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CAPITULO 60

INSULINA, FARMACOS
HIPOGLUCEMIANTES ORALES y
PROPIEDADES FARMACOLOGICAS
DEL PANCREAS ENDO CRINO

Stephen N. Davis y Daryl K. Granner

En este capítulo, se proporciona elfundamento de los efectos farmacológicos de la insulina,

r
1921 permitió tratar el trastorno previamente letal, diabetes dependiente de la insulina, y
el glucagon, la somatostatina y los hipoglucemiantes. El descubrimiento de la insulina en

.a
om
constituyó un punto de referencia en la historia de la medicina. En la primera parte de este
capítulo, se describen las diversasfunciones fisiológicas de la insulina a nivel celular y de
todo el organismo. En esta sección, se establece la participación de la insulina en el trata­

s.c
miento de la diabetes. En la sección siguiente, se describen las propiedades farmacodinámi­
cas y farmacocinéticas de la insulina administrada de manera exógena, y se ponen de mani­
fiesto los beneficios del tratamiento intensivo con insulina para limitar las complicaciones
ico
tisulares a largo plazo de la diabetes. El capítulo continúa con descripciones de las propie­
dades farmacológicas de los hipoglucemiantes por vía oral y de los antihiperglucemiantes.
Esos medicamentos tienen una participación importante en la terapéutica de diabetes no
ed

insulinodependiente, la forma más .frecuenle de diabetes. En esla sección también se anali­


zan algunos de los compuestos más nuevos para disminuir la glucemia que se encuentrar. en
sm

estudios clínicos. En la última parte del capítulo, se describen las propiedadesfisiológicas y


farmacológicas del glucagon y la somatostatina, con hincapié en el uso en expansión de los
análogos.de somatoslatina en medicina clínica.
te
un

INSULINA tos alcohólicos del páncreas (no muy diferentes de los usados a
ap

la postre por Banting y Best), Scott trató a varios perros diabéti­


Ustoria. Pocos sucesos en la historia de la medicina son más cos con resultados alentadores; empero, careció de medidas cia­
w.

ptorios que el descubrimiento de la insulina. Aun cuando el ras de control de la glucemia, y su profesor consideró que los
�ubrimiento se atribuye de manera apropiada a Banting y Best, experimentos no eran concluyentes en el mejor de los casos.
ww

aros investigadores y colaboradores proporcionaron observa... Entre 1916 y 1920, un fisiólogo romano, Nicolas Paulesco, efec­
I'>nes y técnicas importantes que lo hicieron posible. En 1869, tuó una serie de experimentos en los cuales se encontró que las
� estudiante de medicina alemán, Paul Langerhans, notó que el inyecciones de extractos pancreáticos redujeron el azúcar y las
'nereas contiene dos grupos de células: las hacinares, que se... cetonas urinarias en perros diabéticos. Aunque publicó los re­
tetan enzimas digestivas, y las que están agrupadas en islas, o sultados de sus experimentos, su importancia sólo se apreció
Aotes, que sugirió tenían una segunda función. Las pruebas di... por completo muchos años más tarde.
tetas de esta función se obtuvieron en 1889, cuando Oskar En 1921, Frederick G. Banting, un joven cirujano canadiense
linkowski y Joseph von Mering mostraron que los perros con que desconocía gran parte de este trabajo previo, convenció a un
mereatectomia muestran un sindrome similar al de la diabetes profesor de tisiolog!. en Toronto, J. J. R. Macleod, para que le
peres humanos (Minkowski, 1989). permitiera tener acceso a un laboratorio con el fin de investigar
Se hicieron muchos intentos por extraer la sustancia pancreá� el principio antidiabético del páncreas. Banting supuso que los
ta que se encarga de la regulación de la glucemia. A principios
ti decenio de 1900, Gurg Ludwig Zuelzer, un internista en Ber­
tejidos de los islotes secretaban insulina, pero que la hormona
quedaba destruida por digestión proteoUtica antes de la extrac­
. intentó tratar a un diabético con extractos de páncreas. Si
' ción o durante la misma. Junto con un estudiante de medicina de
RO el paciente mostró mejoría temporal, volvió a caer en coma 40 años, Charles H. Best, intentó Superar el problema al atar los
lIDurió cuando se agotó el abasto de extracto. Un estudiante en conductos pancreáticos. El tejido hacinar mostró degeneración,
Blniversidad de Chicago, E. L. Scott, hizo otro intento tempra­ y los islotes quedaron sin alteraciones; a continuación, se extra­
• por aislar un principio activo en 1911. Con el uso de extrac� jo el tejido restante con etanol y ácido. De este modo, Banting y

tS�l
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1582 Sección Xl}} Hormonas y sus antagonistas

Best obtuvieron un extracto pancreático que fue eficaz para dis­ estables, y pacientes de muchas regiones de la parte no latina de
minuir la glucemia en perros diabéticos. América pronto recibieron tratamiento con insulina de Cuentes
El primer paciente que recibió los extractos activos prepara­ porcinas y bovinas. En la actualidad, como resultado de la tec­
dos por Banting y Best fue Leonard Thompson, de 14 años de nología de DNA recombinante, se utiliza insulina humana para
edad (Banting y col., 1922). Este sujeto acudió al Toronto Gene­ la tenijJéutica.
ral Hospital con glucemia de 500 mgldl (28 mM), y estaba En 1923, se otorgó con notofia rapidez el Premio Nobel en
excretando 3 a 5 L de orina al día. A pesar de control rígido de la Medicina o Fisiología a Banting y Macleod, y de inmediato sur­
dieta (450 kcal/dia), siguió excretando cantidades grandes de gió un Curor por el crédito. Banting anunció que compartiría la
glucosa y, sin insulina, el resultado más probable era la muerte mitad de su premio con Besl, y Macleod hizo lo mismo con
después de algunos meses. La administración de los extractos Collip. Bliss (1982) ha revisado la historia temprana del descu­
Cabricados por Banting y Best indujo reducción de la concentra­ brimiento de la insulina.
ción plasmática de glucosa y de la excreción urinaria de la mis­
ma. A continuación, se iniciaron inyecciones diarias, y hubo Propiedades químicas. Algunos años después del descubri­
mejoría inmediata. La excreción de glucosa se redujo desde más miento, Abel purificó la insulina y la cristalizó. En 1960, Sanger

r
de 100 hasta apenas 7.5 g/día. Además, "el niño se hizo más estableció la secuencia de aminoácidos de la insulina, y esto

.a
listo, tuvo mejor aspecto, y dijo que se sentía más fuerte". De condujo a la síntesis completa de la proteína en 1963, y a la
este modo, el tratamiento de restitución con la honnona recién elucidación de su estructura tridimensional por Hodgkin y cola·

om
descubierta, insulina, había interrumpido lo que era claramente boradores en 1972. La insulina fue la primera hormoha para la
Ull trastorno metabólico por lo demás letal (Banting y col., 1922). cual se creó una radioinmunovaloración (Yalow, 1978).
Banting y Best encararon muchos estudios y tribulaciones du­ Las células /3 de los islotes pancreáticos sintetizan insulina a

s.c
rante el año subsecuente. Fue dificil obtener extractos activos partir de un precursor de cadena única de 110 aminoácidos lla­
de manera reproducible. Esto condujo a una mayor participa­ mado preproillslIlina. Después de Iranslocación a través de la
ción de Macleod; Banting también buscó la ayuda de J. B. Collip, membrana del retículo endoplásmico rugoso, el péptido señal N·
un químico con experiencia en la extracción de adrenalina y la
purificación de la misma. A la postre se obtuvieron extractos
ico terminal de 24 aminoácidos de la preproinsulina se desdobla con
rapidez hasta fonmar proinsulina (fig. 60-1). Aqui, la molécula se
ed

4 53 52 51 50 49
m

55 5
57 56 48 47
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es

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(PC3) ......
39
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14 15
91011 12 13

8
9
1011 .
12
13 14
15 16
17 18 1920 21
Fig. 60-1. Proinsulina humana y Sil cOII"ersión en inslllinu.

Se muestra la secuencia de aminoácidos de la proinsulina humana. Mediante desdoblamiento proleolitico, se eliminan cuatro aminoácidos
básicos (residuos 31, 32, 64, 65) Y el péptido cancelar, lo que convierte la proinsulina en insulina. Se muestran los sitios de acción de las
endopeptidasas PC2 y pe3.
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Capítulo 60 Insulina, fármacos hipoglucemiantes orales y propiedades farmacológicas del páncreas endocrino 1583

pliega y se fonnan enlaces disulfuro. En el momento de la con­


versión de la proinsulina humana en insulina en el complejo de
Golgi, se eliminan mediante proteólisis cuatro aminoácidos bási­
cos y el conector restante o péptido C. Esto da lugar a las dos
cadenas de péptidos (A y B) de la molécula de insulina, que con­
tiene un enlace disulfuro intrasubunidad y dos intersubunidad.
La cadena A por 10 general está compuesta de 21 residuos de
aminoácidos, y la cadena B tiene 30; de este modo, la masa mo­
lecular es de unos 5 800 Da. Aun cuando la secuencia de ami­
noác:dos de la insulina se ha conservado altamente en el trans­
curso de la evolución, hay variaciones importantes que explican
diferencias tanto de la potencia biológica como de la inmunoge­
nicidad (De Meyts, 1 994). En casi todas las especies hay un gen
único que codifica para la insulina, y un producto proteínico úni­
co. Empero, las ratas y los ratones tienen dos genes que codifican
para la insulina y sintetizan dos moléculas que difieren entre sí

r
La estructura de cristal, ahora resuelta hasta 1.5 A, revela que
por dos residuos aminoácidos en la cadena B. Fig. 60-2. Modelo de la estructura tridimensional de la insulina.

.a
El área sombreada indica la cara de unión a receptor de la molécula
las dos cadenas de insulina forman una estructura altamente or­
de insulina. (Véase Pollen et al., 1976).

om
denada, con varias regiones a-helicoidales en las cadenas tanto
A como B. Las cadenas aisladas de insulina son inactivas. En
solución, la insulina puede existir como un monómero o dímero,

s.c
o como un hexámero compuesto de un trimero de dímeros. Dos
moléculas de Zn2+ están coordinadas en el hexámero, y esta for­ los factores del crecimiento parecidos a la insulina. En contraste
ma de insulina quizá se almacena en los gránulos de la célula con esta última, estos últimos factores se producen en muchos
ico
pancreática {J. Se cree que el Zn2+ tiene una participación fun­ tejidos y pueden tener una función de mayor importancia en la
cional en la formación de cristales, y que la cristalización facili­ regulación del crecimiento que en la del metabolismo. Esos pép­
ta la conversión de proinsulina en insulina, así como el almace­ tidos, en particular el factor del crecimiento parecido a la insuli­
ed

namiento de la hormona: La insulina es hexamérica en las na-I, son los mediadores probables del efecto de la honnona del
preparaciones altamente concentradas que se utilizan en tera­ crecimiento, y se han denominado también somatomedinas (cap.
55). La hormona uterina relaxina también puede ser un familiar
sm

péutica. Cuando la hormona se absorbe, y la concentración dis­


minuye hasta cifras fisiológicas (nanomolares), la hormona se lejano de esta familia de polipéptidos.
disocia hacia monómeros, y lo más probable es que el monóme­ Los receptores para la insulina y el factor del crecimiento pa­
te

ro sea la forma biológicamente activa de la insulina. recido a la insulina-l también muestran relación estrecha (Duronio
Por medio de estudios de insulinas purificadas a partir de una y Jacobs, 1 988). De este modo, la insulina puede unirse al re­
un

amplia variedad de especies, y mediante modificación de la ceptor de factor del crecimiento parecido a la insulina-l con afi­
molécula, se ha obtenido mucha información acerca de la rela­ nidad baja y viceversa. Las acciones de la insulina favorecedo­
ción entre estructura y actividad de la insulina. Una docena de res del crecimiento parecen estar mediadas en parte por el receptor
ap

residuos no variables en las cadenas A y B forman una superfi­ de factor del crecimiento parecido a la insulina-l, y es posible
cie que intefactúa con el receptor de insulina (fig. 60-2). Esos que haya discordancia entre la potencia metabólica de un análo­
w.

residuos, GlyA1, GluA4, GlnA5, 1YrA19, AsnA2!, ValB12, TyrB16, GlyB23, go de la insulína y su habilidad para favorecer el crecíiniento.
PheU24, Phe32s y Tyr826, se superponen condominios que también Por ejemplo, la proinsulina sólo tiene 2% de la potencia metabó­
ww

lica de la insulina in vitro, pero tiene 50% menos potencia que la


La insulina se une a superficies localizadas en las regiones N·
participan en la dimerización de la insulina (De Meyts, 1 994).
insulina como estimulante de la mitogénesis (King y !Cahn, 1981).
terminal y e-terminal de la subunidad a del receptor. Una re­ Este hecho podría tener importancia en la selección de insu1ina�
Jión con alto contenido de cisteína en la cadena a del receptor para tratamiento, dado que la actividad mitógena de la insulina
parece participar en la unión de insulina. Siempre hay correla­ puede contribuir a incremento del riesgo de aterosclerosis.
ción muy estrecha entre la afinidad de una insulina por el recep­
ter de la misma, y su potencia para desencadenar efectos sobre
el metabolismo de la glucosa. En comparación con la insulina Síntesis, secreción, destino y
�umana, las insulinas bovina y porcina son equipotentes; la in­ desintegración de la insulina
lIUlina de cobayo sudamericano es mucho menos potente, en tanto
(Oiertas insulinas provenientes de aves son mucho más. Producción de insulina_ Los fenómenos moleculares y
f La insulina es un miembro de una familia de péptidos relacio­

y la secreción de insulina por la célula {J, y la desintegra­


lPados denominada factores del crecimiento parecidos a la insu­
celulares que participan en la síntesis, el almacenamiento
lina (lGF). Dos de estos factores (1 y 11) se han aislado del plas­
ción final de la hormona por sus tejidos blanco, se han
estudiado en gran detalle y han servido como un modelo
lIPm y han sido objeto de secuenciamiento (Cohick y Clemmons,
f993). Ambos tienen masas moleculares de unos 7 500 Da, y
.-ntcturas homólogas a la de la proinsulina. Empero, los equi­ en el estudio de otros tipos de células en los islotes pan,
plentes cortos del péptido C en la proinsulina no se eliminan de creáticos (Orci, 1986). El islote de Langerhans está com-
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1584 Sección X/fI Hormonas y sus antagonistas

puesto de cuatro tipos de células, cada una de las cuales enzimas de las cuales depende el procesamiento de proinsulina
sintetiza y secreta una hormona polipéptida distinta: insu­ hacia insulina.
lina en la célula {3 (B), glucagon en la célula a (A), soma­
tostatina en la célula ó (O), y polipéptido pancreático en la Regulación de la secreción de insulina. La secreción de in­
sulina es un proceso regulado de manera estrecha, diseñado para
célula PP o F. Las células {3 conforman hasta 60 a 80% del
islote y constituyen su centro. Las células a, ó y F forman
proporcionar concentraciones estables de glucosa en la sangre
tanto en ayuno como en la alimentación. Esta regulación se lo­
un manto discontinuo, de una a tres células de grosor, al­ gra por medio de la interrelacIón coordinada de diversos nutri­
rededor de este centro. mentos., hormonas gastrointestinales, honnonas pancreáticas y
neurotransmisores del sistema nervioso autónomo. La glucosa,
Las células en el islote están conectadas por uniones estre­ los aminoácidos, los ácidos grasos y los cuerpos c'etónicos favo­
chas que permiten que pasen moléculas pequeñas y hacen posi­ recen la secreción de insulina. Los islotes de Langerhans poseen
ble el control coordinado de grupo de las células (Orci, 1986). una abundante innervación por nervios tanto adrenérgicos como
Las arteriolas entran en los islotes y se ramifican hacia la masa colinergicos. La estimulación de receptores aradrenérgicos in­
capilar parecida a glomérulo en el centro de las células p. A con­ hibe la secreción de insulina, en tanto los agonistas de los recep­

r
.a
tinuación, los capilares pasan al anillo del islote y presentan coa­ tores P2-adrenérgicos, y la estimulación del nervio vago, aumen­

Ó
lescencia hacia vénulas recolectoras (Bonner-Weir y Orci, 1982). tan la liberación. En general, cualquier circunstancia que activa
La sangre fluye en el islote desde las células p hacia las a y

om
al sistema nervioso autónomo, como hipoxia, hipotermia, inter­
(Samols y col., 1986). De este modo, la célula p es el detector vención quirúrgica o quemaduras graves, suprime la secreción
primario de glucosa para el islote, y los otros tipos de células de insulina mediante estimulación de los receptores a2-adrenér­

s.c
probablemente quedan expuestas a concentraciones en particu­ gicos. Es predecible que los antagonistas de estos últimos re­
lar altas de insulina. ceptores aumenten las cifras plasmáticas basales de insulina,
Como se mencionó, la insulina se sintetiza como un precur­ y que los antagonistas de los receptores p,-adrenérgicos las dis­
ico
sor de cadena única en el cual las cadenas A y B están conecta­ minuyan (Porte y Halter, 1981).
das por el péptido C. El producto de traducción inicial, preproin­ La glucosa es el principal estímulo para la secreción de insu­
sulina, contiene una secuencia de 24 residuos aminoacídicos lina en seres humanos y es un factor permisivo esencial en los
ed

principalmente hidrófobos, fijos al amino terminal de la cadena efectos de muchos otros secretagogos (Meglasson y Matschinksy,
B. Esta secuencia señal se requiere para la relación y penetra­ 1986). El azúcar es más eficaz para desencadenar secreción de
sm

ción de la preproinsulina naciente en la luz del retículo endo­ iosul ina cuando se toma por vía oral que cuando se administra
plásmico rugoso. Esta secuencia se desdobla con rapidez, y a por vía intravenosa. Esto resulta cierto porque la ingestión de
continuación se transporta la proinsulina en vesículas pequeñas glucosa (o alimentos) induce la liberación de hormonas gastro­
te

hacia el complejo de Golgi, donde se empaca en gránulos secre­ intestinales, y estimula la actividad vagal (Malaisse, 1986; Brelje
tores junto con la enzima o las,-enzimas que se encargan de su y Sorenson, 1988). Varias hormonas gastrointestinales favore­
un

conversión en insulina (Orci, 1986). cen la secreción de insulina (Ebert y Creutzfeld, 1987). Las más
La conversión de proinsulina en insulina empieza en el com­ potentes de esas son el péptido inhibidor gastrointestinal y el
plejo de Golgi, continúa en los gránulos secretores, y es casi péptido parecido a glucagon- l . L a liberación de insulina tam­
ap

ee
completa en el momento de la secreción. De este modo, se libe­ bién es estimulada por: gastrina, secretina, colecistocinina, pép­
ran hacia la circulación volúmenes equimolares de péptido tido intestinal vasoactivo, péptido liberador de gastrina y ente­
w.

insulina. El péptido C no tiene una función biológica conocida, roglucagon.


pero puede servir como un índice útil de la secreción de insulina La secreción de insulina es bifásica cuando es desencadena­
da por glucosa: la primera fase alcanza un máximo después de
ww

(Polonsky y Rubenstein, 1986). También se liberan pequeñas


cantidades de proinsulina a partir de las células {J. Esto quizá uno a dos minutos y es de corta duración, en tanto la segunda
manifiesta exocitosis de gránulos en los- cuales la conversión de fase tiene inicio tardío pero duración más prolongada. No-se
proinsulina en insulina no es completa, o secreción por otra vía. entiende por completo el mecanismo exacto por el cual la gluco­
Puesto que la vida, media de la proinsulina en la circulación sa estimula la liberación de insulina, pero se requiere su entrada
es mucho más prolongada que la de la insulina, hasta 10% de en la célula p, y su metabolismo (Meglasson y Matschinsky,
la insulina irtmunorreactiva en plasma es, en realidad, proinsu.. 1986).
lina. La glucosa entra en la célula fJ. luediante transporte facilitado,
Dos endopeptidasas dependientes de Ca2+, que se encuentran que está mediado por GLUT2, un subtipo específico de transpor­
en los gránulos de las células de los islotes y en otras células tador de glucosa (véase adelante). A continuación, la glucocinasa

pe3, tienen dominios


neuroendocrinas, se encargan de la conversión de proinsulina lleva a cabo fosforilación del azúcar. En contraste con otras
en insulina. Esas endoproteasas, PC2 y hexocinasas, que poseen una amplia distribución en los tejidos,
catalíticos relacionados con los de la subtilisina y causan desdo.. , la expresión de la glucocinasa se limita de manera primaria a las

de la glucosa, como el higado y las células pancreáticas p.


blamiento en las secuencias de lisina-arginina o arginina-argini- ' células y los tejidos que participan en la regulación del metabo­

Su constante de Michaelis (Km) relativamente alta (lOa 20 mM)


na (Steiner y col., 1992). La PC2 desdobla de modo selectivo la Ii.mo
unión entre el péptido C y la cadena A (fig. 60-1). La PC3 des­
dobla de modo preferencial la unión entre el péptido C y la cade­ le adjudica una participación reguladora importante a concentra­
na B, pero también posee alguna acción en la unión con la cade­ ciones fisiológicas de glucosa. La capacidad de los azúcares p�ra
na A. Aunque hay al menos otros dos miembros de la familia de sufrir fosforilación y glucólisis subsecuente se correlaciona de
las endoproteasas (PC 1 y furina), PC2 y PC3 parecen ser las manera estrecha con su habilidad para estimular la liberación de
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fármacos hipoglucemiantc.' i orales y propiedades farmacológicas del páncreas endocrino 1585

i�sulina. Este factor ha conducido a la hipótesis de que uno o más men de distribución se aproxima al volumen de líquido
intermediarios glucolíticos o cofactores de enzima es el esti­ extracelular. En situaciones de ayuno, el páncreas secreta
mulador real de la secreción de insulina (Meglasson y Mats­ unos 40 #g (1 unidad [U]) de insulina por hora hacia la
chinsky, 1986). La participación de la glucocinasa como el detector vena porta, para alcanzar una concentración de insulina
de glucosa se tornó más sólido por la relación reciente entre mu­ en la sangre porta de 2 a 4 ng/ml (50 a 100 #U/mI), y en la
taciones del gen que codifica para la glucocinasa y la diabetes
circulación periférica de 0.5 ng/ml (12 #U/ml) o unos 0.1
del joven, de inicio durante la madurez (MODY), una fonna rela­
tivamente infrecuente de diabetes. Esas mutaciones, que alteran nM. Después de ingerir una comida, hay aumento rápido
la capacidad de la glucocinasa para efectuar fosforilación de la de la concentración de insulina en la sangre porta, seguida
glucosa, aumentan el umbral para la liberación de insulina esti­ por un incremento paralelo pero más pequeño en la circu­
IUulada por glucosa (Oidh-Jain y col., 1 993). lación periférica. Un objetivo de la terapéutica con insuli­
La secreción de insulina depende finalmente de la concentra­ na es imitar este patrón.
ción intracelular de Ca" (Hellman, 1 986; Wolf y col., 1988). El La vida media de la insulina en plasma es de unos cinco
metabolismo de la glucosa, iniciado por la glucocinasa, da por a seis minutos en sujetos normales y en pacientes con dia­
resultado modificación de la proporción entre ATP y ADP. Esto betes no complicada (Sodoyez y col., 1983). Esta cifra
suscita inhibición de un canal de K+ sensible a ATP, y despolari­ puede estar aumentada en diabéticos que presentan anti­
zación de la célula {J. Una activación compensadora de un canal

r
cuerpos contra insulina. La vida media de la proinsulina

.a
de Ca" dependiente de voltaje da por resultado flujo de entrada
es más prolongada que la de la insulina (unos 17 min), y
de Ca" hacia la célula {l. El Ca" activa a las fosfolipasas A, y C,
esta proteína suele explicar alrededor de 10% de la "insu­

om
lo que da por resultado formación de ácido araquidónico, inositol
polifosfatos y diacilglicerol (cap. 2). El inositol-I ,4,5-trifosfato lina" inmunorreactiva en el plasma (Robbins y col., 1984).
moviliza CaZ+ desde el retículo endoplásmico, lo cual aumenta En pacientes con insulinoma, el porcentaje de proinsulina

s.c
más la concentración citosólica del catión. El Caz+ intracelular en la circulación suele hallarse aumentado, y puede ser de
actúa como el secretagogo de insulina. hasta 80% de "insulina" inmunorreactiva. Dado que la
Las concentraciones de Caz+ libre también se incrementan en proinsulina sólo tiene alrededor de 2% de la potencia de la
ico
respuesta a la estimulación de la fosfolipasa C por acetilcolina y insulina, la concentración de insulina biológicamente efi­
colecistocinina, así como por hormonas que incrementan las ci­ caz es un poco más baja que la estimada por medio de
fras intracelulares de cAMP (Eberl y Creutzfeld, 1 987). La inmunovaloración. El péptido e se secreta en cantidades
ed

adenilil ciclasa, la enzima que sintetiza cAMP, queda activada equimolares con la insulina; empero, su concentración
por el glucagon, el péptido inhibidor gastrointestinal, así como
molar en el plasma es más alta debido a su vida media
sm

por el péptido parecido a glucagon-I, y queda bloqueada por la


somatostatina y por agonistas de los receptores az-adrenérgicos mucho más prolongada (unos 30 min) (Robbins y col.,
(Fleischer y Erlichman, 1989). 1984).
La insulina se desintegra principalmente en hígado, ri­
secreción de insulina también aumentan la biosíntesis de la hor­
te

Casi todos los nutrimentos y las hormonas que estimulan la


ñones y músculo (Duckworth, 1988). Alrededor de 50%
de la insulina que llega al hígado por medio de la vena
un

mona (Oold y col., 1 982). Aun cuando hay correlación estrecha

pero no sobre la otra. Por ejemplo, l� disminución de las con­


entre los dos procesos, algunos factores influyen sobre una vía, porta se destruye y nunca llega a la circulación general.
La insulina se filtra en los glomérulos renales, y se resorbe
ap

centraciones extracelulares de Ca2+ bloquea la secreción de in­ en los túbulos, lo que también la desintegra. El deterioro
sulina sin influir sobre la biosíntesis. grave de la función renal parece afectar más la velocidad
w.

Por lo general, hay una relación recíproca entre las velocida­ de desaparición de la insulina circulante que la enferme­
des de secreción de insulina y glucagon a partir del islote pan­
dad hepática (Rabkin y col., 1984). La desintegración de
la insulina en hígado opera cerca de su capacidad máxima
creático (Unger, 1 985). Esta reciprocidad refleja tanto la influen­
ww

cia de la insulina sobre la célula a, como la concentración de


glucosa y otros sustratos (véase adelante), Además, la somatos­ y no puede compensar la desintegración renal disminuida
tatina, una tercera hormona de las células de los islotes, puede de la hormona. La administración de glucosa por vía oral
regular la secreción de ambas honnonas (véase adelante). El glu­ parece reducir la extracción hepática de insulina (Hanks y
cagon estimula la liberación de somatostatina, y esta última puede col., 1984). Los tejidos periféricos como la grasa también
suprimir la secreción de insulina, pero no constituye una influen­ inactivan a la insulina, pero esto posee menor importancia

islote fluye desde el centro de células {l hacia las células a y ó


cia fisiológica importante. Dado que el aporte de sangre en el desde el punto de vista cuantitativo.
La desintegración proteolítica de la insulina en hígado
(Samols y col., 1 986), la insulina puede actuar como una hor­ ocurre de manera primaria después de intemaHzación de
mona paracrina que inhibe la liberación de glucagon, pero la la hormona y su receptor y, en menor grado, en la superfi­
sort\atostatina debe pasar por la circulación para llegar a las cé­
cie celular (Berman y col., 1980). La vía primaria para la
lulas a y {3. De este modo, en tanto la insulina afecta la secre­
ció" de glucagon y polipéptido pancreático, no está clara la par­ intemalización es la endocitosis mediada por receptor. El
ticipación de la somatostatina de los islotes. complejo de insulina y su receptor se intemaliza hacia ve­
sículas pequeñas denominadas endosomas, donde se ini­
Distribución y desintegración de insulina. La insulina cia la desintegración (Duckworth, 1988). También se libe­
circula en la sangre como el monómero libre, y su volu- ra algo de insulina hacia los lisosomas para desintegración.
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1586 Sección XIII Hormonas y sus antagonistas

El grado al cual la célula desintegra la insulina intema­ insulina


lizada varía mucho con el tipo de célula. En los hepatoci­ transportador
tos, más de 50% de la insulina intemalizada se desintegra, receptor de glucosa
glucosa
en tanto la mayor parte de esta última se libera intacta a de ¡nslllin,;

partir de las células endoteliales. En este último caso, este


dato parece relacionarse con la participación de esas célu­
las en la transcitosis de moléculas de insulina desde el es­
pacio intravascular hacia el extravascular (King y lohnson,
TransJocación
1985). La transcitosis tiene importancia en la liberación sustrato
de insulina hacia sus células blanco en tejidos donde las
células endoteliales forman uniones estrechas, entre ellos
el músculo estriado y el tejido adiposo.

r
Varias enzimas han quedado comprendidas en la desintegra·
Generación Otras

.a
ci6n de la insulina. La enzima primaria desintegradora de ésta
de mediador señales
es una tiol metaloproteinasa, que se localiza principalmente en

om
Cascada de
los hepatocitos (Shii y Roth, 1986), pero también se han encon­
fosforilación
trado moléculas relacionadas desde el punto de vista inmunita­
rio en músculo, riñones y cerebro (Duckworth, 1988). Casi toda
t SIn t esis de

s.c
la actividad de enzima desintegradora de insulina parece ser DNAy RNA
activadas- enzimas inhibidas
citosólica, lo cual genera la preaunta con respecto al modo en
-

que la insulina vesicular intemalizada se relaciona con la enzi­


Fig. 60-3. Modelo de acción de la insulina a nivel celular y molecular.
ma desintegradora, aunque esta actividad también se ha encon­
trado en endosomas (Hamel y coL, 1991). También se ha descri­
ico La insulina se une a las subunidades a del receptor de insulina, y

to una segunda enzima desintegradora de insulina (Authier y estimula la actividad de tirosincinasa de las subunidades {J. Esto ini­
cia una cascada compleja de interacciones bioquimicas (véase el tex­
ed
col.. 1994). No se han establecido las participaciones relativas
to) que da por resultado varios fenómenos fisiológicos, bioquímicos
de esas enzimas. La enzima desintegradora de insulina también
y moleculares.
puede participar en la desintegraci6n de otras honnonas, entre
m

ellas glucagon.
es

sistemas de transporte de glucosa y iones, la modificación


Mecanismos moleculares de la acción covalente (esto es, fosforílación o desfosforilación) de
t

de la insulina enzimas, y algunas acciones sobre la transcripción de ge­


un

nes (o sea, inhibición del gen que codifica para la fosfo­


Acciones celulares de la insulina. La insulina desenca­ enolpiruvato carboxicinasa) (Granner, 1987; O'Brien y
ap

dena una notoria gama de respuestas biológicas. Los teji­ Granner, 1991). Otros- efectos, como los que influyen so­
dos blanoo de importancia para la regulación de la homeos­ bre la síntesis de proteínas y la transcripción de genes,
w.

tasis de glucosa por la insulina son hígado, músculo y grasa, pueden requerir algunas horas. Las accíones de la insulina
pero la insulina también ejerce potentes efectos regula­ sobre la proliferación de células y la diferenciación de las
dores sobre otros tipos de células. Es necesario recordar mismas pueden tomar días. No está claro si esas diferen­
ww

que la insulina es la hormona primaria que se encarga de cias cinéticas dependen del uso de diferentes vías mecani­
controlar la captación, la utilización y el almacenamiento cas, o de la cinética intrínseca de los diversos procesos.
de nutrimentos celulares. Las acciones anabólicas de la
insulina comprenden la estimulación del uso y almacena­ Regulación del transporte de glucosa. La cstimulación
miento intracelulares de glucosa, aminoácidos y ácidos gra­ del transporte de glucosa hacia lejidos muscular y adiposo
sos, en tanto que bloquea prooesos catabólicos, como la es un componente crucial de la respuesta fisiológica a la
desinlegración de glucógeno, grasa y proteína. Logra esos insulina. La glucosa entra en las células por medio de di­
propósitos generales por medio de estimulación del trans­ fusión facilitada mediante uno de una familia transporta­
porte de sustratos y iones hacia las células, favorecimiento dora de glucosa. Hasta la fecha, se ha logrado clonación y
de la Iranslocación de proteínas entre compartimientos secuenciamiento de DNA complementarios que codifican
celulares, activación e ¡nactivación de enzimas específi­ para una familia de seis transportadores de glucosa de
cas, y modificación de las cantidades de proteínas al alte­ mamíferos. Se cree que cinco de esos (GLUTl a GLUT5)
rar la velocidad de transcripción de genes especificos "(fig. participan en la difusión facilítada (independiente de Na')
60-3). de glucosa hacia las células; GLUT6 es un seudogén, y
Algunos efectos de la insulina aparecen en el transcur­ GLUT7 se encuentra en el retículo endoplásmico y permi­
so de segundos o minutos, entre ellos la activación de los te el flujo de salida de glucosa después de su desfosforila-
Capitulo 60
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Insulina, fármacos hipoglucemiantes orales y propiedades farmacológicas del páncreas endocrino 1587

ción por la glucosa-6-fosfatasa (Mueckler, 1994). Los das por cambios del estado de fosforilación de las enzimas.
transportadores de glucosa son glucoproteínas de mem­ La modificación covalente por medio de fosforilación/
brana integrales, con masas moleculares de unos 50 kDa, desfosforilación es un mecanismo de acción importante
y cada uno posee 12 dominios a-helicoidales que abarcan de la insulina. Por ejemplo, la fosforilación aumenta la
la membrana. La insulina estimula el transporte de gluco­ actividad de la acetil-CoA carboxilasa y de la citratoliasa,
sa, al menos en parte, al favorecer la translocaCÍón (de­ en tanto la glucógeno sintetasa y la piruvato deshidroge­
pendiente de energía) de vesículas intracelulares que con­ nasa se activan mediante desfosforilación. Esta última ocu­
tienen los transportadores de glucosa GLUT4 y GLUTl rre como resultado de la activación de fosfatasas por la
hacia la membrana plasmática (Suzuki y Kono, 1980; insulina. Docenas de proteínas sufren este tipo de modifi­
Simpson y. Cushman, 1986; fig. 60-3). Este efecto es re­ cación, con cambios resultantes de su actividad (Denton,
versible; los transportadores vuelven al fondo común in­ 1986).
tracelular en el momento en que se elimina la insulina.
Esta última también puede regular la síntesis de GLUT4; Regulación de la transcripción de genes. En la actua­
tal .fenómeno puede ser en particular importante cuando lidad está claro que un efecto importante de la insulina es
hay resistencia a la insulina a largo plazo, como en pa­ la regulación de la transcripción de genes específicos. El

r
cientes con diabetes tipo II o no insulinodependiente (Garvy primer ejemplo de esta actividad que se identificó fue la

.a
y col., 1989) (véase adelante !a sección sobre clasifica­ inhibición de la transcripción de la fosfoenolpiruvato

om
ción de la diabetes). carboxicinasa por la insulina (Granner y col., 1983). Este
dato ayudó a explicar el modo en que la insulina bloquea
Regulación del metabolismo de la glucosa. La fosfori­ la gluconeogénesis (Sasaki y col., 1984), y puede explicar

s.c
lación de la glucosa asegura la difusión facilitada de esta porqué el hígado produce glucosa en exceso en el estado
última hacia las células a favor de un gradiente torrente de resistencia a insulina caracteristÍco de la diabetes no
abajo. Esta reacción enzimática, la conversión de glucosa insulinodependiente (Granner y O'Brien, 1992). En la ac­
ico
en glucosa-6-fosfato (G6P) se logra por medio de una fa­ tualidad, hay casi 100 ejemplos de genes regulados por la
milia de hexocinasas. Las cuatro hexocinasas (1 a IV), al insulina (O'Brien y Granner, 1991), y la lista sigue en au­
igual que los transportadores de glucosa están distribuidos mento. Se desconoce el mecanismo exacto por el cual se
ed

de manera diferente en los tejidos, y dos están reguladas logran esas acciones.
por la insulina. La hexocinasa IV, una enzima de 50 kDa,
sm

denominada más a menudo glucocinasa, se encuentra en Receptor de insulina. La insulina inicia sus efectos por
relación con el GLUT2 en el hígado y las células pancreá­ medio de unión a un receptor de superficie celular. Esos
ticas {J. Hay un gen que codifica para la glucocinasa, pero receptores se encuentran en casi tod.'s las células de ma­
te

en los dos tejidos se emplean diferentes primeros exones y míferos (Kahn y White, 1988), incluso no sólo los objeti­
un

promotores (Printz y col., 1993a). La insulina regula el vos clásicos para la acción de la insulina (hígado, músculo
gen que codifica para la glucocinasa en hígado (Magnuson y grasa), sino también objetivos no clásicos como las cé­
y col., 1989). La hexocinasa n, una enzima de 100 kDa, se lulas sanguíneas circulantes, las cerebrales y las gonadales.
ap

encuentra en relación con GLUT4 en los músculos estria­ El número de receptores varía desde apenas 40 por célula
do) cardiaco, así como en el tejido adiposo. Al igual que en los eritrocitos hasta 300 000 por célula en los adipocitos
el GLUT4, la insulina regula a la hexocinasa n a nivel
w.

y hepatocitos.
transcripcional (Printz y col., 1993b).
ww

La glucosa-6-fosfato es un sustrato de punto de rama; El receptor de insulina es una glucoproteína transmembrana


puede entrar en la vía glucolítica y generar ATP por medio grande compuesta de dos subunidades a de 135 kDa (719 o 731
de una serie de reacciones enzimátícas, muchas de las cua­ aminoácidos, dependiendo de si ha ocurrido una inserción de 12
les son favorecidas por la insulina. Los efectos de esta aminoácidos por medio de empalme alterno de mRNA) y dos
última en dicha vía se ejercen sobre la transcripción de subunidades f3 de 95 kDa (620 aminoácidos); las subunidades
genes o por medio de alteración de la actividad de enzi­ están unidas por medio de enlaces disulfuro hasta formar un
mas mediante fosforilación o desfosforilación sobre resi­ heterotetrámero f3-a-a-f3 (lig. 60-3) (Kahn y White, 1988). Am­
duos de serina, o de treonina, o de ambas. De manera al­ bas subunidades se derivan de una molécula precursora de cade­
ternativa, la glucosa-6-fosfato puede incorporarse en el na única que contiene la secuencia completa de las subunidades
a y {J, separadas por un sitio de procesamiento que consta de
glucógeno después de isomerización hacia glucosa- l -fos­
fato (GlP). La insulina favorece el depósito de glucógeno
cuatro residuos aminoacídicos básicos. Esas dos suhunidades
están especializadas para desempeñar las dos funciones del re­
al estimular la actividad de la glucógeno sintetasa, la enzi­ ceptor. Las subunidades a son por completo extracelulares y
ma limitadora de la velocidad en la síntesis de glucógeno, contienen el dominio de unión a insulina (véase antes), en tanto
y al inhibir a la fosforilasa, la enzima controladora de la las subunidades {3 son proteínas transmembrana que poseen ac­
velocidad de la desintegración de glucógeno. Al igual que
en la glucólisis, esas acciones de la insulina están media-
tividad de tirosinproteincinasa. Después de que se une la ip.:;uli­
na, los receptores se agregan y se intemalizan con rapidez. Dado
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1588 Sección x/u Hormonas y SI/S antagonistas

que los anticuerpos bivalentes (pero no monovalentes) contra la mitógeno (MAP) cinasas, y estas últimas se encuentran entre las
insulina muestran enlace cruzado con receptores adyacentes e muchas que se sabe activan a la insulina (Avruch y col., 1994).
imitan los efectos rápidos de la insulina, se ha sugerido que la Durante los últimos años, se han esclarecido los aspectos bio­
agregación del receptor es esencial para la transducción de se­ químicos de esta relación. Aun cuando muchos puntos perma­
ñal. Después de la intemalización, el receptor se puede desinte­ necen oscuros, la activación de receptores de tirosincinasas, como
grar o reciclar de regreso a la superficie celular. el receptor de insulina, suscita la relación de otra proteína que
contiene el dominio SH2, Grb2, con IRS-I fosforilado. La Grb2
Fosforilación de tirosina y la cascada de efectos de la insuli­ se une al factor de intercambio de nucleótido guanina mSos, y
na. El receptor de insulina y los receptores de varios otros fac­ este complejo aumehta la afinidad de Ras por la GTP. La Ras
tores del crecimiento son tirosinproteincinasas activadas por 1i­ activada se une al Raf-l, una serinaltreoninproteincinasa que
gando (White y Kahn, 1994; cap. 2). Otros receptores de factores activa la cascada de MAP cinasa. De manera alternativa, la pro­
del crecimiento que muestran ese tipo de actividad incluyen los teína que contiene el dominio SH2, Shc, se fosforila mediante el
del factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor del creci­ receptor de insulina activado. La fosfo�Shc también se une a la
miento parecido a la insulina 1, factor del crecimiento derivado Grb2, y activa la cascada de MAP cinasa por medio de Ras y

r
de las plaquetas (PDGF), y el factor estimulante de colonias I Raf-I, quizás al aumentar la relación de mSos con la membrana

.a
(Yarden y Ullrich, 1988). La familia grande de tirosinproteinci­ de superficie. Aun cuando no está claro el mecanismo exacto de
nasas también incluye varias proteínas codificadas por retrovi­ la mitogénesis en respuesta a la insulina, parece ser que partici­

om
rus que causan transformación celular (p. ej., Src). pan vias múltiples y quizá redundantes (White y Kahn, 1994;
La unión de hormona a las subunidades a del receptor de in­ Avruch y col., 1994).
sulina heterotetramérico conduce a la autofosforilación intramo­ Los efectos metabólicos de la insulina no se entienden tan

s.c
lecular rápida de varios residuos de tirosina en las subunidades bien. La transIocación del transportador de glucosa de adipocitos
{J. La fosforilación del receptor es autocatalitica y da por resul­ y de células musculares y los aumentos acompañantes de la cap­
tado aumento sustancial de la actividad de tirosincinasa del re­ tación de glucosa constituyen una acción importante de la hor­
ico
ceptor hacia otros sustratos. En células intactas, el receptor de mona. La translocación del transportador de glucosa queda inhi­

quizá por medio de la proteincinasa e y la proteincinasa depen­


insulina también se fosforila en residuos de serina y treonina, bida por la wortmanina, que es un inhibidor de la P13-cinasa.
Así, la vía de receptor-IRS-I puede participar en este efecto
ed

diente del cAMPo Ese tipo de fosforilación bloquea la actividad (Kahn, 1994).
de tirosincinasa del receptor de insulina (White y Kahn, 1994;
sm

Cheatham y Kahn, 1995).


La transducción de señal parece requerir la actividad de
tirosincinasa del receptor de insulina. La mutación del receptor
Diabetes y l os efectos fisiológicos
de la insulina
te

de insulina toma con modificación del sitio de unión a ATP, o


La diabetes consta de un grupo de síndromes- caracteriza­
reemplazo de los residuos de tiros1na en sitios importantes de
un

autofosforilación origina un decremento tanto de la actividad de


la cinasa estimulada por in'\ulina, como de la respuesta celular a dos por hiperglucemia; alteraciones del metabolismo de
esta última (Ellis y col., 1986; Chou y col., 1987). Un receptor lípidos, carbohidrato s y proteínas , y aumento del riesgo de
ap

de insulina, incapaz de autofosforilación, es inerte desde el pun­ complicaciones por enfermedad vascular. La mayoría de
to de vista biológico. los pacientes puede clasificarse en clínica como con dia-.
w.

nos al efectuar primero fosforilación de una proteína llamada


La cinasa de receptor activado inicia una cascada de fenóme­ betes insulinodependiente (!DDM, o diabetes tipo 1), o dia­
betes no insulinodependiente (N!DDM, o diabetes tipo II).
ww

sustrato de receptor de insulina 1 (IRS-I) (White y col., 1985; La diabetes o intolerancia a los carbohidratos tambié!} se
White y Kahn, 1994). EI IRS-I fosforilado sirve como una pro­ relaciona con al gunos otros padecimientos o síndromes
teÍna "dique" para otras proteínas que contienen los llamados
(cuadro 60-1).
dominios de homología Src 2 (SH2). Una de esas proteínas de
dominio SH2 es la fosfoinositida (PI) 3-cinasa, que es un hete­ La incidencia de cada tipo de diabetes varía mucho en
rodímero que consta de una subunidad catalítica de 110 kDa todo el mundo. En Estados Unidos, alrededor de 10% de
(pilO), y una subunidad reguladora de 85 kDa (p85). La subuni­ los diabéticos son insulinodependientes, con u ha inciden­
dad p85 contiene dos dominios SH2, y esos se unen aI IRS-I. La cia de 18: I 00 000 habitantes por año. Esto es similar a la
PI3-cinasa cataliza la adición de fosfato a fosfoinositidas en la incidencia que se encuentra en el Reino Unido (17:100 000).
posición 3 del anillo D�mio-inositol, y esos compuestos al pare­ La incidencia de diabetes insulinodependiente en Europa
cer participan en la transducción de señales. La PI3-cinasa es varia según sea la latitud. Las tasas más altas ocurren en el
activada por diversas hormonas que estimulan la mitogénesis, norte de Europa (en Finlandia es de 43:100 000), y las más
entre ellas factor del crecimiento derivado de las plaquetas, fac­ bajas en el sur (en Francia, Italia e Israel es de 8: 100 000).
La excepción a esta regla es la pequeña isla de Sardinia,
tor de crecimiento epidérmico, e interleucina 4 (IL-4) (Myers y
col., 1994). No se cree que la PI3-cinasa sea el mediador final de
cerca de Italia, donde la incidencia es de 30: 100 000.
la mitogénesis; parecen estar comprendidos otros pasos, entre
ellos la activación de una o más cinasas. Sin embargo, la incidencia relativamente baja de diabetes
La oncoproteína Ras es uno de los mitógenos más potentes. insulinodependiente en el sur de Europa es mucho más
La Ras se ha enlazado con la vía de la acción de la insulina, alta que la que se observa en Japón, donde es sólo de casi
porque se sabe que activa la cascada de proteína activada por 1:100 000 habitantes.
Capitufo 60 Jnsulino, fármacos hipogiucemiantes orales y propiedades farmacológicas del páncreas endocrino 1589
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Cuadro 60-1. Diferentes formas de diabetes descendencia de personas con la enfermedad, así como en
hermanos de los afectados. Los sujetos que pesan 20% más
1)
Generales
del peso corporal ideal también poseen mayor riesgo de
Diabetes insulinodependiente (IODM; también llamada tipo
diabetes no insulinodependiente. En realidad, 70% de los
Diabetes no insulinodependiente (NIDDM; también denominada
individuos con esta última en Estados Unidos es obeso.
tipo 11)
Algunos grupos étnicos tienen incidencia más alta de dia­
Diabetes gestacional
betes no insulinodependiente (indios estadounidenses,
Espec!llcas
afroestadounidenses, hispánicos, personas provenientes de
Diabetes de jóvenes, de inicio en la madurez (MODY; mutaciones
las Islas Polinesias). Además, la identificación previa de
del gen que coditica para la glucocinasa)
alteraciones de la tolerancia a la glucosa, diabetes gesta­
Mutaciones del receptor de insulina (incluso lepracaunismo)
cional, hipertensión, o hiperlipidemia importante, se rela­
Mutaciones del gen que codifica para la insulina
ciona con incremento del riesgo de diabetes no insulinode­
Diabetes tropical (pancreatitis crónica relacionada con factores pendiente. Esos .datos sugieren que hay una fuerte base
nutricionales o tóxicos)
genética para dicho tipo de diabetes, pero se desconoce el
Diabetes consecutiva a enfennedad del páncreas o intervención
o los mecanismos genéticos comprendidos (Kahn, 1994).
quirúrgica del mismo
. Investigaciones recientes han mostrado que se requieren

r
Diabetes relacionada con síndromes genéticos, p. ej" síndrome
tanto un defecto de las células pancreáticas {J, como una

.a
de Prader-WiIli
reducción de la sensibilidad de los tejidos a la insulina an­

om
Diabetes consecutiva a endocrinopatias
tes de que la diabetes no insulinodependiente fenotípica
quede de manifiesto. Empero, la diabetes no insulinode­
pendiente es una enfermedad en extremo heterogénea, y

s.c
probablemente participan diversos genes. Además, los fac­
La mayoría de los diabéticos tiene diabetes no insulino­ tores ambientales podrían intervenir. De este modo, la dia­
ico
dependiente. En Estados Unidos, aproximadamente 90% betes no insulinodependiente se considera como una en­
de los diabéticos presenta diabetes no insulinodependiente. fermedad multifactorial. Cualquier combinación de factores
La incidencia de esta última aumenta con la edad, con una genéticos y del entorno que excede un umbral puede dar
ed

tasa media de alrededor de 44Ó: 100 000 por año hacia el por resultado diabetes no insulinodependiente. Se ha esta­
sexto decenio en varones estadounidenses. La etnicidad blecido la base genética para este último tipo de diabetes
sm

dentro de un país también puede influir sobre la inciden­ en un pequeño subgrupo de pacientes. Cincuenta por cien­
cia de diabetes no insulinodependiente; la tasa media en to de los enfermos con un tipo infrecuente de diabetes no
varones afroestadounidenses es de 540: 1 00 000, y la insulinodependiente llamado MODY (diabetes propia de
te

que se observa en indios Pima es de aproximadamente jóvenes, de inicio en la madurez) posee una mutación del
5 000: \00 000. Al contrario de la incidencia de diabetes gen que codifica para la glucocinasa como la causa prima­
un

insulinodependiente, la de la no insulinodependiente es más ria de diabetes. Debido a actividad disminuida de glucoci­


baja en el norte de Europa ( 1 00 a 250: 100 000) que en el nasa, esos pacientes tienen un incremento del umbral de
ap

sur (Israel, 800: 100 000). Aun cuando hay datos de preva­ glucemia para la liberaGión de insulina. Esto a su vez da
lencia de diabetes no insulinodependiente, cabe hacer notar por resultado hiperglucemia leve persistente. Esta forma
w.

que hay un número igual de pacientes no diagnosticados. de MODY es familiar, con herencia autosómica dominan­
En algunos países tropicales, la causa más frecuente de te, y parece diferir bastante del tipo habitual de diabetes no
ww

diabetes es la pancreatitis crónica relaciona¡la con facto­ insulinodependiente.


res nutricionales o tóxicos (una forma de diabetes secun­ Con la diabetes insulinodependiente, la tasa de concor­
daria). Asimismo, en infrecuentes circunstancias, la dia­ dancia para gemelos idénticos es de sólo 25 a 50%; esto
betes sobreviene por mutaciones de punto en el gen que sugiere que las influencias tanto ambientales como gené­
codifica para la insulina (Chan y col., 1987). Las sustitu­ ticas poseen importancia en la enfermedad. Aun así, los
ciones de aminoácidos por ese tipo de mutaciones pueden factores genéticos ante diabetes insulinodependiente se
producir insulinas con potencia más baja, o alterar el pro­ encuentran bien caracterizados y se relacionan con los
cesamiento de la pro insulina hacia insulina (véase antes). genes que controlan la respuesta inmunitaria. Hay prue­
Hay componentes genéticos y ambientales para diabetes bas considerables de que la diabetes insulinodependiente
tanto insulinodependiente como no insulinodependiente. es una enfermedad auto inmunitaria de las células pancreá­
Diversos factores imponen ríesgo alto de diabetes no insu­ ticas {J. Hasta en 80% de los individuos con diabetes
linodependiente. Un antecedente familiar positivo es pre­ insulinodependiente, se detectan anticuerpos contra com­
dictivo de la enfermedad. Estudios de gemelos idénticos ponentes de las células de los islotes, en etapas tempranas
muestran concordancia de más de 95% para la aparición durante el inicio, o antes de que empiece la enfermedad
de diabetes no insulinodependiente (Pyke, 1 977). Además, clínica. Los anticuerpos se dirigen contra antígenos tanto
hay prevalencia alta de este último tipo de diabetes en la citoplásmicos como unidos a membrana e incluyen anti-
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1590 Sección XIII Hormonas y sus antagonistas

cuerpos contra células de los islotes, contra insulina, con­ que hay mecanismos inmunitarios tanto humorales como me­
tra la ácido glutámico descarboxilasa-65 y 67 (GAD-65 Y diados por células en la causa de la diabetes insulinodependiente.
67), contra la proteína de choque por calor-65 (HSP-65), y Aún se desconoce el desencadenante de la respuesta inmuni­
contra la albúmina sérica bovina. taria. Hay pruebas directas de una causa viral de diabetes en
Aun cuando en la actualidad se acepta que esos anti­ animales, y hay pruebas sugestivas en infrecuentes casos en se­
res humanos (Yoon y col., 1979), pero en la mayoría de los en­
cuerpos se correlacionan con la expresión clínica de dia­
fermos con diabetes insulínodependiente no hay un virus diabe­
betes insulinodependiente, hay controversias con respecto tógeno claro. Es dificil identificar agentes desencadenantes,
a si la presencia de autoanticuerpos puede predecir o no la puesto que la destrucción autoinmunitaria de las células pan­
aparición de diabetes clínica. Casi todos los estudios pros­ creáticas f3 puede ocurrir durante un periodo de muchos meses a
pectivos diseñados para determinar si la diabetes insulino­ varios años antes del inicio de enfermedad manifiesta (Srikanta
dependiente puede predecirse con base en anticuerpos, se y col., 1983). Cualesquiera que sean las causas, el resultado fi­
han llevado a cabo en familiares de primer grado saluda­ nal en la diabetes insulinodependiente es una pérdida extensa y
bles de diabéticos. En esos estudios, se ha determinado selectiva de las células pancreáticas {J. y un estado de deficien­
que la presencia de autoanticuerpos contra la insulina (IAA) cia absoluta de insulina.

r
sólo confiere un pequeño riesgo para la aparición de dia­ En la diabetes no insulinodependiente, la situación no es tan

.a
betes insulinodependiente. Por otro lado, la existencia de clara. Casi todos los estudios indican que en pacientes con di­
cho tipo de diabetes hay reducción de la masa de células {J. La

om
títulos altos de anticuerpos contra células de los islotes
obesidad, duración de la diabetes e hiperglucemia prevaleciente
(ICA) y anticuerpos contra ácido glutámico descarboxila­
sa, o contra células de los islotes combinados con ¡AA"
en potencia pueden desorientar la interpretación de los datos,
pero en estudios en los cuales se ha ejercido control para esas

s.c
confiere un riesgo muy alto para la aparición de diabetes variables, se ha informado reducción de alrededor de 50% del
insulinodependiente en familiares de primer grado. volumen de células f3 en pacientes con diabetes no insulinode·
Dado que la mayor parte de los estudios diri gidos a pre­ pendiente en comparación con testigos no diabéticos (Leahy,
ico
decir la aparición de diabetes insulinodependiente se ha 1990). Debido a la naturaleza heterogénea de la diabetes no
llevado a cabo en familiares de primer grado de diabéti­ insulinodependiente. se ha infonnado .que las concentraciones
plasmáticas de-insuJjna durante 24 h en pacientes varían desde
ed

cos, se desconoce si la aparición de células de los islotes


en individuos de la población general confiere un riesgo bajas, pasando pQr normales, incluso hasta aumentadas, en com­
paración con las cifr�s en testigos. De cualquier modo, tiene
'
similar para la aparición de diabetes clínica. La mayor parte
sm

importancia percata�s�e de que la radioinmunovaloración siste­


de los datos disponibles indica que la presencia de células mática de insuljn.a detecta formas precursoras (proinsulina)
de los islotes en individuos de la población general se re­ e intermedias de proinsulina (proinsulina con desdoblamiento
te

laciona con riesgo más bajo de aparición de diabetes 32/33 y 64/65). Estudios en los cuales se han utilizado valora­
insulinodependiente. Con todo, como en familiares de pri­ ciones específicas para insulina y proinsulina (Temple y col.,
un

mer grado de pacientes con diabetes insulinodependiente, 1989) han revelado que los valores de insulina "verdaderos" en
puede ser que la presencia de más de una forma de auto­ pacientes con diabetes no insulinodependiente "hiperinsuliné­
anticuerpos en individuos de la población general sea un
ap

micos" en realidad no son mayores o distintivamente menores


factor predictivo más potente de la aparición de diabetes que las cifras en testigos. Por ende, las cantidades aumentadas
clínica (Bingley y col ., 1993). Las personas con diabetes de proinsulina han desorientado la apreciación de las concentra­
w.

insulinodependiente también tienden a presentar anticuer­ ciones subnonnales de insulina en pa�ientes con diabetes no
insulinodependiente.
pos diri gidos contra otros tejidos endocrinos, entre ellos
ww

En personas saludables, la contribución de la proinsulina a


las suprarrenales, paratiroides y tiroides; asimismo, mues­
las cifras basales de insulina inmunorreactiva, es baja. La proin­
tran una incidencia más alta que lo normal de otras enfer­ sulina constituye alrededor de 6% de la insulina inmunorreactiva
medades autoinmunitarias. total en la vena porta. Comoquiera que sea, debido a su vida
media prolongada (aproximadamente 44 min) y depuración me­
La diabetes insulinodependiente se relaciona con tipos de tabólica 1 0 veces más baja, la pro insulina constituye 10% de la
antígenos leucocíticos humanos (HLA) específicos, especialmen­ insulina inmunorreactiva circulante. Esta cantidad es trivial des­
te en los loci B y Dr. Alrededor de 95% de los sujetos con diabe­ de el punto de vista fisiológico, puesto que la proinsulina sólo
tes tipo 1 es positivo para el HLA-Dr3, o Dr4, o ambos, en com­ posee alrededor de 5% del efecto metabólico de la insulina (Davis
paración con sólo 40% de la población general (Nerup y col., y col., 199I b). No obstante, datos recíentes indican que la
1984). En contraste, el haplotipo HLA-Dr2 parece mostrar rela­ proinsulina plasmática está aumentada en diabetes no insulino­
ción negativa con la aparición de la enfermedad. Un polimorfis­ dependiente hasta alrededor de 20% de la insulina inmunorreac­
mo de la cadena HLA-DQt/ en la posición 57 se correlaciona de tiva total. Además, las cifras de proinsulina aumentan en res­
manera aun más estrecha con sensibilidad a diabetes (Todd y puesta a cualquier estimulación de las células {3.
col., 1987). La diabetes insulinodependiente muestra vínculo con La diabetes no insulinodependiente también se relaciona con
alelos que codifican para alanina. valina o serina en la posición varios defectos de la secreción de insulina. La manifestación más
57 en la cadena HLA-DQft, en tanto el ácido aspártico en esta temprana es una pérdida de la periodicidad regular de la secre·
posición se correlaciona de modo negativo con la enfermedad ción de esta hormona. En el momento del diagnóstico, la mayoría
en caucásicos (Dotta y Eisenbarth, 1989). Esos datos indican de las personas con diabetes no insulinodependiente presenta un
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Capitulo 60 Insulina. fármacos hipoglucemiances orales y propiedades farmacológicas deL páncreas endocrino 1591

derecIo profundo de la primera fase de la secreción de insulina en INSULINA


respuesta a una exposiciÓn a glucosa por vía intravenosa. Las
reacc ion es a otros secretagogos (p. ej., isoproterenol o arginina) ácidos grasos "'- glucosa <::;:::::=JI aminoácidos
están prescrYadas, aunque hay menos potenciación por la gluco­
sa (Weir y col., 1986; Leahy y col., 1 987). Esas anormalidades de
la célula f3 en la diabetes no insulinodependiente quizá dependen
0' LO'� 0'
triglicérldos glucógeno protelna
de desensibilización por hiperglucemia crónica. La relación en­
tre glucemia e insulinemia en ayuno en sujetos con diabetes no tejido adiposo hfijedo músculo
insulinodependiente es bifásica. Los pacientes que tienen gluce­
mia en ayuno de 6 a 10 mM (108 a 180 mgldl) presentan valores
de insulina en ayuno y estimulados iguales a los de testigos áCidos Q IC=======:::.JÚ
asos
euglucémicos. Los individuos con hiperglucemia más grave mues­
tran hipoinsulinemia manifiesta. Las concentraciones de insulina
en pacientes con diabetes no insulinodependiente que presentan
Ú inhibido por In_ulln.
aumentado por lyUI'KI

hiperglucemia leve, aunque son similares a las que se observan y 1011 di.beteI

r
en testigos euglucémicos, en realidad son ¡napropiadamente ba­

.a
jas puesto que deben estar aumentadas de manera conmensurada
Fig. 60-4. Generalidades del efecto de la insulina.
con el estímulo hiperglucémico.

om
La insulina estimula el almacenamiento de la glucosa en el hlgado
como glucógenot y en el tejido adiposo como triglicéridos. así como
Casi todas las formas de diabetes se deben a decremen­ el alma.cenamiento de aminoácidos en los músculos como proteína;

to de la concentración de insulina en la circulación (defi­ también favorece la utilización de glucosa en el músculo para la ob­

s.c
tención de energía. Esas vías, que también aumentan mediante ali­
ciencia de insulina), y una disminución de la resl1uesta de mentación, están indicadas por las flechas de color azul. La insulina
los tejidos periféricos a esta sustancia (resistencia a la in­ bloquea el desdoblamiento de triglicéridos, gluc6geno y proteína, y
sulina). Esas anormalidades conducen a alteraciones del
metabolismo de carbohidratos, Iípidos, cetonas y aminoáci­
ico la conversión de aminoácidos en glucosa (gluconeo�nesis), según
lo indican las flechas abiertas. Esas vías están aumentadas durante el
ayuno y en estados de diabetes. La conversión de aminoácidos en
dos; la característica central del síndrome es la hiperglu­
glucosa, y de esta última en ácidos grasos ocurre de manera primaria
ed
cemia (fig. 60A). en el hígado.
La insulina disminuye la glucemia al inhibir la produc­
ción de glucosa en el hígado y al estimular la captación de
m

glucosa y el metabolismo de la misma por músculo y teji­


es

do adiposo (clladro 60-2). Esos dos importantes efectos sustrato para la producción de cuerpl's cetónicos, y un fac­
ocurren a distintas concentraciones de insulina. La pro­ tor necesario en la gluconeogénesis). Esos efectos de la
ducción de glucosa queda inhibida hasta 50% del máximo insulina son deficientes en diabéticos, lo que da pie a in­
t
un

por una concentración de insulina de aproximadamente 20 cremento de la gluconeogénesis y cetogénesis.


¡lUlml, en tanto la utilización de glucosa qpeda estimula­ El hígado produce cuerpos cetónicos mediante oxida­
da a casi 50% del máximo a casi 50 ¡l Ulml. ción de ácidos grasos libres hacia acetil-CoA, que a conti­
ap

En ambos tipos de diabetes, el glucagon (cuyas cifras nuación se convierte en acetoacetato y ¡¡-hidroxibutirato.
estát. altas en personas no tratadas), se opone al efecto de El paso inicial de la oxidación de ácidos grasos es el trans­
w.

la insulina sobre el hígado al estimular la glucogenólisis y porte del ácido graso hacia la mitocondria. Esto compren­
la gluconeogénesis, pero posee relativamente poco efecto de la interconversión de la CoA y los ésteres de camitina
ww

sobre /a utilización periférica de glucosa. De este modo, de ácidos graso.s por la aci\camitintransferasa, cuya acti­
en diabéticos con deficiencia de insulina o resistencia a vidad queda bloqueada por la malonil-CoA intramitocon­
esta última e hiperglucagonemia, hay un aumento de la drial, uno de los productos de la síntesis de ácidos grasos.
producción de glucosa en hígado, disminución de la cap­ Bajo situaciones normales, la insulina inhibe la Iipólisis,
tación periférica de glucosa, y decremento de la conver­ estimula la síntesis de ácidos grasos (con lo que aumenta
sión de glucosa en glucógeno en el hígado (Foster, 1984). la concentración de malonil-CoA), y disminuye la con­
Las alteraciones de la secreción de insulina y glucagon centración hepática de camitina; todos esos factores ami­
también originan profundas acciones sobre el merabolis­ noran la producción de cuerpos cetónicos. Por el contra­
mo de Iipidos, cetonas y proteínas. A concentraciones por rio, el glucagon estimula la generación de estos últimos al
debajo de las necesarias para estimular la captación de glu­ incrementar la oxidación de ácidos grasos y disminuir las
cosa, la insulina inhibe a la lipasa sensible a hormona en el cifras de malonil-CoA. En diabéticos, particularmente en
tejido adiposo y, así, bloquea la hidrólisis de triglicéridos aquellos con diabetes insulinodependiente, las consecuen­
almacenados en el adipocito. Esto contrarresta el efecto cias de la deficiencia de insulina y del exceso de g lu cagon
lipolítico de catecolaminas, cortisol y hormona del creci­ proporcionan un medio hormonal que favorece la cet0gé­
miento y reduce las concentraciones del glicerol (un sus­ nesis Y. en ausencia de tratamiento apropiado, puede ori­
trato para la gluconeogénesis) y ácidos grasos libres (un ginar cetonemia y acidosis (Foster, 1984).
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1592 Sección X/lI Hormonas y sus antagonistas

Cuadro 60-2. Efectos hipoglucemiantes de la Insulina

Higado Músculo Tejido adiposo

Inhibe la producción hepática de Estimula la captación de glucosa Estimula la captación de glucosa {la cantidad es pe­
glucosa (disminuye la gluco­ queña en comparación con el músculo)
neogénesis y la glucogenólisis)

Estimula la captación hepática de Bloquea el flujo de precursores Inhibe el flujo de precursor gluconeogénico hacia el
glucosa gluconeogenicos hacia el hígado hígado (glicerol), y reduce el sustrato de energla
(p. ej., alanina, lactato y piruvato) para la gluconeogénesis hepática (ácidos grasos
no esterificados)

Asimismo, la insulina aumenta la transcripción de lipo­ cailJSios que sobrevienen en el transcurso de la enferme­

r
.a
proteinlipasa en el endotelio capilar. Esta enzima hidroliza dad. El efecto acumulativo es el estrechamiento progresi­
los triglicéridos presentes en lipoproteínas de muy baja vo de. la luz de los vasos, lo que causa perfusión inadecua­

om
densidad ( VLDL) y quilomicrones, lo que produce libera­ . da. de regiones críticas de ciertos órganos. La matriz está
ción de partículas de lipoproteína de densidad intermedia expandida en muchas paredes vasculares, en la membrana
(IDL) (cap. 36). Las partículas de IDL se convierten en el basal de la retina (Kohner y col., 1 982), y en las células

s.c
hígado en lipoproteínas de baja densidad (LDL) con con­ mesangiales de los glomérulos (Mauer y col., 1984). La
tenido más alto de colesterol. De este modo, en diabéticos proliferación celular en muchos vasos de gran calibre con­
ico
no tratados o con terapéutica subóptima, a menudo sobre­ tribuye más al estrechamiento de la luz. Esos cambios ana­
vienen hipertrigliceridemia e hipercolesteremia. Además, tomopatológicos contribu yen a algunas de las principales
la deficiencia de insulina puede relacionarse con aumento complicaciones de la diabetes, entre ellas aterosc1erosis
ed

de la producción de VLDL. prematura, glomerulosc1erosis intercapilar, retinopatía,


La importante participación de la insulina en el metabo­ neuropatia, así como ulceración y gangrena de las extre­
sm

lismo de proteínas, por lo general, sólo queda de manifies­ midades.


to en clínica en diabéticos con control persístentemente Se ha emitido la hipótesis de que el factor del cual de­
inadecuado de la enfermedad. La insulina estimula la cap­ pende la aparición de casi todas las complicaciones de la
te

tación de aminoácidos y la síntesis de proteína y bloquea diabetes es la exposición prolongada de los tejidos a con­
la desintegración de esta última en músculos y otros teji­ centraciones altas de glucosa (Pirart, 1 978), y los resulta­
un

dos; de esta maneta, causa decremento de las cifras circu­ dos recientes del Diabetes Control and Complications Trial
lantes de casi todos los aminoácidos. Con la glutamina, la (DCCT) han confirmado en definitiva que la respuesta a
ap

alanina es un importante precursor aminoacídico para la esta pregunta es afirmativa.


gluconeogénesis. La insulina disminuye las concentracio­
w.

nes de alanina durante estados de hiperinsulinemia con


El DCCT (DCCT Research Group, 1993) fue un estudio cli­
euglucemia. La velocidad de aparición de alanina se con­
nico multicéntrico, con asignación al azar, diseñado para com­
ww

serva en parte por la velocidad aumentada de transamina­


parar la terapéutica intensiva de la diabetes con el tratamiento
ción de piruvato hacia alanina. Sin et;nbargo, la utilización convencional, en 10 que se refiere a sus acciones sobre la apari­
de alanina excede mucho la producción (debido a incre­ ción de las complicaciones vasculares y neurol6gicas tempra­
mento de la captación y extracción fraccionaria hepática nas de la diabetes insulinodependiente; y la progresión de las
del aminoácido), y esto genera un decremento de las con­ mismas. El régimen de terapéutica intensiva se diseñó para al­
centraciones periféricas de alanina. En un diabético hiper­ canzar glucemia tan cercana al limite normal como fue posible,
glucémico mal controlado, hay aumento de la conversión con tres o más inyecciones diarias de insulina, o con una bomba

o dos inyecciones de insulina a diario. Se estudiaron dos grupos


de alanina en glucosa, lo cual contribu/e a la velocidad externa de insulina. El tratamiento convencional constó de una
aumentada de gluconeogénesis. La conversión de cantida­
des más grandes de aminoácidos en glucosa también da de pacientes para responder preguntas separadas pero relacio­
nas; la primera fue si la terapéutica intensiva podría prevenir o
por resultado incremento de la producción y excreción de
no la aparición de complicaciones tisulares de la diabetes como
urea y amoniaco. Además, hay aumento de las cifras cir­ retinopatia, nefropatía y neuropatía (prevención primaria). El
culantes de los aminoácidos de cadena ramificada como segundo fue si el tratamiento intensivo podría hacer lenta o no la
resultado de aumento de la proteólisis, decremento de la progresión de complicaciones tisulares existentes de la diabetes
síntesis de proteína y aumento de la liberación de ami­ (intervención secundaria).
noácidos de cadena ramificada a partir del hígado. Los resultados del Diabetes Control and Complications Trial
Una caracteristica casi patognomónica de la diabetes es fueron definitivos. En el grupo bajo prevención primaria, la te­
el engrosamiento de la membrana basal capilar y otros rapéutica intensiva redujo el riesgo medio para la aparición de
Capitulo 60
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Jnsufina, furmacos hipoglucemiantes orales y propiedades farmacológicas del páncreas endocrino 1593

retinopatía a 76% en comparación con el tratamiento conven· reacción covalente de la glucosa con hemoglobina pro­
cíonal. En el grupo que recibió intervención secundaria, la tera­ porciona un método conveniente para determinar un índi­

54%. Dicha terapéutica aminoró el riesgo de nefropatía hacia


péutica intensiva tomó lenta la progresión de la retinopatía a ce integrado del estado de glucemia. La hemoglobinll; su­
34% en el grupo bajo prevención primaria, y a 43% en el que
fre glucosilaci6n en su residuo de valina aminoterminal
hasta formar el aducto de glucosil valina de hemoglobina,
denominado hemoglobina Ale (Garlick y col., 1983). La
recibió intervención secundaria. De modo similar, la neuropatía

ria como con intervención secundaria. La terapéutica intensiva


se redujo a casi 60% en los grupos tanto bajo prevención prima­
vida media de la hemoglobina modificada es igual a la del
disminuyó la aparición de hipercolesteremia a 34% en los gru­ eritrocito (unos 1 20 días). Dado que la cantidad de proteí­
pos corr.binados. Debido a que los enfermos eran relativamente na glucosilada que se forma es proporcional a la concen­
jóvenes, se predijo que sería poco probable detectar diferencias tración de glucosa en el momento de la exposición de la
(relacionadas con el tratamiento) de las tasas de fenómenos proteína a la glucosa, la concentración de hemoglobina A"
macrovasculares. Empero, la terapéutica intensiva disminuyó el en la circulación refleja la gravedad del estado de gluce­
riesgo de en fennedad macrovascuJar hacia 41% en los grupos mia durante un periodo prolongado (cuatro a 1 2 semanas)
combinados. De este modo, está claro que la mejoría del control antes del muestreo. De este modo, un aumento de la he­
cotidiano de la glucemia en pacientes con diabetes insulinodepen­ moglobina A" desde 5 hasta 10% sugiere duplicación pro­

r
diente puede reducir de modo notorio la aparición de complica­
longada de la glucemia media. Aun cuando esta valora­

.a
ciones tisulares de la diabetes, así como hacerla lenta.
ción se aplica ampliamente, la medición de la glucosilación
Una complicación grave del tratamiento intensivo fue un in­

om
de proteínas con tiempos de supervivencia un poco más
cremento de la incidencia de hipoglucemia grave. Los pacientes
que recibieron terapéutica intensiva tuvieron incidencia tres ve­ breves (p. ej., albúmina) también ha resultado útil en la
terapéutica de diabéticas embarazadas.
de 50 mg/dl o 2.8 mM, y que requirieron asistencia de reanima­
ces mayor de hipoglucemia grave (glucosa sanguínea por debajo

s.c
ción externa), así como de coma hipoglucémico, que los sujetos Los productos glucosilados se acumulan en los tejidos y e'
que recibieron terapéutica convencional. Por ende, los lineamien­ posible que a la postre formen proteínas con enlace cruzado,
ico
tos actuales para el tratamiento emitidos por la American Diabe­ denominadas productos terminales avanzados de la glucosila­

metabólico estrecho en lactantes de menos de dos años de edad,


tesAssociation incluyen una contraindicación para instituir control ción (Kent y col., 1 985). Tal vez la expansión de la matriz vas­
cular y las complicaciones vasculares de la diabetes dependan
ed

y precaución extrema en niños de dos a siete años de edad puesto de manera directa de la glucosilación no enzimática. La incuba­
que la hipoglucemia puede alterar el desarrollo cerebral. Los pa­ ción de colágena con glucosa causa enlaces cruzados in vitro;
sm

cientes de mayor edad con aterosclerosis importante también las proteínas circulantes también se acumulan de manera irre­
pueden ser vulnerables a lesión pennanente por hipoglucemia. versible en las membranas basales de arteriolas retinianas y glo­
El Diabetes Control .nd Complications Trial se llevó a cabo menJlares de diabéticos (Cohn y col., 1978; Michael y Brown,
en pacientes con diabetes insulinodependiente relativamente jó­
te

1981). La actividad proliferativa celular modificada en lesiones


venes. Se ha emitido la pregunta de si la terapéutica intensiva vasculares de diabéticas también podría explicarse por este pro­
un

proporcionaría o no beneficios similares a la persona de edades ceso, dado que los macrófagos parecen tener receptores para
medias o anciana característica con diabetes no insulinodepen­ productos terminales avanzados de la glucosilación. La unión
diente. En teoría, los resultados del Diabetes Control and Com­ de ese tipo de proteínas a macrófagos en esas lesiones puede
ap

plications Trial deben aplicarse a enfermos con este último tipo estimulan la producción de citocinas, cOmo el factor de necrosis
de diabetes. Las anormalidades oculares, renales y de nervios tumoral y la interleucina-l , que a su vez inducen cascadas de
w.

parecen similares en la diabetes insulinodependiente y en la dia­ desintegración y de proliferación en células mesenquimatosas y


betes no insulinodependiente, y es probable que se apliquen los endoteliales, respectivamente.
ww

mismos mecanismos fundamentales de enfermedad, u otros si­ Es posible que haya otras explicaciones para las manifesta­
milares. Empero, debido a una prevalencia más alta de enferme­ ciones tóxicas de la hiperglucemia. La glucosa intracelular se
dad macrovascular, los individuos de mayor edad con diabetes reduce a su alcohol de azúcar correspondiente, sorbitol, median­
no ínsulinodependíente pueden ser más vulnerables a las conse­ te la aldosarreductasa (Burg y Kador, 1 988), y la tasa de ptoduc­
cuencias graves de la hipoglucemia. De este modo, como suce­ ción de sorbitol está determinada por la c'oncentración de gluco­
de en todo diabético, el tratamiento de sujetos con diabetes no sa en el ambiente. Esto es en particular cierto en tejidos como
insulinodependiente debe individualizarse. Aun así, los resulta­ cristalino, retina, paredes arteriales y células de Schwann de
dos del Diabetes Control and Complications Trial sugieren que nervios periféricos. En Seres humanos y roedores diabéticos, esos
c1l 1nuchos pacientes con dicho tipo de diabetes, por lo demás tejidos muestran concentraciones intracelulares aumentadas de
csaludables, debe intentarse el control metabólico estrecho. sorbjtoJ, que pueden contribuir a un incremento del efecto os­
mótico y daño tisular. Los inhibidores de la aldosarreductasa se
encuentran bajo valoración para tratamiento de neuropatía y re­
Los efectos tóxicos de la hiperglucemia pueden depen­ tinopatía de Qrigen diabético. Hasta el m....rnento en que se escri­
lIer de acumulación de productos glucosilados de manera
tio enzimática, y de alcoholes derivados de azúcar osmóti­
bió este capítulo, los resultados de los estudios con esos com­
puestos habían sido un poco contradictorios y no concluyentes
�mente activos como el sorbitol en los tejidos; también
es posi ble que participen las acciones de la glucosa sobre
(Frank, 1994).

el metabolismo celular (Brownlee y Cerami, 1981). La pite con el mioinositol por el transporte hacia las células (Oreen
En el tejido neural y quizás en otros tejidos, la glucosa com­
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1594 Sección XlII Hormonas y sus antagonistas

y col., 1987). La reducción de las concentraciones celulares de bido a la presencia de treonina (en lugar de alanina) con
mioinositol puede contribuir a las alteraciones de la función de su grupo hidroxil adicional. En la actualidad, todas las pre­
nervios y a la neuropatía. La hiperglucemia también puede au­ paraciones se surten a pH neutro, lo cual mejora la estabi­
e (Lee y col., 1989).
mentar la síntesis de novo de diacilglicerol, lo cual facilitaría la lidad y permite el almacenamiento durante varios días a la
activación persistente de la proteincinasa
vez a temperatura ambiental.

Unitage. Para propósitos terapéuticos, las dosis de insulina y


Tratamiento con insulina las concentraciones de la misma se expresan en unidades (U).
Esta tradición se remonta a la época en que las preparaciÓnes de
La insulina es la piedra angular de la terapéutica de la la hormona eran impuras, y fue necesario estandarizarlas por
mayor parte de los enfermos con diabetes insulinodepen­ medio de biovaloración. Una unidad de insulina es igual a la
cantidad que se requiere para disminuir la glucemia en un cone­
diente, y de muchos con diabetes no insulinodependiente.
jo en ayuno a 45 mgldl (2.5 mM). El estándar internacional ac­
Cuando se requiere, la insulina puede administrarse por
tual es una mezcla de insulinas bovina y porcina y contiene 24

r
v ia intravenosa o intramuscular; de cualquier modo, el tra­
U/mg. Las preparaciones homogéneas de insulina humana con­

.a
tamiento a largo plazo se fundamenta de modo predomi­ tienen 25 a 30 U/mg. Casi todas las preparaciones comerciales
nante en la inyección de la hormona por vía subcuÍánea.

om
de insulina se surten en solucjón o suspensión a concentración
La administración de insulina por vía subcutánea difiere de 100 U/mi, lo que equiv�le a alrededor de 3.6 mg de insulina
de la secreción fisiológica de dicha hormona, al menos en por mililitro (0.6 mM). La insulina también está disponible en
dos aspectos principales: la cinética no imita el aumento y

s.c
una solución más concentrada (500 Ulml) para individuos resis­
declinación rápidos normales de la secreción de insulina tentes a la hormona.
en respuesta a la ingestión de nutrimentos, y la insulina se
Las insulinas de acción corta
difunde hacia la circulación periférica en lugar de liberar­
ico
Clasificación de las insulinas.
se hacia la circulación portal; de este modo, se elimina el o rápida son simplemente soluciones de insulina zinc cristalina
efecto preferencial de la insulina secretada sobre los pro­ regular (insulina para inyección) disueltas en un amortiguador
ed

cesos metabólicos hepáticos. Sin embargo, cuando ese tipo a pH neutro. Esas preparaciones poseen el inicio de acción más

de terapéutica se lleva a cabo con sumo cuidado, es obvio rápido, pero la duración más breve (cuadro 60-3). La insulina de
sm

acción corta por lo general debe inyectarse 30 a 45 min antes de


que se logran resultados satisfactorios considerables.
las comidas (Dimitriadas y Oerich, 1983). La insulina regular
Las preparaciones de insulina pueden clasificarse, se­
también puede aplicarse por vía intravenosa o intramuscular. Des­
gún su duración, en: de acción corta, intermedia y prolon­
te

pués de inyección por vía intravenosa, hay disminución rápida


gada, y según la especie de origen: humana, porcina, bo­ de la glucemia, que por lo general alcanza una cifra más baja en
vina, o una mezcla de bovina y porcina. La insulina humana
un

20 a 30 mino En ausencia de suministro sostenido de insulina, la


(HUMULlN, NOVOLlN) se encuentra ampliamente disponible hormona se elimina con rapidez, y las hormonas contrarregula­
como resultado de su producción por medio de técnicas de doras (glucagon, adrenalina, noradrenalina, cortisol y hormona
ap

DNA recombinante. La insulina porcina difiere de la hu­ del crecimiento) restituyen la glucosa piasmática hasta la basal
mana por un aminoácido (alanina en lu gar de treonina en en dos a tres horas. En ausencia de una respuesta contrarregula­
w.

el carboxi terminal de la cadena B , esto es, en la posición dora normal (p. ej., en diabéticos con neuropatía del sistema ner­
B30), y la insulina bovina difiere por dos alteraciones adi­ vioso autónomo), la glucosa plasmática permanecerá suprimida
ww

cionales de la cadena A (la treonina y la isoleucina en las duranr� muchas horas después de una dosis de insulina de 0.15
U/kg por vía intravenosa rápida, porque los efectos celulares de
posiciones A8 y A 1 0 quedan reemplazadas por alanina y
la insulina se prolongan mucho después de su depuración del
valina, respectivamente). Antes de mediados del decenio plasma. Los usos de insulina por vía intravenosa son útiles en
de 1970, las preparaciones de insulina disponibles en el pacientes con cetoacidosis o cuando los requerimientos de esta
comercio contenían sustancias parecidas a proinsulina o sustancia pueden cambiar con rapidez, como durante el perlope­
glucagon, polipéptido pancreático, somatostatina y pépti­ ratorio, el trabajo de parto y el parto, y en situaciones de cuidado
dos intestinales vasoactivos. Esos contaminantes se evita­ intensivo (véase adelante).
ron con el advenimiento de insulinas porcinas de mono­ Cuando las condiciones metabólicas son estables, la insulina
componentes. A finales del decenio de 1970, se llevaron a regular casi siempre se administra por vía subcutánea en combi­
cabo investigaciones intensas acerca de la creación de in­ nación con una preparación de acción intermedia o prolongada.
sulina humana biosintética. Esto ori ginó la administración La insulina de acción corta es la única forma de la hormona que
puede usarse en bombas de administración subcutánea. Para este
de las primeras dosis de insulina humana en voluntarios
úl timo propósito, se han fabricado formulaciones amortiguadas
normales durante el verano de 1980.
especiales de insulina regular; tienen menos probabilidades de
Las propiedades fisicoquímicas de las insulinas huma­ cristalizarse en la tubería durante el suministro lento relaciona­
na, porcina y bovina difieren debido a sus secuencias de do con este tipo de tratamiento (Lougheed y col., 1980).
aminoácidos distintas. La insulina humana, producida por La cinética de absorción de la insulina semilenta (insulina
medio del uso de tecnología de DNA recombinante, es más zinc rápida en suspensión) y de la insulina regular es similar,
soluble que la insulina porcina en soluciones acuosas de- pero la insulina semi lenta posee duración de acción más prolon-
Capítlllo 60
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Insulina. fármacos hipoglucemiantes orales y propiedades farmacológicas del páncreas endocrino 1595

Cuadro 60-3. Propiedades de las preparaciones de insulina

Acción, horast
Protema Contenido de zinc,
Tipo Aspecto agregada ",g/lOO U Amortiguador· Inicio Mó:dma nl/n/('ión

Rápida
Regular (cristalina) Claro Ninguna 0.01 a 0.04 Ninguno 0.3 a 0.7 2a4 5a8
Semilenta Turbio Ninguna 0.2 a 0.25 Acetato 0.5 a l.0 2 a8 12 a 16
Intermedia
NPH (isofano) Turbio Protamina 0.016 a 0.04 Fosfato 1 a2 6 a 12 18 a 24
Lenta Turbio Ninguna 0.2 a 0.25 Acetato 1a2 6 3 12 18 a 24
Lenta
Ultralenta Turbío Ninguna 0.2 3 0.25 Acetato 4a6 16 a 1 8 20 3 36
Protamina zinc Turbio Protamina 0.2 a 0.25 Fosfato 436 14 3 20 24 3 36

* En la actualidad, todas las preparaciones de insulina se surten a pH de 7.2 a 7:4.

r
t Estas son cifras aproximadas. Hay considerable variación de un paciente a otro y de un momento a otro en un enfermo dado.

.a
om
gada. Sólo está disponible como insulinas bovina, o porcina, o La insulina ultraJenta (insulina zinc extendida en suspensión)
ambas, y rata vez se utiliza en la actualidad. y la insulina zinc protamina en suspensión son insulinas de ac­

s.c
Las insulinas de acción intermedia están formuladas de modo ción prolongada; poseen inicio de acción muy lento, así como
que se disuelven de manera más gradual cuando se proporcio­ un máximo de acción prolongado y relativamente "plano". Esas
nan por vía subcutánea; así, la duración de acción es más pro­ insulinas se han recomendado para proporcionar una concentra­
ico
longada. Las dos preparaciones que se utilizan con mayor fre­ ción basal baja de insulina durante todo el día. La vida media
cuencia son la insulina protamina neutra Hagedorn (NPH) prolongada de la insulina ultralenta dificulta determinar la dosi­
(suspensión de insulina isoJano) e insulina lenta (insulina zinc ficación óptima. puesto que se requieren varios días de trata·
ed

en suspensión). La insulina NPH es una suspensión de insulina miento antes de que se alcance una concentración de estado es­
en un complejo con zinc y protamina en un amortiguador fosfa­ table de insulina circulante. Al igual que con las insulinas de
sm

to. La insulina lenta es una mezcla de insulinas cristalizada acción intermedia, la insulina ultra lenta bovina-porcina tiene
(ultralenta) y amorfa (semilenta) en un amortiguador acetato, lo evolución de acción más prolongada que la insulina ultralenta
que minimiza la solubilidad de la insulina. Las propiedades far­ humana. Las dosis utilizadas una o dos veces al día se ajustan
te

macocinéticas de las insulinas de acción intermedia humanas según la glucemia en ayuno. La insulÍna zinc protamina rara vez
difieren un poco de las preparaciones porcinas. Las insulinas se utiliza en la actualidad debido a su evolución de acción muy
un

ción más breve que las porcinas. Esta diferencia puede relacio­ Unidos. En el cuadro 60-4 se muestran las preparaciones de in­
humanas tienen inicio de acción más rápido y duración de ac­ impredecible y prolongada, y ya no está disponible en Estados

narse con la naturaleza más hidrófoba de la insulina humana, o sulina disponibles para uso clínico en dicho país.
ap

las insulinas humana y porcina pueden interactuar de modo di­ Es necesario hacer hincapié en la amplia variabilidad de la
ferente con los cristales de protamina y de zinc. Esta diferencia cinética del efecto de la insulina entre los individuos e incluso
w.

puede crear un problema con la cronología óptima para l. tera­ en los mismos sujetos. El tiempo necesario para el efecto hipo­
péutica vespertina; las preparaciones de insulina humana que se glucémico y las concentraciones de insulina máximas puede
variar hacia ± 50%. Esta variabilidad depende, al menos en par­
ww

toman antes de la comida quizá no generen una duración de ac­


ción suficiente para prevenir hiperglucemia por la mañana. Cabe te, de variaciones grandes de la velocidad de absorción subcutá­
hacer notar que no hay pruebas de que la insulina lenta o la NPH nea. A menudo se ha afirmado que dicha variabilidad es más
tenga acciones farmacodinámicas diferentes cuando se utiliza notable con las insulinas de acción intermedia y prolongada.
en combinación con insulina regular (soluble) en un régimen de Empero, datos más recientes han mostrado que la administra­
dosificación de dos veces al día (Tunbridge y col., 1989). J-as ción de insulina regular puede originar variabilidad similar (Davis
insulinas de acción intermedia regularmente se administran una y col., 199Ia). Cuando se agregan a esta variabilidad las varia­
vez al día antes del desayuno, o dos veces al día. En pacientes ciones normales de la dieta y el ejercicio. a veces sorprende el
con diabetes no insuHnodependiente. la insulina de acción inter­ número de enfermos en quienes se logra control adecuado de la
media utilizada al acostarse puede ayudar a normalizar la gluce­ glucemia.
mia en ayuno (Riddle, 1985). Cuando la insulina lenta se combi­
na con la regular, parte de esta última forma un complejo con la
Indicaciones del tratamiento y objetivos del mismo. La
protamina o el Zn2+ después de varias horas, y esto puede hacer
lenta la absorción de la insulina de acción rápida (Colagiuri y
administración de insulina por vía subcutánea es la tera­
Villalobos, 1986). La insulina NPH no retrasa el efecto de la péutica primaria para todo paciente con diabetes insulino­
insulina regular cuando el paciente las mezcla de manera vigo­ dependiente, para individuos con diabetes no insulinode­
pendiente que no se controlan de manera adecuada por
medio de dieta, o hipo glucemiantes orales, o ambos, y para
rosa, o cuando están disponibles en el comercio como una com­
binación (véase adelante; Davis y col., 1 99 I a).
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1596 Sección XllI Hormonas y sus antagonistas

Cuadro 60-4. Preparaciones de insulina disponibles en Estados Unidos·

Tipo Humana Bovina/porcina Bovina Porcina

Rápida
Insulina para inyección (regular) R,RA E P P, C, E, PA

Intermedia
Suspensión de insulina isofano (NPH) R E E, P P

Suspensión de insulina zinc (lenta) R E E, P P

Lenta
Suspensión de insulina zinc extendida (ultralenta) R E E, P

Mezclas
30% Regularl70% NPH R

50% Regular/50% NPH R

r
E, insulinas estándar; P, insulinas purificadas; e, insulina concentrada purificada; R, insulinas humanas recombinantcs o

.a
*

semisintéticas; RA, insulina humana amortiguada; PA, insulina purificada, amortiguada.

om
s.c
personas con diabetes pospancreatectomía o diabetes ges­ En una población mixta de pacientes con diabetes insulino­
tacional (Frazier y col., 1987). Además, la insulina es crí­ dependiente, la dosis promedio de insulina regularmente es de
tica en el tratamiento de la cetoacidosis diabética y posee 0.6 a 0.7 U/kgldía, con límites de 0.2 a 1 U/kg/día. Los pacien­
ico
importancia en la terapéutica del coma hiperglucémico no tes obesos por lo general requieren más (alrededor de 2 U/kgl
día) debido a resistencia de los tejidos periféricos a la insulina.
cetósico, así como en la terapéutica perioperatoria de en­
Los individuos que requieren insulina a dosis menores de 0.5 U/
ed

fermos tanto con diabetes insulinodependiente como con kg/día pueden tener algo de producción endógena de insulina, o
diabetes no insulinodependiente. El objetivo siempre es la son más sensibles a la hormona debido a condición fisica ade­
normalización no sólo de la glucemia sino también de to­
sm

cuada. Como sucede en no diabéticos, el requerimiento diario


dos los aspectos del metabolismo; esto último es dificil de de insulina puede dividirse en necesidades basales y pospran­
alcanzar. El tratamiento óptimo exige un método coordi­ diales. La dosis basal suprime la producción hepática de gluco­
te

nado con dieta, ejercicio y administración de insulina. A sa; por lo general es de 40 a 60%'de la dosis diaria. La dosis que
continuación se proporcionan generalidades breves de los se requiere para el manejo de nutrimentos después de las comi­
un

principios de la terapéutica (Marble y col., 1 985). das regularmente se administra antes de estas últimas. La insuli­
Es posible lograr glucemia casi normal en sujetos que na a menudo se ha administrado como una dosis diaria única de
una insulina de acción intermedia, sola o en combinación con
ap

reciben múltiples dosis diarias de insulina, o el denomina­


do tratamiento con bomba. El objetivo es lograr una glu­ insulina regular.
Esto rara vez basta para alcanzar euglucemia verdadera, y en
cemia en ayuno de 90 a 1 20 mg/dl (5 a 6.7 mM) y una
w.

vista de las pruebas obtenidas en el Diabetes Control and Com­


cifra posprandial a las dos horas por debajo de 1 50 mg/dl plications Trial de que la hiperglucemia es el principal determi­
(8.3 mM). En personas menos disciplinadas o en aquéllas
ww

nante de las complicaciones a largo plazo de la diabetes, para


con reacciones defectuosas de hormonas contrarregula­ alcanzar este objetivo se utilizan regímenes más complejos que
doras, quizá sea necesario aceptar glucemia en ayuno más incluyen combinaciones de insulinas de acción intermedia o pro­
alta (p. ej., 140 mg/dl [7.8 mM]), así como cifras más altas longada con insulina regular.
a las dos horas luego del consumo de alimentos (200 a 250 En la figura 60-5 se describen diversos regímenes de dosifi­
mg/dl [ 1 1 . 1 a 1 3 .9 mM]). cación que se utilizan con frecuencia, en los que se emplean
mezclas de insulina utilizadas en dos o tres inyecciones diarias
Requerimientos diarios. La producción de insulina por una (Marble y col., 1985). El régimen que se utiliza más a menudo
persona normal, delgada y saludable es de 18 a 40 U/día, o alre­ es el llamado "mixto dividido", que comprende la inyección antes

gular y de acción intermedia (tig. 60-5, A). Cuando la insulina


dedor de 0.2 a 0.5 Ulkg/día (Polonsky y Rubenstein, 1986). Al­ del desayuno y antes de la cena, de una mezcla de insulinas re­
rededor de 50% de esta cantidad se secreta en el estado basal, y
aproximadamente 50% corno reacción a las comidas. De este NPH o lenta antes de la cena no basta para controlar la hiperglu­
modo, la secreción basal es de alrededor de 0.5 a I U/h; después cemía durante toda la noche, la dosis vespertina puede dividirse
de una carga de glúcosa por vía oral, la secreción de insulina en una dosis de insulina regular antes de la cena, seguida por
puede aumentar a 6 U/h (Waldhausl y col., 1979). En individuos insulina NPH o lenta al acostarse (Iig. 60-5, B). Los individuos
no diabéticos, obesos, con resistencia a la insulina, la secreción tanto normales como diabéticos muestran incremento del reque­
de esta ultima puede estar aumentada cuatro veces o más. La rimiento de insulina temprano por la mañana; esto se ha deno­
insulina se secreta hacia la circulación porta, y aproximadamen­ minado el "fenómeno del amanecer" (Blackard y col., 1989), y
te 50% queda destruido en el hígado antes de llegar a la circula­ confiere importancia extrema a la cinética y cronología de la
ción sistémica. dosis vespertina de insulina.
Capílt/lo 60 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Jl/sl/lina. fármacos hipoglllcemiantcs oral!!.\" _1" propiedades ./árm{/colágicas del páncreas endocrino 1597

almuerzo cena refrigerio al duayuno

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Fig. 60-5. Regímenes de insulina con múltiples dosis, de B I I �, r8sular I
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NPH/LENTAI NPH/LENTA

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A. Régimen "mixto dividido" típico, que consta de in­

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yecciones dos veces al día de una mezcla de insulina
regular y de ¡¡cción intermedia. B. Una variación en la w l ' "
cual la dosis vespertina de insulina de acción interme­
dia se retrasa hasta la hora de acostarse. para aumentar
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la cantidad de insulina disponible la mañana siguiente. U ULTRALENTAI
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C. Régimen que incorpora insulina ultralenta. D. Pa­
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trones de administración de insulina con un régimen
de administración continua y lenta de insulina por vía '
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subcutánea. ArlV: administración rápida IV.

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ico
HORA DEL OlA
ed
sm

Otro régimeh consta de una dosis de insulinas ultralenta y glucosa puede modificarse por cambios de la absorción de
regular antes del desayuno, junto con otras dosis de insulina re­ insulina, factores que alteran el efecto de esta última, die­
te

gular sólo en el momento del almuerzo y de la cena (lig. 60-5, ta, ejercicio y otros aspectos, muchos de los cuales proba­
C). En estas circunstancias, la insulina ultra lenta proporciona el blemente son indefinidos. Los factores que determinan la
un

requerimiento basal de insulina, y la insulina regular satisface la


velocidad de absorción de insulina después de administra­
demanda posprandial. Para alcanzar concentraciones basales más
ción por vía subcutánea comprenden sitio de inyección,
ap

uniformes de insulina. la dosis de insulina ultralenta a veces se


divide en dos: 50% se administra por la mañana, y 50% por la
tipo de insulina, flujo sanguíneo subcutáneo, actividad
larde. Este régimen de dosificación es muy similar al patrón de
muscular regional en el sitio de la inyección, volumen y
w.

administración de insulina que se logra con una bomba de admi­ concentración de la insulina inyectada, y profundidad de
la inyección (el inicio de acción será más rápido en la ad­
ba es posible controlar. y variar, la tasa basal de administración
nistración subcutánea (fig. 60-5. D), salvo porque con una bom­
ww

ministración por vía intramuscular que por vía subcutá­


de insulina con mayor precisión (Kitabchi y col., 1983). Una nea).
variación de este régimen con múltiples dosis que se utiliza con Cuando la insulina se inyecta por vía subcutánea, puede

las comidas, complementado con una dosis de insulina NPH e


menor frecuencia es el uso de insulina regular en el momento de haber una "fase de retraso" inicial, seguida por una velo­
cidad de absorción lenta pero cada vez mayor. La fase de
lenta (sin ultralenta) al acostarse.
retraso inicial desaparece casi por completo cuando se in­
En todos los enfermos. la dosis exacta de insulina se elige
yecta insulina con concentración o volumen reducido.
mediante vigilancia cuidadosa de los puntos terminales terapéu­
ticos. Este método se facilita mediante el uso de monitores de
La insulina regularmente se inyecta en los tejidos sub­
glucosa y mediciones de las cifras de hemoglobina Ale en el ho­ cutáneos de abdomen, nalgas, parte anterior del muslo O
g.¡r. Es necesario ejercer especial cuidado en presencia de otras porción dorsal del brazo. La absorción por lo general es
enfermedades fundamentales, deficiencias de otros sistemas en­ más rápida a partir de la pared abdominal, seguida por bra­
docrinos (p. ej., insuficiencia suprarrenocortical o hipofisaria), zos, nalgas y muslos (Galloway y coL, 1981). Tradicional­
o res istenci a sustancial a la insulina. mente se ha recomendado rotación de los sitios de inyec­
ción de insulina para evitar lipohipertrofia o lipoatrofia,
Factores que influyen sobre la absorción de insulina. El aunque es menos probable que sobrevengan esos padeci­
grado de control de las concentraciones plasmáticas de mientos con las preparaciones de insulina altamente puri-
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1598 Sección X/l1 Hormonas y sus antagonistas

ficadas. Si un paciente está dispuesto a recibir inyecciones de insulina porcina o bovina purificada, y de insulina hu­
en el área abdominal, estas últimas se pueden distribuir en mana recombinante. Hay controversias con respecto a si
toda esa zona, lo cual elimina al sitio de inyección como el tratamiento prolongado con insulina humana reduce o
una causa de variabilidad de la velocidad de absorción. En no la producción de anticuerpos en comparación con la
la actualidad, el abdomen es el sitio de inyección preferi­ insulina porcina monocomponente. Independientemente de
do para la mañana, puesto que la insulina se absorbe alre­ esto, está claro que la insulina humana es inmunógena. En
dedor de 20 a 30% más rápido a partir de ese lugar que del la mayor parte de quienes reciben terapéutica con insuli­
brazo. Si el enfermo se rehusa a recibir inyecciones en el na, los anticuerpos circulantes contra insulina no alteran
área abdominal, es preferible seleccionar un sitio de in­ la farmacocinética de la hormona inyectada.
yección constante para cada componente de la terapéutica En los infrecuentes casos que presentan títulos altos de
con insulina (p. ej., la dosis previa al desayuno en un mus­ anticuerpos contra insulina, la cinética de acción de la in­
lo, y la dosis vespertina en un brazo). sulina regular puede semejar la de una insulina de acción
Varios factores pueden influir sobre la absorción de in­ intermedia, que en sí puede hacerse de acción más prolon­
sulina. El flujo sanguíneo subcutáneo aumentado (por gada. Esos efectos incrementan la hiperglucemia pospran­

r
masaje, baños calientes y ejercicio) incrementa la veloci­

.a
dial (por acción disminuida de la insulina regular), pero
dad de absorción. En posición erecta, el flujo sanguíneo también hiperglucemia nocturna (por el efecto prolonga­

om
subcutáneo disminuye mucho en las piernas, y en menor do de la insulina intermedia).
grado en la pared abdominal. Un volumen o concentra­ Los anticuerpos I gG pueden cruzar la placenta, lo cual
ción alterado de la insulina que se inyecta afecta la veloci­ ori gina la posibilidad de que los anticuerpos contra insuli­

s.c
dad de absorción y la duración de acción. Cuando la insu­ na podrían causar hiperglucemia fetal al neutralizar la in­
lina regular se mezcla con insulina lenta, parte de la primera sulina del feto. Por otro lado, la liberación indeseable e
se modifica, lo que origina pérdida parcial del componen­ impredecible de insulina a partir de complejos de insulina
ico
te de acción rápida (Galloway y col., 1981). Este proble­ y anticuerpo tal vez genere hipoglucemia fetal o neonatal.
ma es aun más intenso si la insulina re gular se mezcla con Se ha demostrado que el cambio de preparaciones de insu­
ed

insulina ultralenta. De este modo, las inyecciones de mez­ lina bovina/porcina a preparaciones de monocomponente
,clas de preparaciones de insulina deben efectuarse sin re­ reduce los anticuerpos contra insulina, lo cual da pie a la
traso. Hay menos retraso de la absorción de la insulina recomendación de que en el transcurso del embarazo úni­
sm

regular cuando se mezcla con insulina NPH. Se dispone camente se utilice insulina humana (Chertow y col., 1988).
en el comercio de combinaciones estables de insulina NPH
te

y regular, en proporciones de 50:50, 70:30, y 80:20, res­ Administración continua de Insulina por vla subeutAnea, Se
pectivamente; en Estados Unidos únicamente se dispone dispone de diversas bombas para administración continua de
un

de las combinaciones 70:30 y 50:50. Las jeringas prelle­ insulina por vfa subcutánea (CSII) (Kitabchi y col., 1983). El
nadas introducidas a últimas fechas, y que contienen insu­ tratamiento con CSII o "bomba" no es idóneo para todos los
lina regular, NPH o ambas premezcladas (NOVOLlN PREFl­
ap

pacientes puesto que demanda considerable atención, en espe­


LLED) han resultado populares para muchos diabéticos. En cial durante las fases iniciales de la terapéutica. Sin embargo, en
un pequeño grupo de pacientes, se ha observado desinte­
individuos interesados por el tratamiento intensivo con insulina,
w.

una bomba puede constituir una alternativa atractiva en lugar de


gración subcutánea de la insulina, y esto ha requerido la
varias inyecciones diarias. Casi todas las bombas modernas pro­
inyección de grandes cantidades de esta sustancia para
ww

porcionan una administración basal constante de insulina, y tie­


obtener control metabólico adecuado (Schade y Duck­
rante el dia y la noche para ayudar a evitar el fenómeno del
nen la opción de velocidades de administración diferentes du­
worth, 1986).
Recientemente, se han introducido sistemas inyectores amanecer, así como de inyecciones por via intravenosa rápida
de chorro que permiten a los enfermos recibir "inyeccio­ programadas según el tamaño de una comida y la naturaleza de
nes" de insulina por vía subcutánea sin una aguja. Esos la misma.
dispositivos son más bien costosos y engorrosos, pero un La terapéutica con bomba plantea algunos problemas singu­
pequeño número de pacientes los prefiere. La dispersión lares. Dado que toda la insulina que se utiliza es de acción corta,
de insulina en un área de tejido subcutáneo debe aumentar y que en cualquier momento hay una cantidad mínima de insuli­
la velocidad de absorción de las insulinas tanto re gular na en el fondo común subcutáneo, es posible que sobrevengan
con rapidez deficiencia de insulina y cetoacidosis cuando el tra­
como intermedia (Malone y col., 1986); no obstante, no
tamiento se interrumpe de manera accidental. Aun cuando las
siempre se ha observado este resultado (Galloway y col.,
bombas modernas poseen dispositivos de aviso que detectan
198 1 ). cambios de la presión de la línea, pueden sobrevenir problemas
La administración de insulina por vía subcutánea da por mecánicos como falla de la bomba, desprendimiento de la agu­
resultado formación de anticuerpos I gG contra esta hor­ ja, agregación de insulina en la línea de administración, o
mona. Las preparaciones impuras más antiguas de insulinas acodamiento accidental del catéter de suministro. También hay
de ori gen animal dieron por resultado producción mucho una posibilidad de abscesos y celulitis subcutáneos. La selec­
mayor de anticuerpos que las preparaciones más recientes ción de los pacientes más apropiados tiene importancia extrema
Capítulo 6() Insulina.Digitalizado orales y propiedades farmacológicas del páncreas endocrino
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farmacos hipoglucemiantes 1599

ba. Además, se han hallado ventajas no bien documentadas del


para obtener buenos resultados mediante la terapéutica con bom­ se hacen dependientes de la adrenalina para la contrarre­
gulación, y si este mecanismo se torna deficiente, la inci­
tratamiento con bomba sobre otros regímenes. dencia de hipoglucemia grave aumenta. Esto OCurre en
personas con diabetes de larga duración que tienen nemo­
Reacciones adversas. Hipoglucemia. Es la reacción patía del sistema nervioso autónomo. La falta tanto de glu­
adversa más frecuente a la insulina. Puede depender de cagon como de adrenalina puede conducir a hipoglucemia
una dosis inapropiadamente grande, desproporción entre prolongada, en particular nocturna, cuando algunos indi­
el tiempo de liberación máxima y la ingestión de alimen­ viduos pueden presentar cifras plasmáticas en extremo
tos, o de superposición de otros factores que incrementan bajas de glucosa durante varias horas. Es posible que la
la sensibilidad a la insulina (insuficiencia suprarrenal, in­ hipoglucemia grave genere crisis convulsivas y coma.
suficiencia hipofisaria) o que aumentan la captación de Adem!Ís de la neuropatía del sistema nervioso autóno­
glucosa independiente de insulina (ejercicio). Los episo­ mo, varios síndromes relacionados de contrarregulación
dios de hipoglucemia son más frecuentes cuando se hacen defectuosa. contribuyen a la incidencia aumentada de hi­
intentos más vigorosos por lograr euglucemia. En el Dia­ poglucemia grave en pacientes con diabetes insulinode­
betes Control Complications Trial, la incidencia de reac­ pendiente tratados de manera intensiva. Esos incluyen fal­

r
ciones hipoglucémicas fue tres veces más alta en el grupo ta de percepción de la hipoglucemia, alteración de los

.a
que recibió terapéutica intensiva con insulina que en el umbrales para la liberación de hormonas contrarregulado­
grupo bajo tratamiento convencional (DCCT Research ras, y secreción deficiente de estas últimas (Cryer, 1 992,

om
Group, 1 993). Se observaron mucho más a menudo episo­ 1993).
dios de hipoglucemia leves pero importantes que reaccio­ Con la disponibilidad fácil de vigilancia de la glucosa
nes graves, y su frecuencia también aumentó con la tera­ en el hogar, es posible documentar hipoglucemia en la

s.c
péutica intensiva. La hipoglucemia es el principal riesgo mayor parte de los pacientes que presenta síntomas sospe­
que debe sopesarse contra cualesquier beneficio del trata­ chosos. La hipoglucemia que ocurre durante el sueño pue­
ico
miento intensivo. de ser dificil de detectar, pero debe sospecharse cuando
Hay una jerarquía de respuestas fisiológicas a la hipo­ hay antecedentes de cefalalgias matutinas, sudores noc­
glucemia. La reacción inicial consta de decremento de la turnos o síntomas de hipotermia. La hipoglucemia noctur­
ed

secreción de insulina endógena, después de lo cual, a una na se ha propuesto como una causa de hiperglucemia ma­
concentración plasmática de glucosa de alrededor de 70 tutina en personas con diabetes insulinodependiente. Según
sm

mg/dl (3.9 mM), se liberan las hormonas reguladoras adre­ se cree, este síndrome, conocido como el fenómeno de
nalina, glucagon, hormona del crecimiento, cortisol y no­ Somogyi, se debe a incremento de las hormonas contrarre­
radrenalina. Los síntomas de hipoglucemia se notan por guiadoras en reacción a hipoglucemia nocturna. A últimas
te

vez primera a una cifra plasmática de glucosa de 60 a 80 fechas, se ha cuestionado la existencia del fenómeno de
mg/dl (3.3 a 3.9 mM). Por lo general, ocurren primero su­ Somogyi, puesto que varios grupos de investigadores no
un

dación, hambre, parestesias, palpitaciones, temblor y an­ han logrado reproducirlo. Más aún, en la actualidad se sabe
siedad, principalmente originados en el sistema nervioso que las respuestas contrarreguladoras neuroendocrinas dis­
ap

autónomo. Las dificultades para concentrarse, la confu­ minuyen mucho con la duración de la enfermedad y el
sión, debilidad, somnolencia, sensación de calor, desva­ control intensivo. Por consecuencia, es poco probable que,
w.

necimiento, visión borrosa y pérdida del conocimiento se en sujetos con reacciones neuroendocrinas disminuidas a
denominan síntomas neuroglucopénicos y, por lo general, la hipoglucemia, las respuestas contrarreguladoras noctur­
ww

aparecen ante concentraciones plasmáticas más bajas de nas a esta última podrían originar hiperglucemia matutina.
glucosa que los síntomas del sistema nervioso autónomo. De este modo, en la actualidad es imposible recomendar
En un individuo normal, hay regulación estrecha de las la práctica de reducir las dosis nocturnas de insulina en
cifras plasmáticas de glucosa, y sólo rara vez sobreviene pacientes con diabetes insulinodependiente e hipergluce­
hipoglucemia. mia matutina. Es más probable que la hiperglucemia ma­
El glucagon es la hormona contrarreguladora que pre­ tutina dependa de un efecto disminuido de la insulina de
domina en la hipoglucemia aguda en sujetos con diagnós­ acción intermedia inyectada, que aparece junto con el fe­
tico reciente de diabetes insulinodependiente y seres hu­ nómeno del amanecer. El método terapéutico recomenda­
manos normales. Cuando la hipoglucemia es prolongada, do actual para tratar hiperglucemia matutina consta de ad­
catecolaminas, cortisol y la hormona del crecimiento ad­ ministración de más insulina de acción intermedia la noche
quieren mayor importancia. En individuos con diabetes anterior, quizás al acostarse, o aumentar la velocidad ba­
insulinodependiente de mayor duración, la reacción secre­ sal de una bomba para administración continua de insuli­
tora de glucagon a la hipoglucemia se hace deficiente; na por vía subcutánea (CSIl) entre las 3 y las 7 A.M.
empero, ocurre contrarregulación eficaz de glucosa por­ Todo diabético que recibe insulina debe conocer los sín­
que la adrenalina posee una función compensadora. De tomas de hipoglucemia, así como portar alguna forma de
este modo, los enfermos con diabetes insulinodependiente glucosa fácilmente ingerible, y una ta¡jeta o brazalete de
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1600 Sección X/lJ Hormonas y sus antagonistas

identificación que contenga información médica pertinen­ Edema por insulina. En muchos diabéticos con hiper
te. Cuando es posible, los pacientes que sospechan que glucemia o cetoacidosis grave que se controla con insuli
están presentando hipoglucemia deben documentar la con­ na, aparece algún grado de edema, meteorismo y visiól
centración de glucosa con una medición. La hipoglucemia borrosa (Wheatly y Edwards, 1985). Esto se relaciona COI
de leve a moderada puede tratarse simplemente con inges­ aumento de peso de 0.5 a 2.5 kg. El edema regt\larment,
tión de glucosa. Cuando la hipoglucemia es grave, se tra­ desaparece solo en el transcurso de varios días a una se
tará con glucosa por vía intravenosa o una inyección de mana, a menos que haya enfermedad cardiaca o renal fun
glucagon (véase adelante). damental. El edema se atribuye de modo primario a reten
Alergia y resistencia a la insulina. Si bien con el uso de ción de Na+, aunque la permeabilidad capilar aumentad:
insulina humana o de preparaciones altamente purificadas relacionada con control metabólico inadecuado tambiél
de la hormona se ha observado un decremento notorio de puede contribuir.
la incidencia de resistencia a la insulina y de reacciones
alérgicas a la misma, esas reacciones todavía sobrevienen Tratamiento de cetoacidosis y otras situaciones espe
como resultado de respuestas a las pequeñas cantidades ciales, con insulina. Los diabéticos con enfermedad agu

r
.a
de insulina agregada o desnaturalizada en todas las prepa­ da pueden presentar alteraciones metabólicas cuya grave
raciones, a contaminantes menores, o debido a sensibili­ dad o labilidad basta para justificar administración di

om
dad a uno de los componentes que se agregan a la insulina insulina por vía intravenosa. Ese tipo de terapéutica es má:
en su formulación (protamina, Zn'+, fenol y otros). Las apropiado en sujetos con cetoacidosis (Schade y Eaton
manifestaciones alérgicas más frecuentes son reacciones 1983; Kitabchi, 1 989). Aun cuando han surgido alguna:
controversias con respecto a' la dosificación adecuada, 1,

s.c
cutáneas locales mediadas por IgE, aunque en infrecuen­
tes ocasiones los enfermos pueden presentar reacciones ico administración de una dosis relativamente baja de insulin.
sistémicas que ponen en peligro la vida, o resistencia a la (0.1 Ulkg/h) producirá concentraciones plasmáticas de al
insulina debido a anticuerpos IgG (Kahn y Rosenthal, rededor de 100 pUlml (suficientes para inhibir por com
1979). Es necesario hacer intentos por identificar la causa pleto la lipólisis y la gluconeogénesis, y para producir es
ed

fundamental de la respuesta de hipersensibilidad al medir timulación casi máxima de la captación de glucosa el


anticuerpos IgG e IgE específicos para insulina. Las prue­ individuos normales). En la mayoría de los pacientes COI
sm

bas cutáneas también son útiles; con todo, muchos pacien­ cetoacidosis, la glucemia disminuirá hacia alrededor d,
tes muestran reacciones positivas a insulina por vía intra­ 1 0%/h; la· acidosis se corrige con mayor lentitud. A medi
dérmica, sin mostrar cualesquiera acciones adversas por da que procede el tratamiento, tal vez sea necesario pro·
te

administración de insulina por vía subcutánea. Si apare­ porcionar glucosa con insulina para evitar hipoglucemia
cen reacciones alérgicas a insulina bovina/porcina mixta, pero permitiendo la depuración de todas las cetonas. M
un

se utilizará insulina humana. Cuando persiste la alergia, se gunos médicos prefieren iniciar la terapéutica con una dosü
intenta la desensibilización; da buen resultado en alrede­ de saturación de insulina, pero esta táctica no parece neo
ap

dor de 50% de los enfermos. Los antihistamínicos propor­ cesaria puesto que en el transcurso de 30 min de adminis·
cionan alivio en personas con reacciones subcutáneas, ya tración por vía intravenosa lenta y constante se alcanzar
w.

que se han utilizado glucocorticoides en sujetos con resis­ concentraciones de estado estable de la hormona. Los in·
tencia a la insulina o reacciones sistémicas más graves. dividuos en coma hiperglucémico no cetósico suelen sel
Lipoatrofia y lipohipertrofia. La atrofia de la grasa sub­
ww

más sensibles a la insulina que aquéllos con cetoacidosis


cutánea en el sitio de la inyección de insulina (lipoatrofia) El reemplazo apropiado de líquidos y electrólitos es un<
tal vez constituye una variedad de una reacción inmunita­ parte integral del tratamiento en ambas situaciones, pues·
ria a la insulina, en tanto la lipohipertrofia (aumento de los to que siempre hay un déficit importante. Independiente·
depósitos de grasa subcutánea) se ha atribuido al efecto mente del régimen exacto de insulina que se utilice, la cia·
lipógeno de las concentraciones altas locales de insulina ve para que la terapéutica sea eficaz es la vigilanci,
(Marble y col., 1985). Esos dos problemas pueden rela­ cuidadosa y frecuente del estado clínico del enfermo, as
cionarse con algún contaminante en la insulina y son in­ como de la glucosa y los electrólitos. Un error habitual er
frecuentes con las preparaciones más purificadas. Aun así, el tratamiento de ese tipo de enfermos es la falta de sumi·
la hipertrofia es común con la administración de insulinas nistro de insulina por vía subcutánea al menos 30 min ano
humanas si los individuos se inyectan a sí mismos repeti­ tes de que se suspende la terapéutica por vía intravenosa
das veces en el mismo sitio. Esos problemas pueden cau­ Esto es necesario debido a la vida media muy breve de la
sar absorción irregular de insulina, así como una altera­ insulina.
ción estética. La terapéutica recomendada consta de evitar La administración de insulina por vía intravenosa tamo
las áreas hipertróficas mediante el uso de otros sitios de bién es idónea para tratar pacientes con diabetes durante
aplicación e inyectar insulina en la periferia de las regio­ el periodo perioperatorio y el parto. Empero, hay debates
nes atróficas en un intento por restituir el tejido adiposo acerca de la vía óptima para proporcionar insulina en el
subcutáneo. transcurso de intervención quirúrgica. Si bien algunos
Capítulo 60 Insulina. fármacos /¡ipoglucemiantes orales y propiedades farmacológicas del páncreas endocrino
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médicos recomiendan la vía subcutánea, en la actualidad la insulina; los ejemplos comprenden adrenalina, glucocorticoi­
más especialistas sugieren la administración por vía intra­ des y anticonceptivos orales. Otros fánnacos causan hiperglu­
venosa lenta. Los dos protocolos que se utilizan más para cemia al inhibir de manera directa la secreción de insulina (fenil­
el suministro de insulina por vía intravenosa son el régi­ hidantoína, c1onidina. bloqueadores de los canales del Ca'·) o
men con velocidad variable (Watts y col., 1987) y el méto­ de manera indirecta por medio de disminución del K+ (diuréti.
cos). Diversos fánnacos no tienen efecto hipoglucemiante di­
do de administración de glucosa, insulina y potasio (GIK)
recto, pero pueden potenciar las acciones de las sulfonilureas
(Thomas y col., 1 984). Ambos protocolos generan con­ (véase adelante). Posee importancia conocer ese tipo de interac­
centraciones plasmáticas estables de glucosa, líquidos y ciones, y modificar en consecuencia los regímenes de tratamiento
electrólitos durante los periodos operatorio y posoperato­ para diabéticos.
rio. A pesar de esas recomendaciones, muchos médicos
utilizan 50% de la dosis diaria normal de insulina como Nuevas formas de tratamiento con insulina. Hay varios mé­
insulina de acción intermedia por vía subcutánea en la todos experimentales en el suministro de insulina, entre ellos el
mañana antes de una operación, y después administran uso de insulinas nuevas, nuevas vías de administración, disposi­
dextrosa al 5% por vía intravenosa lenta durante la inter­ tivos de liberación intraperitoneal, píldoras implantables, pán­
vención quirúrgica para conservar las cifras de glucosa. creas artificial de asa cerrada, trasplante de células de los islotes

Análogos de la insulina. En las preparaciones de insulina dis­


Aun cuando esto puede ser correcto en algunos individuos, y pancreático, y terapéutica con genes.

r
.a
el uso de una insulina con duración de acción intermedia
ponibles en la actualidad, los monómeros de insulina naturales
proporciona menor control de un minuto a otro que el que se relacionan como hexámeros. Estos últimos tornan lenta la

om
es posible con un régimen por vía intravenosa. Los datos absorción y reducen los picos posprandiales de insulina inyecta­
limitados disponibles al respecto indican que los regíme­ da por vía subcutánea. Esta situación insatisfactoria ha estimu­
nes por vía intravenosa son superiores a la inyección de lado la creación de diversos análogos de la insulina que retienen

s.c
insulina por vía subcutánea en pacientes que van a ser ob­ una configuración monomérica o dimérica. Se encuentran en in·
jeto de intervención quirúrgica. vestigación más de 35 compuestos de ese tipo (Brange y col.,
1990). Esos análogos se absorben con rapidez tres veces mayor
ico
Interacciones farmacológicas y metabolismo de la glucosa. a partir de sitios subcutáneos que la insulina humana. En conse·
Muchos medicamentos pueden causar hipoglucemia o hiperglu­ cuencia, hay incremento más rápido de las cifras plasmáticas de
insulina, y una reacción de hipoglucemia más temprana. La in­
ed

cernia, o alterar la respuesta de los diabéticos a los regímenes


terapéuticos que están recibiendo (Kofller y col., 1989; Seltzer, yección de análogos inmediatamente antes de una comida pro­
1 989). En el cuadro 60-5 se presenta un resumen de los medica­ porciona control de la glucemia similar al que se obtiene con
sm

mentos con efectos hipoglucemiantes ° hiperglucemiantes, y sus una inyección de insulina humana administrada 30 min antes de
sitios de acción probables. la comida.
Además de insulina e hipoglucemiantes orales, los estados En la actualidad, la mayor parte de la experiencia clínica con
te

de hipoglucemia inducidos por fármacos que se observan con un análogo de insulina de acción rápida se ha obtenido con la
mayor frecuentia son los que dependen del etanol, antagonistas insulina humana Lys (828), Pro (829). Este análogo es idéntico a
un

de los receptores p-adrenérgicos, y salicilatos. El efecto prima­ la insulina humana salvo en las posiciones 828 y 829, donde la
rio del etanol es la inhibición de la gluconeogénesis. Este efecto secuencia de los dos residuos se ha invertido para que se aparee
ap

no es una reacción idiosincrática, sino que se observa en todos con la secuencia del factor del crecimiento parecido a la insulina
los individuos. En diabéticos, los antagonistas de los receptores 1, un polipéptido que no se autorrelaciona. Los estudios clínicos
.B-adrenérgicos plantean riesgo de hipoglucemia debido a su ca­ con este análogo de la insulina han resultado alentadores, y el
w.

pacidad para bloquear las acciones de las catecolaminas sobre análogo podría aprobarse para uso clínico en el transcurso de 1996.
la gluconeogénesis y la glucogenólisis. Esos compuestos tam­ El tratamiento de reemplazo de insulina, en la mayor parte de
ww

bién pueden enmascarar los síntomas mediados por el sistema los pacientes incluye insulina de acción intermedia o prolonga­
nervioso simpático, relacionados con la disminución de la glu­ da. Durante los últimos 15 años, también se ha buscado una in­
cemia (p. ej.. temblor y palpitaciones). Por otro lado, los salici­ sulina de acción intermedia ideal. Un compuesto que ha resulta­
latos ejercen su efecto hipoglucemiante al aumentar la sensibili­ do muy promisorio a este respecto es la proinsulina humana
dad de las células pancreáticas P a la glucosa y potenciar la (HPl). Estudios en animales con el uso de proinsulina porcina
secreción de insulina. Esos fánnacos también poseen un efecto ha indicado que el compuesto era un agonista de la insulina so­
débil parecido a la insulina en la periferia. La pentamidina, un luble, de acción intermedia, que generó más efecto supresor so­
medicamento contra protozoarios que en la actualidad se utiliza bre la producción hepática de glucosa que sobre la estimulación
con frecuencia para tratar infecciones causadas por Pneumocystis de la distribución periférica de esta última. Dicho comportamiento
carinii, al parecer puede originar tanto hipoglucemia como hi­ de acción pareció favorable para uso clínico en diabéticos, puesto
perglucemia. El efecto hipoglucemiante depende de destrucción que la producción sin restricciones de glucosa en hígado es un
de las células {3 y liberación de insulina; el uso continuo puede dato característico de la enfennedad, y una insulina específica
causar hipoinsulinemia e hiperglucemia secundarias. para el hfgado tendería a reducir la hiperinsulinemia periférica,
Un número igual de grande de medicamentos genera hiper­ así como el riesgo acompañante de hipoglucemia. Estudios tem­
glucemia en individuos normales o altera el control metabólico pranos acerca de proinsulina humana en seres humanos confir­
en diabéticos. Muchos de esos son compuestos con efectos di­ maron su efecto relativamente específico para el hígado y mQS�
rectos sobre tejidos periféricos que contrarrestan las acciones de traron que tuvo una duración de acción similar a la'-de .la'j�JlJlJtt�
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1602 Sección X/U Hormonas y SI/S antagonistas

Cuadro 60-5. Fármacos que originan hipoglucemia o hiperglucemia

Posible sitio de acción

Fármaco Páncreas Hígado Per{feria Otros

Antagonistas de los receptores ,IJ-adrenérgicos


Fármacos con acciones hipoglucemiantes
+ + +
Salicilatos +
Indometacina*
Naproxeno·
Etanol + +
Clofibrato +
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina +
Lit + +

r
Teofilina +

.a
Ca't +
Bromocriptina +

om
Mebendazol +
Sulfonamidas +

s.c
Sulbactamlampicilina*
Tetraciclina*
Pidiroxina ico +
Pentamidinat +
Fármacos con acciones hiperglucemiantes
Adrenalina + + +
ed

Glucocorticoides + +
Diuréticos + +
sm

Diaz6xido +

Agonistas de los receptores ,lJ2-adrenérgicos


Anticonceptivos orales + +
+ + +
te

Bloqueadores de los canales del Ca2+ +


Fenilhidantoina +
un

Clonidina + +
Bloqueadores de los receptores H2 +
ap

Pentamidinat +
Morfina +
w.

Heparina +
Acido nalidixico ?
ww

Sulfinpirazona*
Marihuana +
Nicotina*

• Si bien se infonna que esos medicamentos tienen un efecto sobre el control de la diabetes, no hay datos concluyentes
acerca de sus efectos sobre el metabolismo de carbohidratos.
t El efecto a corto plazo consta de liberación de insulina e hipoglucemia.
FUENTE: Con autorización de Koffier et al., 1989.

NPH. Sin embargo, resultados preliminares de estudios clínicos insulina que no tenga un pico importante en su efecto. Se está
indicaron que la proinsulina humana no confirió beneficio adi­ enfocando considerable investigación a la creación de ese tipo
cional en comparación con las insulinas humanas disponibles de producto.

Nuevas vías de administración.


en la actualidad, y todos los estudios clinicos se suspendieron
pronto debido a una incidencia alta de infarto de miocardio en Se ha intentado proporcionar
sujetos tratados con proinsulina humana. insulina por vía oral, nasal, rectal y por implantacjón subcutá­
Debido a las limitaciones farmacocinéticas de la insulina nea de píldoras. La más promisoria de esas alternativas es el
ultralenta, hay una gran necesidad clínica de un análogo de la suministro por vía nasal, que puede lograrse mediante la adición
Capítlllo 60 Insulil/a, .fármacos hipoglucemianti's oral('\" y propiedades farmacológicas del páncreas endocrino
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de diversos coadyuvantes como ácido fusídico a la insulina para pIeo. Otra biguanida, la metformina, se ha utilizado de manera
aumentar su absorción por la mucosa nasal (Salzman y col., 1985; extensa en Europa, sin efectos adversos importantes y, en 1995,
Longenecker y col., 1 987), La cinética de absorción es rápida, y se aprobó para usar en Estados Unidos.
se aproxima a la velocidad que se alcanza con la administración
por vía intravenosa. Las píldoras imp1antables se han diseñado
para que liberen insulina con lentitud en el transcurso de días o Sulfonilureas
semanas. Aun cuando los pacientes preferirlan el suministro de
insulina por vía oral, y este último proporcionaría concentracio­ Propiedades químicas. Las sulfonilureas se dividen tradicio­
nes relativas más altas de insulina en la circulación porta, los
nalmente en dos grupos o generaciones de fánnacos. En el cua­
intentos por aumentar la absorción intestinal de la hormona sólo dro 60-6 se muestran sus relaciones estructurales. Todos los
han tenido resultados satisfactorios limitados. Se han enfocado
miembros de esta clase de medicamentos son arilsulfonilureas
los esfuerzos en la protección de la insulina por medio de encap­ sustituidas. Difieren por sustituciones en la posición para del
sulación o incorporación en liposomas. Se ha utilizado adminis­
anillo benceno, y en un residuo de nitrógeno de la mitad de urea.
tración experimental de insulina por vía intraperitoneal hacia la
El primer grupo de las sulfonilureas incluye tolbutamida, aceto­

Trasplante y tratamiento con genes. Son métodos interesan­


circulación porta en seres humanos, por periodo de varios meses.
hexamida, tolazamida y clorpropamida. Ha surgido una segun­
da generación de sulfonilureas hipoglucemiantes. Esos compues­
tes para la restitución de insulina. El trasplante pancreático seg­
tos (g/iburida [glibenclamidaj. glipiziday gliclazida) son mucho

r
mentado se ha empleado con buenos resultados en varios cientos

.a
más potentes que los fármacos más tempranos.
de enfermos (Sutherland y col., 1989). Empero, la intervención
quirúrgica es compleja desde el punto de vista técnico y regular­

om
mente sólo se considera en sujetos con enfermedad avanzada y
Mecanismo de acción. La sulfonilureas causan hipoglu­
complicaciones. En teoría, los trasplantes de células de los islo­ cemia al estimular la liberación de insulina a partir de las
tes son menos complicados. Estos se han logrado en modelos células pancreáticas p. Con todo, sus acciones en el trata­

s.c
experimentales de diabetes en roedores, pero es dificil obtener miento de la diabetes son más complejas. La administra­
cantidades adecuadas de tejido para trasplante en seres huma­ ción aguda de sulfonilureas a pacientes con diabetes no
ico
nos. En roedores también se ha logrado introducir un gen activo insulinodependiente aumenta la liberación de insulina des­
que codifica para insulina en células como fibroblastos, que des­ de el páncreas. Las sulfonilureas también pueden incre­
pués pueden volver a introducirse en el huésped. mentar las cifras de insulina al reducir la depuración de la
ed

hormona en el hígado. En el transcurso de los meses


HIPOGLUCEMIANTES ORALES
iniciales de la terapéutica con sulfonilurea, hay aumento
sm

de las concentraciones plasmáticas de insulina en ayuno,


Historia. En C'1ntraste con los estudios sistemáticos que con­ así como de las respuestas con insulina ante exposición a
dujeron al aislamiento de la insulina, las sulfonilureas se descu­ glu-cosa por vía oral. Con la admlinistración crónica,
te

brieron de manera accidental. En 1 942, Janbon y colaboradores las cifras circulantes de insulina declim!11 hasta \legar a las
notaron que algunas sulfonamidas causaban hipoglucemia en cifras previas al tratamiento, pero, a pesar de esta reduc­
un

animales de experimentación. Esas observaciones pronto se ex­ ción de las concentraciones de insulina, se conservan ci­
tendieron, y la l -butil-3-sulfonilurea (c.rbutamida) se convirtió fras plasmáticas reducidas de glucosa. No está clara la
ap

en la primera sulfonilurea útil en clínica para terapéutica de dia­ explicación de esto, pero puede relacionarse con reduc­
belt::s , Más tarde se abandonó el uso de este compuesto debido a ción de la glucosa plasmática, lo cual permite que la insu­
acciones adversas sobre la médula ósea pero condujo a la crea­
w.

lina circulante tenga efectos más pronunciados sobre sus


ción de la clase entera de sulfonilureas. A principios del decenio
tejidos blanco, y con el hecho de que la hiperglucemia cró­
nica en sí altera la secreción de insulina.
de 1950, se instituyeron estudios clínicos acerca de tolbutami­
ww

da, el primer miembro de este grupo que se utilizó ampliamente,


en sujetos con diabetes no insulinodependiente. Desde esa épo­ Durante la terapéutica prolongada, las sulfonilureas no
ca, unos 20 compuestos de esta clase han estado en uso en todo tienen un efecto estimulante agudo sensible de medición
el mundo. sobre la secreción de insulina. Se cree que esto se debe a
A principios de este siglo, se encontró que una planta (Galega regulación descendente de los receptores de superficie
officinalis), que se empleó para tratar diabetes en Europa duran­ celular para sulfonilureas en la célula pancreática p. Si se
te la época medieval, contiene guanadina, que posee propieda­ suspende el tratamiento a largo plazo con sulfonilurea, se
des hipoglucemiantes pero es demasiado tóxica para uso clíni­ restituye la capacidad de respuesta de las células pancreá­
co. Durante el decenio de 1 920, se investigó la utilización de ticas p a la administración aguda del fármaco. Esto suscita
biguanidas en la diabetes, pero éstas quedaron eclipsadas por el
la pregunta de si un periodo breve de supresión del medi­
descubrimiento de la insulina. Más tarde, se encontró que el an­
camento resultaría beneficioso o no en pacientes con dia­
tipalúdico clorguanida muestra acción hipoglucemiante débil.
Poco después de la introducción de las sulfonilureas, quedaron
betes no insulinodependiente que están mostrando reac­
disponibles las primeras biguanidas para uso cHnico. Aun así, la ción inadecuada a dosis máximas de una sulfonilurea. Las
fenformina, el medicamento primario de este grupo, quedó fue­ sulfonilureas también estimulan la liberación de somatos­
ra del mercado en Estados Unidos y Europa debido a un incre­ tatina y pueden disminuir un poco la secreción de gluca­
mento de la frecuencia de acidosis láctica vinculada con su em- gon (Krall, 1985).
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1 604 Sección XIII Hormonas v SI/S antagonistas

Cuadro 60-6. Fórmulas estructurales de las sulfonilureas

Fórmula general:

Análogos de primera generación

Tolbutamida (ORAMIDE, ORINASE) HaC-

Clorpropamida (DIABINESE) CI-

HaC-
-o

r
Tolazamida (TOl.AMIOE, TOI..INASE)

.a
HaCCO-

-O

om
Acetohexamida (DVMELOR)

s.c
Análogos de segunda generación

CI
Gliburida
ico
(Glibenclamida,
MICRONASE, <Or CONH(CH2)2-
-O
OCHa
ed

DIAIlETA,
GLYNASE)
sm

Glipizida HaC -o- CONH(CH2>.-


-O
te

(GlUCOTROl)

HaC-
un

-(X)
Gliclazida
(DIAMICRON, otros)
ap
w.

Las acciones de las sulfonilureas se inician por medio dé transportadores de glucosa (Jacobs y col., 1989). También se
ww

de la unión a un canal del K+ sensible a ATP (que reciente­ ha demostrado que las sulfonilureas suprimen la gluconeogéne­
mente ha sido objeto de clonación), y bloqueo del mismo sis hepática (Blumenthal, 1 977); de cualquier modo, no está cla­
(Philipson y Steiner, 1 995). De este modo, los medicamen­ ro si éste es un efecto directo del medicamento o un reflejo del
aumento de la sensibilidad a la insulina. En general, los intentos
tos semejan secretagogos fisiológicos (p. ej., glucosa,
por atribuir las acciones hipoglucerniantes a largo plazo de las
leucina), que también disminuyen la conduclancia de este
sulfonilureas a cambios específicos del efecto de la insulina so­
canal (Ribalet y Ciani, 1 987; Boyd, 1988). La conductan­ bre tejidos blanco quedan desorientados por los efectos de una
cia de K+ reducida origina despolarización de membrana glucemia disminuida prevaleciente. Aun cuando es posible de­
y flujo de Ca'+ hacia adentro a través de canales del Ca'+ mostrar acciones extrapancreáticas de las sulfonilureas, tienen
sensibles a voltaje. importancia clínica menor en la terapéutica de individuos con
diabetes no insulinodependiente.
Han surgido controversias acerca de si las sulfonilureas po­
seen o no efectos extrapancreáticos importantes en clínica (Beck­ Absorción, destino y eliminación_ Las sulfonilureas po­
Nielsen, 1988). La concentración de receptores de insulina au­ seen espectros de actividad similar.es; así, sus propiedades
menta en monocitos, adipocitos y eritrocitos de sujetos con farmacocinéticas son sus características más distintivas
diabetes no insulinodependiente que reciben hipoglucemiantes (apéndice 11). Aun cuando hay diferencias de las velocida­
orales (Olefsky y Reaven, 1 976). Las sulfonilureas aumentan el des de absorción de las distintas sulfonilurcas, se absor­
efecto de la insulina en células en cultivo y estimulan la síntesis ben con eficacia a partir del tubo digestivo. No obstante,
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Capítulo 60 Insulina, jiírmacos hipoglucemiantes oraJe.,>' y propiedades fúrmacológicas del páncreas endocrino 1 605

longada de algunas sulfonilureas, quizá resulte necesario


ción de sulfonilureas (la hiperglucemia en sí inhibe la
los alimentos y la hiperglucemia pueden reducir la absor­
tratar a una persona de edad avanzada hipoglucémica con
motilidad gástrica e intestinal y, de este modo, puede re­ una administración de glucosa por vía intravenosa durante
trasar la absorción de muchos medicamentos). En vista del 24 a 48 h.
tiempo necesario para alcanzar una concentración óptima Varios otros medicamentos pueden potenciar los efec­
cn plasma, las sulfonilureas con vida media breve pueden tos de las sulfonilureas, en particular las de primera gene­
ser más eficaces cuando se administran 30 min antes de ración, al inhibir su metabolismo o excreción. Algunos fár­
las comidas. Las sulfonilureas en plasma se encuentran en macos también desplazan a las sulfonilureas desde las
gran parte (90 a 99%) unidas a proteína, en especial albú­ proteínas de unión. lo cual incrementa las concentracio­
mina; la unión a proteínas plasmáticas es menor para la nes libres de manera transitoria (Seltzer, 1989); ésos com­
clorpropamida y mayor para la gliburida. Los volúmenes prenden otras sulfonamidas, clofibrato, dicumarol, salici­
de distribución de casi todas las sulfonilureas son de alre­ latos y fenilbutazona. Otros compuestos, entre ellos el
dedor de 0.2 L/kg. etanol, pueden aumentar el efecto de las sulfonilureas al
La vida media y lo extenso del metabolismo de las sul­ causar hipoglucemia.
fonilurcas de primera generación varían considerablemen­ Otras acciones adversas de las sulfonilureas incluyen

r
te. La vida media de la acetohexamida es breve, pero el náusea y vómito, ictericia colestásica, agranulocitosis, ane­

.a
fármaco se reduce a un compuesto activo con vida media mias aplásica y hemolítica, reacciones de hipersensibili­

om
similar a la de la tolbutamida y tolazamida (cuatro a siete dad generalizadas, y dermatológicas. Alrededor de 1 0 a
horas). Puede ser necesario proporcionar esos fármacos 1 5% de los enfermos que reciben esos medicamentos, en
en dosis diarias divididas. La clorpropamida tiene vida particular clorpropamida, presenta una reacción inducida

s.c
media prolongada (24 a 48 h). Los medicamentos de se­ por alcohol similar a la generada por disulfiram. Las sul­
gunda generación son unas 100 veces más potentes que fonilureas, en especial la clorpropamida, también pueden
los del primer grupo (Lebovitz y Feinglos, 1983). Si bien inducir hiponatremia al potenciar los efectos de la hormo­
ico
sus vidas medias son breves ( 1 .5 a 5 h), sus efectos hipo­ na antidiurética sobre los conductos colectores renales
glucemiantes quedan de manifiesto durante 1 2 a 24 h, y a (Paice y col., 1985). Este efecto adverso indeseable apare­
ed

menudo es posible administrarlos una vez al día. No está ce hasta en 5% de los pacientes; se observa menos fre­
clara la razón de la discrepancia entre la vida media y la cuentemente con la gliburida y la glipizida. Este efecto
duración de acción de esos fármacos. secundario se ha aprovechado para tratar pacientes con
sm

Todas las sulfonilureas se metabolizan en el hígado, y formas leves de diabetes insípida (cap. 29).
los metabolitos se excretan en la orina. El metabolismo de Una pregunta no resuelta es si el tratamiento con sulfo­
te

la clorpropamida es incompleto, y alrededor de 20% del nilureas se relaciona con incremento de la mortalidad car­
compuesto se excreta sin cambios. Así, las sulfonilureas diovascular; esta posibilidad se sugirió en un estudio mul­
un

deben proporcionarse con precaución en pacientes con in­ ticéntrico grande (el University Group Diabetes Program
suficiencia renal o hepática. o UGDP), que se diseñó para comparar el efecto de la die­
ap

ta, los compuestos por vía oral (tolbutamida o fenformina),


Reacciones adversas. Las acciones adversas de las sul­ y de la terapéutica con insulina a dosis fijas sobre la apari­
fonilureas son infrecuentes; sobrevienen en aproximada­ ción de complicaciones vasculares en la diabetes no insu­
w.

mente 4% de quienes toman fármacos de primera genera­ linodependiente. Durante un periodo de ocho años de ob­
ción, y quizás un poco menos a menudo en sujetos que servación, quienes recibieron tolbutamida tuvieron una
ww

reciben los de segunda generación (Paice y col., 1985). tasa dos veces más alta de muerte de origen cardiovascu­
Como es de esperarse, las sulfonilureas pueden causar lar que los pacientes tratados con placebo o insulina (Uni­
reacciones de hipoglucemia, incluso coma (Ferner y Neil, versity Group Diabetes Program, 1 970). A continuación
1 988; Seltzer, 1989). Este es un problema particular en hubo un debate que duró 10 años con respecto a la validez
ancianos con alteraciones de la función hepática o renal de esta conclusión porque la observación fue inesperada,
que están tomando sulfonilureas de acción más prolonga­ el estudio no se había diseñado para probar esta cuestión y
da. Con base en sus vidas medias, las sulfonilureas pueden porque toda la mortalidad excesiva ocurrió únicamente en
clasificarse en orden de riesgo decreciente de producir hi­ tres centros. Si bien ningún estudio comparable ha refuta­
poglucemia. Cuando la vida media es más prolongada, hay do por completo esta observación, la mayoría de los médi­
más probabilidades de que un medicamento inducirá hi­ cos sigue usando los hipoglucemiantes orales, puesto que
poglucemia. La hipoglucemia grave en sujetos de edad hay pocas opciones terapéuticas además de la insulina para
avanzada puede presentarse como una urgencia neuroló­ el paciente con diabetes no insulinodependiente en quien
gica aguda que puede imitar una enfermedad cerebrovas­ ha fracasado el tratamiento con dieta.
cular. De esta manera, posee importancia verificar la glu­
cosa plasmática de cualquier anciano que se presenta con Aplicaciones terapéuticas. Las sulfonilureas se util ¡zan
sintomas neurológicos agudos. Debido a la vida media pro- para controlar la hiperglucemia en pacientes con diabetes
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1606 Secciól/ X/!I Hormonas y sus antagonistas

no insulinodependiente en quienes es imposible alcanzar dad de los tejidos a la insulina. Estudios en enfermos con diabe­
control apropiado s610 con cambios de la dieta. Sin em­ tes insulinodependiente no han proporcionado prueba alguna de

bargo en todos los enfermos, las restricciones continuas que la terapéutica combinada mejore el control de la glucosa.
Los resultados en personas con diabetes no insulinodependiente
de la dieta son esenciales para aumentar al máximo la efi­
son más interesantes, pero no concluyentes. Algunos estudios
cacia de las sulfonilureas. Algunos médicos todavía consi­
no han revelado beneficios del tratamiento combinado, en tanto
deran que la terapéutica con insulina es el método preferi­ otros han mostrado una pequeña mejoría del control metabólico.
do en ese tipo de enfermos. Los individuos con diabetes Un prerrequisito para un efecto beneficioso de la terapéutica
no insulinodependiente cuya enfermedad se controla con combinado es que haya actividad residual de las células {3; tam·
dosis relativamente bajas de insulina (menos de 40 U/día) bién se ha sugerido que una diabetes de corta duración predice
tienen más probabilidades de mostrar respuesta a las sul­ reacción adecuada.
fonilureas, al igual que los que presentan obesidad y tie­
nen más de 40 años de edad, o presentan ambos factores. Biguanidas

La metformina (GLUCOPHAGE) y la fenfonnina se introdujeron en


Las contraindicaciones para el uso de esos medicamentos

r
comprenden diabetes insulinodependiente, embarazo, ama­

.a
1957, y la buforrnina, en 1958; esta última tuvo uso limitado,
mantamiento e insuficiencia hepática o renal grave.
pero las dos primeras se utilizaron ampliamente. La fenformina

om
dejó de usarse en muchos países durante el decenio de 1970 de­
Cincuenta a ochenta por ciento de los pacientes selecciona­ bido a una relación con acidosis láctica. La metformina sólo rara
dos de manera apropiada mostrará reacción inicial a un hipoglu­ vez ha mostrado vínculo con ese tipo de complicación, y se ha

s.c
cemiante oral (Krall, 1 985). Todos los compuestos parecen ser utilizado ampliamente en Europa y Canadá; quedó disponible
igual de eficaces. Las concentraciones de glucosa a menudo se en Estados Unidos en 1995. La metformina administrada sola o
disminuyen lo suficiente como para aliviar los síntomas de hi­ en combinación con una sulfonilurea mejora el control de la glu·
ico
perglucemia, pero pueden no alcanzar cifras normales. Puesto cemia y las concentraciones de lípidos en sujetos que muestran
que las complicaciones de la diabetes pueden relacionarse con poca respuesta a la dieta o a una sulfonilurea sola (DeFronzo y
hiperglucemia, el objetivo del tratamiento debe ser la normali­ col., 1995).
ed

zación de las cifras de glucosa tanto en ayuno como pospran­ La metformina se absorbe principalmente a partir del ¡ntesti·
diales. Empero, dado que hay pocas opciones terapéuticas, los no delgado. El fármaco es estable, no se une a proteínas plasmá·
sm

médicos a menudo continuarán el tratamiento con una sulfoni­ ticas, y se excreta sin cambios en la orina. Tiene vida media de
lurea en personas que tienen hiperglucemia persistente de leve a 1.3 a 4.5 h (Bailey, 1 992). La dosis diaria máxima recomendada
moderada. Alrededor de 5 a 10% de pacientes por año que tenga de metformina es de 3 g, tomados en tres dosis con las comidas.
te

reacción inicial a la sulfonilurea se convierte en fracaso secun­ La metformina es un antihiperglucemiante, no un hipogluce·


dario, según se define por hiperglucemia inadmisible. Esto pue­ miante (Bailey, 1992). No causa liberación de insulina a partir
un

de sobrevenir como resultado de un cambio del metabolismo del del páncreas, ni produce hipoglucemia, incluso a dosis grandes.
fármaco, progresión de la insuficiencia de células {3, cambio del La metfonnina no posee acciones importantes sobre la secre·
apego a la dieta prescrita, o diagnóstico erróneo de un paciente ción de glucagon, cortisol, hormona del crecimiento o somatos·
ap

con diabetes insulinodependiente de inicio lento. El cambio ha­ tatina.


cia otro medicamento por vía oral ocasionalmente producirá una Las principales causas de las cifras de glucosa reducidas du·
w.

respuesta satisfactoria, pero la mayoría de esos enfermos reque­ rante tratamiento con metformina parecen ser un aumento del
rirá insulina a la postre. efecto de la insulina en los tejidos periféricos (Bailey, 1 992), así
ww

La dosis diaria inicial habitual de tolbutamida es de 500 mg, como reducción de la producción hepática de glucosa debido a

en tanto 3 000 mg es la dosis total con eficacia máxima; las inhibición de la gluconeogénesis (Stumvoll y col., 1995). La
dosis correspondientes para la acetohexamida son de 250 y de metfonnina también puede disminuir la glucosa plasmática al
I 500 mg. La tolazamida y la clorpropamida por lo general se ad­ reducir la absorción de la glucosa desde el intestino, pero no se
ministran en una dosis diaria de 100 a 250 mg, mientras que el ha demostrado que este efecto tenga importancia clínica.
máximo es de 750 a I 000 mg. La tolbutamida, acetohexamida y Los pacientes con deterioro renal no han de recibir metfonnina.
tolazamida a menudo se toman dos veces al día, 30 min antes La. enfermedad hepática, un antecedente de acidosis láctica (de
del desayuno y la cena. La dosis diaria inicial de gliburida es de cualquier origen), insuficiencia cardiaca, o enfermedad pulmo·
2.5 a 5 rng, en tanto no se recomiendan dosis diarias de más de nar de origen hipóxico crónica también constituyen contraindi·
20 rng. El tratamiento con glipizida regularmente se inicia con 5 caciones para el u'so del compuesto. Todos esos padecimientos
mg una vez al día. La dosis diaria máxima recomendada es de predisponen al incremento de la producción de lactato y, por
40 mg; las dosis diarias de más de 1 5 mg deben dividirse. La consecuencia, a las complicaciones letales de la acidosis lácti·
dosis de inicio de gliclazida es de 40 a 80 mgfd!a, y la dosis ca. La incidencia informada de este último tipo de acidosis du·
diaria máxima, de 320 mg. La terapéutica con las sulfonilureas rante terapéutica con metformín es de menos de 0. 1 casos por
debe guiarse por la respuesta del paciente individual, que ha de 1 000 pacientes-año, y el riesgo de mortalidad es aún más bajo.
vigilarse con frecuencia. Los efectos adversos agudos de la metformina, que ocurren
En algunos sujetos con diabetes insulinodependiente y diabe­ en hasta 20% de los pacientes, incluyen diarrea, molestias abdo­
tes no insulinodependiente se han utilizado combinaciones de minales, náusea, sabor metálico y anorexia. En general, éstos se
insulina y sulfonilureas. Este tipo de tratamiento se fundamenta minimizan al incrementar lentamente la dosificación y tomar el
en el potencial de las sulfonilureas para incrementar la sensibili- fármaco con las comidas. Durante tratamiento prolongado con
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Capítulo (jO Insulina, fármacos /¡ipoglucemiantes orales _1' propiedades farmacológicas del páncrf'(/s endocrino 1 607

metfonnín, a menudo hay decremento de la absorción intestinal hans. Murlin y KimbalI descubrieron el glucagon en sí en 1923,
de vitamina BI2 y folato. menos de dos años después del descubrimiento de la insulina.
Debe considerarse la suspensión de la terapéutica con met­ En contraste con el interés que despertó el descubrimiento de la
ronnÍn si la concentración plasmática de lactato excede a 3 mM. insulina, pocos prestaron atención al glucagon, y no se recono­
De modo similar, la función renal o hepática disminuida tam­ ció como una hormona importante durante más de 40 años, En
bién puede ser una fuerte indicación para suspender el tratamien­ la actualidad, se sabe que el glucagon posee una importante par­
to. También serla prudente eliminar la metformina si un pacien­ ticipación fisiológica en la regulación del metabolismo de la
te se encuentra en ayuno prolongado o recibe terapéutica con glucosa y de los cuerpos cetónicos, pero sólo despierta interés
una dieta con muy bajo contenido de calorlas. El infarto de mio­ terapéutico menor para el tratamiento a corto plazo de la hipo­
cardio o la _ septiCemia exigen la suspensión inmediata del medi­ glucemia. También se analiza en estudios radiográficos por sus
camento. El fánnaco suele proporcionarse en combinación con acciones inhibidoras sobre el músculo liso intestinal.
sulfonilureas (Hermann y col., 1994).
Propiedades qulmicas. El glucagon es un polipéptido de ca­
dena única de 29 aminoácidos (fig. 60-6). Muestra homologia
Otros fármacos hipoglucemiantes orales
importante con varias otras hormonas polipeptídicas, entre ellas
Ciglitazona, pioglitazona. Esos compuestos son tiazolidine­ secretina, péptido intestinal vasoactivo y péptido inhibidor gas­
trointestinal. La secuencia primaria del glucagon está altamente

r
dionas; son antihiperglucemiantes en diversos modelos de ani­

.a
males resistentes a la insulina y diabéticos. Al igual que las conservada en mamíferos y es idéntica en seres humanos, gana­
biguanidas, no causan hipoglucemia en personas diabéticas o do vacuno, cerdos y ratas.

om
normales. La ciglitazona reduce las cOncentraciones plasmáti­ El glucagon se sintetiza a partir del preproglucagon, un pre­
cas de glucosa, insulina y Upidos después de administración por cursor de 180 aminoácidos, con cinco dominios procesados por
vía oral en varios modelos de animales resistentes a la insulina. separado (Bell y col., 1983). Un péptido señal aminoterminal va

s.c
El decremento de las cifras plasmáticas de insulina aparece des­ seguido por péptido pancreático relacionado con glicentina, glu­
pués de una reducción de la concentración plasmática de gluco­ cagon, péptido parecido a glucagon-l y péptido parecido a glu­
sa, que se cree se debe a un efecto del medicamento para dismi­ cagon-2. El procesamiento de la proteína es secuencial y ocurre
ico
nuir la resistencia a la-insulina en hígado, músculo esquelético y de una manera específica para tejido; esto da por resultado dife­
rentes péptidos secretores en células pancreáticas P y células
intestinales parecidao a células a (llamadas células L) (Mojsov
tejido adiposo. La administración de esos medicamentos en ani­
males nonnales no potencia las acciones de la insulina, Las
ed

tiazolidinedionas parecen aumentar el efecto de la insulina en y col., 1986). La glicentina, un importante intermediario de pro­
animales con resistencia a esta última, al incrementar el número cesamiento, consta de polipéptido pancreático relacionado con
sm

de transportadores de la glucosa. Esos compuestos, junto con glicentina en el aminoterminal, y glucagon en el carboxi termi­
otros análogos más nuevos, se encuentran en estudios clínicos nal, con un par Arg-Arg entre ambos. El enteroglucagon (u
rase 1 o 11. oxintomodulina) consta de glucagon y un hexapéptido carboxil
te

terminal enlazado mediante un par Arg-Arg.


Inhibidores de la a-glucosldasa. Los fármacos de este tipo, Hay dudas con respecto a las funciones biológicas de esos
un

como la acarbosa, reducen la absorción intestinal de almidón, péptidos precursores, pero la naturaleza altamente controlada del
dextrina y disacáridos, al inhibir el efecto de la a-glucosidasa procesamiento sugiere que esos péptidos pueden tener funcio­
del borde en cepillo intestinal. La inhibición de esta enzima tor­
ap

nes biológicas distintas. En la célula pancreática p, el gránulo


na lenta la absorción de carbohidratos; el aumento posprandial consta de un centro de glucagon circundado por un halo de
de la glucosa plasmática disminuye tanto en sujetos normales glicentina. Las células L intestinales s610 contienen glicentina,
w.

como en diabéticos. y probablemente carecen de la enzima que se requiere para pro­


La acarbosa también inhibe de manera competitiva la gluco­ cesar este precursor hacia glucagon. El enteroglucagon se une a
ww

amUasa y la sucrasa (a-fructofuranosidasa), pero tiene efectos los receptores hepáticos de glucagon y estimula a la adenilil
débiles sobre la a-amilasa pancreática. Reduce las concentra­ ciclasa con 10 a 20% de la potencia del glucagon. El péptido
ciones plasmáticas posprandiales de glucosa en individuos con parecido a glucagon-¡ es un potenciador en extremo potente de
diabetes insulinodependiente y diabetes no insulinodependiente.
Con todo, sólo se han informado mejorlas pequeñas de las cifras
de hemoglobina Alc, El fármaco se absorbe poco.
La acarbosa origioa malabsorción, flatulencia y meteorismo
I
NH2
abdominal vinculados con la dosis. Las dosis de 50 a 100 mg,
administradas con cada comida, regulannente se toleran bien. H-HIS-SER-<>LU-GLy-THR-PHE-THR-5ER-ASP-TYR-
Se utilizan dosis más pequeñas con los refrigerios. La acarbosa

I
NH2
es más eficaz cuando se administra con una dieta con alto conte­
nido de almidón y fibra, y cantidades restringidas de glucosa y
SER-LYS-TYR-LEU-ASP-5ER-ARG-ARG-ALA-<>LU-
sacarosa (Bressler y Johnson, 1992).

I I
NH2 NH2
GLUCAGON
ASP-PHE-VAL-<>LU-TRP-LEU-MET-ASP-THR-OH
Historia. Antes del descubrimiento de la insulina se identifi­
caron poblaciones distintas de células en los islotes de Langer- Fig. 60-6. Secuencia de aminoácidos del glucagon.
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1 608 Sección XII! Hormonas y sus antagonistas

la secreción de insulina, aunque al parecer carece de efectos tica de células blanco (Sheetz y Tager, 1988). Aun cuando toda­
hepáticos importantes. La glicentina, el enteroglucagon y los pép­ vía se desconoce la estructura exacta de este receptor, interactúa

Os, que activa a la adeni1il ciclasa (cap. 2). Las accio­


tidos parecidos a glucagon se encuentran de manera predomi­ con la proteína reguladora estimulante de unión a nucleótido
nante en el intestino, y su secreción continúa luego de pan­ guanina,
createctomía total. nes primarias del glucagon en el hígado están mediadas por

ej., [Phe ']glucagon,


cAMPo En general, las modificaciones de la región aminoterminal
Regulaci6n de la secrecl6n. La secreción del glucagon está del glucagon (p. y des-His,-[Glu']glucagon
regulada por la glucosa en la dieta, la insulina, aminoácidos y amida) dan por resultado moléculas que se comportan como ago­
ácidos grasos; la glucosa es un potente inhibidor. Al igual que en nistas parciales: retienen alguna afinidad para el receptor de glu­
la secreción de la insulina, la glucosa es un bloqueador más efi­ cagon, pero muestran notoria reducción de la capacidad para
caz de la secreción de glucagon cuando se toma por via oral que estimular a la adenilil ciclasa (Unson y col., 1989).
cuando se administra por vía intravenosa, 10 cual sugiere una La fosforilasa, la enzima limitadora de la velocidad en la glu­
posible participación para alguna hormona gastrointestinal en la cogenólisis, queda activada por el glucagon como resultado de
respuesta. El efecto de la glucosa se pierde en pacientes con dia­ fosforilaci6n estimulada por cAMP, en tanto la fosforilación con­

r
betes insulinodependiente no tratados o con terapéutica inade­ currente de la glucógeno sintasa inactiva a la enzima; la gluco­

.a
cuada, y en células pancreáticas P aisladas, lo cual indica que al genólisis está aumentada, y la síntesis de glucógeno queda inhi­
menos parte del efecto es consecutivo a estimulación de la secre­ bida. El cAMP también estimula la transcripción del gen que

om
ción de insulina. La somatostatina también inhibe la secreción de codifica para la fasfoenolpiruvato carboxicinasa, una enzima
glucagon, al igual que los ácidos grasos libres y las cetonas. limitadora de la velocidad en la gluconeogénesis (Granner y col.,
Casi todos los aminoácidos estimulan la liberación tanto de 1 986). En situaciones normales, la insulina se opone a esos efec­

s.c
glucagon como de insulina. Esta reacción coordinada a los ami­ tos, y en presencia de ecuaciones equivalentes de ambas hormo­
noácidos puede evitar la hipoglucemia inducida por insulina en nas, domina la insulina.
individuos que ingieren una comida que consta de proteina pura. El cAMP también estimula la fosforilación de la enzima
ico
Al igual que la glucosa, los aminoácidos son más potentes cuan­ bifuncional 6-fosfofructo-2-cinasa/fructosa-2,6-bisfosfatasa
do se toman por vía oral y, asf, pueden ejercer algunas de sus (Pilkis y col., 1 98 1 ; Foster, 1984). Esta enzima determina la con­
acciones por medio de hormonas gastrointestinales. La secre­ centración celular de fructosa-2,6-bisfosfonato, que actúa como
ed

ción de glucagon también está regulada por la innervación de un potente regulador de la gluconeogénesis y glucogenólisis.
los islotes pancreáticos por el sistema nervioso autónomo. La Cuando la concentración de glucagon es alta con respecto a la
sm

estimulaci6n de nervios simpáticos o la administración de ami­ de la insulina, esta enzima se fosforila y actúa como una fosfata­
nas simpaticomiméticas aumenta la secreción de glucagon. La sa, 10 cual reduce la concentración hepática de fructosa-2,6-
acetilcolina posee un efecto similar. bisfosfonato. Cuando la concentración de insulina es alta en com­
te

paración con la de glucagon, la enzima muestra desfosforilación


Glucagon en diabetes. Las concentraciones plasmáticas de y actúa como un cinasa lo cual aumenta las cifras hepáticas de
un

glucagon están altas en diabéticos mal controlados. En vista de 2,6-bisfosfonato. La fructosa-2,6-bisfosfonato interactúa de ma­
su capacidad para aumentar la gluconeogénesis y la glucogenó­ nera alostérica con la fosfofructocinasa- I , la enzima limitadora
ap

lisis, el glucagon exacerba la hiperglucemia propia de la diabe­ de la velocidad en la glucólisis, lo que aumenta su actividad. De
tes. Comoquiera que sea, esta anormalidad de la secreción de este modo, cuando las cifras de glucagon son altas, la glucólisis
esta hormona parece depender del estado diabético, y se corrige queda inhibida, y se estimula la gluconeogénesis. Esto también
w.

con la mejoría del control de la enfermedad (Unger, 1 985). La conduce a un decremento de la concentración de malonil-CoA,
importancia de la hiperglucagonemia en la diabetes se ha valo­ estimulaci6n de la oxidación de ácidos grasos, y producción de
ww

rado por medio de la administración de somatostatina (Gerich y cuerpos cetónicos. Por el contrario, cuando las concentraciones
col., 1975). Aun cuando ésta no restituye el metabolismo de la de insulina son altas, se estimula la glucólisis, y la gluconeogé­
glucosa a lo normal, hace muy lenta la velocidad de aparición de nesis y la cetogénesis quedan bloqueadas (Foster, 1 984).
hipergIucemia y cetonemia en sujetos con diabetes ¡nsulinode· El glucagon genera acciones en otros tejidos además del hí­
pendiente que muestran insulinopenia. En individuos normales, gado, especialmente a concentraciones más altas. En tejido adi­
la secreción de glucagon aumenta en respuesta a hipoglucemia, poso, estimula a la adenilil ciclasa e incrementa la lipólisis. En
pero en pacientes con diabetes insulinodependiente, este impor­ corazón, el glucagon aumenta la fuerza de contracción. Asimis­
tante mecanismo de defensa (contra hipoglucemia inducida por mo, este último compuesto tiene efectos relajantes sobre el tubo
insulina), se pierde en etapas tempranas de la evolución de la digestivo; esto se ha observado con análogos que al parecer no
enfermedad. estimulan a la adenilil ciclasa. Algunos estudios (entre ellos del
hígado) poseen un segundo tipo de glucagon que está enlazado
Desintegración. El glucagon se desintegra de manera extensa con la generación de inositol trifosfato, diacilglicerol, y Ca2+
en hígado, riñones y plasma, así como en sus sitios de acción (Murphy y col., 1987). Aún hay dudas acerca de la participación
(Peterson y col., 1 982). Su vida media en plasma es de aproxi­ de este receptor en la regulación del metabolismo.
madamente tres a seis minutos. La eliminación proteolitica del
residuo de histidina aminoterminal conduce a pérdida de la acti­ Aplicaciones terapéuticas. El glucagon se utiliza para tratar
vidad biológica. hipoglucemia grave, particularmente en diabéticos cuando no
se dispone de glucosa por vía intravenosa; los radiólogos tam­

60 kDa en la membrana plasmá-


Acciones celulares y fisiológicas. El glucagon interactúa con bién lo emplean por sus acciones inhibidoras sobre el tubo di­
un receptor de glucoproteina de gestivo.
Capítulo 60 Digitalizado
Insulina, orales y propiedades farmacológicas del páncreas endocrino
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fármacos hipoglucemiantes 1609

Todo el glucagon que se usa en clínica se extrae de páncreas La somatostatina secretada por el páncreas puede regnlar la
bovino y porcino; su secuencia es idéntica a la de la hormona función de la hipófisis, con lo cual actúa como una neurohormona
humana. Para reacciones de hipoglucemia, se administra 1 mg verdadera. No obstante, en el intestino la somatostatina actúa
por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. En una urgen­ como un compuesto paracrino al influir sobre las funciones de
cia se prefiere una u otra de las primeras dos vias. Se busca me­ células adyacentes. También actúa como un agente autocrino al
joría clínica en el transcurso de 10 min para minimizar el riesgo inhibir su propia liberación en el páncreas. La célula D es la
de daño neurológico por hipoglucemia. El efecto hiperglucemian­ última que recibe flujo sanguíneo en el islote; es decir, se en­
te del glucagon es transitorio, y puede ser inadecuado cuando se cuentra torrente abajo desde las células p y a (Samols y col.,
agotan las reservas hepáticas de glucógeno. Después de la res­ 1986). Asi, la somatostatina sólo puede regnlar la secreción de
puesta inicial al glucagon, se administrará glucagon o se reco­ insulina y glucagon por medio de la circulación sistémica.
mendará a los pacientes que coman para prevenir hipoglucemia La somatostatina se libera en respuesta a muchos de los
recurrente. Los efectos adversos que se observan con mayor fre- nutrimentos y hormonas que estimulan la secreción de insulina,
cuencia son náusea y vómito. , entre ellos glucosa, arginina, leucina, glucagon, polipéptido in­
El glucagon también se utiliza para relajar el tubo digestivo testinal vasoactivo, colecistocinina, e incluso tolbutamida (Ipp
con el objeto de facilitar el examen radiográfico de las, partes y col., 1 977; Weir y col., 1979). No se ha definido con exactitud
alta y baja de este último con bario, asi como la ileografia retró­ la participación fisiológica de la somatostatina. Cuando se ad­
grada (Monsein y col., 1 986), asi como en la resonancia magné­ ministran en dosis farmacológicas, la somatostatina bloquea casi

r
tica del tubo digestivo (Goldberg y Thoeni, 1 989). El glucagon todas las secreciones exocrinas y endocrinas del páncreas, el

.a
se ha usado para tratar el espasmo relacionado con diverticulitis intestino y la vesícula biliar. La somatostatina también puede
inhibir la secreción de las glándulas salivares, y, bajo algunas

om
aguda y trastornos de las vias biliares y del esfinter de Oddi,
como coadyuvante en la extracción de cálculos biliares con ca­ circunstancias, bloquea la secreción paratiroidea, de calcitonina,
nasta, y para impacción del esófago e intususcepción intestinal prolactina y de ACTH. La célula a es unas 50 veces más sensi­
(Friedland, 1983; Mortensson y col., 1984; Kadir y Gadacz, ble a la somatostatina que la célula p, pero la inhibición de la

s.c
1987). Se ha empleado con propósitos diagnósticos para distin­ secreción de glucagon es más transitoria. La somatostatina tam­
guir entre ictericia obstructiva y hepatocelular (Berstock y col., bién bloquea la absorción de nutrimentos a partir del intestino,
ico
1982). disminuye la motilidad intestinal y reduce el flujo sanguineo
El glucagon libera catecolaminas a partir de un feocromoci­ esplácnico.
toma, y se ha usado experimentalmente como una prueba diag­ Los usos terapéuticos de la somatostatina se confinan princi­
ed

nóstica para este trastorno. La hormona también se ha utilizado palmente a bloquear la liberación de hormona en neoplasias se­
como un inotrópico cardiaco para el tratamiento de choque, en cretoras de sustancias endocrinas, entre ellas insulinomas, gluca­
particular cuando la administraci6n previa de un antagonista de gonomas, VIPomas, tumores carcinoides. y somatotropinomas
sm

los receptores ,B-adrenérgicos ha anulado la eficacia de los ago­ (que producen acromegalia). Debido a su vida media biológica
nistas de dichos receptores. breve (tres a seis horas), se han hecho esfuerzos sustanciales por

to de ese tipo, el octreótido (SANDOSTATIN), se encuentra disponi­


producir un análogo de acción más prolongada. Un medicamen­
te

SOMATOSTATlNA
ble en Estados Unidos para terapéutica de tumores carcinoides,
un

Se aisló y sintetizó por vez primera en 1973, después de una glucagonomas, VIPomas y acromegalia (cap. 55). El octreótido
búsqueda de factores hipotalámicos que podrian regular la se­ controla con buenos resultados la secreción excesiva de hormo­
ap

creción de hormona del crecimiento a partir de la hipófisis na del crecimiento en la mayoria de los enfennos, y se ha infor­
(Brazeau y col., 1973; cap. 55). La observación de que la soma­ mado que reduce el tamaño de neoplasias hipofisarias en alrede­
tostatina bloquea la secreción de insulina y glucagon sugirió una dor de 33% de los enfermos. El octreótido también se ha utilizado
w.

participación fisiológica potencial para la somatostatina (Alberti para reducir la forma minusvalidante de diarrea que en ocasio­
y col., 1973; Gerich y col., 1974). El péptido se identificó des­ nes sobreviene ante neuropatía del sistema nervioso autónomo
ww

pués en las células D de los islotes pancreáticos, en células si­ de origen diabético. Puesto que el octreótido también puede dis­
milares del tubo digestivo, y en el sistema nervioso central minuir el flujo sanguíneo en el tubo digestivo, el fármaco se ha
(Dubois, 1975). utilizado para tratar varices esofágicas hemorrágicas, úlceras
En la actualidad se sabe que la somatostatina, el nombre que pépticas e hipotensión ortostática posprandial.
se asignó originalmente a un péptido cíclico que contiene 14 Ante administración crónica del péptido sobrevienen anor­
aminoácidos, forma parte de un grupo de péptidos relacionados. malidades de la vesicula biliar (cálculos y sedimento bi!iar); asi­
Esos incluyen la somatostatina original (S-14), una molécula mismo, es posible que aparezcan con frecuencia ritmos cardia­
Pwtidica extendida de 28 aminoácidos (S-28), y un fragmento cos anonnales y síntomas gastrointestinales. La hipoglucemia,
que contiene los 12 aminoácidos iniciales de la somatostatina- hiperglucemia, hipotiroidismo y bocio han sido complicaciones
28 (S-28[1-12]). La somatostatina-14 es la forma predominante importantes en sujetos bajo tratamiento con octreótido por acro­
en el cerebro, en tanto la somatostatina-28 lo es en el intestino. megalia.
La somatostatina inhibe la liberación de hormona estimulante
del tiroides y de hormona del crecimiento a partir de la hipófisis;
DIAZOXIDO
de gastrina, motilina, péptido intestinal vasoactivo, glicentina y
polipéptido gastrointestinal a partir del intestino, así como de Es un derivado benzotiadiazina antihipertensor y antidiurético,
insulina, glucagon, polipéptido pancreático y somatostatina desde con potentes acciones hipoglucemiantes cuando se administra por
el páncreas. via oral (cap. 33). La hiperglucemia depende de modo primatio
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1610 Sección XIII Hormonas y SIlS antagonistas

de inhibición de la secreción de insulina (Levin y col., 1975). El proporcionarse en dosis divididas con las comidas. El diazóxido
diazóxido interactúa con un canal del K+ sensible a ATP, y evita circula en gran parte unido a proteínas plasmáticas, y posee una
vida media de unas 48 h. De este modo, es necesario conservar
al de las sulfonilureas (Panteu y col., 1989). El fármaco no blo­
su cierre o prolonga el tiempo de abel"lllra; este efecto es opuesto
al enfermo durante varios días a cualquier dosificación antes de
quea l. sintesis de insulina, y, asi, hay acumulación de esta últi­ valom el resultado terapéutico.

modesta para inhibir la utilización periférica de glucosa por los


ma dentro de la célula p. El diazóxido también posee capacidad El diazóxido genera varios efectos adversos que en ocasiones

músculos, y para estimular la gluooneogénesis hepática.


limitan su uso en la terapéutica de hipoglucemia. Esos compren­
den retención de Na' y líquidos, hiperuricemia, hipertricosis (es­
El diazóxido (Pl<OOLYCEM) se ha empleado para tratar pacien­
tes con diversas formas de hipoglucemia (Granl y 001., 1986).
pecialmente en niños), trombocitopenia y leuoopeoia. A pesar

La dosis habitual por via oral es de 3 a 8 mglkgldia en adultos y en individuos con insulinomas inoperables (Schein y col., 1973),
de esas acciones adversas, el compuesto puede ser bastante útil

de 8 a 15 mglkgldla en lactantes y recién nacidos. El fármaco asi como en niñoscon hiperinsulinismo debido a nesidioblastosis
muestra tendencia a causar náuseas y vómitos, por lo que suele (Grant y col., 1986).

VéQse una exposición adicional acerca de diabetes en el capitulo 337, asi como información acerca de la hipoglucemia

r
338 en HaTríso1!: Pri1!cipias de Medit:ina Interna, 1 3 ed.; McGraw-HilI lnteramericana de España, 1 994

.a
en el capítulo

om
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Agradecimiento

Los autores desean agradecer a los Ores. C. Ronald Kahn y Yoram Schechter, autores de este capítulo en la octava edición de
Goodman and Gilman 's The Pharmor'ological Basis o/ Therapeutics, parte de cuyo texto se ha conservado en esta edición.