ras griega y romana primitivas. En la Edad Media, aparecieron
la migraña. Si la cefalalgia resurge después de interrumpir el por primera vez descripciones del envenenamiento por corne­
tratamiento profiláctico, debe reanudarse el régimen durante otra zuelo del centeno, aunque es probable que la enfermedad exis­
prueba de seis meses. tiera desde mucho tiempo antes. Se registraron epidemias extra-
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526 Sección /// Fúrm(/cos 1'0/1 (/ccirJl1 1'/1 e! sislel11ll I1cfTios() c('l1lra!

ñas en las que el síntoma característico era gangrena de pies, cíclico 6-metilergolina. Los alcaloides naturales contienen un
piernas, manos y brazos. En los casos graves, los tejidos se se­ sustitutivo en la configuración f3 de la posición 8 y un doble
caban y ennegrecían, y los miembros momificados se despren­ enlace en el anillo D (cuadro 21-6). Los alcaloides naturl\les de
dían sin hemorragia. Se decía que los miembros eran consumi­ interés terapéutico son derivados amídicos del ácido d-lisérgico;
dos por el fuego sagrado y se ennegrecían como carbón. Se estos compuestos contienen un doble enlace entre C9 y C1 O y,
mencionaba una insoportable sensación de quemadura en las por tanto, pertenecen a la familia de los compuestos del 9-
extremidades. La enfermedad se denominó entonces fuego sa­ ergoleno. Muchos alcaloides que poseen un grupo metílico o
grado, o fuego de San Antonio; esto último, en honor del beato hidroximetílico en la posición 8 se encuentran en el cornezuelo
en cuyo santuario se buscaba la curación. Es probable que el en cantidades pequeñas. Se les ha denominado alcaloides de la
alivio experimentado tras las peregrinaciones al santuario de San clavina, y consisten principalmente tanto en 9-ergolenos (p. ej.,
Antonio fuera real, ya que los enfermos recibían una dieta libre lisergol) como en 8-ergolenos (p. ej., elimoclavina, isómero del
del grano contaminado durante su permanencia en el lugar. Los 8-ergoleno del lisergol). Barger, Carr y Dale, lo mismo que Kraft,
síntomas de intoxicación por cornezuelo del centeno no queda­ aislaron por primera vez en 1906 un preparado cristalino farma­
ban restringidos a las extremidades. Era frecuente que la intoxi­ cológicamente activo del cornezuelo del centeno. Esta sustancia
cación por este hongo se complicara con aborto. También se se denominó ergotoxina. Hoy se sabe que es una mezcla de cua­

r
conoció un tipo convulsivo de ergotismo. tro alcaloides: ergocornina, ergocristina, a-ergocriptina y

.a
El cornezuelo se conocía como hierba medicinal de utilidad f3-ergocriptina. Stoll obtuvo en 1920 el primer alcaloide puro

om
en obstetricia antes que se le identificara como causa del fuego del cornezuelo del centeno, la ergotamina. Moir informó el des­
de San Antonio. En 1582 lo citó Lonicer como un "medio com­ cubrimiento del "principio uterotónico hidrosoluble del corne­
probado para producir dolores de parto en la matriz". Lo em­ zuelo del centeno" en 1932. Se vio a continuación que se trataba

s.c
pleaban las parteras mucho antes que lo conociera la profesión de la ergonovina (llamada también ergometrina).
médica. Desgranges fue el primer médico en utilizar el corne­ Stoll y colaboradores, y Jacobs y Craig y colaboradores, dilu­
zuelo, pero no publicó sus observaciones hasta 1818. Diez años cidaron en lo esencial las estructuras químicas de los alcaloides
antes, una carta publicada por John Stearns en el Medical Repo­
sitory de Nueva York, titulada "Account of the Pulvis Parturiens,
co
del cornezuelo del centeno (Rutschmann y Stadler, 1978). El
isomerismo óptico se debe a la presencia de dos átomos de car­
a Remedy for Quickening Childbirth", anunció la introducción bono simétricos (posiciones 5 y 8) en la porción del ácido
i
ed
oficitl del cornezuelo del centeno en medicina (T homs, 1931). lisérgico de la molécula. Los derivados del ácido l-lisérgico
Esta comunicación tiene interés histórico suficiente para citar (epímero en la posición 5) y del ácido d-isolisérgico (epímero en
algunas de sus partes: la posición 8) manifiestan relativamente poca actividad biológi­
m

ca. Los últimos derivados incluyen ergotaminina, que constitu­


"Esta sustancia fpulvis parturiens] apremia el parto pro­ ye 40% de los preparados clínicos del tartrato de ergotamina,
es

longado y ahorra al partero bastante tiempo, sin efectos como resultado de epimerización espontánea (T felt-Hansen,
dañinos para la paciente.... Antes de su administración es 1986). Al presentar hidrólisis, la ergonovina y sus derivados pro­
nt

absolutamente indispensable cerciorarse de la presenta­ ducen ácido lisérgico y una amina; por tanto, se designan como
ción..., ya que la violenta y casi incesante acción que indu­ alcaloides amínicos. Los alcaloides de peso moleculat.más alto
u

ce en el útero impide la posibilidad de la versión.... Si la generan ácido lisérgico, amoniaco, ácido pirúvico (o un deriva­
ap

dosis es grande, causará náusea y vómito. En la mayor par­ do de éste), prolina o algún otro aminoácido (fenilalanina, le�cina,
te de los casos, sorprende la rapidez de su acción; por ello isoleucina o valina) y, por tanto, se denominan alcaloides ami­
es necesario estar completamente preparado antes de dar noácidos o ergopeptinas.
w.

la medicina.... Desde que adopté el uso de este polvo, rara Se han preparado muchos derivados semisintéticos de los
vez encontré un caso que demorase más de tres horas.... " alcaloides del cornezuelo del centeno, varios de ellos de interés
ww

terapéutico (Rutschmann y Stadler, 1978). Los primeros deri­


El empleo del cornezuelo del centeno se extendió con rapidez vados se prepararon por hidrogenación catalítica de los alcaloides
en Estados Unidos, pero su adopción se retrasó en Europa, quizá naturales, con lo que se produjo una serie de compuestos que
porque el Viejo Mundo había sufrido demasiado los efectos ve­ se encuentran saturados en el anillo D del ácido lisérgico. Estos
nenosos de este hongo. Sin embargo, pronto se reconocieron los preparados se han denominado dihidroergotamina, dihidroer­
peligros que entrañaba el uso del cornezuelo. En 1824, Hosack gocristina y así sucesivamente, y cuentan con propiedades far­
escribió que el número de niños nacidos muertos había aumen­ macológicas un tanto diferentes de las de los alcaloides ori­
tado tanto desde la introducción del cornezuelo del centeno, que ginarios. Otro derivado de la ergopeptina es la bromocriptina
la Medical Society of New York emprendió una investigación. (2-bromo-a-ergocriptina). Por añadidura, es posible preparar di­
Decía Hosack: " ... el cornezuelo del centeno se ha llamado ... ferentes amidas del ácido lisérgico. Dos preparados de esta
pulvis ad partum; pero en lo que respecta a la criatura, casi con serie, la dietilamida (LSD; cap. 24) y la hidroxibutilamida del
la misma certeza se le podría llamar pulvis ad mortem". Este ácido lisérgico (metilergonovina) son de interés farmacológico.
sagaz observador recomendaba que el fármaco se utilizara úni­ La metilación del nitrógeno indol del último compuesto produ­
camente para controlar la hemorragia posparto. De este modo, ce l -metilmetilergonovina (metisergida). Se ha preparado
las indicaciones y las contraindicaciones del cornezuelo del cen­ también un gran número de compuestos relacionados que no son
teno se habían definido con precisión hace más de un siglo. derivados del ácido lisérgico. Entre ellos están lisurida (caps.
11 y 22), lergotrilo (2-cloro-6-metil-8f3-cianometil-ergolina)
Propiedades químicas. Todos los alcaloides del cornezuelo y metergolina (1,6-dimetil-8f3-carbobenzoxiaminometil-ergo­
del centeno pueden considerarse derivados del compuesto tetra- lina).
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Capítulo 21 Fármacos eficaces para el tratamiento de la migraña 527

Cuadro 21-6.Alcaloides del cornezuelo del centeno naturales y semisintéticos

A. Alcaloides aminicos ysus congéneres B. Alcaloides aminoácidos

Y"

1910°
8
X

7
", ¡�"r ",[j
8 2' 'f�T'(

8 N
7
12
5 "N-CHa
1109 5: O
5 "N-CH,
13 O
A
11
C 4 H H 'R'
,.

15 B
3
1
o H

H_N' 2
H-N
ALCALOIDE y ALCALOIDE§ R(2') R'(S')
Acido d-lisérgico -COOH -H Ergotamina -CH,-fenilo
Acido d-isolisérgico -H -COOH l!rgosma �� 3
-CH.CHa
-ZH.CH(CH,lz
-CH. -fenilo
Oietilamida del ácido -¡¡-NlCH.CH.). -H Ergostina
d-lisérgico (LSO) Grupo de la ergotoxina:
O -CH(CH,). -CH(CH,).
Ergonovina -¡¡-NH-1HCH.OH -H Ergocomina
-CH(CH,). -(H.-Ieoilo
Ergocristina
-CHiCH,)2 -CH.CH(CH')2
O CH,

r
(ergometrina) a -ergocriptina
-CHICHa). THCH.CHa
p-ergocriptina

.a
/CH.CH, CH,
Metilergonovina -C-NH-CH -H
11 -CH(CH,). -CH.CHiCH,).
O 'CH•OH Bromocriptina'

om
/CH2CH,
Metisergida* -C-NH-CH -H
11 'CH •OH
O

s.c
Lisurida
?i
-NH-(-N(CH.CHa).
Lisergol -H
Lergoh\lot ,: -H

-H
co
Metergolina' ,t
i
ed
• Contiene un sustitutivo metilo a nivel de N l. § Los derivados dihidro CORtienen Rtomos de hidrógeno en C 9
t Contiene átomos de hidrógeno en C 9 yC lO. yC.I\l.
: Contiene un átomo de cloro en C 2. ; Contiene un átomo de bromo en C 2.
m
es

Propiedades farmacológicas generales. Los efectos far­ ej., la actividad de la metisergida en los vasos sanguíneos éere­
macológicos de los alcaloides del cornezuelo del centeno brales); 2) los efectos de los agonistas completos (p. ej., la noradre­
natina) suelen incrementarse a causa de las concentraciones ba­
nt

son variados y complejos; algunos carecen de toda interre­


jas de alcaloides del cornezuelo del centeno, incluso los que tienen
lación, y otros son incluso antagonistas entre sí. Los nota­
eficacia débil como agonistas parciales (p. ej., la acción de la
u

bles efectos de la ergotamina en el aparato cardiovascular,


ergonovina en las arteriolas) y 3) las reacciones contráctiles a
ap

por ejemplo, se deben a vasoconstricción periférica, de­


otros fármacos, como acetilcolina o angiotensina, se incremen­
presión de los centros vasomotores y bloqueo adrenérgico tan también con las cifras bajas de alcaloides del cornezuelo, y
periférico simultáneos, El texto que sigue � relacionará�
w.

estos efectos sinergistas no siempre pueden prevenirse mediante


primorOialmente, con las reacciones del músculo liso de compuestos. de bloqueo adrenérgico o triptaminérgico. Estas y
los vasos san¡pllneos, En el capítulo lOse analizan los efec­ otras observaciones ponen de relieve la importancia del estado
ww

tos en los receptores adrenérgicos y los reflejos vasomoto­ fisiológico o fisiopatológico para determinar el espectro y la in­
res; en los capítulos 22 y 24, se estudian los efectos en el tensidad de los efectos produciOos en animales o en pacientes.
SNC. En el capítulo 55, se describe el empleo de la bromo­ Además de las consideraciones estereoquímicas menciona­
criptina para controlar la secreción de pro lactina. En el das, se han planteado muy pocas reglas que gobiernen las rela­
ciones entre estructura y actividad. En general, los derivados
cuadro 2 1-7, se presenta un resumen de las acciones de los
pequeños de amidas del ácido lisérgico son antagonistas poten­
alcaloides representativos del cornezuelo del centeno.
tes y relativamente selectivos de la 5-HT (cap. 1 1 ), en tanto que
los alcaloidescde aminoácidos suelen ser menos selectivos y
En general, los efectos de todos estos alcaloides parecen de­ manifiestan afinidades similares como fármacos de bloqueo a
berse a su acción como agonistas o antagonistas parciale.& a nivel nivel de los receptores a-adrenérgicos y triptaminérgicos. Los
de los receptores adrenérgicos, dopam�icos y triptaminérgjcos derivados dihidrogenados suelen tener efectos agonistas en me­
(cuadro 2 1 -7). El espectro de efectos depende del tipo de fárma­ nor cantidad y menos intensas que los alcaloides originarios.
co, dosificación, especie, tejido y condiciones experimentales o Por último, la inserción de un grupo metil en la posición'l suele
fisiológicas. Sin embargo, algunas características de las acciones dar por resultado compuestos con menor afinidad por los recep­
de fos alcaloides del cornezuelo del centeno no son totalmente tores de catecolaminas y con mayor capacidad selectiva para
compatibles con este criterio: 1 ) aunque los efectos agonistas son bloquear a los receptores triptaminérgicos . .
maIDfiesto.s. sólo a concentraciones que son másbiijas aue las Utero. En el capitulo 39, se analizan los efectos farmacológi­
requeridas para observar antagonismo, no siempre sucede así (p. cos de los alcaloides del cornezuelo del centeno en el útero.
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528 Sección II! Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Cuadro 21-7. Efectos farmilcolégicOl de los principales alcaloides del cornezuelo del centeno

Efectos farmacológicos

Interacciones con los Interacciones con los Interacciones con los receptores
Compuesto receptores triptaminérgicos receptores dopaminérgicos a-adrenérgicos

Ergotamina Agonista parcial en algunos vasos No tiene efectos notables en las es­ Agonista y antagonista parcial en los
sanguíneos; antagonista no selecti­ tructuras centrales o periféricas, vasos sanguíneos y diversos tipos de
vo en diversos músculos lisos; pero muestra gran potencia eméti­ músculo liso; principalmente anta­
agonista y antagonista deficiente ca después de la administración in­ gonista en los sistemas neryiosos
. pe-
en el sistema nervioso central travenosa riférico y central
(SNC)
Dihidroergotamina Agonista y antagonista parcial en Antagonista no selectivo en los gan­ Agonista parcial en las venas; antago­
unos cuantos tipos de músculo glios simpáticos; potencia emética nista en los vasos sanguíneos, en di­
liso; puede ser agonista en el nú­ baja versos tipos de músculo liso y en los

r
cleo geniculado lateral. sistemas nerviosos periférico y cen­

.a
tral
Bromocriptina Sólo se han notificado unas cuantas Agonista y antagonista parcial en di­ Carece de efectos agonistas; antago­

om
acciones antagonistas débiles versas áreas del SNC; agonista su­ nista un poco menos potente que la
puesto para inhibir la secreción de dihidroergotamina en diversos
prolactina; potencia emética menor tejidos
que la de la ergotamina

s.c
Ergonovina y Agonistas parciales en los vasos san­ Antagonistas débiles en algunos va­ Agonistas parciales en los vasos san­
metilergonovina guíneos umbilicales y placentarios sos sanguíneos; agonistas y anta­ guíneos (en menor grado que la
humanos; antagonistas selectivos y gonistas parciales en diversas ergotamina); poca acción antago­
bastante potentes en diversas cla­
ses de músculos lisos; agonistas y
co
áreas del SNC; menos potentes que
la bromocriptina para producir
nista

antagonistas parciales en algunas emesis o inhibir la secreción de


i
ed
áreas del SNC prolactina
Metisergida Agonista parcial en ciertos vasos Pocas pruebas de actividad agonista Poca o ninguna acción agonista o anta­
sanguíneos y áreaS del SNC; anta­ o antagonista; carece de actividad gonista
m

gonista selectivo muy potente en emética


muchos tejidos y áreas del SNC
es
nt

Aparato cardiovascular. La ergotamina, los otros alcaloides do de estimulación de los receptor,es Gl4-adrenérgicos (Roque­
u

aminoácidos naturales y los derivados dihidrogenados ejercen bert y Grenié, 1986). Con la excepción notable...,dd cerebro, el
ap

acciones complejas en el aparato cardiovascular. Se comentan incremento prolongado de la resistencia vascular conllevl¡ dis­
ampliamente en el capitulo 10. minución del flujo sanguineo hacia diversos órganos, lo cual se
Los alcaloides aminoácidos naturales, en particular la ergota­ debe en parte al flujo reducido a través de las anastomosis arte­
w.

mina, producen constricción tanto de arterias como de venas. riovenosas no nutritivas (Saxena, 1978). Aunque menos poten­
En tanto la dihidroergotamina conserva una actividad vaso­ tes que la ergofamina, los alcaloides aminicos pueden también
ww

constrictora apreciable, es mucho más eficaz en los vasos de aumentar levemente la presión arterial y disminuir el flujo san­
capacitancia que en los de resistencia. Esta propiedad es la base guineo en las extremidades cuando se administran a dosis tera­
de la investigación de su utilidad en el tratamiento de la hipoten­ péuticas. La intensidad del «fecto presor es mayor cuando se
sión postural. Los derivados dihidrogenados del grupo de la incrementa la presión arterial.
ergotoxina son considerablemente menos activos y suelen gene­ Los alcaloides del cornezuelo del centeno que producen vaso­
rar hipotensión por sus efectos en el SNC. A las dosis emplea­ constricción periférica pueden lesionar también al endotelio capi­
das para la terapéutica de la migraña, la ergotamina administra­ lar. No se ha dilucidado el mecanismo de esta acción tóxica. Es­
da por via rectal produce pocos cambios en la presión arterial, tasis vascular, trombosis y gangrena son resultado de intoxicación
pero origina un incremento de progreso lento.de la resistencia - con alcaloides del cornezuelo del centeno y factores relevantes
vascular periférica que persiste hasta por 24 h (BüUowy col., de este fenómeno. La proclividad de esos alcaloides para produ­
1986). Al parecer, esto refleja constricción de las arterias media­ cir gangrena parece ser paralela a su actividad vasoconstrictora.
da por estimulación de los receptores triptaminérgicos. La dihi­
drpergotamina tiene capacidad relativamente baja para producir
Propiedades farmacológicas de los alcaloidés del corne­
estos efectos en el ser humano (Andersen y col., 1987). A las
zuelo del centeno relacionadas con el tratamiento de la
concentraciones plasmáticas más altas que se logran con la ad­
ministración intravenosa, tanto ergotQ.ólina como dihidroergota� migraña. Aunque, como se señaló, desde el decenio de
mina generan un incremento rápido de la presión arterial Que se 1920 se reconoce la eficacia de los derivados del corne­
disipa en unas cuantas. boras (Andersen y coL, 1987). Se piensa zuelo del centeno para combatir la mi¡raña, hoy son toda­
que esto refleja acción en las arteriolas, que en la rata es resulta- vía una clase de agentes terapéuticos de primera elección
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Capítulo 21 Fármacos eficaces para el tratamiento de la migraña 529

para el alivio agudo de la migraña moderada o grave. Sin Schoeffier y Hoyer, 1989). En cambio, no se ha observado
embargo, estos alcaloides son fármacos no selectivos, pues­ efecto alguno en la actividad de la adenilil ciclasa con los

to que i�terac au con gran número de receptores de neuro­ agentes profilácticos contra la jaqueca, como metisergida,
transmIsores, entre ellos todos los receptores S-HTI y amitriptilina, propranolol o verapamil (Oeliganis y Peroutka,
5-HTz conocidos, lo mismo que los receptores adrenérgicos 1991). Estos datos son compatibles con la hipótesis de que
y dopaminérgicos. Como se ilustra en el cuadro 21-8, el los compuestos antimigrañosos que se emplean en el trata­
alcaÍoide del cornezuelo del centeno dihidroergotamina miento agudo son agonistas de los receptores 5-HTIB,
(DHE) puede com�r con los radioligandos por la fija­ 5-HTIO o ambos, y que esta propiedad farmacológica puede
ción a diversas sub blaciones de receptores. La DHE es
pO ser un aspecto básico de su eficacia en esta cefalalgia.
potente en todos los receptores 5-HTI conocidos, lo mismo F;fectos \ltISculares.Los efectos vasculares de los alca­
que en diversos receptores aminicos biógenos distintos, loides del cornezuelo del centeno se han e$iudiado a fon­
como 5-HT2A, S:HT2B, 02 de la dopamina y al yaz-adre­ do tanto en preparaciones de vasos sanguíneos individua­
nérgicos. Los efectos fannacológicos múltiples de estos les como en la circulación intracraneal. Ha sido dificil
alcaloides han compliCádo la identificación de su mecanis­ atribuir los efectos vasculares de los fármacos antimigra­

r
.a
mo preciso de acción en el tratamiento agudo de la migraña. ñosos a un subtipo especifico de receptor S-HTI. Esta difi­
Estos datos deben compararse con los del agonista selec­ cultad puede rclacionarse.con el hecho de que existen sub­

om
tivo del receptor de 5-HT llamado· sumatriptá1l, que tie­ tipos múltiples de receptores de la 5-HT en la circulación.
ne su máxima afinidad por los receptores 5-HTID y 5-HTIB, De todas maneras, los efectos vasculares de los fármacos
Y manifiesta menor afinidad por los receptores S-HTIA y antimigrañosos pueden tener importancia terapéutica.

s.c
5-HTIE•
Tanto la S-HT como. el sumatriptán inhiben la actividad Los factores que disminuyen la amplitud de las pulsaciones (p.
de la alenilil ciclasa estimulada por la fosfocolina, al actuar ej presión digital en la carótida) disminuyen la intensidad de la
en los receptores 5-HTIB y 5·HTIO de la sustancia negra
co
.•

cefalalgia, y ocurre una disminución paralela de la pulsación


arterial cuando la ergotamina genera-alivio del dolor. Además de
bovina (Hoyer y Schoeffier, 1988; Schoeffter y col., 1988;
i
reducir el fllijo sansuíneo extracraneal,la ergotamina puede dis­
ed

minuir la bíperperfusi6n de las regiones irrigadas por la arteria


basilar. sin disminuir el flujo cerebral hemisférico (Saleai y Meyer,
m

1978). Se cuenta, además, con algunas pruebas de que la abertu­


Cuadro 2i-B. In tenlcelooes de la dihldroerptamina y el ra de las anastomosis arteria venosas durante una crisis co,tri­
es

sumatriptán eon los reeepteres de neurotrllllsmisores buye a las disminuciones notables de la resistencia al flujo en
las áreas irrigadas por la carótida (Saxena, 1978). En animales
Valores K¡ (nM)
nt

de experimentaci6n, las dosis terapéuticas de ergotamina, que


Receptores Dihidroergotamina Sumatriptán actúa quizá como agonista triptaminérgico, disminuyen el cor­
u

. tocircuito de sangre desde la carótida hacia la vena yugular. De


. Serotoninérgicos hecho, los agonistas selectivos de subtipo a nivel de los recepto­
ap

5-HTID 0.55 6.7 res S-HTt de las venas de la cabeza abortarán también las crisis
5-HT.A 0.83 120 de migraí\a (Saxena y Ferrari, 1989).
5-HTIB 6.2 3S
w.

Aunque no se ha planteado ninguna hipótesis unificadora,


5-HT.E 8.8 920
diversas obsetvaeiones parecen oponerse .a elementos importan­
5-HTlC 39 >10000
ww

5-HTlA 78 >10000
tes del criteru,. �6il expuesto. Eriprimer lugar, como se seña­
5-HTJ >10 000 >10 0 00 ló, los estudios en los que se emplearon técnicas especializadas
para la medición del flujo sanguineo cerebral regional no han
Adrenérgicos
identificado zonas de reducción del flujo al principio de las cri­
al 6.6 >10 000
sis de migraña ordinaria; más aún, pusieron de manifiesto que
a2 3.4 >10 000
éstas en la migraña clásica se inician con una onda de flujo
f3 960 >10000
sanguíneo reducido que se amplia, y que suele ir precedida por
Dopaminérgicos hiperemia focal en algún sitio (Lauritzen, 1987). El patrón y pro­
DI 700 >10000 greso de la oligoemia no son compatibles con la crisis vasospás­
D2 98 >10000 tica en un vaso sanguíneo cerebral mayor, y el grado de hipoper­
OtrQs sitios fusión no es suficiente para producir signos y síntomas de
Muscarinicos >10000 >10 000 isquemia. De ah! que tanto los síntomas prodrómicos como la
Benzcdiazepin a >10000 >tOOOO oligoemia de la migraña clásica se consideren consecuencias
separadas de sucesos no identificados en el tejido cerebral adya­
Se ha valorado la capacidad de dihidroergotamina y swnatriptán para in­
cente. En segundo lugar, por sí sola la dilatación de los vasos
teractuar con diversos receptores de neurotransmisores en el tejido nativo, o
san¡uineos craneales no cerebrales no puede explicar la intensi­
en célu(as hcterólogas que expresan receptores humanos clonádos, a fin de
valorar sus potencias para competir por la fijación de radioligandos a diver­
dad del dolor de la migraña (Spierings, 1988).
sos receptores. (Peroutka y McCarthy, 1989; McCarthy y Peroutka, 1989; Electos en la ¡"jlamac;ón 1Ieurógena. La inflamación
Hoyer, 1989; Schoeffier y Hoyer, 1989; Peroutka et al., 1993.) vascular de origen neurológico se produce después de des-
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530 Sección fIl Fármacos con acción en el sistema nervioso central

polarización eléctrica, química o mecánica de los nervios concentraciones plasmáticas máximas de 20.pg/ml en

sensoriales (Markowitz y col., 1 987). Se piensa que este plasma, 70 min después de una dosis oral de 2 miligramos.
proceso es un "mecanismo de defensa" endógeno ante la La ergotamina se metaboliza en el 'hígado por vías no
lesión tisular local. La extravasación parece mediada, al definidas en su mayor parte, y 90% de sus metabolitos se
menos en parte, por la descarga neuronal perivascular de excretan por la bilis. En orina y heces, se encuentran sólo
transmisores neuropeptídicos como sustancia P, neuroci­ indicios del fármaco sin metabolizar. La ergotamina gene­
nina A y péptido relacionado con el gen de la calcitonina ra vasoconstricción que persiste durante 24 h o más, a pe­
(CGRP). sar de su vida media plasmática de apenas dos horas.
Moskowitz y colaboradores han efectuado una serie La dihidroergotamina se absorbe a un grado mucho
extensa de estudios para valorar la capacidad de los fár­ menos completo y se elimina con mayor rapidez que la
macos antimigrañosos con el fin de modular de manera ergotamina, al parecer por su depuración hepática rápida
neurógena la extravasación plasmática inducida en los (Little y col., 1982).
vasos durales. Por ejemplo, Saito y colaboradores (1 988)
demostraron que ergotamina y DHE pueden bloquear el Aplicación en el tratamiento de la migraña. El uso de

r
.a
desarrollo de extravasación plasmática neurógena en la alcaloides del cornezuelo del centeno para tratar la migraña
duramadre que ocurre después de despolarización de los debe restringirse a los pacientes que tienen crisis frecuen­

om
axones perivasculares, tras la inyección de capsaicina o la tes de migraña moderada o graves pero poco frecuentes
estimulación eléctrica unilateral del trigémino. En fecha (cuadro 2 1 -5). Los preparados del cornezuelo del centeno
reciente, se informaron resultados similares con el suma­ se pueden administrar por vías oral, sublingual, rectal,'in­

s.c
triptán (Buzzi y Moskowitz, 1 990). Un esfuerzo por identi­ tramuscular, intravenosa o por inhalación. Como sucede
ficar con mayor claridad el receptor de la5-HT que media con otras medicaciones que se utilizan para interrumpir
la prevención de la extravasación plasmática indica que una crisis, debe aconsejarse al paciente que tome estos
co
los "candidatos" más probables son los receptores 5-HT 1B, preparados tan pronto como le sea posible después de ini­
loS 5-HTID o ambos (Buzzi y colo, 1 99 1). ciarse la cefalalgia. La absorción gastrointestinal de los
i
ed
Tales efectos no parecen sectindarios. a la contracción alcaloides del cornezuelo del centeno es errática, lo cual
vascular, puesto que vasoconstiictores 'potenteS; . qoJU.9 1a explicaría las grandes variaciones en la reacción de los
fenilefr;ina, no bloquean la extravasació� p1asmática iiidu� pacientes a estos fármacos (Fozard, 1 985; Peatfield y col.,
m

cida. Moskowitz y colaboradores sugieren que, los fárma­ 1 986). Cotoo se indicó, salba informado que la coadminis­
es

cos que se administran de manera aguda para suprimir la tración de cafeina incrementa la absorción intestinal de la
migraña pueden lograr su eficacia clínica mediante blo­ ergotamina, lo cual justifica el empleo de preparados ora­
queo de la inflamación neurógena dependiente de fibras les de combinación que contengan ambos medicamentos
nt

pequeñas (Moskowitz, 1991). Esta hipótesis es compati­ (Ala-Hurula, 1982). Se cuenta con diversos preparddos de
u

ble con la capacidad de los agonistas 5-HT 1B y 5-HTm los alcaloides del cornezuelo del centeno, la mayor parte
potentes para inhibir la descarga endógena de neurotra�s­ de los cuales contienen ingredientes adicionales, ..como
ap

misores en estas neuronas. cafeína, derivados de barbituratos o ambas cosas.


En el caso de los preparados de la ergotamina, se debe
w.

AbS4)rción, destino y eliminación. Perrin ( 1 985) ha re­ tomar una dosis de 1 o 2 mg al principio de la cefalalgia, a
visado las propiedades farmacocinéticas �. 1os alcaloides lo que seguirán hasta cuatro comprimidos adicionales de 1
ww

del cornezuelo del centeno. En esta sección se analizarán mg, tomados a intervalos de 30 mino El paciente no debe
los aspectos importantes del empleo de estos fármacos en tomar más de 10 mg de ergotamina por semana; preocupa
el tratamiento de la migraña. el hecho de que la ergotamina genera vasoconstricción pro­
Por sí sola, la administración oral de ergotamina da por longada. La administración de dosis mayores de 1 mg al
resultado concentraciones generales imperceptibles del día puede causar vasospasmo periférico y, en casos infre­
fármaco, a causa de su metabolismo extenSo de primer cuentes, efectos adversos graves, como gangrena (Peatfield
paso. La biodisponibilidad después de la administración y col., 1 986). Por tanto, deben valorarse las manifestacio­
sublingual es también deficiente, y en muéhos ca�os insu­ nes de ergotismo en los pacientes sometidos a tratamiento
ficiente para las fmalidades terapéuticas. Aunque propor.. prolongado (véase Efectos adversos, más adelante).
cionar de modo concurrente cafeína (cuadro 2 1 -5) mejora Se ha recomendado el empleo de alcaloides del corne­
tanto la velocidad como el grado de absorción, la biodis­ zuelo del centeno por vía intravenosa para tratar la migraña
ponibilidad de la ergotamina tal vez seguirá siendo menor grave. En un estudio de pacientes de migrfúia aguda, se
de 1 %. La biodisponibilidad después de administración de observó que la administración de 0.75 mg de dihidroergo­
supositorios rectales (CAFEROOT P-S; WIGRAINE p-s) es ma­ tamina (DHE-45) era segura y eficaz. Además, esta dosis
yor, y se pueden lograr concentraciones plasmáticas de disminuyó en grado importante la necesidad de analgé�
ergotamina de hasta 400 pglml o más después de una dosis sicos opioides (Callaban y Raskin, 1 986). Raskin ( 1 986)
de 2 mg (Sanders y col., 1 986), lo que contrasta con las informó que 49 de 55 pacientes estaban libres de la cefa-
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Capítulo 21 Fármacos eficaces para el tratamiento de la migraña 531

lalgia 48 h después de haber recibido 0.5 mg de dihidro­ Sumatriptán


ergotamina y 10 mg de metoclopramida (REGLAN) cada
ocho horas. La aparición del sumatriptán para el tratamiento de la
migraña fue un adelanto de gran importancia en la investi­
gación preclinica y clínica de este trastorno. A nivel cien­
Efectos adversos y toxicidad. Se producen náusea y vó­
tífico, los efectos farmacológicos selectivos del sumatriptán
mito en casi 1 0% de los pacientes después de la adminis­
a nivel de los receptores 5-HT1 echaron nuevas luces so­
tración oral de ergotamina, una proporción que casi se
bre la fisiopatología de la migraña. A nivel clínico, el
duplica después de la aplicación parenteral; el fármaco tiene
sumatriptán es un compuesto de administración aguda muy
un efecto directo en los centros eméticos del SNC. Este
eficaz contra la migraña. Su capacidad para disminuir en
efecto adverso es un problema, puesto que la náuSea, y en
vez de exacerbar la náusea y el vómito de la migraña pare­
ocasiones el vómito, son parte de la sintomatologia 4e las
ce ser un avance terapéutico importante.
cefal�l1gias jaquecosas. Es frecuente la debilidad <le las pier­
nas, y pueden ocurrir dolores muscUlares, a veces inten-: Historia. Desde el punto de vista histórico, los adelantos en el

r
sos, en las extremidades. Adormecimiento y hormigueo

.a
tratamiento de la migraña se han debido más a la casualidad que
de los dedos de manos y pies constituyen otros aspectos a la lógica científica. Sin embargo, el desarrollo reciente del

om
que recuerdan al ergotismo que puede causar este alcaloide. sumatriptán constituye el primer criterio con base experimental
Se han observado también opresión precordial y dolor su­ para identificar y desarrollar un tratamiento novedoso para este
gerepte de angina de pecho, lo mismo que taquicardia o trastorno. En el verano de 1972, Humphrey y colaboradores ini­

s.c
bradicardia transitorias, al parecer corno resultado de va­ ciaron un proyecto a largo plazo tendiente a identificar agentes
terapéuticos novedosos para la terapéutica de la migraña (Humph­
sosPPsmo coronario inducido por la ergotamina. Se ha
rey y col., 1 989, 1990). La finalidad de este proyecto consistió
informado por 10 menos un caso de muerte repentina. Pue­
den ocumr edema localizado y prurito en un paciente oca­
co
en desarrollar vasoconstrictores selectivos de la circulación
extracraneal, con base en las teorías de la causa de la migraña
sional hipersensible. La mayor parte de estos efectos·· no prevalecientes a principios del decenjp de 1970. El material pu­
i
son alllfIllantes, y .de ordinario no requieren interrupción
ed
blic;ado en evolución sugirió que la 5-HT participaba de manera
del tratamiento con ergotamina. ., crítictl en,la patogenia de la migraña (Lance y col., 1989). La
Casi nunca se Qbserva la fonna epidémica de la intoxi­ hipótesis oe trabajo de Humphrey y colaboradores para centrar­
m

cación crónica con cornezuelo de centeno que se origina se en la identificación de los receptores de 5-HT en la vasculatu­
en la ingestión de granos contaminados." Más aún,. cuando rá carotidea consistió en que la eficacia de los fármacos tradicio­
es

se prescribe ergotamina a la dosis correcta en ausencia de nales antimigrañosos, como ergotamina, se debía a su capacidad
para inducir vasoconstricción de las anastomosis arteriovenosas
contrairldicaciones (véase más adelante), es un fármaco
nt

carotideas (Heyck, 1969), al parecer por medio de sus efectos en


seguro y útil. Sin embargo, en caso de intoxicación aguda
los receptores de 5-HT (Saxena, 1978).
o cron.ica (ergotismo) el tratamiento consiste en supresión
u

A la síntesis de muchos análogos novedosos de la triptamina


completa del fármaco que está causando el problema y en
ap

siguió su análisis en diversas preparaciones vasculares y en ani­


aplicar medidas sintomáticas. Estas últimas incluyen es­ males. Uno de los primeros compuestos de importancia que se
fuerzos por conservar una circu1aciQn suficiente bacia las identificaron durante esta estrategia fue la 5-carboxiamidotrip­
w.

partes afectadas. Lo& agentes faímaeológicos que se han tamina (S-CT), que contraía potencialmente a la vena safena ais­
empleado son anticoagulantes, d.extrán de peso molecular lada del perro, vaso que se consideraba contenía un receptor
ww

bajo y fármacos vasodilatadores potentes, en especial ad­ no,ved0s0 de la 5-HT que también se localizaba de manera predo­
ministración intravenosa de nitroprusiato sódico. Pueden minante en la circulación carotídea (Humphrey y col., 1990). Se
aliviarse náusea y vómito mediante atropina o compuestos observó, además, que la 5-CT inducía hipotensión importante en
antieméticos del tipo de las fenotiazinas. animales intactos, quizá por activación concomitante de ot1:os
receptores de la 5-HT. Por tanto, la 5-CT no fue desarrollada para
aplicaciones clínicas. El sumatriptán, sintetizado por primera vez
Contraindicaciones. Los alcaloides del cornezuelo. del en 1984, resultó más selectivo que la 5-CT para los receptores de
centeno están contraindicados en mujeres embarazadas o 5-HT en la vena safena del perro, y manifestó mucho menor acti­
que podrían estarlo, puesto que estos fármacos pueden vidad en otras partes del aparato cardiovascular.
dañar al feto, Los alcaloides mencionados están también
Propiedades químicas. El sumatriptán es el 3-[2-(dimetil­
contraindicados en pacientes con enfermedad vascular
amino) etil]-N-metil- l H-indol-5-metanosulfonamida butano- l ,4-
periférica, cardiopatía coronaria, hipertensión, trastornos
dioato (1: 1). A continuación, se ilustra su estructura:
de las funciones hepática o renal, y sepsis. No deben to­
marse dentro de las 24 h que siguen a la administración de H
sumatriptán (con base en los efectos farmacológicos aditi.,
vos teóricos de estos medicamentos). También se recomien­
da no administrar alcaloides del cornezuelo del centeno H3CNHS02CH2 � CH2CH2N(CH3)2
en caso de migraña complicada. SUMATRIPTAN
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532 Sección 111 Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Propiedades farmacológicas. Selectividad a nivel de los administración constante de sumatriptán mediante diálisis intra­
sitios de fijación en los receptores de neurotransmisores. cex:ebral en la corteza frontal del cobayo reduce las concentra­
A diferencia de los alcaloides del cornezuelo del centeno, ciones extracelulares de 5-HT (Sleight y col., 1990). Sin embar­

los efectos fannacológicos del sumatriptán parecen limi­ go, las inyecciones periféricas de sumatriptán no tienen efecto
en las cifras extracelulares de 5-HT en la corteza frontal, lo cual
tarse a la familia de receptores S-HT l (cuadro 2 1-8), lo
sugiere que los efectos putativos agudos del sumatrlptán contra
que brinda pruebas de que los receptores de esta subclase
la migraña parecen ser mediados por acciones periféricas a ni­
desempeñan una función importante en el alivio agudo de
vel de loueceptores 5-HT1B y 5-HT I D•
las crisis de migraña (Peroutka y McCarthy, 1 989). Como Hipótesis reltlciontulas con el mecanismo de accwn del suma­
se indica en el cuadro 2 1 -8, el sumatriptán es un fármaco tripttín y los alcaloides del cornezuelo del centeno. Los datos
mucho más selectivo que la dihidroergotamina, porque disponibles son compatibles con el conC4'pto de que los recepto­
interactúa en un grado más potente con los receptores 5- res 5-HT'B' 5-HTID o de ambas clases son los objetivos molecu­
HTID, es cerca de cinco veces menos potente a nivel de los lares de los fármacos para tratamiento agudo. Podrían proponer­
receptores 5-HTIB, es 20 veces más potente en los recep­ se dos teorías para explicar la eficacia de los agonistas del
tores 5-HTIA, y sólo tiene afinidad micromolar por los re­ receptor 5-HTI en la migraña. Una hipótesis implica al receptor

r
o receptores estimulados tanto por los alcaloides del cornezuelo

.a
ceptores 5-HTIE• En esencia, el sumatriptán es inactivo en
como por el sumatriptán en la constricción de las anastomosis
todos los demás subtipos de receptores de la 5-lIT, lo mis­

om
arteriovenosas intracraneales. Según el modelo fisiopatológico
mo que en los receptores al Y a2-adrenérgicos. p-adrenér­
de migraña propuesto por Heyck ( 1969), suceden fenómenos
gicos, de dopamina, muscarinicos colinérgicos y de ben­
hasta ahora desconocidos que culminan en dilatación anonnal
zodiazepinas. Las observaciones clínicas sugieren el

s.c
de las anastomosis arteriovenosas carotídeas dentro de la cabe­
siguiente orden de potencia en el tratamiento de la migraña: � Se ha informado que hasta 80% de la sangre arterial carotí­
dihidroergotamina ergotamina > sumatriptán. Por tanto,
= dea se "deriva" o desvía a través de estas anastomosis, localiza­
las dosis clínicamente eficaces de estos fármacos no se
correlacionan bien con su afinidad a los receptores 5-HT'A
co
das primordialmente eil la piel craneal y las orejas, con lo que la
sangre se desvia de los lechos capilares y sobrevienen isquemia
o 5-HT'E' pero sí guardan buena correlación con sus afini­ e hipoxia cerebrales. Con base en este modelo de migraña, un
i
ed

dadeslpor los receptores tanto S-HT'B como S-lIT ID. Por compuesto eficaz antimigrañoso cerraría las derivaciones o cor­
tanto, los datos con que se cuenta son compatibleS con 18 tocircuitos y restablecería el flujo de sangre hacia el parénquima
cetebral. De hecho, ergotamina, dihidroergotamina y sumatriptán
m

hipótesis de que lOií receptores s-mlB, s-llTU»))


dé aIn.::
comparten la capacidad de produCir 0Ite cfeeto vascular eón una
bos tipos son los sitios receptores que con mayor probabj:­
especificidad farmacológica que imita a los efectos de estos
es

lidad participan en el mecanismo dé acción de los medica­


medicamentos en los subtipos de receptores S-HT II� Y S HT I D
...

mentos para el tratamiento agudo de la migraña. Quizá los (den Boer y col., 1991).
nt

estudios futuros identifiquen un solo subtipo de receptor Una hipótesis distinta relacionada con la importancia d,uno
5-HTI que medie la acción de los compuestos de trata­ o más receptores 5-HT1 en la fisiopatología de la migraña se
u

miento agudo. refiere a la observación de que los receptores tanto 5-HT lB como
ap

5-HTID funcionan como "autorreceptores", que son los rec�to­


Inhibición de la descarga de neurotransmisores. Los recep­ res presinápticos que modulan ia descarga de neurotransmisor
tores tanto 5-HT1B como 5-HTID funcionan como "autorrecep­ desde las terminaciones neuronales. Es concebible que los agonis­
w.

tores" que controlan la descarga de 5-HT y de otros neuro­ tas de los receptores 5-HTI bloqueen la descarga de neurotrans­
transmisores (Schliker y col., 1989; Hoyer y Middlemiss, 1989). misores proinflarnatoríos a nivel de la terminación nerviosa en
ww

El sumatriptán inhibe las contracciones de la vena safena del el espacio perivascular. De hecho, Moskowitz y colaboradores
perro mediadas por via neural, al parecer al bloquear la descarga han demostrado que ergotamina, dihidroergotamina y sumatriptán
de noradrenalina a partir de las terminaciones neurovasculares bloq�an el desarrollo de extravasación plasmática neUl'Ógena
simpáticas (Humphrey y col., 1983 y 1988). Por medio de una en la duramadre que ocurre después de la despolarización de los
preparación de vena safena humana, Molderings y colaborado­ axones perivasculares tras la inyección de capsaicina o la esti­
res (1990) observaron que el receptor presináptico inhibidor de mulación eléctrica unilateral del nervio trigémino (Moskowitz,
la 5-HT situado en las neuronas simpáticas manifiesta caracte­ 1992). La capacidad de los agonistas potentes de lbs receptores
rísticas farmacológicas muy semejantes a las de los receptores 5-HT I para inhibir la descarga endógena de transmisor en el es­
tanto 5-HT1B como 5-HT I D• En Un sistema modelo in vitro para pacio perivascular podria explicar su eficacia en el tratamiento
estudiar los efectos de los fármacos en los receptores 5-HT I B agudo de la migraña.'
y 5-HTID, se observó que sumatriptán y 5-HT tenían la misma
eficacia para inhibir la descarga inducida de 5-HT radiomar­
Absorción, destino y eliminación. Cuando se da por vía
cada de rebanadas de corteza frontal del cobayo, pero que el
subcutánea, el sumatriptán alcanza su concehtración plas­
sumatriptán era un orden de magnitud menos potente para pro­
ducir este efecto (Middlemiss y col., 1988; Schlicker y col.,
mática máxima en cerca de 1 2 minutos. Después de la
1989). administración oral, se producen concentraciones plasmá­
Los estudios de la descarga de neurotransmisores in vivo han ticas máximas 'después de unas dos horas. La biodis:
demostrado también que el sumatriptán es un agonista a nivel ponibilidad por la vía subcutánea se acerca a 97%, en tan­
de los receptores putativos 5-HTIB, 5-HTID o de ambos tipos. La to que la consecutiva a administración oral es sólo de 14%.
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Capítulo 21 Fármacos eficaces para el tratamiento de la migraña 533

La fijación a proteínas se aproxima a un nivel de 14 a 21 %. man alivio importante de la cefalalgia con una dosis sub­
La semieliminación terminal es de casi dos horas. El cutánea de 6 miligramos.
sumatriptán.se somete a metabolismo predominantemente El sumatriptán ha existido también en presentación oral
por la isoenzima A de la monoaminooxidasa. Sus metabo­ en muchos países; en 1 995 se aprobó en Estados Uhidos
litos se excretan por la orina. una fórmulación oral.

Contraindicaciones. El sumatriptán no debe darse por


Efectos adversos. En general, sólo se observan efectos vía intravenosa, por su potencial de producir vasospasmo
adversos menores con el sumatriptán en el tratamiento coronario. Asimismo, no ha de aplicarse por vía subcutá­
agudo de la migraña, aunque hasta 83% de los pacientes nea en individuos con signos o síntomas de cardiopatía
presentan por 10 menos un efecto adverso después de la isquémica (p. ej., angina de pecho, antecedentes de infarto
inyección subcutánea del fármaco (Simmons y Blakebo­ de miocardio o isquemia silenciosa comprobada) o angina
rough, 1 994). La mayoría de los pacientes informa dolor de Prinzmetal. Como el sumatriptán puede causar un in­
leve, picazón o ardor en el sitio de inyección que duran cremento agudo, aunque por lo general pequeño, de la pre­

r
hasta 30 s. Diversos individuos informan también sensa­

.a
sión arterial, no se administrará a individuos que tienen
ción de pesadez o presión en la cabeza y otras partes del hipertensión no controlada. También está contraindicado

om
cuerpo, sensación de calor, parestesias o una combinación en los sujetos con sensibilidad identificada al fármaco. No
de estas manifestaciones. Una proporción aproximada de debe usarse con otros compuestos que contengan alcaloides
5% �e los individuos notifican malestar torácico (sensa­ del comez,uelo del centeno, dada la sobreposición teórica

s.c
ción de opresión) después de la administración de 6 mg de de los efectos farmacológicos.
sum�triptán por vía subcutánea. Todos los síntomas men­
cionAdos parecen ser transitorios y relacionados con la Otros fármacos usados en el tratamiento de la migraña
dosis. Los efectos adversos parecen más graves después
coaguda. Se han recomendado otras diversas medicaciones para
el tratamiento de las crisis agudas de migraña. Por ejemplo, se
de las inyecciones intravenosas rápidas que después de la
i
administración oral. ha informado que los corticosteroides son eficaces en algunos
ed

casos resistentes de migraña. Sin embargo, la admínistracíón�c­


Hay que recalcar que los efectos adversos cardiacos
tual de esteroides en la migraña aguda es infrecuente. En con­
constituyen la preocupación más grave respecto a la toxi­
m

traste, muchos pacientes se tratan de manera sistemática con


cidad del sumatriptán. El fármaco no debe darse por vía
analgésicos opioides potentes, a pesar de que estos fáqnacos
intravenosa, por su potencial de producir vasospasmo
es

productores de adicción carecen de un efecto comprobado en el


coronario. Tampoco debe aplicarse por vía subcutánea a proceso básico de la migraña. Por tanto, el empleo de narcóticos
individuos con signos o síntomas de cardiopatía isquémi­ como meperidina deberá limitarse a los casos agudos de migraña
nt

ca o angina de PrinzmetaL Se han atribuido al sumatriptán intensa en los que hayan fracasado todas las demás medidas.
casos infrecuentes de infarto miocárdico transmural (Otter­ Nunca está indicado el empleo de opioides a largo plazo para
u

vanger y col., 1 993). No está claro si algunos de los sínto­ tratar la migraña.
ap

maS- cardiacos · informados se relacionan con la capacidad


del sumatriptán para contraerlas arterías coronarias hu­
FARMACOS EN EL TRATAMIENTO
w.

manas (Comior y col., 1 989; Maclntyre y col., 1 993) o


PROFILACTICO DE LA MIGRAÑA GRAVE
para desencadenar espasmo esofágico (Houghton y �ol..
ww

1994).
Como se indicó en la descripción del criterio escalonado
para la farmacoterapia de la migraña, existe consenso ge­
Aplicación en el tratamiento de la migraña. El suma­ neral entre los neurólogos para tratar de manera profilác­
triptán (IMITREX) es un medicamento eficaz en el tratamiento tica a los pacientes que tienen tres o más crisis de migraña
agudo de las crisis de migraña (Peroutka, 1 990; Subcuta­ cada mes si la intensidad del dolor cefalálgico es modera­
neous Sumatriptan Intemational Study Group, 1 99 1 ; C�dy da o grave. En el cuadro 2 1-9, se resumen los fármacos
y col., 1 99 1 ; Conner y Feniuk, 1 992; Tansey y col., 1 993; que han resultado eficaces en el tratamiento profiláctico
Simmons y Blakeborough, 1 994). Este fármaco se ha es­ de la migraña. Ninguno de estos compuestos tiene efica­
tudiado en .más de 1 0 000 pacientes a nivel mundial, en cia en más de 60 a 70% de los pacientes.
más de 60 pruebas clínicas. Los primeros datos clínicos Antes de considerarse ineficaces, todos los medicamen­
demostraron que la administración intravenosa de 2 mg de tos empleados en el tratamiento profiláctico deben valo­
sumatriptán abolía por completo los síntomas de migraña rarse por lo menos 6 a 12 semanas. Si muestran eficacia,
en 7 1 % de las crisis, y reducía en grado importante los se prosigue su uso durante seis meses. Dada la gran inci­
síntomas de cefalalgia en los demás pacientes, con sólo dencia de remisión completa de la migraña, la medicación
efectos adversos menores (Doenicke y col., 1988). En 1 993, se puede interrumpir después de seis meses, pero se reins­
se aprobó en Estados Unidos la administración subcutá­ tituirá para otra prueba de seis meses si se repiten crisis de
nea de sumatriptán. Casi 70% de los individuos que infor- igual frecuencia y gravedad.
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534 Sección fIl Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Cuadro 21-9. Fármacos eficaces en el tratamiento profiláctico de la migraña grave

Fármaco Nombre comercial en Estados Unidos Dosificaci6n

Amitriptilina ELAVIL*·t 10 a 50 mg al acostarse


Nortriptilina PAMELOR*·t 25 a 75 mg al acostarse

Metisergida SANSERr 4 a 8 mgldía


Ciproheptadina PERlACTIN*·t 4 a 1 6 mgldía

Propranolol INDERAL, INDERAL LA 80 a 3 20 mgldía


Timolol BLOCADREN 20 a 60 mgldia
Atenolol TENoRMIN*·t 50 a 1 00 mgldia
Nadolol CORGARD*·t 40 a 80 mgldia
Metoprolol LoPRESSQR*·t 100 a 450 mgldia

r
.a
Fenelzina NARDIL":t . 15 mg cada ocho hpras

om
Isocarboxazida MARPLAN*.t 10 mg cada seis hofas

*No aprobado por la FDA para tratar la migraña.


tAdministrado en dos o más dosis divididas.

s.c
Amit rip tilina
co
la profilaxia de la migraña (Lance y col., 1970; Lance, 1981). La
metisergida es un derivado del cornezuelo del centeno que tiene
El antidepresor triciclico amitriptilina (cap. 19) es un fármaco
i
efectos complejos en el sistema serotoninérgico y otros siste­
ed
profilútico eficaz contra la migtll.ña. Este efecto es independiente mas neurotransmisores. Se ha demostrado su eficaéia en 60 a
de sus acciones antidepresivas (Gomersall y Stu;art, 1 973; <;:Oupb 80010 dé los pacientes de migraña,. y debe administrarse durante
y col., 1976; Couch y Hassanein, 1979). La amitriptilina es un
m

una prueba de por lo menos seis semanas (Lance y col., 1970).


bloqueador potente del transportador de 5-HT y otros transpor­
Este fut:ldiéamerito �e emPlea con mayor frecuei1cia en los pa­
tadores, y también es un antagonista de múltiples receptores de
es

cientes que se quejan de cefalalgias histamblicas Efectos ad­


neurotransmisores (cap. 11). Sin embargo, no ha podido diluci­ j
versos frecuentes son náusea, vómito y diarrea; Algunos sujetos
darse su mecanismo de acción en la profilaxia de la migraña. A
han desarrollado fibrosis retroperitoneal después de la adminis­
nt

pesar de su administración clínica generalizada en este trastor­


tración prolongada de metisergida. Por tanto, se recomienda que
no, el fármaco no ha sido aprobado por la FDA para la terapéu­
este fármaco se proporcione durante no más de seis meses con­
u

tica de la migraña.
secutivos. A continuación, los pacientes han de interrumpir la
ap

La amitriptilina suele administrarse en casos de cefalalgia


medicación durante cuatro a ocho semanas por lo menos, des­
"mixta" (es decir, pacientes con síntomas tanto de migraña como
pués de lo cual podrán reiniciar la administración del fármaco
de cefalalgia por contracción muscular). Se iniciará el tratamiento
w.

dentro de los limites de seguridad. La ergonovina (ERGOTRATE)


con una dosis de l O a 25 mg a la hora de. acostarse, la cual podrá
es otro alcaloide del cornezuelo del centeno que se ha utilizado
incrementarse hasta 150 a 200 mgldía.
de manera profiláctica. Asimismo, se ha inform·ado también la
ww

eficacia de otros antagonistas del receptor 5-HT (p. ej.,pizotifeno,


Efectos adversos. Los efectos adversos suelen relacionarse con mianserina) en la profilaxia de la migraña, pero la ciproheptadina
las propiedades anticolinérgicas del fármaco (es decir, boca seca, es el único agente serotoninérgico de esta clase disponible en la
mareos visión borrosa, retención urinaria y arritmias cardiacas). actualidad en Estados Unidos.
:
Es más en ocasiones se encuentran sedación y aumento de peso,
que pueden limitar la obediencia del paciente. Si ocurren efec­
tos adversos, la dosis se disminuirá a la mitad. Se recomienda Antagonistas del receptor p-adrenérgico
una prueba de seis a 12 semanas antes de considerar ineficaz al
Un descubrimiento c�sual en los pacientes con angina de es­
fármaco.
fuerzo consistió en que el propranolol era capaz de prevenir en
ellos las crisi� frecuentes de migraña (Wykes, 1968; Raskin,
Contraindicaciones. La amitriptilina puede predisponer a los 1986). En múltiples estudios clínicos se ha demostrado que de
pacientes a arritmias cardiacas y, por tanto, está contraindicada 51) a 70% de los pacientes obtienen algún benefi9iG con el trata­
en caso de cardiopatía.
�.

miento profiláctico a base de propranolol. Casi 33% dé los pa­


cientes notifican una reducción superior al 50% en el JUÍmero de
crisis, con el-tratamiento. La profilaxia suele iniciarse con una
Antagon istas del receptor de 5-HT
dosis de 40 mg dos veces al día, con administración de hasta
Los antagonistas serotoninérgicos, como metisergida, constitu­ 320 mgldía, durante por lo menos seis a 12 semanas, antes de
yen la primera clase de fármacos con eficacia demostrada para decidir que el paciente no reacciona al tratamiento.
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Capítulo 21 Fármacos eficaces para el tratamiento de la migraña 535

Se han w:ilizado otros diversos antagonistas ,8-adrenérgicos nifedipina y nimodipina. Estos fánnacos se emplean a menudo
para la terapéutica de la migraña (Weerasuriya y col., 1982). para tratar la migraña aguda; por ejemplo, se ha observado que
Aten% l, metppr% /, nad% / y tim% / parecen ser por lo la inyección intravenosa de verapamil tiene eficacia para aliviar
menos tan eficaces como el propranolol en la profilaxia de la los sintomas agudos y graves.
migraña. Sin embargo, sólo propranolol y timolol han sido Estudios más recientes han puesto en duda la eficacia de los
aprobados por la FDA para el tratamiento de la, migraña en Esta­ bloqueadores de la entrada del Cal+ en la migraña y, lo que es
dos Unidps. Se han obtenido resultados más variables con más, han revelado una gran incidencia de efectos adversos en
pind% / (VISKEN). En contraste, hay otros antagonistas ,8-adre­ los pacientes con migraña tratados con estos medicamentos
nérgicos (p. ej., acebut% /, oxprenoló/, a/pren% l) no parecen (Albers y col., 1989; McArthur y col., 1989). Se manifiestan
eficaces para tratar este padecimiento (Weerasuriya y col., 1 982). efectos adversos en 20 a 60% de los pacientes, pero por lo gene­
No se han identificado las bases fisiopatológicas- de la efica­ ral son leves y consisten en estreñimiento e hipotensión ortostá­
cia de los antagonistas ,8-adrenérgicos. Ninguna propiedad far­ tica leve (Albers y col., 1989).
macológica de los compuestos de este tipo puede explicar su Debe insistirse en que la autoridad sanitaria estadounidense
eficacia clínica manifiesta (Peatfield y co!., 1 986). Los efectos (FDA) no ha aprobado el uso de alguno de estos agentes para el
de tales antimigrañQsos no guardan correlación con su potencia ,tratamiento de la migraña. En la actualidad, los bloqueadores de

r
.a
como receptores ,8-adrenérgicos, puesto que no todos los ago­ la entrada de Cal+ no deben considerarse una clase eficaz de
nistas del receptor ,8-adrenérgico son agentes eficaces en este agentes profilácticos de la migraña.

om
trastorno. Se ha postulado también la capacidad de algunos an­
tagonistas ,8-adrenérgicos para modular a los sistemas , seroto­
ninérgicos, como aspecto contribuyente a su eficacia contra Otros fármacos en el tratamiento profiláctico

s.c
la migraña (Raskin, 198 1 ; Peatfield y col., 1986). Se ha sugeri­ de la migraña
do, por otra , parte, que sólo los antagonistas ,8-adrenérgicos
Se ha señalado eficacia de varios otros fánnacos en la profilaxia
puros son agentes eficaces en el tratamiento de la migraña
de la migraña. La clo''Promazina, que es una fenotiazina con
(Weerasuriya y col., 1 982; Fanchamps, 1 985), en tanto que los
antagonistas que manifiestan "actividad simpaticomimética in­
co
propiedades antieméticas, se ha recomendado como fármaco de
primera elección con esta finalidad (Caviness y O'Brien, 1980).
trínseca" (ewdecir, actividad agonista parcial) pueden ser medi­
i
A este respecto, también se ha informado eficacia del antiinfla­
ed
camentos profilácticos menos eficaces en este trastorno.
matorio no esteroide naproxeno (Ziegler y Ellis, 1985). En defi­
Rara vez son graves los efectos adv�s de los anta¡onistas
nitiva, los narcóticos están contraindicados en la profilaxia de la
del receptor ,8..,��rgico. Sin embargo, tales fánnacos están
m

migraña, por su capacidad de crear farmacodependencia.


contraindicados en casos. de asma, bloqueo AV avanzado, bradi­
cardia sinusal y diabetes mellitus. Efectos adversos frecuentes
es

son letargo, malestar gastrointestinal e hipotensión ortostática,


aunque casi nunca requieren suspender la administración del PERSPECTIVAS
-
nt

fármaco. La intolerancia al ejercicio y el riesgo de impotencia


limitan la aceptación de estos fármacos por los varones, en par­ La migraña sigue siendo el síndrome neurológico más fre­
u

ticular los jóvenes. Véase una descripción más completa de los cuente y, a la vez, el menos comprendido. A diferencia de
ap

antagonistas de los receptores ,8-adrenérgicos, en el capitulo 10. la mayor parte de las enfermedades neurológicas, el diag­
\
nóstico de migraña se basa esencialmente en la historia
clínica. No existen pruebas serológicas ni radiográficas
w.

Inhibidores de la m o noa minooxidasá


para comprobar la enfermedad. Más aún, aunque el dolor
Los inhibidores de la monoaminooxidasa, como feneJzina e
es un problema muy subjetivo, es la única guia disponible
ww

isocarboxazida, han mostrado eficacia en la profilaxia de la


sobre la gravedad del trastorno. Además, una cantidad enor­
migraña (Peatfield y col., 1986). Se cuenta también con pruebas
de la utilidad de los inhibidores de la monoaminooxidasa em­
me de pacientes se queja de cefalalgia, que no guarda rela­
pleados con este mismo fin, debido a su capacidad de incremen­ ción con la migraña. Por todo ello, no es de extrañar que el
tar las concentraciones de 5-HT endógena. Efectos adversos fre­ tratamiento de la migraña sea frustrante para el clínico.
cuentes son hipotensión ortostática, insomnio y náusea (véase La falta de modelos animales y de criterios objetivos de
una descripción más amplia de los inhibidores de la monoami­ reacción terapéutica ha obstaculizado la investigación de
nooxidasa, en el cap. 19). la migraña. Sin embargo, se han logrado adelantos impor­
tantes durante el último decenio, y la investigación que
Bloqueadores de la éntrada de Cal+ hoy se efectúa debe aclarar en gran medida la patogenia
del trastorno. En primer lugar, la identificación de subti�
A partir de 1 9 8 1 se informó, en diversos estudios clinicos, que pos del receptor 5-HT 1 ha permitido un análisis preclinico
los bloqueadores de la entrada de Cal+ podrian ser eficaces en la
importante y el desarrollo clínico de fármacos novedosos
profilaxia de ía migraña. Los estudios clinicos más amplios efec­
tuados hasta la fecha 'han analizado los efectos de laflunarizina, para combatir la migraña. En segundo, el análisis de sus­
antagonista de la entrada de Cal+ relativamente débil (Amery, tancias endógenas productoras de dolor y la reacción de
1983). Además, en diversos informes de casos y pruebas clini­ las neuronas nociceptivas están orientando el desarrollo
cas pequeñas se ha sugerido que disminuyen la frecuencia y gra­ de nuevos métodos para tratar esta cefalalgia. Por último,
vedad de la migraña medicamentos como diltiazem, verapamil, la identificación de las bases genéticas de la migraña per-
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536 Sección Uf Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Cu adro 21-10. FúIllUOl experimentales de probable utilidad en la migraila

Empresa farmacéutica Fárrrureo Clase Fase

Beaufor-Ipsen BN-S2296 Antagonista del óxido nítrico Preclinica


Khepri Encefalinasa Endopeptidasa neutral Preclínica
Pfizer CP 96,345 Antagonista de la sustancia P Fase I
Rhone Poulenc RPR 100893 Antagonista de la sustancia P Fase II
Bristol-Myers Squibb BMS 180048 Agonista S-HTm Fase I
Immunotech IS-159 Agonista 5-HT, . Fase II
Servier S 9977 Agonista 5-HT¡ Fase Il
Merck & Co. MK 462 Agonista 5-HTI Fase III
Glaxo-Welcome 3 1 1C Agonista S-HT1 Fase III
Naratriptán (GR 85548) Agonista 5-HT1 Fase III
Sandoz Dihidroergotamina intranasal Agonista 5-HT, NDA

r
NDA. solicitada su aprobación como nuevo ftrmaco (New Drug Ilpplication de la FDA.)

.a
om
mitiría efectuar cambios mayores en el diagnóstico y tra­ BASES GENETICAS DE LA MIGRAÑA'
tamiento farmacológico de este padecimiento. A continua­

s.c
ción, se analizan las implicaciones de estos avances para Se cuenta desde hace muchos años con datos imPortantes
el desarrollo futuro de fármacos antimigrafiosos. En el que indican que la migraña es un síndrome transmitido
cuadro 2 1 -1 0, se señalan algunos compuestos que hoy se de manera genética. De hecho Liveing, en 1 873, observó
encuentran en desarrollo para tratar la enfermedad, como
co
la ocurrencia frecuente de "megrim" dentro de familias, y
resultado de estos adelantos. que este trastorno se transmitía a menudo de los padres
i
ed
a los hijos. La hipótesis de que la migraña se hereda ha
encontradQ apoyo ea múltiples estudios (Allan, 1 928;
Agonistas del receptor S-BTt
Rbssell Y coL, 1993). Algunos autores han considerado
m

Quizá se logren progresos con la clonaciÓfl e identificación de incl1lso los-.ntecedentes familiares" positivos como prerre­
todos los subtipos de receptor humano de la S-HT. Hoy en dia,
es

quisito para el diagnóstico de la' énfermedad (Sjaastad y


los estudios basados en la reacción en cadena de la polimerasa Stovner, 1993).
(PCR) ubican al mRNA codificador de estos receptores dentro El amplio espectro de la sintomatología clínica, la posi­
nt

de la circulación craneal. El desarrollo de agentes farmacológi­


ble participación de factores ambientales como el estrés y
cos extremadamente selectivos de subtipo permitirá establecer
u

la dieta, y lo que tal vez sea más importante, la alta preva­


el mecanismo preciso de acción de los medicamentos agudos
lencia de migraña dentro de la población general, so1\ fac­
ap

contra la migraña; es probable que acabe por disponerse de fár­


macos selectivos, tanto por el receptor S-HTI8 como S-HTII), tores que convierten en una tarea insufrible el análisis ge­
para refmar en mayor grado y someter a prueba la hipótesis de nético de esta cefalalgia. La era del análisis genético
w.

que una o ambas subpoblaciones de receptores desempeñan una molecular de la migraña se inició con el informe publica­
función primaria en la fisiopatologia de la migraña. En el �uadro do en 1993 por Joutel y colaboradores, en el que se rela­
ww

2 1 - 1 0 se señalan los agonistas del receptor S-HT I que hoy se cionaba geriétkamente a una región del DNA situado en
encuentran en desarrollo cHnico. el cromosoma 1 9 con el diagnóstico clínico de migraña
hemipléjica familiar en dos grandes familias francesas
Fármacos no serotoninérgicos (Joutel y col., 1 993). Este articulo de importancia capital
ha propiciado Ja investigación del desarrollo de pruebas
Se han sugerido diversos criterios no serotoninérgicos para el tra­ diagnósticas basadas en el DNA, para la valoración preci­
tamiento de la migraña. Aunque no se han sefialado en cste capí­ sa del estado del paciente, lo mismo que para evaluar la
tulo los méritos relativos de estos diversos criterios, en el cuadro
cap�idad de reacción a los fármacos según cada altera­
21-10 se identificarán algunos de los fármacos que se están valo­
ción genética individual. Una esperanza razonable es que
rando para esta aplicación terapéutica. Entre los criterios tera­
péuticos se encuentran compuestos tan diversos como antágonis­
los conocimientos sobre las bases genéticas moleculares
tas de la sustancia P, antagonistas de la bradicinina, inhibidores de la migraña culminen en la obte1iCión de medicaciones
del óxido nítrico y encefalinasa; se cuenta con pruebas precHnicas más eficaces y seguras que las que existen'en la actua­
de que estos fármacos pueden brindar alivio de la migraí\a. lidad.

Véase una descripción más completa de la migraña y otros tipos de cefalalgias, en el capítulo 14 de Harrison.' Principios
de Medicina Interna, 13& ed., McOraw-HiU-Interamericana de España, 1 994.
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Capítulo 21 Fármacos eficaces para el tratamiento de la migraña 537

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Agradecimiento

El autor agradece al Dr. Theodore W. Rall haber accedido a la reproducción de parte de su trabajo publicado en el
capítulo 39 de la octava edición de esta obra.