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CAPITULO 63

VITAMINAS LIPOSOLUBLES

Vitaminas A, K Y E

Robert Marcus y Ann M. Coulston

Varios avances interesantes han transformado la comprensión de los miembros de este gru­
po de nutrimentos. La creación de análogos de la vitamina D con efectos biológicos no
anticipados se describió en el capítulo 61. Se han observado avances igual de notorios con
la vitamina A y los carotenoides. Destaca entre ésos el descubrimiento del sistema de recep­

r
.a
tores RXR, una serie de receptores de acompañamiento comprendidos en los efectos celula­
res del ácido retinoico, el calcitriol y la hormona tiroidea. Además, el ácido 9-cis-retinoico,

om
se ha identificado como el ligando endógeno natural para esos receptores, lo cual confiere a
este análogo de la vitamina A importancia trascendental en los efectos del ácido retinoico
sobre la diferenciación celular.

s.c
Durante los últimos años, en estudios epidemiológicos importantes se ha analizado la
participación de las vitaminas "antioxidantes" A, e y E en la protección contra enfermeda­
ico
des cardiovasculares y malignas. Si bien encuestas con respecto a nutrición muestran con
bastante constancia un efecto protector del mayor consumo de alimentos que contienen esos
nutrimentos, varios estudios clínicos no han fundamentado estos resultados. Una conclu­
ed

sión plausible de la literatura que es,tá surgiendo al respecto, es que la deficiencia de

nutrimentos aumenta el riesgo de enfermedad, y puede esperarse que la corrección de esas
sm

deficiencias confiera beneficios. Sin embargo, para individuos repletos desde el punto de
vista nutricio7}al, las ingestiones pueden ser inertes, en el mejor de los casos, y quizá nocivas.
En este capítulo se resumen las acciones de las vitaminas Iiposolubles A, E y K, sus efec­
te

tos fisiológicos, y sus usos terapéuticos. Se pone especial atención al esclarecimiento de

situaciones en las cuales el consumo por parte de seres humanos puede ser excesivo en
un

comparación con la necesidad fisiológica demostrada, y en las cuales los estudios en ani­
males, que sugieren disminución de los defectos inducidos por algunas deficiencias de vita­
ap

minas, no se replican por la eficacia farmacológica en seres humanos.

w.

VITAMINA A frito, e Hipócrates más tarde recomendó comer hígado de res

ww

como un remedio para el padecimiento. La relación con defi­

Aun cuando esta vitamina debe obtenerse a partir del am­
biente, casi todas sus acciones, al igual que las de la vita­
mina D, se ejercen por medio de receptores parecidos a
hormona. La vitamina A tiene diversos efectos en la regu­
lación y diferenciación celulares, que van mucho más allá
de su función clásicamente definida en la visión. Los aná­
logos de la vitamina A, debido a sus acciones notorias so­
bre la diferenciación epitelial, han encontrado importan­
tes aplicaciones terapéuticas en el tratamiento de diversos
padecimientos dermatológicos, y se están valorando en la
quimioprofilaxia contra el cáncer.
Historia. La ceguera nocturna al parecer se describió por vez
primera en Egipto alrededor del año 1500 a.C. Si bien esta en­
fermedad no se relacionó entonces con una deficiencia en la die­
ta, se recomendó terapéutica por vía local con hígado asado o
ciencia nutricional se identificó en definitiva durante la centuria
de 1800. En 1 865, se describió por vez primera la oftalmia bra­
sileña, enfermeda.!! de los ojos que afectaba principalmente a
esclavos desnutridos. En 1887, se informó ceguera nocturna en­
démica entre los católicos rusos ortodoxos que ayunaban duran­
te el periodo de cuaresma. Fue más pertinente la observación de
que los lactantes de madres que ayunaron estuvieron propensos
a presentar desprendimiento espontáneo de la córnea. Pronto
aparecieron muchos otros informes acerca de queratomalacia
nutricional en todo el mundo, incluso en Estados Unidos.
Empero, el descubrimiento de la vitamina A dependió de ob­
servaciones experimentales más que clinicas. En 1913, dos gru­
pos (McCollum y Davis; Osborne y Mendel) infonnaron de ma­
nera independiente que los animales alimentados con dietas
artificiales, con unto como la única fuente de grasa, presentaron
una deficiencia nutricional que podía corregirse mediante la adi­
ción a la dieta de un factor contenido en la mantequilla, la yema

1675
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1676 Sección XIV Vitaminas
de huevo y el aceite de hígado de bacalao. Un síntoma notorio
de esta deficiencia nutricional experimental fue la xeroftalmía
(sequedad de la conjuntiva y engrosamiento de la misma). Du­
rante la Primera Guerra Mundial se reconoció que las deficien­
.
cias clínicas y experimentales de vitamina A estaban relaciona­
das, cuando quedó de manifiesto que la xeroftalmía en seres
humanos dependía de una disminución del contenido de grasa
de la leche en la dieta.
Propiedades químicas y terminología. Si bien el ténnino vi­
tamina A se ha usado para denotar compuestos químicos especí­
ficos, como el retinoil o sus ésteres, en la actualidad este térmi­
no se utiliza más como un nombre descriptivo genérico para
compuestos que muestran las propiedades biológicas del retinol.
Retinoide se refiere a la sustancia química retinol u otros deriva­
dos estrechamente relacionados que ocurren de manera natural.
Los retinoides también incluyen análogos sintéticos que mues­
tran relación estructural, que no necesariamente tienen activi­
dad parecida a la del retinol (vitamina A).
La observación simple efectuada por Steenbock ( 1 9 1 9), de que
el contenido de vitamina A de vegetales varia con el grado de
pigmentación, preparó el camino para el aislamiento de la vita­
mina y el descubrimiento de la naturaleza química de la misma.
Después, se demostró que el pigmento vegetal purificado caroteno
ico
(provitamina A) es una fuente muy potente de vitamina A. El p­
caroteno, el carotenoide más activo encontrado en vegetales, tie­
ne la fórmula estructural que se muestra en la figura 63- 1 , A.
ed
En la figura 63-1, B, se muestran las fónnulas estructurales
de la familia de retinoides de la vitamina A.
sm
El retinol (vitamina Al), un alcohol primario, existe en forma
esterificada en los tejidos de animales y pescados de agua sala­
da, principalmente en el hígado.
te
Su fórmula estructural es como sigue:
un
C.ti.�CH. CH. CH.
C 1 1
ap
H2C"" 'C-CH=CH-C=CH-CH=CH-C=CHCH20H
1 11
H2C, ....C-CH.
C producción y el desarrollo embrionario. Junto con algunos
w.
H2
ww
RETINOL
Un compuesto estrechamente relacionado, el 3-deshidrorretinol
(vitamina A,), se obtiene a partir de los tejidos de pescados de
agua dulce, y por lo general se encuentra mezclado con el retinol.
Hay diversos isómeros geométricos del retinol debido a las
posibles configuraciones cis-trans alrededor de los dobles enla­
ces en la cadena lateral. Los aceites de hígado de pescado
contienen mezclas de estereoisómeros; el retinol sintético es el
isómero holo-trans. En el organismo ocurre con facilidad ínter­
conversión entre isómeros. En el ciclo visual, la reacción entre
retinal (aldehído de vitamina A) y opsina, para formar rodopsi­
na, sólo tiene lugar con el isómero II-cis.
Los éteres y ésteres derivados del alcohol también muestran
actividad in vivo. La estructura en anillo del retinol (fi-ionona),
o el anillo más insaturado en el 3-deshidrorretinol (deshidro-P­
¡onona), es esencial para la actividad; la hidrogenación destruye
la actividad biológica. De todos los derivados conocidos, el holo­
trans-retinol y su aldehído, retinal. muestran la mayor potencia
biológica in vivo; el 3-deshidrorretinol tiene alrededor d.
de la potencia del holo-trans-retinol.
El ácido retinoico (vitamina A ácida), en la cual el grupo al
cohol se ha oxidado, comparte algunos de los efectos del reti-
'no1 . El ácido retinoico es ineficaz para restituir la función visual
o reproductora en ciertas especies en las cuales el retinol es útil.
Con todo, el ácido retinoico tiene mucha potencia para favore­
cer el crecimiento y controlar la diferenciación del tejido epite­
lial y la -conservación del mismo en animales con deficiencia de
vitamina A. De hecho, el ácido holo-trans-retinoico (tretinoína)
parece ser la fonna activa de la vitamina A en todos los tejidos
salvo en la retina, y es 1 0 a 100 veces más potente que el retinol
en diversos sistemas in vitro. La isomerización de este compuesto
en el organismo proporciona ácído 1 3-cis-retinoico (isotretinoí­
na), que es casi tan potente como la tretinoína en muchas de sus
r
acciones sobre tejidos epiteliales, pero puede ser hasta cinco
.a
veces menos potente en la producción de los síntomas tóxicos
de la hipervitaminosis A.
om
Se han sintetizado muchos análogos del ácido retinoico, entre
ellos el profármaco etretinato. que es el etil éster del compuesto
activo acitretina. Esos compuestos son representativos de la lla­
s.c
mada segunda generación de retinoides, en la cual el anillo 13-
ionona está aromatizado; tales compuestos ,son más activos que
la tretinoína en algunos sistemas, pero menos activos en otros.
Los retinoides potentes de "tercera generación" muestran dos
anillos aromáticos que sirven para restringir la flexibilidad de la
cadena lateral polienoica. Esta clase de retinoides aromáticos se
ha denominado arotinoides, que incluyen el ácido carboxílico Ro
13-7410, y la etil sulfona, Ro 15-1 570. En la figura 63-2, se mues­
tran las estructuras de los ácidos retinoicos y algunos retinoides
aromáticos. Se han revisado las relaciones entre estructura yacti­
vidad de los retinoides sintéticos (lOymposium, 1989b).
Características fisiológicas y acciones farmacológicas.
La vitamina A tiene varias funciones importantes en el
organismo. ,Es esencial en la función de la retina. Es nece­
saria para el crecimiento y la diferenciación del tejido epi­
telial, y se requiere en el crecimiento del hueso, la re­
carotenoides, la vitamina A aumenta la función inmunita­
ria, reduce las consecuencias de algunas enfermedades
infecciosas y puede proteger contra la aparición de ciertas
enfermedades malignas. Como resultado, hay considera­
ble interés por el uso farmacológico de retinoides para la
profilaxia del cáncer, y para tratar diversos padecimientos
premalignos. Debido a las acciones de la vitamina A sobre
tejidos epiteliales, los retinoides y sus análogos se utilizan
para tratar diversas enfermedades cutáneas, entre ellas al­
gunas de las consecuencias del envejecimiento y de la ex­
posición prolongada a la luz solar (cap. 64).
Las funciones de la vitamina A están mediadas por dife­
rentes formas de la molécula. En la visión, la vitamina fun­
cional es el retina!. El ácido retinoico parece ser la forma
activa en funciones relacionadas con el crecimiento, la di­
ferenciación y la transformación.
Retinal y el ciclo visual. Desde hace mucho se ha sabido
qne la deficiencia de vitamina A interfiere en la visión en
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Capítulo 63 Vitaminas liposolubles 1677

B
CH,OH

Holo-trans-RETINOL

CH,OH

r
COOH

.a
9·cis·ACIDO RETINOICO
OH

om
Holo-trans-14-HIDROXIRRETRORRETfNOL

CHO

s.c
CHO
ico l1-cis-RETINAL
Holo-trans-RETINALDEHIDO
ed

13-cis-RETINAL
Holo-trans-ACIDO RETINOICO
sm

COOH
te

COOH
un

Holo-trans-3,4-ACIDD DIDESHIDRDRRETINDICD 13-cis-ACIDO RETINOICO

Fig. 63-1. A. jJ-Caroteno. B. Familia de la l·itamil,a A.

ap
w.

luz mortecina, padecimiento conocido como ceguera noc­ En la síntesis de rodopsina, el II-cis-retinol se convier­
turna (nictalopía). Las observaciones fundamentales efec­ te en l l -cis-retinal en una reacción reversible que requie­
ww

tuadas por Hecht (1937), Hubbard y colaboradores (1965)
y Wald (1968) contribuyeron mucho a entender este fenó­
meno.
La fotorrecepción se logra por medio de dos tipos de cé­
lulas retinianas especializadas, llamadas bastones y conos.
Los bastones son en especial sensibles a la luz de baja in­
tensidad; los conos actúan como receptores de luz de alta
intensidad, y de ellos depende la visión del color. El paso
inicial es la absorción de luz por un cromóforo fijo a la pro­
teína receptora. El cromóforo, tanto en bastones como en
conos, es el II-cis-retinal. El holorreceptor en bastones se
denomina rodopsina (una combinación de la proteína opsina
y l l -cis-retinal fit o
diferentes de células cono (rojo, verde y azul) contienen
proteínas fotorreceptoras relacionadas individuales y mues­
tran respuesta óptima a luz de diferentes longitudes de onda.
re nucleótidos piridina. A continuación, el l l -cis-retinal
se combina con el grupo e-amino de un residuo de lisina
específico en la opsina para formar rodopsina. La mayor
parte de esta última se encuentra en las membranas de los
discos situados en los segmentos externos de los bastones.
La cadena polipeptídica de la proteína abarca siete ve
_ ces
la membrana, una característica compartida por todos los
receptores conocidos cuyas funciones se transducen por
medio de proteínas G (cap. 2).
El ciclo visual, descrito en la figura 63-3, se inicia me­
diante la absorción de un fotón de luz, seguida por la
fotodescomposición, O blanqueamiento, de la rodopsina
mediante una cascada de estados de conformación inesta­
bles, que conduce ñnalmente a la isomerización del 11-
cis-retinal hacia la forma holo-trans, y disociación de la
mitad de opsina. La rodopsina activada interactúa con ra-
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1678 Sección x/v Vitaminas

CH, CH, CH, CH, CH,

COOH CH, COOC,H,

CH, CH,O
O CH,
ácido holo-trans-retinoico Etretinato
(Tretinoína; (TEGISON)
RETIN-A)

CH, ?::�'COOH CH,

CH,
O CH,

O O

r
.a
Ro 13-7410 Ro 15-1570

om
Fig_ 63-2. Comparación estructurul de compue.\·to.\· sintétil.:t1S IIC' ácido rdiuO;C(J JI ácido 1/Olo-tra ns-retilloh'o
natural.

pidez con otra proteína del segmento externo del bastón
retiniano, una proteína O llamada transducina o 0t. La
ico
transducina estimula a una fosfodiesterasa específica para
ed
guanosin 3',5' -monofosfato (OMP cíclico, cGMP). La de­
clinación resultante de las cifras de cOMP causa decre­
m
s.c
El holo-trans-retinal puede isomerizarse de manera
directa hacia ll-cis-retinal, que puede recombinarse en­
tonces con opsina para formar rodopsina. De manera al­
ternativa, el holo-trans-retinal se puede reducir hacia holo­
trans-retinol, que se convierte primero en lI-cis-retinol, y

mento de la conductancia de los canales del Na+ sensibles después en rodopsina de la manera descrita (fig. 63-3).
a cOMP en la membrana plasmática, y un potencial trans­ Cuando los seres humanos se alimentan con dietas con
es

membrana aumentado. Después de procesamiento dentro deficiencia de vitamina A, disminuye de modo gradual su
del sistema de circuitos retiniano, este potencial de recep­ capacidad para la adaptación a la oscuridad. Hay mayor
t

tor primario conduce finalmente a la generación de poten­ afección de la visión dependiente de bastones que de la
un

ciales de acción que viajan hacia el cerebro mediante el dependiente de conos. En el momento en que el retinol se
nervio óptico (Stryer, 199 1). agota en el hígado y la sangre, por lo general a cifras plas­
máticas de retinol menores de 20 "g/di (0.70 "M), dismi­
ap

nuye la concentración de retinol y de rodopsina en la reti­

na. A menos que se supere la deficiencia, la opsina, que
w.

carece del efecto estabilizador del retinal, disminuye, y

luz - ocurre deterioro anatómico de los segmentos exteriores de
ww

• �
Rodopsina , Batorrodopsina "
.

los bastones. En ratas bajo una dieta con deficiencia de

1
o
"- vitamina A, sobrevienen cambios ultraestructurales irre­
t1>
versibles que conducen a ceguera, proceso que requiere
-

"O
Lumirrodopsina
5!.
t1> unos \O meses.

1
"
!2. Después de privación a corto plazo de vitamina A, es
"
posible restituir a lo normal la adaptación a la oscuridad
-

Metarrodopslna I "-
t1>
mediante la adición de retinol a la dieta. Sin embargo, la
tl
-
,

Opsina t1>
n
lO visión no vuelve a lo normal sino hasta varias semanas
"O
Matarrodopslna H después de que se han proporcionado cantidades adecua­
o,

das de retinol. Se desconoce el motivo de este retraso.

•
Vitamina A y estructuras epiteliales, La integridad fun­
11-cis-retinal Holo-trans-retinal + Opsi na
cional y estructural de las células epiteliales en todo el or­
•

t!
11-cis-retinol •
•
t!
Holo-trans-retinol
ganismo depende de un aporte adecuado de vitamina A.
Esta posee importancia en la inducción de la diferencia­
ción epitelial y el control de la misma en tejidos que secre­
Fig. 63-3. Ciclo de la visión. tan moco o queratinizados. En presencia de retinol o ácido
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re!inoico, las células basales se estimulan para que pro­
duzcan moco. Las concentraciones excesivas de retinoi­
des generan una capa gruesa de mucina, inhibición de la
queratinización y aparición de células caliciformes.
En ausencia de vitamina A, las células mucosas calici­
formes desaparecen y quedan reemplazadas por células
basales que se han estimulado para que proliferen. Esas
células alteran y reemplazan el epitelio original por un
epitelio estratificado queratinizado. La supresión de las
secreciones normales conduce a irritación e infección. La
reversión de esos cambios se logra mediante la adminis­
tración de retinol, ácido retinoico y otros retinoides.
Mecanismo de acción. En fibroblastos o tejido epitelial
aislados, los retinoides aumentan la síntesis de algunas
proteínas (p. ej., fibronectina), y reducen la de otras (p.
ei., colagenasa, ciertas especies de queratina), y pruebas
moleculares sugieren que esos efectos pueden explicar­
se completamente ¡ior los cambios de la transcripción nu­
clear (Mangelsdorf y col., 1994). El ácido retinoico pare­
ce ser mucho más potente que el retinol para mediar esas
accIOnes.
El ácido retinoico influye sobre la expresión de genes al
combinarse con receptores nucleares. Se han descrito múl­
tiples genes que codifican para receptores de ácido reti­
noico. Tres de esos, designados a, fJ y y, se han localizado
ed
en los cromosomas humanos 17,3 y 12, respectivamente.
Muestran extensa homología de secuencia entre si tanto
sm
en su DNA como en dominios de unión a hormona, y per­
tenecen a una superfamilia de receptores que incluye re­
ceptores para esteroides y hormonas esteroides, así como
te
ca\eitdol (Mangelsdorf y col., 1994; cap. 2). A últimas fe­
chas se ha agregado a esta superfamilia otro grupo de re­
un
ceptores, designado RXR. Las respuestas celulares a hor­
monas tiroideas y esteroides, calcitriol y ácido retinoico
ap
aumentan por la presencia de extractos nucleares que con­
tienen RXR. Los genes regulados por esas hormonas po­
w.
seen elementos de reacción especificos para hormona en
sitios promotores torrente arriba. La activación de genes
ww
comprende unión del complejo de hormona-receptor, se­
guida por dimerización con complejo de RXR-ligando. A
últimas fechas, se ha demostrado que la identidad del li­
gando RXR endógeno es el ácido 9-cis-retinoico (Heyman
y col., 1992; Levin y col., 1992). Hasta la fecha, no se ha
detectado un receptor comparable para retinol, y es posi­
ble que este último tenga que oxidarse hacia ácido retinoi­
co para producir sus efectos dentro de células blanco.
Los retinoides tal vez influyan sobre la expresión de
receptores para ciertas hormonas y factores del crecimiento;
de este modo, afectarían el crecimiento, la diferenciación
y la función de células blanco mediante acciones tanto di­
rectas como indirectas (Love y Gudas, 1994).
Vitamina A Y carcinogénesis. Dado que la vitamina A regula
la diferenciación de células epiteliales y la proliferación de las
mismas, la capacidad aparente del retinol y compuestos relacio-
Capítulo 63 Vitaminas liposolubles 1679
nados para interferir con la carcinogénesis ha despertado consi­
derable interés (Moon y col., 1994; Hong e Itri, 1994). La defi­
ciencia de vitamina A en seres humanos aumenta la sensibilidad
a la carcinogénesis; las células basales de diversos epitelios su­
fren hiperplasia notoria y diferenciación celular reducida. La ad­
ministración de retinol u otros retinoides en animales revierte
esos cambios en el epitelio de vías respiratorias, glándulas ma­
marias, vejiga urinaria y piel. De este modo, la progresión de
células premalignas hacia células con características invasoras,
malignas, se toma lenta, retrasa, suspende o incluso revierte en
animales de experimentación (Moon y col., 1994). El efecto
antitumoral se observa en enfermedades malignas de origen tan­
to epitelial como mesenquimatoso, inducidas por sustancias quí­
micas y por virus, así como en la transfonnación inducida por
radiación o por factores del crecimiento. La reversión del creci­
miento de neoplasias establecidas, y de metástasis de las mis­
r
mas, in vivo, ha sido limitada, al igual que la prevención del
.a
crecimiento de neoplasias que pueden trasplantarse en animales.
Todavía no está claro el mecanismo exacto del efecto anticar­
om
cinógeno, pero es obvio que despierta enorme interés. La acción
es observable incluso si el retinoide se administra muchas se­
manas después de la exposición a un carcinógeno. lo cual sugie­
s.c
re interferencia en la promoción de la fase de carcinogénesis o
la progresión de la misma. Un mecanismo posible que puede
ico
contribuir al efecto antitumoral es la inducción de la diferencia­
ción en células malignas para fonnar células nonnales maduras
desde el punto de vista morfológico. Por ejemplo, los retinoides
regulan la síntesis de proteínas específicas (p. ej., queratina)
necesarias para la diferenciación de tejidos epiteliales. Además,
la vitamina A parece tener una función bioquímica específica en
la síntesis de glucoproteínas y glucolípidos de superficie celular
que pueden participar en la adherencia de células y la comunica­
ción entre estas últimas. La conversión de retinol en fosfato de
retinil en células epiteliales va seguida por formación de manosil
retini! fosfato en los microsomas (Rosso y coL, 1975), un deri­
vado de retinol glucosilado que media la transferencia de manosa
hacia glucoproteínas de superficie celular específicas. La for­
mación de esas proteínas se reduce de manera aguda cuando
hay deficiencia de vitamina A. Las reacciones de este tipo pue­
den explicar la función de la vitamina en diversos procesos que
dependen de la integridad de la superficie celular, y podrían con­
tribuir a la supresión del fenotipo maligno previamente induci­
do por un carcinógeno. También pueden mejorar los mecanis­
mos de defensa inmunitarios del huésped. En cualquier caso,
parece poco probable un efecto citot6xico directo (Hong e Itri,
1994).
Aun cuando muchos estudios epidemiológicos han demos­
trado una relación inversa entre la ingestión de vitamina A en la
dieta y morbilidad y mortalidad por cáncer (en especial, cáncer
pulmonar), la correlación con la ingestión de retinol en sí ha
sido poco constante (Hong e Itri, 1 994). Como resultado, en la
actualidad se está enfocando la atención en los efectos biológi­
cos del p-caroteno y otros carotenoides no compartidos por el
retinol (véase adelante "Carotenoides").
Vitamina A Y función inmunitaria. Durante muchos años, se
ha sabido que la deficiencia de vitamina A se relaciona con in­
cremento de la sensibilidad a infecciones bacterianas, parasita­
rias y virales. Se ha demostrado decremento de la resistencia a
infecciones en muchos modelos de deficiencia de vitamina A en
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1680 Sección XIV Vitaminas
animales, e incluso el estado marginal en cuanto a vitamina A
aumenta la gravedad de enfennedades infecciosas y la duración
de las mismas. Aun cuando en animales con deficiencia de vita­
mina A se han informado cambios del tamaño de los tejidos lin­
fáticos y la celularidad de los mismos, se ha observado conside­
rable incongruencia entre modelos de animales, así como con la
gravedad del agotamiento de vitamina A y la duración del mis­
mo. Con respecto a la inmunidad mediada por células, ante defi­
ciencia de vitamina A, hay claro deterioro de la proliferación de
linfocitos en el bazo, que también se ha relacionado con decre­
mento de la actividad citotóxica de células asesinas. En lo que
se refiere a la inmunidad humoral, los resultados varían según
sean los antígenos específicos. Estudios en animales muestran
de modo constante una relación entre el estado en cuanto a vita­
mina A y la respuesta de anticuerpos a toxoide tetánico. En al­
gunos estudios, se ha detectado aumento de las respuestas a la
vacunación contra el tétanos en poblaciones de seres humanos
con nutrición marginal, mediante coadministración de vitamina
A. Se ha estudiado mucho el vínculo entre vitamina A, nutrición
y sarampión. En estudios clínicos grandes, el suministro de esta
vitamina en niños con sarampión dio por resultado gran reduc­
ción de la morbilidad y la mortalidad (Hussey y Klein, 1990).
En consecuencia, en una publicación conjunta de la WHO/
UNICEF, se recomendó que todos los niños con diagnóstico de
sarampión en países donde la tasa de letalidad es de 1% o más,
deben recibir de inmediato 30 a 60 mg ( 100 000 a 200 000 IV)
de vitamina A, dependiendo de la edad (Anónimo, 1987). Ross
ed
(1992) ha revisado la relación entre inmunidad y enfermedad
infecciosa con el estado en cuanto a vitamina A.
sm
Síntomas de deficiencia. Las reservas tisulares de retinoides
en adultos saludables son suficientemente grandes como para re­
te
querir privación a largo plazo en la dieta para inducir deficiencia.
La deficiencia de vitamina A se observa con mayor frecuencia en
un
enfennedades crónicas que afectan la absorción de grasas, como
padecimiento de las vías biliares o insuficiencia pancreática,
esprue, enfennedad de Crohn que afecta la parte tenninal del íleon,
ap
y cirrosis porta; después de gastrectomía parcial o durante inges­
tión crónica de una dieta en extremo inadecuada.
w.
La deficiencia de vitamina A es una de las enfermedades más
graves por deficiencia nutricional en el mundo. Está difundida
en el sureste de Asia, el Medio Este, Africa, así como Centro­
ww
américa y Sudamérica, particularmente en niños, y se relaciona
con desnutrición general. La deficiencia de vitamina A puede
ser letal, sobre todo en lactantes y niños de corta edad que pade­
cen kwashiorkor o marasmo. Se ha estimado que más de 250 000
niños en el mundo sufren ceguera irreversible cada año debido a
ingestión inadecuada de vitamina A. Incluso la xeroftalmía leve
se relaciona con aumento del riesgo de infecciones respiratorias
o diarreas, así como con mayor mortalidad por esas enfenneda­
des o por sarampión (Sommer, en Symposium, 1989a). En Esta­
dos Unidos, en alrededor de 3% de las personas al parecer salu­
dables se observan cifras plasmáticas de retinol por debajo de
los límites normales inferiores, 20 I'gldl (0.70 I'M) aceptados.
La mayoría de esos individuos son lactantes o niños.
Los signos y síntomas de deficiencia leve de vitamina A pa­
san inadvertidos con facilidad. Las lesiones cutáneas, como hi­
perqueratosis folicular e infecciones, están entre los signos más
tempranos de defici encia, pero la manifestación más reconoci­
ble es la ceguera nocturna, aun cuando sólo aparece cuando la
disminución de vitamina A es grave. Los sujetos pueden crecer
con mayor lentitud, si bien esto únicamente se identifica des­
pués de corrección de deficiencia. En general. los tejidos con
proliferación rápida son más sensibles a la deficiencia de vita­
mina A que los tejidos con crecimiento lento, y puede haber re­
versión hacia un estado indiferenciado con mayor facilidad.
Ojos. La queratomalacia, caracterizada por desecación, ulce­
ración y xerosis de la córnea y las conjuntivas, a veces se obser­
va como un síntoma agudo en sujetos de muy corta edad que
están ingiriendo dietas con deficiencia grave. Por lo general, es
anunciada por ceguera nocturna, que aparece como el signo ocu­
lar más temprano de deficiencia. Finalmente, sobrevienen dete­
rioro visual grave e incluso ceguera.
Vías broncorrespiratorias. Los cambios del epitelio bronco­
rrespíratorio desde secreción de moco a queratinización gene­
ran mayor incidencia de infecciones respiratorias en estado de
r
.a
deficiencia. También hay decremento de la elasticidad de los
pulmones y otros tejidos.
om
Piel. Hay queratinización y secado de la epidermis, y pueden
encontrarse erupciones papulares que afectan los folículos pilo­
sebáceos, especialmente en las extremidades.
s.c
Sistema genitourinario. Los cálculos urinarios son manifes­
taciones concomitantes que se observan a menudo en deficien­
cia de vitamina A. El epitelio de las vías urinarias comparte los
ico
cambios anatomopatológicos generales de todas las estructuras
epiteliales. De este modo, los restos epiteliales pueden consti­
tuir el nido alrededor del cual se forma un cálculo. Las anorma­
lidades de la reproducción comprenden deterioro de la esperma­
togénesis, degeneración de los testículos, aborto, resorción de
fetos, y producción de descendencia con malfonnaciones.
Tubo digestivo. La mucosa intestinal muestra reducción del nú­
mero de células caHciformes, pero no queratinización. Suele ha·
ber alteraciones del epitelio intestinal y metaplasia del epit�1io de
los conductos pancreáticos. Lo anterior puede originar la diarrea,
que se observa en ocasiones en la deficiencia de vitamina A.
Glándulas sudoríparas. Esas glándulas pueden sufrir atrofia
y metaplasia de células escamosas con queratinización.
Huesos. En animales; la deficiencia de vitamina A se relacio­
na con modelamiento defectuoso del hueso, con producción de
hueso esponjoso (sustancia trabecular) grueso, en lugar de hue­
so compacto más delgado.
Diversos. A menudo hay alteraciones del gusto y el olfato en
individuos con deficiencia de vitamina A, sin duda como resul­
tado de un efecto con queratinización. También puede haber al­
teraciones auditivas. Es posible que la deficiencia de vitamina A
interfiera en la eritropoyesis, 10 cual puede quedar enmascarado
por las pérdidas anormales de líquidos. Se han informado lesio·
nes de nervios, aumento de la presión del líquido cefalorraquí­
deo, e hidrocefalia.
Hipervitaminosis A. La ingestión de retinoides mucho
mayor que los requerimientos origina un síndrome tóxico
conocido como hipervitaminosis A. Algunos de los sínto­
mas de esta última, o todos, también son las acciones tóxi­
cas importantes que se manifiestan durante el uso terapéu­
tico de retinoides naturales y sintéticos en el tratamiento
de trastornos cutáneos (cap. 64).
Con mayor frecuencia, las ingestiones altas en niños de­
penden de profilaxia excesiva con vitamina por parte de
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los progenitores. Se ha producido toxicidad en adultos por
automedicación intensa o por modas en cuanto a alimenta­
ción, así como por el uso de retinoides en la terapéutica de
acné u otras lesiones cutáneas. La toxicidad por retinol de­
pende de la edad del enfermo, dosis y duración de la admi­
nistración. Si bien la toxicidad por vitaminaA es infrecuente
en adultos que consumen menos de 30 mgldía de retinol,
se han detectado síntomas leves de intoxicación crónica
por retinoides en personas cuya ingestión fue de unos 10
mg al día durante seis meses (Bendich y Langseth, 1989).
En lactantes, el consumo diario de apenas 7.5 a 15 mg de
retinol durante 30 días ha inducido toxicidad. El consumo
agudo de más de 500 mg de retinol en un adulto, 100 mg en
un niño de corta edad, o 30 mg en un lactante, suele dar
como resultado intoxicación. También se sabe que aparece
intoxicación aguda y a veces letal en seres humanos des­
pués de la ingestión de hígado de oso polar, que contiene
hasta 12 mg de retinol por gramo. El Food and Nutrition
Board del National Research Council (1980) ha advertido
que no se recomienda la ingestión de más de 7.5 mg de
retinol al día. Sin embargo, casi 5% de los usuarios de vita­
mina A en Estados Unidos se excede de esa cantidad.
Los síntomas y signos tempranos de intoxicación cróni­
ca por retinoides comprenden piel seca y con prurito, des­
camación cutánea, dermatitis eritematosa, alteraciones del
ed
crecimiento del pelo, fisuras en los labios, dolor e hiper­
sensibilidad de los huesos, hiperostosis, cefalalgia, papile­
dema, anorexia, edema, fatiga, irritabilidad y hemorragia.
sm
Es posible que haya incremento de la presión intracraneal,
y los síntomas neurológicos pueden semejarse a los de una
te
neoplasia cerebral (seudotumor cerebral). En lactantes, se
observan en etapas tempranas aumento de la presión in­
un
tracraneal, fontanela abombada y vómito.
Además de hepatosplenomegalia, los cambios anato­
mopatológicos en hígado incluyen hipertrofia de células
ap
que almacenan grasa, fibrosis, esclerosis de venas centra­
les y cirrosis, con hipertensión y ascitis resultantes. Se
w.
observa incremento de la actividad plasmática de fosfatasa
alcalina debido a la actividad osteoblástica aumentada. Se
ww
han informado varios casos de hipercalcemia en niños.
También se encuentran aumentos de los triglicéridos plas­
máticos y reducciones de las lipoproteínas de alta densi­
dad-colesterol.
Los signos y síntomas de intoxicación aguda compren­
den somnolencia, irritabilidad o deseo irresistible de dor­
mir, cefalalgia intensa por aumento de la presión intracra­
neal, desvanecimiento, hepatomegalia, vómito, papiledema,
y, después de 24 h, exfoliación generalizada de la piel.
Las concentraciones plasmáticas de retinol de más de
100 Iigldl (3.5 IiM) suelen ser diagnósticas de hipervita­
minosis A. El tratamiento consiste en supresión del reti­
noide. Casi todos los signos y síntomas desaparecen en el
transcurso de una semana, pero la descamación e hiperos­
tosis persisten varios meses después de la recuperación
clínica y, en infrecuentes situaciones, las malformaciones
Capitulo 63 Vitaminas liposolubles 1681
óseas pueden ser permanentes. También puede haber daño
a largo plazo y a veces irreversible del hígado.
El riesgo de hipervitaminosis A está aumentado en pa­
decimientos que producen decremento de la concentración
plasmática de proteína de unión a retinol (RBP) (véase
adelante). Esos comprenden desnutrición proteínica y he­
patopatía. Dado que las vitaminas A y D a menudo se con­
sumen juntas, algunos de los síntomas de hipervitaminosis
A (p. ej., hipercalcemia) en realidad pueden originarse por
dosificación excesiva de vitamina D. De hecho, la vitami­
na A a dosis grandes protege contra los efectos adversos
de la hipervitaminosis D sobre el metabolismo óseo. Es
posible que la hipoprotrombinemia propia de la hipervita­
minosis A refleje antagonismo de la vitamina K. En ani­
males de experimentación, la administración de vitamina
r
E elimina algunas de las acciones tóxicas de dosis grandes
.a
de vitamina A. Si bien no se han documentado observa­
om
ciones parecidas en seres humanos, las preparaciones de
vitamina A que se utilizan en países no industrializados
para dosificación alta intermitente incluyen pequeñas can­
s.c
tidades de vitamina E (Bendich y Langseth, 1989).
En lactantes cuyas madres han consumido alrededor de
7.5 a 12 mg/día de retinol durante el primer trimestre del
ico
embarazo, al parecer sobrevienen anormalidades congé­
nitas (Bernhardt y Dorsey, 1974). Es obvio que las emba­
razadas no deben ingerir dosis de retinoides mayores que
las recomendadas. Además, las mujeres que han recibido
terapéutica con retinoides sintéticos que se acumulan en
las grasas, deben practicar anticoncepción después de que
se suspende el tratamiento, hasta que se ha eliminado el
fármaco del organismo. Luego de ingestión prolongada de
etretinato, esto puede requerir dos años o más (véase ade­
lante).
Requerimientos en seres humanos. Los requerimientos de
vitamina A en seres humanos se han calculado a partir de estu­
dios en los que se ha intentado corregir estados de deficiencia
producidos experimentalmente. Las recomendaciones actuales
del Food and Nutrition Board del National Research Council se
basan en la cantidad de retinoide necesaria para conservar adap­
tación normal a la oscuridad, más un factor de seguridad adicio­
nal para cubrir variaciones de la absorción de retinol y la utiliza­
ción del mismo. Las raciones diarias recomendadas para varones
y mujeres adultos normales son de I 000 Y 800 equivalentes de
retinol al dia, respectivamente (5 000 Y 4000 U) suponiendo
que 50% de la vitamina A en la dieta se deriva de retinol, y 50%
de p-caroteno. Para los requerimientos de lactantes y niños, véa­
se el cuadro XIV-I y más adelante.
Fuentes en los alimentos. En Estados Unidos, el adulto pro­
medio recibe alrededor de 50% de la ingestión diaria de vitami­
na A como retino1 o retinil ésteres, y el resto como carotenoides.
Las principales fuentes de vitamina A en la dieta son hígado,
mantequilla, queso, leche entera, yema de huevo y pescado. El
,B caroteno se encuentra en diversas frutas y vegetales amarillos
-
o verdes. Esos alimentos también contienen muchos carotenoi-
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1682 Sección XIV Vitaminas
des que no pueden convertirse en retinol. Empero, muchos de
ellos funcionan como antioxidantes y es posible que tengan efec­
tos útiles que favorecen la salud (Symposium, 1989a).
Absorción, destino y eliminación. Retino/. Más de
90% del retinol en la dieta se encuentra en forma de éste­
res, por lo general retinil palmitato. Al igual que con los
triglicéridos, casi todos los retinil ésteres se hidrolizan en
la luz intestinal mediante las enzimas pancreáticas, y den­
tro del borde en cepillo de las células epiteliales del intes­
tino antes de la absorción. Si bien es lipófilo, la captación
del retinol por las células intestinales al parecer ocurre por
medio de un proceso mediado por acarreador y es facilita­
da por una proteína citosólica que se une de manera espe­
cilica al retinol con afinidad alta. Esta proteína celular de
unión a retinol (CRBP), que tiene estrecha relación con la
CRBP en muchas células de todo el organismo (véase ade­
lante) se denomina CRBP 11. Sólo se encuentra en las cé­
lulas de absorción en el intestino delgado, donde constitu­
ye alrededor de 1 % de la proteína soluble total (Ong y
col., 1994). Casi todo el retinol sufre reesterificación (prin­
cipalmente hacia palmitato) dentro de esas células, y se
incorpora en kilomicrones; después de dosis grandes de
retinol por vía oral, también circulan cantidades importan­
tes de retinil ésteres en relación con lipoproteínas de baja
densidad. Asimismo, se absorben cantidades apreciables
de retinol directamente hacia la circulación, donde están
sm
unidas a la proteína de unión a retinol (RBP) en el plasma.
Cuando se ingiere retinol en cantidades que se aproxi­
man a los requerimientos diarios, la absorción es comple­
te
ta; con todo, parte de este compuesto escapa hacia las he­
ces cuando se toman dosis grandes. La concentración de
un
retinol esterificado alcanza un máximo en el plasma unas
cuatro horas después de la ingestión de retinol. La absor­
ap
ción de este último se reduce en anormalidades de la di­
gestión de grasas y la absorción de las mismas, como su­
w.
cede en personas con enfermedad pancreática o hepática,
infecciones intestinales y fibrosis quística. En esos indivi­
ww
duos han de utilizarse preparaciones que se pueden mez­
clar con agua.
Casi todos los retinil ésteres son captados por el hígado
por medio de intemalización de remanentes de quilomicrón
mediada por receptor (cap. 36). Hasta que las reservas
hepáticas de retini! ésteres quedan saturadas, la adminis­
tración de retinol conduce principalmente a su acumula­
ción en el hígado más que en la sangre. La mediana de la
concentración de retinil ésteres en el hígado de seres hu­
manos es de unos 100 a 300 fJ.g/g, Y el límite normal del
retinol plasmático es de 30 a 70fJ.g/dl (1.1 a 2.4,uM). Si un
individuo ingiere una dieta sin retinol o sus precursores,
las concentraciones plasmáticas se conservan muchos
meses a expensas de las reservas hepáticas; éstas disminu­
yen con una vida media de alrededor de 50 a 100 días. Por
ende, las cifras sanguíneas no constituyen una guía sensi­
ble con respecto al estado de un individuo en cuanto a vi-
tamina A, pero los valores plasmáticos bajos indican posi­
ble agotamiento de las reservas hepáticas de la vitamina.
Los signos y síntomas de deficiencia de vitamina A apare­
cen cuando la concentración plasmática disminuye por
debajo de 10 a 20 fJ.g/dl (0.35 a 0.70 fJ.M), o cuando las
cifras de retinoides en el hígado son menores de 5 a 20 fJ.g/
g. En hepatopatía de origen alcohólico, hay depresión gra­
ve de las concentraciones hepáticas de retinoides (Leo y
Lieber, 1982).
Antes de entrar en la circulación desde el hígado, los
retinil ésteres hepáticos se hidrolizan, y 90 a 95 %del reti­
nol se relaciona con una a ,-globulina, que tiene un sitio de
unión único para la vitamina. Esta proteína de unión a re­
tinol se sintetiza en el hígado y se secreta a partir del mis­
r
mo, y después circula en la sangre en complejos Con trans­
.a
tiretina, una prealbúmina de unión a tiroxina; asimismo,
esta última estabiliza a dicha proteína de unión a retino!.
om
La formación de este complejo protege a la proteína de
unión a retinol (y a este último) circulante contra el meta­
bolismo y la excreción rena!.
s.c
En situaciones normales, más de 95% de los retinoides
plasmáticos está vinculado a proteína de unión a retinol.
ico
Cuando las reservas hepáticas de la vitamina y el sistema
acarreador de proteína de unión a retinol quedan satura­
dos debido a ingestión excesiva de retinol o a daño hepáti­
ed
co, hasta 65% de los retinoides en plasma puede hallarse
como fetinil ésteres relacionados con lipoproteína. De
manera similar, luego de administración intensiva de alco­
hol, se acumulan retinil ésteres. Dado que el retinol es
biológicamente inerte en tanto está unido a la proteína de
unión a retinol, esos retiniJ ésteres, que son tensoactivos,
generan gran parte de la toxicidad que se observa:
El retinol unido a proteína de unión al mismo, llega a la
membrana celular de diversos órganos blanco, donde el
complejo se une a sitios específicos sobre la superficie
celular. El retinol se transfiere a una proteína de unión a
membrana, que parece tener relación estrecha con la pro­
teína celular de unión a retinol soluble y se convierte en
un retinil éster. A continuación, una hidro lasa relacionada
con membrana desdobla a este último, siempre y cuando
haya proteína celular de unión a retinol citosólica no uni­
da a ligando, para aceptar el retino!. La proteína celular
de unión a retinol existe en casi todos los tejidos; las ex­
cepciones comprenden músculo cardiaco y esquelético, así
como la mucosa ileal, donde se encuentra la CRBP 11 es­
trechamente relacionada (véase antes). Además de su par­
ticipación en la captación de retinol, la proteína celular de
unión a retinol funciona como un reservorío para el retinol
celular y libera la vitamina hacia sitios apropiados para su
conversión en compuestos activos. En la retina, el retinol
se convierte en l l -Gis-retinal, que se incorpora en la ro­
dopsina; también hay una proteína de unión específica (dis­
tinta de la proteína celular de unión a retinol). En otros
tejidos blanco, el retinol al parecer se oxida hacia ácido
retinoico, que es transportado hacia receptores en el nú-
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
eleo, como un complejo con la proteína celular de unión
a ácido retinoico (CRABP). La distribución de la CRABP
en los tejidos parece ser casi idéntica a la de la proteí­
na celular de unión a retinol, con la posible excepción de
que no se encuentra en el hígado de adultos (Ong y col.,
1994).
La concentración plasmátíca de proteína de unión a re­
tinol es crucial para la regulación del retinol en el plasma
y su transporte hacia los tejidos. En la deficiencia de vita­
mina A, se conserva la síntesis de proteína de unión a reti­
nol, aumenta el contenido de esta última en el hígado, y
dísminuye su concentración plasmática, al parecer debido
a bloqueo de la secreción de dícha proteína desde el híga­
do. Una vez que queda disponible de nuevo d retiriól, el
hígado libera con rapidez proteína de unión a retinol hacia
el plasma para transporte de retino! hacia los tejidos. Cuan­
do hay deficiencia de proteína (p. ej., causada por desnu­
trición, kwashiorkor, o hepatopatía parenquimatosa), la
concentración de proteína de unión a retino! se hace insu­
ficiente, y las cifras plasmáticas de retinol disminuyen a
pesar de existir reservas normales en hígado. Se requiere
entonces reabastecimiento de calorías y proteínas. La de­
ficiencia tanto de proteína de unión a retino! como de este
último no se puede corregir mediante la administración de
retinol solo.
Otros estados patológicos también alteran las concen­
ed
traciones plasmáticas de retinol y proteina de unión al mis­
mo. En fibrosis quística, cirrosis relacionada con alcohol
sm
y enfermedades hepáticas, se observa depresión de la sín­
tesis de proteína de unión a retinol en el hígado o de la
liberación a partir de este último, y hay reducción de las
te
cifras plasmáticas de retinol. En proteinuria, infecciones
un
febriles o estrés, debe haber reducción drástica de la
concentración sanguínea de retinol, debido parcialmente
a incremento de la excreción urinaria. Cuando hay nefro­
ap
patía crónica, se observan alteraciones del catabolismo de
la proteína de unión a retinol, y las cifras de la proteina y
w.
de retinol están altas.
Los estrógenos y los anticonceptivos orales aumentan
ww
las concentraciones plasmáticas de proteína de unión a
retinol, pero las acciones en el embarazo son complejas.
Durante el primer trimestre, disminuye el contenido me­
dio de retinol en plasma, seguido por un incremento lento
y regreso a lo normal en el momento del parto. Es proba­
ble que las demandas aumentadas de retinol conduzcan a
su supresión de la sangre a una velocidad que excede la de
su movilización desde el hígado. Las barreras placentarias
evitan la transferencia excesiva de retinol o carotenoides.
Estudios en animales sugieren que en etapas tempranas
del embarazo ocurre transporte transplacentario de proteí­
na de unión a retinol; a partir de entonces, el feto empieza
a sintetizar su propia proteína de unión a retinol. De este
modo, la concentración de retinol en la sangre fetal es
menor que en sangre materna. Tanto el calostro como la
leche ofrecen al recién nacido un aporte adecuado de reti-
Capítulo 63 Vitaminas liposolubles 1683
nol. El valor de retinol en la leche se conserva a una cifra
máxima fija si la ingestión materna de retinol en la dieta es
adecuada para permitir almacenamiento en el hígado.
El retinol se conjuga en parte para formar un ¡3-g1ucuró­
nido, que sufre circulación entero hepática y se oxida ha­
cia retinal y ácido retinoico. Zile y colaboradores (1982)
propusieron una posible participación fisiológica para
retinil glucurónidos. Esos glucurónidos inducen diferen­
ciación celular en varias líneas de células mediante meca­
nismos que aún no están claros. No se unen a receptores
de ácido retinoico. La actividad indirecta de esos compues­
tos podría explicarse por hidrólisis intracelular hacia áci­
do holo-trans-retinoico, o formación de proteínas retinoi­
ladas (Olson, 1993). Una propledaQ recien descubierta de
los retinoil glucurónidos es su falta manifiesta de toxici­
r
dad en comparación con otros retinoides. Si se confirma,
.a
esta característica ofrecería un importante avance para la
terapéutica con retinoide.
om
Varios otros metabolitos hidrosolubles también se ex­
cretan en la orina y las heces. En situaciones normales, es
s.c
imposible recuperar retinol sin cambios a partir de la orina
de seres humanos.
ico
Carotenoides. En la naturaleza, se encuentran más de 600 ca­
rotenoid�s. Cuarenta se consumen de manera regular en la dieta,
y seis pueden medirse en el suero de seres humanos. El {3-
caroteno, el a-caroteno y la criptoxantina se convierten en vita­
mina A, no asi la luteina ni el licopeno (Bendich y Olson, 1 989).
Al contrario de la absorción extensa de retinol, los seres huma­
nos sólo absorben alrededor de 33% del¡3-caroteno y otros caro­
tenoides. La absorción de estos últimos ocurre de una manera
relativamente inespecífica, y depende de la presencia de bilis y
grasa absorbible en el tubo digestivo; disminuye mucho en
esteatorrea, diarrea crónica y dietas con muy bajo contenido de
grasa. Parte del¡'l-caroteno se convierte en retinol en la pared del
intestino delgado, principalmente por medio de su desdoblamien­
to inicial en el doble enlace 15,15' para formar dos moléculas de
retinal. Parte del retinal se oxida más hacia ácido retinoico; úni­
camente 50% se reduce hacia retinol, que se reesterifica y trans·
porta entonces en la linfa, como se describió. Aun cuando el
desdoblamiento central hacia retinol es la via metabólica prima­
ria para el ¡'l-caroteno, investigación reciente indica que el ¡'l­
caroteno también puede ser objeto de desdoblamiento excéntri­
co para formar varios otros productos (Lakshman y col., 1 989;
Olson, 1993). Los carotenoides se absorben y transportan por
medio de los vasos linfáticos hacia el hig.do. Circulan unidos a
lipoproteínas y se encuentran en hígado, suprarrenales, testícu�
los y tejido adiposo, y pueden convertirse en vitamina A en mu�
chos tejidos, incluso en hígado (Olson, en Symposium, 1989a;
Kaplan y col., 1 990). Algo del ¡'l-caroteno se absorbe como tal y
circula unido a lipoproteinas; al parecer se distribuye en los lípi­
dos corporales y puede convertirse en vitamina A en muchos
tejidos, incluso en higado (véase Olson, en Symposium, 1 989a;
Stahl y col., 1 992). Cuando se ingieren cantidades muy grandes
de caroteno, pueden alcanzarse concentraciones sanguíneas muy
altas (300 Ilg/dl; 5.6 IlM), y la hipercarotenemia origina pig­
mentación amarilla reversible de la piel; .esto puede distinguirse
de la ictericia por la ausencia de pigmentación de la esclerótica.
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1684 Sección x/v Vitaminas
Aun así, no aparece hipervítaminosis, quizá debido a conver­
sión limitada de caroteno en retinol.
Los carotenoides y sus metaboJitos actúan de diversas mane­
ras sobre los sistemas biológicos. Se ha considerado que tienen
dos funciones posibles: metabolizarse hacia retinoides, y actuar
como antioxidantes de fase Iipídica. Estudios con pacientes y
testigos, y otros estudios epidemiológicos han revelado de modo
constante un vínculo entre aumento del riesgo de cáncer e inges­
tión baja de frutas, vegetales y carotenoides, en particular cán­
cer pulmonar y gástrico (van Poppel, 1 993). De cualquier modo,
estudios de intervención recientes con p-caroteno y otros nutri­
mentos antioxidantes han dado resultados desalentadores. En un
estudio grande de prevención primaria, los complementos de {J­
caroteno en realidad se relacionaron con mayor incidencia de
cáncer pulmonar (Alpha-Tocopherol, p-Carotene Cancer Preven­
tion Study Group, 1994); en otro estudio, no proporcionó pro­
tección contra cáncer de colon (Greenberg y col., 1 994). Las
concentraciones plasmáticas bajas de nutrimentos antioxidantes
también se han relacionado con mayor riesgo relativo de cardio­
patía de origen isquémico, y se cree que la oxidación de partícu­
las de lipoproteínas de baja densidad (LDL) constituye el paso
inicial de la aterogénesis. Comoquiera que sea, los complemen­
tos de j3-caroteno solos no parecen reducir la sensibiHdad de las
LDL a la oxidación (Reaven y col., 1993).
Acido retinoico. Al contrario del retinol, la dieta proporciona
relativamente poco ácido holo-trans-retinoico (tretinoína), y no
hay mecanismos específicos para su absorción, transporte en
ed
plasma ni almacenamiento en tejidos. Después de administra­
ción por vía oral, el ácido retinoico llega a la circulación me­
diante la vena porta y se transporta en el plasma como un com­
sm
plejo con albúmina; no se han efectuado estudios cuantitativos
de su absorción mediante esta vía en seres humanos. Cuando se
aplica a la piel humana, alrededor de 5% del compuesto y sus
te
metaboJitos se recupera a partir de la orina. Mediante esta vía se
produce poca toxicidad sistémica. En contraste� los intentos por
un
tratar dermatosis proporcionando ácido retinoico por vía oral
pueden originar síntomas graves de hipervitaminosis.A.
ap
La tretinoína se metaboliza con rapidez en el hígado, y diver­
sas formas conjugadas y productos de desintegración se secre­
w.
tan hacia la bilis y se eliminan en orina y heces. Además del
ácido 1 3-cis-retinoico (isotretinoína), se fonnan conjugados con
ácido glucurónico y taurina; ocurre oxidación en la posición 4
ww
en el anillo de p-ionona (Allen y Bloxham, en Symposium,
I 989b). La tretinoína se ha utilizado para favorecer la diferen­
ciación de células leucémicas en sujetos Con leucemia promie­
locítica aguda, pero sus propiedades farmacocinéticas contribu­
yen a una duración breve de la remisión, relacionada con un
decremento progresivo de las concentraciones plasmáticas máxi­
mas luego de dosificación crónica (véase adelante). El ácido 9-
cis-retinoico puede unirse e inactivar a la misma familia de re­
ceptores de ácido retinoico que el ácido holo-trans-retinoico
(tretinoína); de este modo, tiene el potencial de desencadenar
los mismos efectos terapéuticos que la tretinoína. Las diferen­
cias entre las propiedades farmacocinéticas del ácido 9-ds-reti­
noico y de la tretinoína observadas en ratones desnudos sugie­
ren que está justificado considerar la investigación del ácido
9-cis-retinoico para favorecer la diferenciación celular en leuce­
mia promielocítica aguda (Achkar y col., 1 994).
Isotretinoína. Después de administración por vía oral, se al­
canzan concentraciones plasmáticas máximas de ácido 13-cis-
retinoico (isotretinoína) en dos a cuatro horas. Se estima que su
biodisponibilidad por vía oral en sujetos en ayuno es de alrede­
dor de 20%; la presencia de alimentos aumenta de modo sustan­
cial la absorción sistémica. El fánnaco es ineficaz por vía local.
La isotretinoína se une de modo extenso a la albúmina en el
plasma y su concentración en los tejidos por lo general es menor
que en la circulación general.
La isotretinoína y la tretinoína se interconvierten in vivo, y al
parecer, 20 a 30% de una dosis de isotretinoina se metaboliza
mediante esta vía. Con la administración repetida, se acumula
en la sangre el principal metabolito, la 4-oxoisotretinoína. La
excreción de metabolitos y del compuesto original en la bilis
ocurre despues de conjugación con ácido glucurónico. La vida
media de la isotretinoína en plasma varía de 6 a 36 h. Con la
administración repetida, se establecen concentraciones de esta­
do estable en el transcurso de cinco a siete días. Varios metabo­
r
.a
litos de la isotretinoína se eliminan del plasma más bien con
lentitud. Debido a la preocupaoión general con respecto a la
om
teratogenicidad de los retinoides, se recomienda conservar anti­
concepción eficaz durante al menos un mes después de que se
suspenda el tratamiento con isotretinoína. Allen y Bloxham
s.c
(Symposium, 1989b) han revisado la farmacocinética de la iso­
tretinoína.
Etretinato.
ico El etretinato, el etil éster de la acitretina, es un áci­
do retinoico sintético, que se cree es la forma activa del fármaco
(fig. 63-2). La biodisponibilidad del etretinato es de alrededor
de 50%, y la absorción aumenta por la presencia de leche o ali­
mentos grasos. Después de administración de dosis únicas por
vía oral, las concentraciones plasmáticas de etretinato y acitreti­
na son casi iguales y alcanzan valores máximos en el transcurso
de dos a tres horas. A partir de entonces, sus valores declinan
con tiempos medios de siete a nueve horas. Sin embargo, des­
pués de administración continua, el etretinato y sus metabolitos
activos se acumulan en grasa y plasma, y sus vidas medias ma­
nifiestas aumentan en función de la duración del tratamiento; es
posible que se observen valores de 60 a 170 días luego de tera­
péutica durante un año. Como resultado, puede ser necesario
que las mujeres conserven anticoncepción eficaz al menos dos
años después de que se suspende el tratamiento.
Además de desesterificación en intestino e higado, el etreti­
nato es objeto de metabolismo y conjugación extensos antes de
excretarlo en la orina y la bilis. Los metabolitos de la acitretina
que se han identificado incluyen 13-cis-acitretina y productos
desmetilados. AHen y Bloxham (Symposium, 1989b) han revi­
sado las propiedades fannacocinéticas del etretinato.
Biovaloración y unitage. Casi todas las preparaciones comer­
ciales de vitamina A SOn retinil ésteres sintéticos. Las prepara­
ciones provenientes de fuentes animales deben ser objeto de va­
loración biológica para establecer su actividad. Esta evaluación
depende de la capacidad del retinol para apoyar el crecimiento en
ratas con agotamiento de la vitamina. La concentración de prepa­
raciones purificadas de manera adecuada puede determinarse
mediante espectrofotometría. Una lU de vitamina A es la activi­
dad biológica específica de 0.3 /lg de holo-trans-retinol, o 0.6/lg
de p-caroteno. Debido a la utilización relativamente ineficiente
del fJ-caroteno en la dieta en comparación con el retinol, la no­
menclatura está en términos del equivalente de retinol, que repre­
senta 1 Ilg de holo-trans-retinol, 6p,g dep-caroteno en la dieta, o
12 I'g de otros carotenoides provitamina A. Un equivalente de
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retinol es igual a 3.3 IV de actividad de vitamina A según se ob­
tiene mediante retinol o 10 U de actividad de vitamina A según se
obtiene por medio de fJ-caroteno. Se han revisado los métodos
para estandarizar el retinol y los carotenoides (Simpson, 1983).
Aplicaciones terapéuticas. Enfermedades por deficiencia de
vitamina A. La dieta adecuada proporciona el requerimiento
normal de vitamina A para adultos. Los usos racionales del reti­
nol constan de la terapéutica de deficiencia de vitamina A, y
como profilaxia en sujetos de alto riesgo durante periodos de
necesidades aumentadas, como lactancia, embarazo y amaman­
tamiento. Una vez que se ha diagnosticado deficiencia de vita­
mina A, se instituirá tratamiento intensivo. Es necesario conser­
var al enfermo bajo una dieta apropiada.
Hay muchos tipos de preparaciones que contienen retinol. La
absorción es mayor para las preparaciones acuosas, intennedia
para las emulsiones y más bajas para las soluciones oleosas.
En tanto las preparaciones liposolubles pueden conducir a ma­
yor almacenamiento de la vitamina en el hígado, las preparacio­
nes que pueden mezclarse con agua, regularmente proporcionan
cifras plasmáticas más altas. La vitamina A se encuentra dispo­
nible como cápsulas. Se expende tretínoína (ácido hoio-trans­
retinoico; RETIN A) para uso local. La isotretinoína (ácido 13-
cis-retinoico; ACCUTANE) está disponible para uso por vía oral, al
igual que el etetrinato (TEGlSON)
Durante el embarazo y el amamantamiento, es recomendable
aumentar la ingestión materna de vitamina A hacia alrededor de
ed
25%. Dado que la dieta característica en la parte no latina de
América proporciona con facilidad ingestión adecuada de la vi­
tamina, no están indicados los complementos de manera siste­
sm
mática. Empero, la administración de complemento de vitamina
en lactantes es una práctica que suele usarse en Estados Unidos.
Con todo, la ingestión de 6 mg (20 000 IU) de retinol o más al
te
día durante uno o dos meses por lactantes o niños saludables
que reciben dietas adecuadas, es probable que produzca signos
un
o síntomas de toxicidad.
En infrecuentes circunstancias, puede haber acciones adver­
ap
sas sobre la absorción, movilización o almacenamiento de reti­
nol. En tales situaciones, puede estar indicada la terapéutica a
largo plazo con retinol. Los ejemplos incluyen individuos con
w.
esteatorrea, obstrucción biliar grave, cirrosis hepática o luego
de gastrectomía total. En otros estados patológicos en los cuales
ww
se pierde considerable retinol del organismo. quizá se requiera
tratamiento de restitución. Es posible administrar, por vía paren­
teral, una preparación que pueda mezclarse con agua en indivi­
duos con malabsorción o daño ocular grave. En diversas infec­
ciones en las cuales hay aceleración del recambio de células
mucosas y aumento de la excreción urinaria de retinol, aumenta
más la necesidad de este último. Empero, no hay pruebas de que
un consumo excesivo de retinoides influirá sobre la incidencia
de infecciones en un individuo cuya ingestión de retinoides es
adecuada. Si bien cantidades moderadas de vitamina A al pare­
cer no plantean peligro, la hepatotoxicidad puede potenciarse
cuando las personas con alcoholismo crónico toman esas dosis.
Si se prescribe vitamina A como complemento de la dieta, el
consumo de 1.5 rng de retino) constituye una y media veces la
ración diaria recomendada. La ingestión a largo plazo de canti­
dades mucho mayores puede conducir a hipervitaminosis.
En kwasbiorkor y otras deficiencias graves de vitamina A en
niños, se ha recomendado una inyección única de 30 mg de reti-
Capítulo 63 Vitaminas Iiposolubles 1685
nol por vía intramuscular, como el palmitato que puede mezclar­
se con agua, seguido por terapéutica intennitente por vía oral con
retinoides. El programa de tratamiento de la World Health Organi­
zation para xeroftalmía en niños de más de un año de edad com­
prende 1 1 0 mg de palmitato de retinil por vía oral o 55 mg por vía
intramuscuJar, más otros 110 rng por vía oral al día siguiente, y
de nuevo antes del egreso. Debe administrarse vitamina E, 40 U,
puesto que al parecer aumenta la eficacia del retinol. Las emba­
razadas sólo han de recibir dosis bajas de retinoides.
Cuadros dermatológicos. La vitamina A puede ser útil en al­
gunas enfennedades cutáneas, como acné, psoriasis, enfenne­
dad de Darler, e ictiosis. En esas circunstancias, el uso de otros
retinoides ha reemplazado en gran parte al del retinol, y se ana­
liza en el capítulo 64.
Cáncer y o/ros usos. La posibilidad de que la vitamina A y
otros retinoides tengan importancia en la quimioprevenci6n del
r
cáncer 'y la terapéutica del mismo ha despertado considerable
.a
interés (Lipman y col., 1994). Estudios recientes han generado
om
resultados alentadores con respecto a la quimioprevención de
cánceres de cabeza y cuello, piel, colon y cervicouterino, así
como en lo que se refiere a la modificación de la conducta de los
s.c
cánceres de cabeza y cuello, así como de pulmón, establecidos.
En el futuro cercano, los resultados de varios estudios clínicos
en proceso deben esclarecer esas funciones potenciales. Con todo,
ico
en investigaciones de intervención publicadas a últimas fechas
no se ha confinnado una función protectora generada por los
carotenoides (véase adelante). Aún es prematuro recomendar el
consumo de complementos de carotenoide o retinoide para pro­
pósitos de prevención de cáncer. Parece mucho más prudente
recomendar la ingestión de abundantes frutas y vegetales como
parte de una dieta equilibrada.
La leucemia promielocítica es un notable ejemplo en el cual
el ácido retinoico ha mostrado una función tanto patogénica como
terapéutica. En la mayoría de los pacientes con esta fonna de
leucemia, una translocación de cromosoma único, t(l5; 17), afecta
de manera específica al gen que codifica para el receptor a del
ácido retinoico en el cromosoma 17, lo cual explica alrededor de
15% de las leucemias no linfoblásticas agudas en adultos (Chen
y col., 1991). Además, se ha demostrado que el ácido retinoico
regula el crecimiento de células mieloides y la diferenciación de
las mismas in vitro (Collins y col., 1990). La administración de
ácido holo-trans-retinoico en pacientes con leucemia promielo­
cítica aguda ha producido una incidencia notoria de remisión,
que se relaciona con maduración de la clona leucémica. Los pa­
cientes con capacidad de reacción mostraron expresión del re­
ceptor a aberrante del ácido retinoico (Castaigne y col., 1990;
Warrell y col., 1991). Lamentablemente, a pesar de una tasa alta
de remisión completa, se observa recaída temprana de manera
casi unifonne, independientemente del tratamiento de vigilan­
cia (Castaigne y col., 1 990). Aun así, esos resultados estimulan
el optimismo con respecto a que la terapéutica para diferencia­
ción con los retinoides más nuevos finalmente puede proporcio­
nar una terapéutica eficaz en las leucemias, así como en las en­
fennedades malignas más frecuentes.
VITAMINA K
Historia. La vitamina K es un principio esencial en la dieta
para la biosintesis nonnal de varios factores necesarios en la coa-
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1686 Sección XIV Vitaminas

gulación de la sangre. En 1929, Dam observó que los pollos ali­

mentados con dietas inadecuadas presentaron una enfermedad
por deficiencia, en la cual el síntoma notorio fue hemorragia es­
pontánea, al parecer debido a un contenido bajo de protrombina
en la sangre. Después, Darn y colaboradores (1935, 1936) encon­
traron que el padecimiento podía aliviarse con rapidez mediante
alimentación con una sustancia liposoluble no identificada. Dam
denominó a esta sustancia vitamina K (vitamina de la Koagula­ FITONADIONA (vitamina KI, filoquinona)
tion). Independientemente, Almquist y Stokstad ( 1 935) descri­
bieron la misma enfermedad hemorrágica en pollos, y el método
para su prevención.
Esas investigaciones se informaron en un momento en el cual
la atención de varios grupos de investigadores estaba centrada
en la causa de la tendencia hemorrágica en sujetos con ictericia
obstructiva y enfermedades del hígado. Por ejemplo, Quick y

r
colaboradores ( 1 935) detectaron que el defecto de coagulación

.a
en individuos con ictericia se debió a un decremento de la con­ Serie MENAQUINONA (vitamina K,)
centración sanguínea de protrombina. Durante el mismo año,

om
Hawkins y Whipple informaron que los animales con fistulas
biliares tuvieron probabilidades de presentar hemorragia exce­
siva. Hawkins y Brinkhous ( 1 936) mostraron después que esto

s.c
se debió a deficiencia de protrombina, y que el padecimiento
podía aliviarse al suministrar sales biliares como alimentos.
Esos estudios experimentales culminaron con la demostra ..
ico
ción por parte de Butt y colaboradores ( 1 938), así como por
MENADIONA (vitamina K,)
Wamer (1 938) y colaboradores de que el tratamiento combina­
do con vitamina K y sales biliares era eficaz para tratar diátesis
ed

hemorrágica en pacientes con ictericia. De este modo, se esta­ las menaquinonas están desprovistas virtualmente de activi­
bleció la relación entre vitamina K, función hepática adecuada y
dad farmacodinámica. En animales y seres humanos con
sm

los mecanismos fisiológicos que operan en la coagulación nor­

deficiencia de vitamina K, el efecto farmacológico de esta
mal de la sangre.
última es idéntico al de su función fisiológica normal, es
decir, favorece la biosíntesis de factores Il (protrombina),
te

Propiedades químicas y aparición. La actividad de vitamina

VII, IX Y X en hígado. En el capítulo 54, se describe la
K se relaciona con al menos dos sustancias naturales, designa­
un

participación de esos factores en la coagulación de la sangre.

das vitamina K , y K2• La primera, o fitonadiona (fiIoquinona),
es la 2-metil·3-fitil- I ,4-naftoquinona; se encuentra en plantas, y
Los factores de la coagulación dependientes de vitami­
na K, en ausencia de esta última (o en presencra del anti­
ap

es la única vitamina K natural disponible para uso terapéutico.

La vitamina K2 representa una serie de compuestos (las mena­ coagulante tipo cumarina), son proteínas precursoras bio­
quinonas), en los cuales la cadena lateral fitil de la fitonadiona lógicamente inactivas en el hígado. La vitamina K funciona
w.

ha quedado sustituida por una cadena lateral que consta de 2 a como un cofactoc esencial para un sistema de enzimas mi­
1 3 U preni!. Las bacterias grampositivas sintetizan cantidades crosómico que activan a esos precursores mediante la con­
ww

considerables de menaquinonas, y las grandes cantidades de vi­
tamina K contenidas en las heces de seres humanos y de anima­
les son generadas por las bacterias en el tubo digestivo (Bentley
y Meganathan, 1982). Los animales pueden sintetizar menaqui­
nona-4 a partir del precursor de vitamina menadiona (2-metil-
1 ,4-naftoquinona), o vitamina K3' Dependiendo del sistema de
biovaloración utilizado, la menadiona es al menos igual de acti­
va desde un punto de vista molar que la fitonadiona. Las estruc­
turas de la fitonadiona, la serie menaquinona, y la menad ion a,
se muestran en la columna que sigue.
Las vitaminas K naturales y la menadiona son liposolubles.
Es posible elaborar derivados hidrosolubles activos de la mena­
.
diona al formar la sal bisulfito de sodio o la sal tetrasodio del
éster del ácido difosfórico. Esos compuestos se convierten en
menadiona en el organismo.
Características fisiológicas y acciones farmacológicas.
En animales y seres humanos normales, la fitonadiona y
versión de múltiples residuos de ácido glutámico (Ol u)
cerca del aminoterminal de cada precursor en residuos y­
carboxiglutamil (Ola) en la proteína completada. La for­
mación de este nuevo aminoácido, el ácido y-carboxiglu­
támico, permite que la proteína una al Ca", y que a su vez
quede unida a una superficie de fosfolípidos; esos dos su­
cesos son necesarios en la cascada de fenómenos que
conducen a la formación de coágulos (cap. 54). La forma
activa de la vitamina K parece ser la vitamina K hidroqui­
nona reducida, que, en presencia de 0" CO" y la enzima
carboxilasa microsómica, se convierte en su 2,3-epóxido
al mismo tiempo que ocurre la y-carboxilación. La forma
hidroquinona de la vitamina K se regenera a partir del 2,3-
epóxido mediante una epoxidorreductasa sensible a cuma­
rina (cap. 54).
El carboxiglutamato se encuentra en diversas proteínas
además de los factores de la coagulación dependientes de
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vitamina K (Galloway y col., 1980). Una de esas es la
osteocalcina en los huesos, que es un productor secretor
de los osteoblastos. Su síntesis está regulada por el calci­
triol, la forma activa de la vitamina D, y su concentración
plasmática se correlaciona con la velocidad de recambio
óseo. En la sangre, las proteínas tanto S como e también
contienen carboxiglutamato; esas proteínas poseen una
función anticoagulante al inactivar a los factores VIII y V
(cap. 54).
Requerimientos en seres humanos. No se ha identificado con
precisión el requerimiento de vitamina K en seres humanos; pa­
rece ser en extremo pequeño. Frick y colaboradores ( 1 967) esti­
maron que el requerimiento diario, en pacientes en quienes se
produjo deficiencia de vitamina K por medio de una dieta de
inanición y antibioticoterapia durante tres a cuatro semanas, es
de un mínimo de 0.03 ,uglkg de peso corporal; otros colocan el
requerimiento diario en 0.5 a 1 ,ug/kg, Y la ración diaria reco­
mendada por el Food and Nutrition Board del National Research
Council se aproxima a l ¡tg/kg de peso corporal (cuadro XIV-l).
Esos estimados se han basado en la conservación del tiempo de
protrombina o la restitución del mismo, que puede no ser sufí·
cientemente sensible como para detectar deficiencia subclínica
de vitamina K (cap. 54). En lactantes, lO.uglkg de peso corporal
de fitonadiona bastan para prevenir hipoprotrombinemia. Las
necesidades se satisfacen mediante la dieta promedio; además,
ed
la vitamina sintetizada por las bacterias intestinales también está
disponible para el huésped.
sm
Síntomas de deficiencia. La principal manifestación clínica
de la deficiencia de vitamina K es el incremento de la tendencia
a hemorragia. Pueden sobrevenir equimosis, epistaxis, hematu·
te
ria, así como hemorragia del tubo digestivo y posoperatoria; es
posible que aparezca hemorragia intracraneal. La hemoptisis es
un
frecuente. En la sección acerca de anticoagulantes orales se pre­
senta una exposición más profunda de la hipoprolrombinemia
ap
(cap. 54). El descubrimiento de una proteína dependiente de vi­
tamina K en el hueso sugiere que las anonnalidades de los hue­
w.
sos fetales vinculadas con la administración de anticoagulantes
orales durante el primer trimestre del embarazo ("síndrome fetal
por warfarina") pueden relacionarse con una deficiencia de la
ww
vitamina.
Toxicidad. La fitonadiona y las menaquinonas no son
tóxicas para los animales, incluso a dosis muy grandes. En
seres humanos, la administración de fitonadiona por vía
intravenosa ha producido rubor, disnea, dolor retrostemal,
colapso cardiovascular y, rara vez, muerte (Barash y col.,
1 976). No está claro si esas reacciones se deben a la vita­
mina en sí o a los compuestos que se utilizan para disper­
sar y el11ulsiticar la preparación.
La menadiona irrita la piel y las vias respiratorias. Sus
soluciones tienen propiedades vesicantes. La menadiona
y sus derivados han quedado comprendidos en la produc­
ción de anemia hemolítica, hiperbilirrubinemia y kernic­
terus en recién nacidos, en especial prematuros. La mena·
diana también puede inducir hemólisis en sujetos con
Capítulo 63 Vitaminas liposo/ub/es 1687
deficiencia genética de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
En pacientes con hepatopatía grave, la administración de
dosis grandes de menadiona o fitonadiona puede deprimir
más la función del hígado ( véase adelante).
Absorción, destino y eliminación. El mecanismo de ab­
sorción intestinal de compuestos con actividad de vitami­
na K, varía con su solubilidad. La fitonadiona y las mena­
quinonas sólo se absorben de manera adecuada a partir del
tubo digestivo en presencia de sales biliares. No obstante,
la menadiona y sus derivados hidro solubles se absorben
incluso en ausencia de bilis. La fitonadiona y las menaqui­
nonas se absorben casi por completo por medio de la linfa;
la menadiona y sus derivados hidrosolubles entran de ma­
nera directa en el torrente sanguíneo. La fitonadiona se
r
.a
absorbe mediante un proceso dependiente de energía y
sensible de saturación, en las porciones proximales del in­
om
testino delgado; la menaquinona y menadiona se absorben
mediante difusión en las porciones distales del intestino
delgado, y en el colon. Después de inyección por vía in­
s.c
tramuscular, las preparaciones de vitamina K tanto natural
como sintética se absorben con facilidad. Luego de la ab­
ico
sorción, la fitonadiona se concentra inicialmente en el hí­
gado, pero la concentración declina con rapidez. Muy poca
vitamina K se acumula en otros tejidos.
La fitonadiona se metaboliza con rapidez hacia meta­
bolitos más polares, que se excretan en la bilis y la orina.
Los principales metabolitos urinarios se originan por acor­
tamiento de la cadena lateral a cinco o siete átomos de
carbono, 10 cual produce ácidos carboxílicos que se con­
jugan con glucuronato antes de la excreción. La terapéuti­
ca con un anticoagulante cumarínico da por resultado gran
aumento de la cantidad de fitonadiona-2,3-epóxido en el
hígado y la sangre. Ese tipo de tratamiento también au­
menta la excreción urinaria de metabolitos de fitonadiona,
principalmente productos de la desintegración de fitona­
diona-2,3-epóxido. La menadiona al parecer se reduce a
la forma dial (hidroquinona), y se excreta como conjuga­
dos glucurónido y sulfato.
Aparentemente, hay poco almacenamiento de vitamina
K en el organismo. Las reservas limitadas de vitamina pre­
sentes en los tejidos se destruyen con lentitud. Bajo cir­
cunstancias en las cuales la falta de bilis interfiere en la
absorción de vitamina K, aparece hipoprotrombinemia con
lentitud durante un periodo de varias semanas.
Valoración y unitage. Los fármacos con actividad de vitami­
na K pueden evaluarse químicamente y no requieren biovalora­
ción. Para cuantificar el contenido de la vitamina K en los ali­
mentos, se emplea una valoración basada en la capacidad de la
preparación para aumentar las concentraciones de protrombina
en pollos con deficiencia.
Aplicaciones terapéuticas. El uso terapéutico racional de vi­
tamina K se basa en su capacidad para corregir la tendencia
hemorragípara o las hemorragias relacionadas con su deficien-
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1688 Sección XIV Jlitaminas
cia. La deficiencia de vitamina K y la concomitante de protrom­
bina y factores de la coagulación relacionados pueden depen­
der de ingestión, absorción o utilización inadecuada de la vita­
mina, y como consecuencia del efecto de un antagonista de la
vitamina K.
La fitonadiona (vitamina K., filoquinona; AQuAMEPHYTON,
KONAKION, MEPHYTON) está disponible en tabletas y en una dis­
persión con polisorbato y propilen glicol amortiguado (KONAKION)
o derivados de ácidos grasos polioxietilados y dextrosa (AQUA­
MEPHYTON). El KONAKION sólo se administra por vía intramuscu�
lar. El AQUAMEPHYTON puede aplicarse por cualquier vía paren­
teral, aunque después de inyección por vía intravenosa han
aparecido reacciones graves que semejan anafilaxia; se prefiere
la administración por vía subcutánea o intramuscular. La mena­
diona (vitamina K3) es prácticamente insoluble en agua. El di­
fosfato sódico de menadiol (SINKAYV1TE) se comercializa para jn�
yección o como tabletas.
Ingestión inadecuada. Después de la lactancia, la hipoprotrom­
binemia dependiente de una deficiencia de vitamina K en la die­
ta es en extremo infrecuente, porque la vitamina no sólo se halla
en muchos alimentos, sino que también la sintetizan las bacte­
rias intestinales. Con todo, la combinación de una dieta inade­
cuada y el uso prolongado de fármacos que inhiben el creci­
miento de las bacterias intestinales pueden conducir a deficiencia
de vitamina K. En ocasiones, el uso de un antibiótico de amplio
espectro puede producir por sí mismo una hipoprotrombinemia
que desaparece con facilidad a dosis pequeñas de vitamina K y
ed
restablecimiento de la flora intestinal normal. El uso de ese tipo
de antibióticos en pacientes que tienen otras causas de hipopro­
sm
trombinemia o una deficiencia de vitamina K puede tener pro­
fundas consecuencias. Es posible que sobrevenga hipoprotrom­
binemia en quienes reciben alimentación por vía intravenosa
te
durante periodos prolongados.
Hipoprotrombinemia del recién nacido. Los recién nacidos
un
saludables muestran concentraciones plasmáticas disminuidas
de los factores dependientes de vitamina K, durante algunos días
después del nacimiento, el periodo que se requiere para obtener
ap
una ingestión adecuada de la vitamina en la dieta, y para esta­
blecer una fl�ra intestinal normal. Después, las cifras empiezan
w.
a aumentar hacia los valores propios de adultos. En prematuros
y en lactantes con enfermedad hemorrágica del recién nacido,
ww
las concentraciones de los factores de la coagulación están en
particular disminuidas. Hay controversias acerca del gradu al
cual esos cambios reflejan deficiencia verdadera de vitamina K.
Con el uso de mediciones sensibles a protrombina no y-carboxi­
lada, Shapiro y colaboradores ( I 986) encontraron datos de
deficiencia de vitamina K en alrededor de 3% de los nacidos
VIVOS.
La enfermedad hemorrágica del recién nacido se ha relacio­
nado con alimentación al pecho materno; la leche humana tiene
concentraciones bajas de vitamina K (Haroon y col., 1 982); ade­
más, la flora intestinal de lactantes alimentados al pecho mater­
no carece de microorganismos que sintetizan la vitamina (Keenan
y col., 1971). Se cree que ei aumento reciente de la incidencia de
enfermedad hemorrágica del recién nacido es una consecuencia
de un mayor número de nacimientos fuera de hospitales, y de un
incremento de la alimentación al pecho materno.
La administración de vitamina K en recién nacidos normales
evita el decremento de las cifras de factores de la coagulación
durante los días que siguen al nacimiento; sin embargo, no au�
menta esas concentraciones hasta las cifras propias de adultos.
Los prematuros por lo general muestran menor respuesta a la
administración de vitamina K. En lactantes con enfermedad he­
morrágica del recién nacido, el suministro de vitamina K au­
menta las conc�ntraciones de esos factores de la coagulación
hasta cifras normales para recién nacidos, y controla la tenden­
cia hemorragípara en el transcurso de unas seis horas.
La American Academy of Pediatrics (véase Co'mmittee on
Nutrition, 1961), recomienda proporcionar de manera,profilác­
tica una dosis pequeña de fitonadiona en recién nacidos, puesto
que al parecer no es tóxica. Inmediatamente después del p'arto
se administrará al lactante una dosis única de 0.5 a 1 mg por vía
parenteral. Es posible que se requiera aumentar o repetir esta
dosis si la madre ha recibido terapéutica anticoagulante o anti­
convulsiva, o si el lactante presenta tendencias hemorragíparas.
r
De manera alternativa, algunos médicos tratan con vitamina K
.a
por vía oral antes del parto (20 mgldía durante dos semanas) a
madres que están recibiendo anticonvulsivos (Vert y Deblay,
om
1 9 8 1 ).
Los lactan tes de uno a cinco meses de edad parecen ser vul­
nerables a la deficiencia de vitamina K, en especial si no han
s.c
recibido administración profiláctica de la misma en el momento
del nacimiento. El contenido de vitamina de casi todas las fór­
mulas para lactante disponibles en el comercio satisface la in­
ico
gestión recomendada si se consumen en cantidades adecuadas.
Empero, el consumo inadecuado de ese tipo de fónnulas puede
generar deficiencia de vitamina K en presencia de diarrea, anti­
bióticos que reducen la flora intestinal, o cualesquiera de los
síndromes de malabsorción (véase adelante; véase también
Committee on Nutrition, 1971).
Absorción inadecuada. La hipoprotrom binemi� puede relado�
narse con obstrucción biliar intrahepática o extrahepática por­
que la vitamina liposoluble se absorbe poco en ausencia de bi­
lis. Un defecto grave de la absorción intestinal de grasa por otras
causas también puede interferir con la absorción de la vitamina.
Obstrucción o fIStulas biliares. La hemorragia que acompa­
ña a la ictericia obstructiv� o a fistulas biliares cede con prontitud
en la administración de vitamina K. La fitonadiona con sales bi­
liares por vía oral es tanto segura como eficaz y debe utilizarse en
el tratamiento de pacientes con ictericia, tanto en el preoperatorio
como en el posoperatorio. En ausencia de enfermedad hepatoce­
lular importante, la actividad de protrombina de la sangre vuelve
a lo normal con rapidez. Si por alguna razón no es factible la
administración por vía oral, se utilizará una preparación parente­
ral. La dosis habitual es de 1 0 mgldla de vitamina K.
La terapéutica de enfennos durante hemorragia requlere trans­
fusión de sangre fresca o de plasma fresco reconstituido. Tam­
bién es necesario administrar vitamina K. Si la obstrucción bi­
liar ha causado lesión hepática, la reacción a la vitamina K puede
ser inadecuada.
Síndromes de malabsorción. Los diversos trastornos que ori­
ginan absorción inadecuada a partir del tubo digestivo generan
una deficiencia de vitamina K e hipoprotrombinemía. Esos in­
cluyen fibrosis qUÍstica, esprue, enfermedad de Crohn y entero­
colitis, colitis ulcerosa, disentería y resección extensa del intes­
tino. Dado que en un gran número de esos trastornos se utilizan
con frecuencia medicamentos que reducen mucho la población
bacteriana del intestino, es posible que haya reducción adicio­
nal de la disponibilidad de la vitamina. Además, las restriccio­
nes de la dieta también pueden limitar la disponibilidad de la
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vitamina. Para corrección inmediata de la deficiencia, debe ad­
ministrarse tratamiento parenteral.
Utilización inademada. La enfermedad hepatocelular puede
acompañarse de hipoprotrombinemia, o ir seguida de esta últi­
ma. También es posible que el daño hepatocelular dependa de
obstrucción biliar de larga evolución. E n esas circunstancias, las
sales parenquimatosas dañadas pueden no ser capaces de origi­
nar factores de la coagulación dependientes de vitamina K, in­
cluso si se dispone de un exceso de vitamina. De cualquier modo,
en algunas circunstancias, una secreción inadecuada de sales
biliares puede contribuir al síndrome, y es posible obtener algún
beneficio con la administración de 10 mg de fitonadiona por vía
parenteral al día. Paradójicamente, la administración de dosis
grandes de vitamina K o sus análogos en un intento por corregir
la hipoprotrombioemia relacionada con hepatitis o cirrosis gra­
ve, en realidad puede originar mayor depleción de las cifras de
protrombioa. Se desconoce el mecanismo de este efecto.
Hipoprotrombinemla inducida por fármacos. Los anticoagu­
laotes como la warfarina y sus congéneres actúan como antago­
nistas competitivos de la vitamina K, e interfieren en la biosin­
tesis hepática de protrombina y de los factores VII, IX Y X. Ya se
comentó el mecanismo de este antagonismo, y se analiza en el
capítulo 54. La terapéutica de la hemorragia causada por anti­
coagulantes orales también se aborda en dicho capítulo.
La vitamina K puede ser útil para combatir la hemorragia y la
hipoprotrombinemia que aparecen después de la mordedura del
crótalo tropical americano y otras especies cuyo veneno destru­
ye a la protrombina o la inactiva.
ed
VITAMINA E
sm
En animales. los signos de deficiencia de vitamina E com­
te
prenden anormalidades estructurales y funcionales de
muchos órganos y sistemas. Esas alteraciones morfológi­
un
cas se acompañan de defectos bioquímicos que parecen
afectar al metabolismo de ácidos grasos y muchos otros
ap
sistemas de enzimas. Es notable el hecho de que un gran
número de signos y síntomas de deficiencia de vitamina E
en animales se semejan de manera superficial a estados
w.
patológicos en seres humanos; sin embargo, hay pocas
pruebas inequívocas de que la vitamina E tiene importan­
ww
cia nutricional en seres humanos.
Historia. En 1922, Evans y Bishop demostraron por vez pri­
mera la existencia de la vitamina E; hallaron que las ratas hem­
bra requerían un principio en la dieta no identificado entonces
para tener una preñez normal; se encontró que las hembras con
deficiencia presentaban ovulación y concepción normales, pero
al mismo tiempo, durante el periodo de gestación, ocurria muer­
te y resorción de los fetos. También se describieron lesiones en
los testículos, y durante un tiempo, la vitamina E se denominó
como In "vitamina contra la esterilidad". Empero, otros estudios
revelaron las acciones más difundidas de la deficiencia de la
vitaminu.
.'ropiedades químicas. Evans y colaboradores ( 1936) aislaron
la vitamina a partir del aceite de germen de trigo. En la actuali­
dad, se conocen ocho tocoferoles con actividad de vitamina E
Capírulo 63 Vitaminas liposolubles 1689
que ocurren de modo natural. Se considera que el alfa (a) tocoferol
(5,7,8-trimetil tocol) es el tocoferol de mayor importancia, pues­
to que constituye alrededor de 90% de los tocoferoles en tejidos
de animales, y muestra la mayor actividad biológica en casi to­
dos los sistemas de biovaloración. El isomerismo óptico influye
sobre la actividad; las formas d son más activas que las l.
W
'
H,C O CH, CH, CH, CH,
I I I
O (CH,,),CH(CH,),CH(CH,),CHCH,
HO
CH,
ALFA TOCOFEROL
El alfa tocoferol tiene una notoria similitud estructural con la
r
forma 6-cromanol de la coenzima Q4, con la cual comparten ac­
.a
tividad biológica en varios sistemas.
Una de las características químicas de importancia de los
om
tocoferoles es que son agentes de oxidorreducción que bajo al­
gunas circunstancias actúan como antioxidantes, y esto al pare­
cer es la base de casi todos los efectos de la vitamina E. si no es
s.c
que de todos. Los tocoferoles se deterioran con lentitud cuando
quedan expuestos a aire o luz ultravioleta.
ico
Característíca. flsíológlcas y acciones farmacológicas.
Además de aliviar síntomas de su deficiencia en animales, la
vitamina E no genera efectos farmacológicos o toxicidad nota­
bles. La literatura acerca de la vitamina E se caracteriza por
muchos datos y afirmaciones contradictorios con respecto a las
acciones y los mecanismos de acción. Esos datos contradicto­
rios se relacionan en parte con la incapacidad para obtener re­
sultados terapéuticos mediante tratamiento con vitamina E en
seres humanos, a pesar de reversiones notorias de las conse­
cuencias fisiopatológicas de las deticiencias de vitamina E , en
estudios en animales, en especial, ratas. Más adelante se esbo­
zan ejemplos de discrepancias. con discusiones de varios esta­
dos morbosos. Al actuar como un antioxidante, la vitamina E
quizás evita la oxidación de constituyentes celulares esenciales,
o evita la formación de productos tóxicos de oxidación, como
los productos de peroxidación formados a partir de ácidos grasos
insaturados que se han detectado en su ausencia. Algunos sínto­
mas de deficiencia de vitamina E en animales no desaparecen
por medio de otros antioxidantes, y en esas circunstancias se
cree que la vitamina está actuando de una manera más especifica.
Parece haber una relación entre las vitaminas A y E. La vita�
mina E aumenta la absorción intestinal de la A, y se observa
aumento de las cifras hepáticas y de otras concentraciones celu­
lares de la vitamina A; este efecto se relaciona con la protección
de la vitamina A por las propiedades antioxidantes de la E. Ade­
más, la vitamina E parece proteger contra varios efectos de la
hipervitaminosis A.
Síntomas de deficiencia. Aun cuando las manifestaciones de
la deficiencia de vitamina E en animales de expe�imentación
son proteicos. diversas acciones sobre los sistemas nervioso, re­
productor, muscular, cardiovascular y hematopoyético tienen más
importancia porque se parecen más a los síndromes clínicos en
los cuales se afirma que la terapéutica con vitamina E resultn
beneficiosa.
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1690 Sección Xl V Vitaminas
Sistema nervioso. En animales, en particular ratas, la deficien­
cia de vitamina E se relaciona con distrofia axónica que com­
prende degeneración en el cordón posterior y en los núcleos
gracilis y cuneifonne. Observaciones en seres humanos sugieren
un vínculo entre deficiencia de vitamina E y un síndrome clínico
similar. Los individuos con síndromes de malabsorción que se
relacionan con decremento de la absorción o del transporte de
vitamina A presentan síntomas neurológicos similares, entre ellos
hiporreflexia, alteraciones de la marcha, sensibilidad disminuida
a la vibración y propiocepción, y oftalmoplejía. El deterioro vi­
sual puede sobrevenir por una retinopatia pigmentada. Las lesio­
nes neuropatológicas, entre eUas, degeneración axónica del cor­
dón posterior y del núcleo gracilis, son comparables con las que
se hallan en animales con deficiencia de vitamina E. En algunos
estudios, el tratamiento de pacientes con dosis fannacológicas de
vitamina E evitó la progresión de las anonnalidades neurológi­
cas o causó mejoría (Bieri y col., 1983; Sokol, 1988).
Sistema reproductor. Pruebas tempranas indicaron que la vi­
tamina E es esencial para la reproducción normal en varias es­
pecies de mamíferos. Con base en esos estudios en animales, la
vitamina E se ha usado en clínica para tratar aborto recurrente e
infertilidad en ambos sexos. También se ha utilizado en toxemia
del embarazo, trastornos de la menstruación, vaginitis y sínto­
mas de menopausia. Aun así, no hay pruebas de que la vitamina
resulte beneficiosa en cualesquiera de esos padecimientos.
Sistema muscular. En muchas especies, la dieta con deficien­
cia de vitamina E genera la aparición de una miopatía neerosan­
ed
te que semeja distrofia muscular y se puede prevenir, revertir o
aminorar con a-tocoferol u otros antioxidantes liposolubles. Si
bien también pueden sobrevenir cambios miopáticos en seres
sm
humanos privados de vitamina E, no hay pruebas de una defi­
ciencia de vitamina E en distrofias musculares en seres huma­
nos, y la administración de dicha vitamina eS ineficaz para tratar
te
- esos trastornos.
Sistema cardiovascular. Las lesiones producidas en el músculo
un
esquelético por una deficiencia de vitamina E al parecer tam­
bién se encuentran en el músculo cardiaco de varias especies,
ap
aunque la afección del corazón suele ser menos frecuente y me­
nos grave. Con base en esto, la vitamina E se ha utilizado en
muchos tipos ·de trastornos cardiacos; estudios cHnicos contro­
w.
lados no han demostrado beneficio alguno (Olsen, 1 973).
Aterosc/erosis. Están surgiendo pruebas que indican que la oxi­
ww
dación de lipoproteinas de baja densidad (LDL) es un factor que
contribuye a la aterogénesis. Los macrófagos captan con mayor
eficacia las Iipoproteínas de baja densidad oxidadas que las na­
turales; asimismo, las lipoproteínas de baja densidad oxidadas
pueden tener efectos adversos sobre las células endoteliales, y
ser vasoconstrictoras. Las dosis fannacológicas de vitamina E
( 1 600 mg/día) parecen proteger a las lipoproteínas de baja den­
sidad contra la oxidación (Reaven y col., 1 993). La literatura en
la que se ha analizado la relación entre vitamina E y cardiopatía
coronaria y vasculopati.a periférica es · poca y no concluyente.
Dos estudios epidemiológicos grandes apoyan en la actualidad
la opinión de que el uso de complementos de vitamina E dismi­
nuye el riesgo de cardiopatía coronaria. Entre mujeres de edades
medias cuya ingestión de vitamina E estuvo en la quintila más
alta, el riesgo de muerte por infarto de miocardio y por cardiopa­
tía de origen isquémico fue casi 40% más bajo que para"mujeres
en la quint\"la más baja en cuanto a vitamina E (Stampfer y col.,
1 993). Más aún, el beneficio primario se debió al uso de com-
plementos de vitamina E, puesto que el análisis basado únka­
mente en la ingestión de vitamina E en l a dieta no mostró rela­
ción con riesgo de cardiopatía coronaria. Otro estudio indica una
reducción similar del riesgo de esta última para varones que to­
maron al menos 100 IU/día de vitamina E durante al menos dos
años (Rimm y col., 1 993). En la actualidad, es prematuro espe­
cular acerca de un mecanismo por el cual la vitamina E puede
ofrecer protección cardiovascular. Si bien las acciones antioxi­
dantes características de la vitamina suele comentarse a este res­
pecto, puede ser que este efecto dependa de una acción prohe-
morrágica. J
Cáncer. En "algunos modelos de animales, la vitamina E inhi­
be la formación de nitrosaminas carcinógenas y modifica la apa­
rición de neoplasias y la conducta de las mismas. Todavía no
están cIarós los efectos de la ingestión de vitamina E sobre cán­
ceres en seres humanos. Las dietas que contienen grandes canti­
r
dades de vitaminas antioxidantes A, C y E se han relacionado
.a
con menor riesgo de diversas enfennedades malignas. Con todo,
en un estudio epidemiológico grande, las ingestiones incluso muy
om
grandes de vitamina E no protegieron a las mujeres contra cán­
cer mamario (Hunter y col., 1993). E n un estudio clínico recien­
te, las concentraciones séricas basales más altas de alfa tocoferol
s.c
predijeron un riesgo más bajo de cáncer pulmonar, pero la tera­
péutica con vitamina E se relacionó con un incremento de 18%
de la incidencia de cáncer pulmonar subsecuente (Alpha-Toco­
ico
pherol, f3-Carotene Cancer Prevention Study Group, 1 994). De
este modo, la deficiencia de nutrimentos puede incrementar el
riesgo de enfermedad maligna, para lo cual el tratamiento de
restitución debe ser eficaz, pero las dosis farmacológicas de los
llamados nutrimentos antioxidantes pueden ser inertes o incluso
peligrosas (Herber!, 1994).
Sistema hematopoyético. En varias especies de animales, una
deficiencia de vitamina E se relaciona con una anemia que tiene
datos tanto de hematopoyesis anormal como de disminución del
lapso de vida de los eritrocitos. Los eritrocitos de esos animales
tienen aumento de la sensibilidad a hemólísis mediante ox.idan­
tes. En realidad, en seres humanos esta prueba de laboratorio in
vitro es el único dato constante relacionado con cifras plasmáti­
cas bajas de alfa tocoferol (Leonard y Losowsky, 1 967). Estu­
dios clínicos limitados en sujetos con hemólisis debida a una
deficiencia genética de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, sugie­
ren que la terapéutica prolongada con vitamina E a dosis gran­
des puede mejorar la supervivencia de los eritrocitos y el estado
clínico (Corash y col., 1 980).
Se ha informado que cuatro situaciones clínicas incluyen ane­
mia con capacidad de respuesta al alfa tocoferol (Darby , 1 968):
1 ) una anemia macrocítica megaloblástica observada en niños
con desnutrición caloricaproteínica grave. en tanto no mostró
capacidad de reacción al tratamiento con hierro, cianocobalamina,
ácido fólico o ácido ascórbico, se revirtió con dosis grandes de
acetato de tocoferil alfa. De cualquier modo, en estudios contro­
lados subsecuentes, la hematopoyesis defectuosa se ha atribui­
do a deficiencia de proteínas, o de hierro, o de ambos, más que a
la vitamina E (Bieri y FarrelI, 1 976); 2) los prematuros pueden
presentar una anemia hemolítica que a veces se relaciona con
incremento de la sensibilidad de los eritrocitos a hemólisis de
origen peroxidativo, y concentraciones plasmáticas bajas de
tocoferol . Se ha demostrado que esta anemia só10 aparece en
lactantes que consumen una dieta con alto contenido de ácidos
grasos poliinsaturados, y enriquecida con hierro (Williams y col.,
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1975). Las fórmulas comerciales para prematuros se han madi·
ficado, de modo que en la actualidad tienen muy bajo contenido
de hierro y presentan una proporción apropiada entre vitamina E
y ácidos grasos. Ya no parece necesario administrar de manera
sistemática complementos de vitamina E en prematuros (Zipur­
sky y coL, 1987); 3) Los eritrocitos que muestran hemólisis es­
pontánea in vitro constituyen una característica del síndrome de
acantocitosis. Los individuos con esta infrecuente enfermedad
genética carecen de fl-lipoproteína plasmática y, por ende, tie­
nen poco alfa tocoferol circulante o ninguno. Además, muestran
alteraciones de l a absorción intestinal de la vitamina. La admi­
nistración de 100 mg de acetato de alfa tocoferol por vía paren­
teral puede aumentar la concentración plasmática de alfa toco­
ferol, y al parecer corrige la característica autohemolítica de la
enfermedad durante varias semanas; 4) en síndromes de malab­
sorción caracterizados por esteatorrea, el alfa tocoferol no se
absorbe. Aquí, también el lapso de vida de los eritrocitos está
disminuido, y el aumento de la sensibilidad de estas últimas cé­
lulas al peróxido de hidrógeno coinciden con cifras plasmáticas
bajas de alfa tocoferol, y muestran cnpacidad de reacción a la
administración de este último. Los seres humanos adultos, pri­
vados de manera no intencional de vitamina E durante un perio­
do prolongado, presentan lesiones hematológicas similares, así
como respuesta al (llfa tocoferol (Horwitt y coL, 1963).
En tanto las pruebas esbozadas parecen indicar que la vitami­
na E participa en la hematopoyesis normal, también deben con�
siderarse otros factores. Los pacientes con cada uno de los sín­
dromes mencionados tienen múltiples deticiencias. Además, la
ed
capacidad de las coenzimas Q, el selenio, otros antioxidantes y
los aminoácidos que contienen azufre para aliviar en diversos
sm
grados los síndromes por "detlciencia de tocoferol", complican
más una interpretación definitiva (Bieri y Farrell, 1 976; Machlin,
1 980.)
te
Requerimientos en seres humanos. Con el agotamiento a lar­
un
go plazo en seres humanos, la concentración plasmática de vitami­
na E sólo disminuye de manera importante después de meses bajo
ap
una dieta deficiente (Horwitt, 1962). Se ha estimado que una in­
gestión diaria de l O a 30 mg de vitamina E basta para conservar
concentraciones sanguíneas dentro de límites normales. Aun cuan­
w.
do algunos estudios han sugerido que las dietas que contienen
grandes cantidades de ácidos grasos ¡nsaturados aumentan el re­
ww
querimiento diario, cabe hacer notar que las fuentes de esas gra­
sas en la dieta también tienen alto contenido de vitamina E. Las
dietas que contienen selenio, aminoácidos que contienen azufre,
cromenoles o antioxidantes, disminuyen el requerimiento.
Las recomendaciones del Food and Nutrition Board del Na­
tional Research Council incluyen 10 mg de d-alfa tocoferol al
dia para varones adultos, y de 8 mg de d-alfa tocoferol al día
para mujeres adultas (cuadro XIV- I ). La leche humana (en con­
traste con la de vaca) contiene suficiente alfa tocoferol para sa­
tisfacer los requerimientos normales de lactantes. Los tocoferoles
se encuentran en cantidades adecuadas en la dieta normal de
adultos. En realidad, la deficiencia de vitamina E no se ha detec­
tado como una enfermedad por deficiencia primaria en niños o
adultos por lo demás sanos.
Absorción, destino y eliminación. La vitamina E se ab­
sorbe a partir del tubo digestivo por medio de un mecanis-
Capítulo 63 Viraminal' /ip()so/uhles 1691
mo que tal vez es similar al que opera para las otras vita­
minas Iiposolubles; la bilis es esencial. Cuando se admi­
nistra como un éster, ocurre hidrólisis en el intestino. La
vitamina E entra en el torrente sanguíneo en quilomicro­
nes por medio de la linfa. Es captada en remanentes de
quilomicrones en el hígado, y se secreta en lipoproteínas
de muy baja densidad; después, se relaciona con ¡3-lipo­
proteínas plasmáticas. La vitamina E se encuentra distri­
buida en todos los tejidos. No obstante, los recién nacidos
tienen concentraciones plasmáticas de tocoferol de sólo
alrededor de 20% de las de sus madres, lo cual sugiere
transferencia placentaria inadecuada. Las reservas tisula­
res (principalmente en hígado y tejido adiposo) pueden
proporcionar una fuente de la vitamina durante periodos
prolongados, según queda de manifiesto por el largo tiem­
r
.a
po que es necesario conservar a los animales bajo una die­
ta con deficiencia de vitamina E, antes de que aparezcan
om
signos de deficiencia. En su función antioxidante, la vita­
mina E queda oxidada. A partir de entonces, puede rege­
nerarse por medio de otros antioxidantes, en particular
s.c
ácido ascórbico y glutatión.
Setenta a ochenta por ciento de una dosis de vitamina E
radiactiva administrada por vía intravenosa se excreta en
ico
hígado durante un periodo de una semana; el balance apa­
rece como metabolitos en la orina. Los metabolitos urina­
rios son glucurónidos de ácido tocoferónico y su y-Iactona.
Se han hallado en los tejidos varios otros metabolitos con
estructuras de quinona; se cree que las formas dímero y
trímero de la vitamina dependen de reacción con peróxidos
lipídicos (Draper y Csallany, 1 970).
Las concentraciones plasmáticas varían mucho entre
individuos normales y fluctúan con las concentraciones
de IípiclOs.-éomo resultado, la medición de la proporción
entre vitamina E y los lípidos totales en el plasma se ha
utilizado para estimar el estado en cuanto a vitamina E;
los valores de menos de 0.8 mg/g son indicativos de defi­
ciencia (Horwitt y col., 1972). En general, las concentra­
ciones plasmáticas de tocoferol parecen relacionarse de
modo más estrec¡'o con la ingestión en la dieta, y con efec­
tos de l a absorción intestinal de grasas, que con la presen­
cia de enfennedad o ausencia de la misma.
Valoración y unitage. La actividad de vitamina E de los ali­
mentos puede determinarse químicamente o por medio de bio­
valoración. Una unidad internacional (lU) equivale a la activi­
dad de I mg de di-alfa tocoferil acetato. E ld-alfa tocoferil acetato
tiene una potencia de 1.36 IU/mg; el d-alfa tocoferol, de 1.49
IU/mg, y el d-alfa tocoferil succinato, de 1 .21 IU/mg. La activi­
dad de I mg de d-alfa tocoferol es igual a I equivalente de alfa
tocoferol.
Aplicaciones terapéuticas. Ya se comentó la falta de eficacia
de la vitamina E en la terapéutica de las enfermedades de seres
humanos que muestran cierta semejanza con la deficiencia de
vitamina E en animales (aborto recurrente, distrofia muscular
progresiva, y cardiomiopatía). Esos de ningún modo son los úni-
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1692 Sección XIV Vitaminas
cos trastornos en los cuales se ha estudiado el tratamiento con
vitamina E. La lista se extiende desde molestias cutáneas meno­
res hasta esquizofrenia.
La vitamina E (AQUASOL E, otros) es una forma de alfa tocoferol
que incluye el isómero d o mezclas de los isómeros d y I del alfa
tocoferol, el alfa tqcoferil acetato, o el alfa tocoreril succinato.
Para deficiencia grave de vitamina E en niños, se dispone de d,/­
alfa tocoferol (EpHYNAL) inyectable.
El uso de complementos de vitamina E puede estar indicado
para pacientes con riesgo de deficiencia de la vitamina E, con el
fin de evitar las consecuencias de la distrofia aX6nica, o amino­
rarlas (véase antes). Los niños con fibrosis quística, hepatopatía
colestática u otros tipos de síndromes de malabsorción tienen
probabilidades en especial altas de presentar deficiencia de vita­
mina E. También hay un infrecuente trastorno congénito que se
caracteriza por deficiencia de vitamina E y manifestaciones neu­
rológicas, pero sin una alteración de la absorción intestinal
(Sokol, 1988). Una deficiencia establecida regularmente puede
corregirse por medio de la administración de vitamina E a dosis
altas (50 a 200 JUlkg/día) por vía oral. Es posible ajustar la dosi­
ficación a medida que se altera la proporción entre vitamina E y
los Jípidos totales en el plasma. Cuando la terapéutica por vía
oral no da buen resultado, puede administrarse di-alfa tocoferol
( 1 a 2 rng/kgldía) por vía intramuscular (véase Sokol, 1988).
También se han usado dosis farmacológicas de vitamina E como
antioxidante en prematuros expuestos a cifras altas de oxígeno;
el uso profiláctico de una preparación por vía oral (lOO rng!kgl
ed
Véase una descripción más amplia respecto a trastornos vinculados con deficiencias de vitaminas y excesos de las
sm
mismas en el capítulo 77 en Harrison: Principios de Medicina Interna, \3- ed., McGraw-Hill Interamerícana de España,
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día) puede reducir la incidencia de fibroplasia retrolental y la
gravedad de la misma (Hittner y col., 1981). Sólo se han obteni­
do resultados dudosos en el sindrome de insuficiencia respirato­
ria neonata1.
PERSPECTIVAS
El conocimiento cada vez mayor acerca de la diversidad
de receptores nucleares para ácidos retinoicos debe pro­
porcionar objetivos definidos con mayor exactitud para que
los compuestos favorezcan la diferenciación y, así, encuen­
tren aplicaciones terapéuticas potenciales en enfermeda­
des como leucemia promielocítica aguda. De modo simi­
lar, la elucidación de los mecanismos que fundamentan el
r
.a
estrés oxidante puede permitir la creación de compuestos
que proporcionen liberación dirigida de tratamiento anti­
om
oxidante, más que la protección generalizada en seres hu­
manos, que se espera, pero que no se ha aprobado, me­
diante el consumo excesivo de vitamina E. La transmisión
s.c
satisfactoria al público general de una comprensión de los
requerimientos de vitaminas y de las consecuencias ad­
ico
versas de la administración tanto insuficiente como exce­
siva de vitaminas, también debe contribuir a la mejoría de
la salud de los seres humanos.
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