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FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE

RABAT

LABORATOIRE DE PHARMACOLOGIE ET DE TOXICOLOGIE

COURS DE PHARMACOLOGIE

PREMIERE ANNEE DE PHARMACIE

Présenté par :
Pr My El Abbes FAOUZI

Année universitaire 2009-201

COURS DE PHARMACOLOGIE – Pr My A. Faouzi


INTRODUCTION

Le diagnostic des maladies est une étape importante dans les soins.

La prescription et la délivrance des médicaments sont des gestes qu’il faut contrôler afin d’en

tirer le maximum d’efficacité du médicament et le minimum de risques.

L’utilisation des médicaments chez les malades a un double effet, un effet positif : le

traitement et un effet négatif : les effets indésirables.

Les médicaments les plus chers ne sont pas obligatoirement les plus efficaces.

DEFINITIONS

Un médicament peut être défini comme toute substance ou composition présentés comme

possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou

animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l’homme ou l’animal, en vue

d’établir un diagnostic médical ou restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques.

On peut désigner le médicament sous le nom de drogue à ne pas confondre avec les

substances toxicomanogènes.

PHARMACOLOGIE

La Pharmacologie est l’étude des médicaments, de leur action et de leur emploi.

PHARMACOCINETIQUE

Discipline qui a pour objet l’étude descriptive et quantitative du devenir du médicament dans
l’organisme auquel il est administré.
ORIGINE DES MEDICAMENTS

Les médicaments peuvent avoir une origine naturelle ou synthétique.

I- Drogues naturelles :

Pendant longtemps on a utilisé des produits naturels sans en connaître le principe actif. Ces

produits appartiennent aux trois règnes : végétal, animal et minéral.

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Drogues d’origine végétale :

Elles peuvent être représenté par la plante entière ou par une partie seulement (graines,

racines, écorce, feuilles, fleurs, toutes les parties de la plante)

Drogues d’origine animale :

Sang et dérivé du plasma, gammaglobulines, Sérums et vaccins, Extraits d’organes.

Drogues d’origine minérale :

Métalloïdes (iode, brome…) et les métaux (fer, cuivre, zinc…

II- Les drogues de synthèse :

1- Origine hémi synthétique :

Au XIX siècle et grâce au développement de la chimie organique, plusieurs principes actifs

ont été isolés à partir des drogues naturelles utilisées empiriquement jusqu’alors.

Ces PA sont soit purifiés, soit modifiés chimiquement pour obtenir des drogues plus actives

et/ou moins toxiques.

Des alcaloïdes : substances azotées, basiques, d’origine naturelle douées en général, d’une

forte activité pharmacologique et d’une grande toxicité.

Des hétérosides ou glucosides caractérisés par l’union de plusieurs oses et d’un groupement

non sucré appelé (Génine) ou (aglycole)

2- Origine synthétique :

A partir d’un noyau plus au moins complexe, divers radicaux sont fixés dans le but de

synthétiser de nouvelles molécules douées d’action pharmacologique.

3- Drogues issues de génie génétiques :

Lés médicaments de nature protéinique tels que l’insuline, l’hormone de croissance les

facteurs de la coagulation étaient extraits du sang humain ou animal. Actuellement ces

médicaments sont fabriqués par des bactéries et des levures dans lesquelles on insère les

gènes correspondants.

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CLASSIFICATION DES MEDICAMENTS

1-Les médicaments préventifs

Ils sont administrés au sujet sain, en vue de le protéger contre une maladie future (vaccins) ou

de modifier temporairement un processus physiologique.

2-Les médicaments substitutifs

Ils pallient une carence de l’organisme, qui peut être d’origine exogène (alimentaire,

vitamines) ou endogène (hormone, facteurs de coagulations), définitive (insuffisance de la

production d’insuline chez le diabétique) ou provisoire (insuffisance de la production de

progestérone au cours de la gestation)

2-Les médicaments curatifs :

Ils s’attaquent à la cause même de l’état pathologique et permettent d’obtenir la guérison du

malade. Ce traitement n’est actuellement possible que pour les maladies infectieuses et

parasitaires. Les substance actives entraînent soit la mort de l’agent responsable (produits

bactéricides), soit le ralentissement de sa multiplication (produits bactériostatiques) pour

permettre aux défenses naturelles de détruire les germes survivants.

4-Les médicaments symptomatiques

Ils sont administrés pour atténuer les symptômes qui résultent d’un état pathologiques

(douleur, inflammation, éplilepsie, fièvres…) sans qu’ils s’attaquent à la cause même de

celui-ci.

Ils atténuent, stimulent ou inhibe le fonctionnent d’un organe. L’administration des ces

médicaments doit être prolongée aussi longtemps que la cause n’est pas éliminées.

Ces médicaments sont nombreux (analgésiques, antipyrétiques ; hypnotiques, anti-

hypertenseurs etc…)

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DENOMINATION DES MEDICAMENTS

I- Dénomination scientifique :

La dénomination des substances chimiques suit les règles de la nomenclature internationale.

II- Dénomination commerciale :

Il s’agit de nom de marque ou de nom commercial faisant l’objet de marques déposées,

propriétés de personnes ou de firmes pharmaceutiques.

III- Dénomination commune internationale :

Afin de pallier aux inconvénients respectifs présentés par les dénominations scientifiques et

commerciales, l’OMS adopta des directives générales pour l’attribution des Dénominations

Communes Internationales (DCI).

La DCI permet d’attribuer à chaque principe actif utilisé en thérapeutique un nom simple et

utilisable dans tous les pays, elle permet également de reconnaître la famille à laquelle

appartient le médicament.

DELIVRANCE DES MEDICAMENTS

La délivrance des médicaments par les pharmaciens obéit à un certain nombre de règles selon

leur inscription ou nom à un tableau.

MEDICAMENTS INSCRITS A UN TABLEAU

De nombreux médicaments sont doués d’une toxicité non négligeable. Pour prévenir ces

accidents et empêcher des utilisions criminelles et abusives, leurs prescriptions ont été

réglementées. Ces médicaments sont classés en tableaux :

1- Tableau B

Il comporte les substances toxicomanogènes. Ce sont en général les analgésiques centraux

(stupéfiants) comme la morphine …

Leur emballage comprend un double rectangle rouge

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2-Tableau A (Liste I)

Il regroupe les substances dites (toxiques) qui peuvent par surdosage ou mauvaise utilisation

entraîner des accidents graves d’une façon rapide ou lente comme les corticoïdes, les

antibiotiques etc… Leur emballage comprend un rectangle rouge

3- Tableau C (liste II)

Il comprend les substance dites (dangereuses) de toxicité généralement plus faible : procaïne

etc… Leur emballage comprend un rectangle vert

II MEDICAMENTS NON INSCRITS UN TABLEAU

Ces médicaments sont appelés (produits conseils)

Leur délivrance peut se faire sans ordonnance (paracétamol, sirops antitussifs …)

ETAPES DU DEVELOPPEMENT
DES NOUVEAUX MEDICAMENTS

PHARMACO PHARMACO
INDUSTRIE COMMERCIALISATION
PRE-CLINIQUE CLINIQUE

CONCEPTION In VITRO LES PHASES PRESCRIPTION


CHIMIE MECANISMES LES ESSAIS DISTRIBUTION
ANIMAL PHASE IV
PHARMACO-
VIGILANCE

A.M.M.
(ADSP)

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DEVELOPPEMENTS DES NOUVEAUX MEDICAMENTS

Le développement d’un médicament est une épreuve de longue haleine avant qu’il n’arrive

sur le comptoir du pharmacien.

On distingue 2 grandes étapes d’études :

I- LES ETAPES CLINIQUES

C’est l’ensemble des étapes avant la première administration à l’homme.

1- Découverte d’une nouvelle molécule active

Elle peut être le fait du hasard, du screening systématique de molécules obtenues par synthèse

chimique ou, souvent par recherche dirigée à partir d’un médicament déjà connu ou d’une

substance naturelle.

2- Etudes toxicologiques :

Toxicité aiguë, subaiguë et chronique.

Ces études permettent de définir la dose létale 50% (DL50), ainsi que les organes de toxicité

prédictible.

Etude du pouvoir tératogène

Etude du pouvoir cancérigène et mutagène.

3- Etude pharmacologique :

Il s’agit à ce stade d’étudier de façon approfondie la ou les activités du produit.

Ces études se font sur l’animal entier et sur des organes isolés ? ces études permettent de

connaître les caractéristiques de l’effet principal et des effets indésirables éventuels et de

positionner le produit à ceux déjà existant.

4- Etudes pharmacocinétiques :

Ces études permettent de préciser les modalités de résorption, de distribution, de

métabolisation et d’élimination du produit.

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II- LES ETAPES CLINIQUES

L’expérimentation animale ayant fourni les informations nécessaires, il faut alors franchir le

pas et administrer le médicament à l’homme.

1- Phase I :

Le premier objectif de cette phase est de déterminer la dose qui peut être administré sans

danger. Pour cette phase (sauf le cas d’étude de médicament anticancereux), il est fait appel

au volontaire sain

Les premières doses administrées sont très faibles. Si la première dose est bien tolérée par 2

ou 3 sujets, il sera administré une dose légèrement plus élevée à d’autres sujets.

Ils convient d’arriver à trouver quelle dose pourra être administrée à l’homme malade sans

danger.

On recherche systématiquement les effets indésirables

La phase I est aussi celle de la pharmacocinétique qui permettra de déterminer les différents

paramètres pharmacocinétiques utiles.

Ces études initiales chez l’homme devront se dérouler dans des structures ayant reçu

l’habilitation du ministère de la santé et du comité d’éthique.

2-Phase II

C’est la phase qui doit permettre la détermination des conditions d’efficacité thérapeutique du

médicament dans une pathologie donnée et particulièrement les doses efficaces.

Ces études sont effectuées sur un petit nombre de malades sur lesquels il convient de trouver

le rythme optimum d’administration, voire de confirmer des éléments de

pharmacocinétiques.

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3- Phase III

Il s’agit de l’essai clinique contrôlé, comparatif qui implique un nombre important de sujets

dont le nombre est calculé à priori, il s’agit de répondre aux questions suivantes :

- le médicament est-il plus efficace qu’un placébo

- le médicament est-il aussi efficace, plus efficace ou moins efficace qu’un médicament de

référence.

A la fin de cette phase le promoteur obtient l’AMM.

4- Phase IV (Pharmacovigilance)

Cette phase commence après la commercialisation du médicament.

Elle est destinée à étudier le médicament dans les conditions (naturelles) de prescription.

Els visent à :

- affiner la connaissance du produit

- mettre en évidence les effets indésirables rares

- affiner la connaissance des effets indésirables

- adapter la posologie pour des cas particuliers non prix en compte lors des études

précédentes.

VOIES D’ADMINISTRATION DES MEDICAMENTS


CHOIX DE LA VOIE D’ADMINISTRATION EST CONDITIONNEE PAR LES
FACTEURS /
TYPE D’ACTION RECHERCHEE /
LOCALE OU GENERALE
RAPIDITE D’ACTION DESIREE
FACILITE D’ADMINISTRATION
NATURE DU MEDICAMENT
CERTAINES PROPRIETES IMPOSENT UNE VOIE D’ADMINISTRATION
PARTICULIERE

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L’analogie entre vois générale / bonne distribution d’une part et voie locale / faible
distribution d’autre part s’étant révélée pas forcément vraie, on préfère distinguer 2 grands
types de voies d’administration selon qu’il y a effraction ou non de la peau ou des muqueuses.

SANS EFFRACTION CUTANNEE ET / OU MUQUEUSE : VOIES ENTERALES

C’est la voie indirecte où le médicament est administré par application sur la peau, par
inhalation pulmonaire, par voie orale ou rectale.
Voie orale : (forme de traitement local )
(Médicaments bucco-pharayngées)
Définition :
Traitement médicamenteux locaux de la bouche ou du pharynx,
Formes utilisées : bains de bouches, gargarismes, pulvérisations, soins de bouche, pastilles à
sucer, comprimés.
Quand la choisir :
Action locale médicamenteuses ou désinfectante sur les muqueuses :
Sans avoir d’effets généraux systémiques.
Précautions :
Administration à distance des repas.
Hygiène de la bouche.
Voie orale (formes liquides ou diluées avant emplois)
Définition :
A ingérer une forme galénique solide ou liquide par la bouche vers le tube digestif :
 Désagrégation puis dissolution.
Médicaments mis en solution arrive dans l’estomac déjà dissous ce qui accélère la résorption.
Formes utilisées : Sirops, gouttes, solutés, suspensions, sachets, comprimés effervescents,
granulés pour sirop.
Quand la choisir :
Formes solides sont difficilement utilisables : enfants, personnes âgées, malades souffrant de
troubles psychiques.
Formes solides sont responsables de toxicité digestive.
Contre indications :
Médicaments destinés à une action systémique mais peu ou pas résorbés par le tube digestif.
Malade ne pouvant pas déglutir (comateux)
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Avec quoi :
Instrument de mesure : cuillères, compte goutte
Comment et précautions :
Position adéquate : debout ou assis,
S’allonger après ingestion
Ne pas laisser à la porté d’enfants ou malades psychiques.
Evaluer le rapport :
Facilités d’administration / Risques de surdosages
Commentaires
D’ordre pharmacocinétique :
Avantage : transit oesophagien accéléré (résorption rapide par rapport à une forme solide)
D’ordre général :
Réduit le risque d’oesophagite.

Voie orale (forme solide)


Définition :
A ingérer une forme galénique solide, par la bouche vers le tube digestif :
 Désagrégation ou dissolution.
Le principe actif est résorbé (±) complètement ce qui conditionne sa biodisponibilité
Quand la choisir :
Chaque fois que possible
Quand la situation d’urgence n’impose pas un abord parentéral
Contre indications :
Médicaments destinés à une action systémique mais peu ou pas résorbés par le tube digestif.
Malades ne pouvant pas déglutir et en particulier le sujet comateux
Comment et précautions :
Position adéquate : debout ou assis.
Comprimés ou gélules peuvent être humectées avant absorption : afin  dégagrégation.
Volume d’eau suffisant.
- améliorer la vitesse de solubilisation des PA
- accélérer le passage au niveau de l’intestin.
Si difficultés de déglutir ou des dimensions.
- à écraser le Cp : si possible

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- à ne pas écraser les : dragées, comprimés gastrorésistants, multicouches à libération
prolongée,

Voie orale (formes destinées à un délitement buccal)


Définition :
Médicaments solides destinés à produire un délitement de la forme galénique au niveau
buccal : voie perlinguale ou sublinguale, les comprimés à mâcher.

Quand la choisir
Effet très rapide est recherché
Effet de premier passage important est redouté au niveau digestif ou hépatique.

Contre indications
Médicaments oraux non étudiés pour cette utilisation
Malades ne pouvant pas déglutir (sujets comateux)
Maladies dont la sécrétion salivaire est très diminuée.

Comment et précautions :
Voie sublinguale et perlinguale : comprimé placé sous la langue et gardé ainsi jusqu'à ce qu’il
soit complètement fondu,
Comprimé à mâcher.
Délitement des comprimés dans la bouche peut être retardé en cas de sécheresse de la bouche
(xérostomie)

Commentaire
D’ordre pharmacocinétique :
Résorption très favorable, épithélium mince, vascularisation importante, pH faible

Voie rectale :
Définition :
Administration des médicaments solides ou liquides par voie rectale, ayant une action
générale et /ou locale.
Formes utilisées

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Suppositoires : préparation de consistance molle ou solide, ayant des formes facilitant leur
introduction dans le rectum. Action locale ou générale.
Pommades : préparation de consistance molle destinées à être appliquées sur la peau et les
muqueuses.
Lavements : ce sont des formes liquides :
Lavements évacuateurs : par des substances émollientes et des principes purgatifs.
Quand la choisir :
Pour éviter :
→ Action : acidité gastrique et enzymatique sur le PA
→ Action locale des PA sur la muqueuse gastrique
→ Effet du premier passage hépatique
→ Rejet des PA lors de vomissements répétés
→ Problèmes liés à la saveur d’un certain nombre de médicaments
Contre indications strictes
Fécalome
Irritation du rectum
Précautions
Anite (nourrisson),
Conservation au réfrigérateur
Commentaire :
D’ordre pharmacocinétique
Résorption vitesse < à la voie orale
Plupart des cas : implique un passage hépatique
Certaines veines hémorroïdaires shuntent le foie évitant ainsi l’effet du premier passage
hépatique
AVANTAGES
Pratiques chez l’enfant vomisseur ou celui qui refuse d’avaler les formes orales.
Permet d’administrer les médicaments irritants pour la muqueuse gastrique.
Permet d’administrer des médicaments d’odeur ou de saveur désagréables
Pas d’altération des médicaments par les enzymes digestifs
INCOVENIENTS
Résorption pas totale : effet de premier passage hépatique
Bactéries du colon et du rectum présentent une activité enzymatique importante pouvant
dégrader certains composés
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VOIE PULMONAIRE
La principale forme pharmaceutique en est les aérosols Ainsi on obtient des concentrations (β
stimulants pour asthmatiques ou d’anesthésiques généraux gazeux et volatils) plasmatiques et
tissulaires élevées .

VOIE PERCUTANEE
Une diffusion passive donc un effet général du produit après application sur la peau peut se
faire, bien que de façon très lente, à travers la couche cornée ou par l’intermédiaire des
glandes sudoripares et de l’appareil pilosébacé.
L’action peut être locale (sans administration systémique ou générale (diffusion).
L’absorption est irrégulière donc la posologie impossible à préciser.

A visée locale
On cherche ici la dissémination systémique

1- Voie cutanée :
Le médicament est appliqué sur le revêtement cutané dans un but exclusivement local (cas de
pommades, lotions, liniments).
Le risque allergique est particulièrement développé ici.

2- Voie oculaire :
Elle concerne essentiellement les collyres (malgré leur mauvaise conservation) ex :
antibiotiques, antiseptiques, anti inflammatoires, cicatrisant) ou des pommades ophtalmiques.

3- Voie auriculaire :
Sous formes de gouttes auriculaires, le médicament est prescrit en cas d’infection (otite).

4- Voie nasale
C’est l’administration du médicament sous forme de gouttes ou aérosols dans le nez du
patient.
Les formes utilisées : gouttes, aérosols, pommades.
Quand la choisir :
Affection strictement nasale
Affection des sinus (sinusite)
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Quels médicaments
Décongestionnant
Anesthésiques locaux
Anti-inflammatoires (corticoïdes)
Hémostatiques

5- Voie vaginale :
Les ovules, les comprimés ou les mousses gynécologiques sont principalement utilisés en cas
d’infection (trichomanoses, candidas), d’atrophie vaginale ou dans le cadre d’une
contraception (gelée spermicide).
Une dissémination systémique peut s’observer dans certains cas.

6- Voie bronchopulmonaire :
Un effet local peut être recherché par cette voie, ex (fludifiant,, expectorant)

7- Voie vesicuuréthale :
Cette voie est utilisée lors d’un lavage de vessie par exemple.

II- avec effractions cutané et/ou des muqueuses : voie parentérale

A- Vois vasculaires :
Le médicament est tout de suite dans la circulation systémique, la résorption est donc de
100% et la biodisponibilité est absolue.

1- VOIE INTRAVEINEUSE
Elle est la seule voie qui permet une introduction rapide et instantanée d’une dose donnée
dans la circulation sanguine.

L’injection se fait toujours par un personnel soignant.


La vitesse d’injection est déterminante et conditionne la vitesse d’action et la toxicité.
L’injection rapide ou « flash » ou en « bolus » ne doit pas dépasser 1 min et s’applique aux
situations d’urgences comme les convulsions (Diazépam)
Quand le composé a une demie vie plutôt courte on préfère une administration plus prolongée
comme la perfusion au goutte à goutte et au perfuseur.
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Les solutions doivent être parfaitement stériles, limpides et se présentent en ampoules, en
flacons ou en poches plastiques (incompatibilités contenant-contenu).
Le solvant utilisé est presque toujours l’eau, parfois l’alcool éthylique, le polypropylène
glycol etc…
Les solutions huileuses sont contre indiquées pour prévenir le risque d’embolie.
Cette voie d’administration est relativement coûteuse (conditionnement, préparations,
stérilisation du matériel, personnel qualifié) et présente un risque d’infection non négligeable
(hépatite, SIDA) d’ou nécessité absolue d’utiliser du matériel à usage unique.

2- VOIE INTRA ARTERIELLE


Elle reste une voie d’exception car les risques d’hémorragie sont trop importants. Elle ne
présente aucun avantage sur la voie IV.

B- VOIES EXTRAVASCULAIRES :
1- VOIE INTRAMUSCULAIRES :
Injecter dans l’épaisseur du tissu musculaire qui possède de nombreux vaisseaux sanguins
et peu de terminaisons nerveuses.
Quand la choisir :
- Administration : suspensions aqueuses, solutions huileuses, médicaments n’existant
pas de forme orale.
- Médicaments à des malades inconscients ou incapables d’avaler
Par rapport à la voie IV elle présente l’avantage d’être plus facile mais son coût est
partiellement élevé. Elles est plus douloureuse et peut se compliquer sous forme
d’infection (abcès) ou de lésions (du sciatique).

2- VOIES SOUS CUTANEE : SC


La résorption de médicament dépend de la vascularisation locale.
Cette voie d’administration a les mêmes avantages et inconvénients que la IM si ce n’est
qu’elle est plus lente et peut être plus douloureuse du fait de la richesse de l’innervation
sensible de la peau.

3- VOIE INTRACARDIAQUE
C’est l’exception, Exemple : injection d’un sympathomimétique β en cas d’arrêt
cardiaque.
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4- VOI INTRARACHIDIENNE : IR
Elle est utilisée pour l’injection de produits opaques, pour la réalisation d’une anesthésie
loco-régionale ou pour traiter certaines méningites.

5- AUTRES :
D’autres voies d’administration peuvent être utilisées pour des traitements locaux
(intradermiques, péritonéale, intra articulaire…)

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PHARMACOCINETIQUE

DEFINITION
Discipline qui a pour objet l’étude descriptive et quantitative du devenir du médicament dans
l’organisme auquel il est administré.
C’est donc l’itinéraire que va suivre le médicament depuis l’instant où le médicament est
ingéré par le malade jusqu’au moment où il est totalement éliminé de l’organisme.

BUT
C’est concevoir un schéma thérapeutique : doses à administrer et le rythme.
L’objectif c’est réaliser un schéma pour atteindre et maintenir les concentrations efficaces non
toxiques du médicament au niveau du site d’action pharmacologique : BIOPHASE
Il existe plusieurs étapes : prenons le cas d’un médicament administré par voie orale.

1ere étape : Résorption


Le médicament pour atteindre son site d’action doit passer par la circulation sanguine
générale.
Il doit franchir la barrière gastro-intestinale. Seule une partie de médicament franchi cette
barrière. Ceci exprime le coefficient de résorption « fraction ou pourcentage de la dose
administrée ayant été résorbée ».
Le médicament résorbé va ensuite passer dans la circulation porte, et peut subir un effet de
premier passage hépatique : « processus par lequel le médicament résorbé par voie orale subit
une métabolisation et une élimination plus au moins importante à l’occasion de son premier
passage dans le foie précédant son arrivée dans la circulation générale ».
Le médicament peut donc être transformé par les hépatocytes, cet effet de premier passage
détermine donc la quantité du médicament qui atteint vraiment la circulation générale.
Le coefficient de résorption et cet effet de premier passage déterminent donc « la fraction du
médicament qui atteint la circulation générale après administration », ce qui est la définition
de la BIODISPONIBILITE.

2ème étape :
Le médicament se trouve dans la circulation générale, il va donc répartir dans l’organisme :
c’est la phase de distribution.
Cette distribution peut se faire :
1- au niveau des différents constituants sanguins.
a- érythrocytes
b- Protéines plasmatiques (albumine)
La fixation protéique est importante à connaître, seule la forme libre du médicament étant la
forme active pharmacologiquement.

2- au niveau des différents tissus et organes.


Le foie et les reins en raison de leur fonction métabolisme et d’excrétion sont des organes très
avides de médicament.

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3ème étape :
Le médicament va ensuite subir différente transformation dans l’organisme. L’importance du
phénomène de métabolisation s’exprimer par la clairance métabolique « capacité d’épuration
d’une substance par unité de temps au niveau d’un organe »

4ème étape :
Le médicament va donc s’éliminer de l’organisme par différents mécanismes.

Pour étudier toutes ces étapes, on dosera le médicament à échéances de temps répétées, puis
on pourra essayer de quantifier tous ces phénomènes par le calcul des paramètres
pharmacocinétiques.

Chez l’animal tout sera facilité par le fait que l’on pourra mesurer la quantité de principe actif
dans n’importe quel organe, à n’importe quel instant.
Au contraire chez l’homme, il faudra se contenter de dosages sanguins et urinaires.

Ces paramètres pharmacocinétiques serviront :


1- à classifier et à comparer les différents médicaments
cette classification pharmacocinétique conditionnera la sensibilité de tel ou tel produit à
certains facteurs physiologiques.
Exemple : modification de débits sanguins hépatiques, d’activité enzymatique.
2- en pharmacocinétique clinique : (pour ajuster les posologies en fonctions des
paramètres obtenus).

- pour ajuster le schéma posologique en fonction de la vitesse d’élimination de la substance


(rythme d’administration) (pour les produits à faible marge thérapeutique)

- pour déterminer la posologie en fonction de l’état physiologique de l’individu (age, sexe,


patrimoine génétique)

- pour déterminer la posologie en fonction de l’état pathologique : insuffisance rénale,


hépatique …

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Place de pharmacocinétique humaine dans les essais cliniques
des nouveaux médicaments
Obligations légales
L’étude pharmacocinétique est préconisée dans les essais thérapeutiques.
Chaque fois que cela est possible, des renseignements doivent être fournis sur les résultats des
essais mettant en évidence la biotransformation, (métabolisme) et les éléments
pharmacocinétiques essentiels
Le but de la pharmacocinétique sera d’apporter le maximum de renseignements sur deux
plans :
1- Fondamental : améliorer la connaissance de la pharmacocinétique du PA ou du
médicament notamment comparer ces résultats par rapport aux autres produit de
la même classe pharmacocinétique et identifier les métabolites.

2- Appliqué : trouver la façon rationnelle de prescrire le médicament : adapter la


posologie (dose, rythme), ainsi que la meilleure voie (PO, IV…) et la meilleur
forme d’administration.

La pharmacocinétique clinique dans le dossier d’AMM (ADSP) va donc se situer au cours des
4 phases des essais du médicament.

Essais de Phase I
But général : détecter les effets indésirables ou toxiques qui apparaissent en fonction de la
dose.
A ce moment seul les résultats chez l’animal sont disponibles, les essais de phase I constitue
la première évaluation chez l ‘homme
On va commencer par une posologie très faible (1/100 de la dose donnant des effets toxiques
chez l’espèce animale la plus sensible) et augmenter très progressivement cette dose, en
s’arrêtant à la première qui donne un effet indésirable.
Ces effets seront fait chez le sujet sain en général (sauf pour les produits très toxiques :
cytostatiques.
A chaque dose une étude pharmacocinétique sera faite et on recherchera :
En dose unique :
→ déterminer les principaux paramètres pharmacocinétiques (demi-vie, Vd…) et identifier les
métabolites.
→ de voir si au cours de l’escalade des doses, il n’y a pas de modification des paramètres
pharmacocinétiques : la demi-vie elle est la même
→ existe t-il un métabolisme saturable et à quelle dose survient t il.
La pharmacocinétique sera reliée à la survenue des effets indésirables.
Elle conditionne en fonction des résultats cliniques qui suivent : quelles posologies, quel
rythme d’administration, quelles voies d’administration.

Phase II :
But général : Recherche de l’efficacité thérapeutique, et du meilleurs mode d’administration
chez l’homme.
Elle s’effectue chez un nombre restreint de patient, sur une durée limitée dans le temps.
La posologie utilisées sera en fonction des résultats de phase I.
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On utilise des doses réitérées
Recherche de l’efficacité thérapeutique : choix de la posologie adéquate (dose, rythme), →
intervalle thérapeutique.
Choix du meilleur mode d’administration, → choix de la voie et surtout de la meilleur forme
galénique qui assure la meilleure biodisponibilité

Essais de phase III


But général : c’est la période des effets comparatifs par rapport à un traitement de valeur
reconnue
Nombres plus important de patients.
La pharmacocinétique ici vient en complément par la mesure des concentrations plasmatiques
du PA pour valider ou non une inefficacité apparente (et apporter la preuve de la prise
régulière du médicament)
La pharmacocinétique à ce niveau permettra aussi :
→ d’améliorer la posologie (affiner surtout)
→ de suivre le métabolisme au cours du traitement chronique (accumulation du PA)
→ d’évaluer les interactions pharmacocinétiques.
→ de suivre les modifications en fonction des états pathologiques (IR, IH) et de l’âge (enfant-
vieillard)

Phase IV :
Ces essais sont effectués après commercialisation sur une vaste échelle (essais multicentrique)
dans des conditions normales d’utilisation notamment pour mettre en évidence et élucider les
effets indésirables non reconnus dans les essais cliniques de durée limitée.
La pharmacocinétique permettra de comprendre ces effets indésirables (exemple : mauvaise
élimination d’un PA chez un type de patients).

Facteurs qui influencent la vitesse et le taux de l’absorption des médicaments administrés


oralement

I - Facteurs gastro-intestinaux :
1- Site d’absorption :
Intestin grêle > estomac > colon
C’est le lieu privilégié de la résorption des médicaments ceci pour 4 raisons :
- l’importance de la surface d’échange
- débit sanguin
- la bile : les sels biliaires et les phospholipides agissent comme des surfactifs
participant à l’absorption des substances très liposolubles.
- Les transporteurs : ils sont localisés essentiellement dans l’intestin .

2-Motilité gastro-intestinale :
- Temps de contact : (ex : diarrhée)
- Vitesse de vidange de l’estomac
La diminution de la vidange entraîne une diminution de l’absorption des
médicaments et vice-versa
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La vidange est accélérée par :
→ La faim
→ L’exercice physique
→ Le volume : la vidange est proportionnelle au volume intragastrique d’où
prise conseillée d ‘un grand verre d’eau : aide à la dissolution mais accélération du
transit vers l’intestin
→ Certains médicaments (Primpéran)
La vidange est diminuée par :
→ l’émotion
→ la douleur
→ les repas chaux en particulier ceux riches en lipides.
→ Certains médicaments :morphiniques, amphétamine

3 - pH de l’estomac ou de l’intestin :
Le rôle de l’estomac est de digérer les protides par l’intermédiaire de la pepsine qui nécessite
un milieu acide,
pH = 1.5 à jeun jusqu’à 3.5 au moment des repas.
Ce pH favorise l’absorption des acides faibles puisqu’il favorise la forme non ionisée, mais il
est aussi un facteur qui nuit à la dissolution des formes galéniques solide.

4-Débit sanguin
Le débit sanguin est de l’ordre de 250 ml/min au niveau de l’estomac , et aux environs de
1000 ml/min au niveau de l’intestin chez l’homme au repos.

5- Mucine
Elle donne une consistance visqueuse aux sucs intestinaux.
Elle possède un rôle protecteur pour la muqueuse intestinale.
La sécrétion est faible à jeun et est stimulée lors des repas.
La teneur en mucine st augmentée notamment par la présence de substances irritantes
contenues dans l’alimentation (ou dans les médiaments). Il peut en résulter une diminution
de résorption de quelques PA..

6- Enzymes intestinales :
7- Bactéries intestinales :
Peuvent soient activer ou inactiver l’absorption.

8- Sels biliaires :
Au moment des repas , la décharge se fait dans l’intestin toutes les 30 minutes pendant 2 à
3 heures.
Une forte sécrétion biliaire prolonge le transit intestinal et permet de favoriser la
dissolution se certains molécules.
La sécrétion biliaire est en mesure de complexer certains médicaments, neutralisant ainsi
leurs résorption.
9 – Régime
10- Maladies intestinales.

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B- Facteurs médicamenteux :
1- Caractéristiques physico-chimiques :
(libération du principe actif)
la vitesse de libération d’un PA est donc influencée par sa forme galénique. En théorie, elle
décroit selon le schéma suivant :
solution aqueuse → suspension → poudre → capsule → comprimé → comprimé enrobée
→ comprimé retard
le délitement est fonction de la forme galénique et des excipients, la libération du PA est
conditionnée par sa solubilité dans le milieu et par sa vitesse de dissolution.

2-Concentration du médicament :
Plus la concentration du médicament est importante plus l’absorption augmente si c’est un
phénomène de diffusion.

REACTIONS METABOLIQUE
BIOTRANSFORMATIONS

Le terme biotransformation désigne les diverses modifications chimiques que subissent


les médicaments dans l’organisme pour donner naissance à des métabolites.
Les biotransformations des médicaments sont essentiellement effectuées grâce aux
enzymes, mais certaines d’entres elles se font sans intervention d’enzymes, par exemple une
hydrolyse en milieu acide ou alcalin.
Certains médicaments ne subissent pas de biotransformations dans l’organisme et sont
éliminés tels quels, mais la plupart en subissent et ont un ou plusieurs métabolites, parfois
plus que dix.
Chaque métabolite M1, M2, M3, formé à partir du médicament M peut être plus au
moins actif, plus ou moins toxique que le médicaments M, il peu avoir des propriétés
différentes voire antagonistes de celle du médicament.
Les biotransformations sont des réactions de défense de l’organisme qui conduisent à des
molécules moins toxiques et moins actives que la molécule initiale.
Lorsque le médicament est administré est inactif et que son métabolite est actif, il est
considéré comme une prodrogue.

I -PHASE I : OXYDATION
La phase I comporte les biostransformations dont le mécanisme réactionnel implique une
oxydation sans que celle-ci soit toujours apparente dans le produit final.
Elle comporte de réactions d’hydroxylation :
(R → ROH, R pouvant être aliphatique ou aromatique)
Un très grand nombre de réactions d’oxydation sont catalysées par le cytochrome P-450.

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Le cytochrome constitue une famille d’isoenzymes à fer, métabolisant préférentiellement tel
ou tel type de médicament.
Les changements du degré d’oxydoréduction du fer sont à l’origine des biotransformations
catalysées par l’enzyme.
Le fonctionnement du cytochrome P-450 nécessite la présence d’une enzyme associée,
appelée cytochrome P-450 réductase, qui prélève deux électrons à une flavoprotéine réduite
pour les transférer au substrat qui sera oxydé. La flavoprotéine elle-même reçoit ses
électrons du NADPH + H+.
Les isoenzymes sont classées en famille désignée par les chiffres I, II, III, chaque famille
pouvant se subdiviser en sous-groupes désignés par les lettres A, B etc…
Cytochrome P-450 IIB1 et IIB2 inductibles par le phénobarbital.

PHASE II, CONJUGAISONS


La phase II comporte des réactions de conjugaisons, soit par l’acide glucuronique
(glucuronoconjugaison), la glycine (glycoconjugaison) ou par le sulfate (sulfoconjugaison
catalysée par des sulfotransférases) ou encore l’acétate (acétylation catalysée par des N-
acétyl transférases)
R-OH → R-O- acide glucuronique (glucuronoconjugaison)

R-NH2 → R-NH-COCH3 (acétylation)

R-OH → R-O-SO3- (sulfatation)

La glucuronoconjugaison constitue le mécanisme principal. Elle est catalysée par des UDP-
glucuronyl-transférases qui favorisent la fixation de l’acide glucuronique sur un atome
d’oxygène, d’azote, ou de soufre d’une molécule.
L’isoniazide est l’exemple le plus connu de médicament inactivé par acétylation. Mais il en
existe d’autre.
D’une manière générale, la conjugaison conduit à des produits moins actifs que le
médicament initial, mais il existe des exceptions illustrées par l’exemple de la morphine. La
morphine comporte deux groupes OH. Le métabolite obtenu par glycuronoconjugaison du
OH en position 6 est un agoniste actif, alors que le métabolite résultant de la conjugaison de
l’OH en 3 est un antagoniste.

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DIFFERENCES D’ACTIVITES ENZYMATIQUES
L’activité de certaines enzymes impliquées dans les biotransformations peut être différente
selon les individus et chez les mêmes individus selon qu’ils prennent ou non certains
médicaments.
A- Différences liées au malade :
1- D’origine génétique :
Tous les individus n’ont pas le même équipement enzymatique et la vitesse de
métabolisation des médicaments peut s’en ressentir.
L’administration de certains médicaments et le suivi de leur métabolisme permettent
d’apprécier les particularités métaboliques des malades. L’exemple le plus cité est celui
l’acétylation de l’izoniazide : cher les acétyleurs rapides sa demi-vie est de une heure et
chez les acétyleurs lents de trois heures.
2- D’origine physiologique :
L’activité des enzymes peut varier au cours du développement. Chez le nouveau-né et plus
encore le prématuré, la métabolisation des médicaments peut être plus lente que chez
l’adulte.
3- D’origine pathologique :
Une atteinte hépatique sévère peut ralentir la métabolisation de certains médicaments.

B- Différences liées à la prise de médicaments :


L’activité des enzymes peut être modifiée par la prise de certains médicaments. On observe
soit une inhibition soit une induction.

1- Inhibition enzymatique :

L’inhibition peut être recherchée ou fortuite, et dans ce cas elle est souvent indésirable.
Lorsqu’elle est recherché, on l’obtient par la prise d’un inhibiteur enzymatique : par
exemple un inhibiteur de la mono-amino-oxydase.
Lorsqu’elle est fortuite, elle survient lors de la prise de médicaments non utilisés comme
inhibiteur enzymatique mais qui peuvent cependant avoir une action inhibitrice. Il en existe
de nombreux exemples.
- Le valproate de sodium inhibe l’hydroxylation du phénobarbital.
- La cimétidine inhibe l’hydroxylation de plusieurs autres médicaments tels que la
warfarine.
- Les macrolides comme l’érythromycine inhibent le catabolisme d’autres médicaments
comme la théophylline, la carbamazépine.
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L’inhibition du catabolisme d’un médicament par un autre peut, dans des conditions
particulières, être utilisée en thérapeutique, par exemple pour réduire la posologie d’un
médicament coûteux.

2- Induction enzymatique :
L’induction a été mise en évidence initialement chez l’animal. On a constaté que des souris ou
des rats qui avaient reçu quelques jours auparavant du phénobarbital devenaient insensibles à
son effet hypnotique lors d’une administration ultérieure. On a montré que cette perte
d’activité provenait essentiellement d’une métabolisation plus rapide du phénobarbital.
La première administration avait déclenché une synthèse accrue des enzymes d’oxydation,
cytochromes P-450, responsables de l’hydroxylation accélérée du phénobarbital lors d’une
administration ultérieure.
Les principaux médicaments inducteurs sont les barbituriques (phénobarbital), l’équanil, la
carbamazépine…

L’induction enzymatique peut avoir deux sortes de conséquences :

1- En pharmacologie : la perte ou la diminution d’efficacité du médicament inducteur


lui-même et des autres médicaments qui sont inactivés par les mêmes réactions
enzymatiques. Ainsi la prise d’un médicament inducteur enzymatique comme la
rifampicine peut rendre inefficace le cortisol par exemple et entraîner la réapparition des
crises chez un asthmatique ou rendre inefficace un contraceptif oral et entraîner une
grossesse non souhaitée.
Le tabac modifie aussi le métabolisme de nombreux médicaments : il accélère l’inactivation
de la théophylline, du propanolol.

ELIMINATION

Les médicaments s’éliminent essentiellement dans l’urine et la bile.

A- Elimination rénale :

Elle se fait par plusieurs mécanismes :

1- Filtrations glomérulaires :
Le glomérule se comporte comme un filtre non sélectif qui laisse passer toutes les
substances dont le PM < 65000.

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Le PM des médicaments n’étant pas le facteur limitant, leur filtration glomérulaire est
essentiellement liée à leur degré de fixation aux protéines plasmatiques, plus ils sont liés,
moins ils sont filtrés.

2- Sécrétion tubulaire :
La sécrétion tubulaire s’effectue au niveau du tube proximal est un processus actif.
En général cette secrétion est indépendante de la liaison du médicament aux protéines.

3-Réabsorption tubulaire :

La réabsorption tubulaire consiste dans le passage d’une molécule de la lumière du


néphron vers le sang.

L’élimination rénale est réduite au cours de l’insuffisance rénale et s’altère avec l’âge.

La connaissance de la clairance plasmatique de la créatinine permet d’évaluer le degré


d’insuffisance rénale et de réduire la posologie des médicaments à élimination rénale
prédominante comme les antibiotiques du groupe des aminosides.

B- Excrétion biliaire :

Le médicament véhiculé par la bile, se retrouvera dans le duodénum et sera éliminé par les
fécès (matière fécale) ou réabsorbé, ce qui occasionnera un cycle entéro-hépatique.

C- Elimination pulmonaire :

Cette voie ne concerne que très peu de médicaments. Il s’agit de produits volatils comme
certains anesthésiques généraux (l’halothane : 60% est éliminé dans l’air expiré) et les
antiseptiques pulmonaires comme l’eucalyptol.

L’élimination de l’alcool par voie pulmonaire est mise à profit pour en déduire la
concentration plasmatique correspondante (alcootest).

Autres voies d’élimination :

Elimination lactée :

L’excrétion des médicaments dans le lait ne constitue qu’une voie accessoire d’élimination
pour les femmes, mais peut constituer un danger pour le nouveau-né.

Prescrire les médicaments à la mère : Problème est de savoir s’il faut interrompre
l’allaitement d’une manière transitoire ou définitive.

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Elimination sudorale :

La sueur peut contenir des traces de substances telles que : l’iode, le brome, acide
salicylique, des sulfamides, des oligo-éléments mais on ne dispose pas de données
quantitatives, mais elle est nécessaire par rapport à l’élimination rénale, hépatique et
pulmonaire.

Méthodes artificielles d’élimination :

En cas d’intoxication

Elimination digestive provoquée :

a) le lavage gastrique
b) la diarrhée provoquée, ou lavement : quand le toxique est présent en grande quantité
dans l’intestin : bismuth.

Elimination rénale accélérée :

Deux façons :

1- Modification du pH de l’urine : alcalinisation pour favoriser l’élimination des


acides.
2- Diurèse osmotique par la perfusion de solution hypermolaire (mannitol).
Ces deux procèdes peut être associés pour obtenir une diurèse osmotique alcalinisante
(bicarbonate de sodium) ou acidifiante (chlorure de sodium).

Elimination artificielle : (hémodialyse)

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RECEPTOLOGIE

La pharmacologie étudie les modifications des fonctions d’organismes vivants induites par
des substances exogènes, comme les médicaments et les toxines , ou endogènes comme les
neuromédiateurs et les hormones.
La première étape de l’action d’une substance endogène ou exogène sur l’organisme
correspond très souvent à sa liaison à une macromolécule biologique réceptrice.

M + R → complexe M-R → ACTION PHARMACODYNAMIQUE → EFFET


THERAPEUTIQUE

1-QUANTIFICATION DE L’INTERACTION MEDICAMENT-RECEPTEUR


De façon générale, la quantification de l’effet d’un médicament est représentée sur des
courbes dose-réponse.
Quand la concentration est indiquée en valeurs logarithmiques on obtient alors une courbe de
type sigmoïde.

2-GENERALITES – DEFINITIONS
Récepteur : les récepteurs sont des composantes cellulaires (macromolécules protéiques,
acides nucléiques ou complexes protéo-phospholipides) qui interagissent de façon spécifique
ou non spécifique avec des substances endogènes (neuromédiateur, hormone…) ou exogènes
(médicament) et qui initient une série d’événement biochimique conduisant à la production
d‘un effet.

Agoniste : toute substance capable de se lier à un récepteur, qu’il s’agit d’un neuromédiateur,
d’une hormone ou d’un médicament.
Elle devient le stimulus pour la réponse biologique. Un agoniste ou un médicament (M) en
présence d’un récepteur (R) spécifique ou non spécifique forme le complexe (MR) qui génère
un effet biologique.

Antagoniste : Toute substance qui se lie à un récepteur sans pour autant l’activer donc sans
produire d’effet biologique et du même coup empêche l’agoniste de se lier au récepteur.

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Antagoniste compétitif : L’agoniste et l’antagoniste sont en compétition, ils se lient au même
site récepteur. La réaction entre l’antagoniste et le récepteur est réversible ou irréversible : il
déplace la courbe dose effet vers la droite.

Antagoniste non compétitif : Il ne déplace pas la courbe vers la droite : il diminue l’effet
maximum, ceci peut être due à une élimination, une déformation des récepteurs par les
antagonistes non compétitifs, cette réaction peut être irréversible.

Comment se lient les drogues aux récepteurs :


Plusieurs types de liaisons dont les principales sont les suivantes :
a) liaisons de Van der waals : (1 kcal/mole)
entre atomes similaires, en particulier les carbones, importantes dans les effets des
médicaments.

b) liaison hydrogène : ( 2 à 5 kcal/mole)


Les protons peuvent accepté une paire d’électron de chacun des deux atomes tel l’oxygène
ou l’azote et former une pont entre eux.

c) liaisons ioniques : (5 kcal/mole)


Résulte de l’attraction électrostatique entre deux ions de charges opposés.

d) Liaison covalente : (40 à 140 kcal/mole)


La même pair d’électron est partagée par deux atomes adjacents, liaisons très fortes,
difficile à briser, donc produit des effets prolongés.

3- RELATION ENTRE CONCENTRATION D’UN MEDICAMENT ET REPONSE


BIOLOGIQUE :
A partir des courbes doses-réponses, on peut évaluer l’affinité, la puissance, l’efficacité
des agonistes et des antagonistes.

Affinité des agonistes : c’est le degré ou la capacité de liaison d’un agoniste avec son
récepteur. C’est la concentration effective de l’agoniste qui produit 50% de l’effet
maximal.
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La constante de dissociation KD du complexe ligand-récepteur représente l’affinité du
ligand marqué pour son récepteur. Elle peut être définie comme la concentration du
médicament qui occupe la moitié des récepteurs.

Les substances biologiques et les médicaments peuvent être classées en 4 catégories


principales :1) agoniste complet,
2) agoniste partiel, 3) antagoniste, 4) substance inerte.

AFFINITE ACTIVITE
BIOLOGIQUE

1- Agoniste complet ++ ++
2- Agoniste partiel ++ +/-
3- Antagoniste ++ -
4- Substance inerte - -

4- RECEPTEURS ET MECANISME D’ACTION :


Il existe différents types d’interactions entre un médicament et un récepteur.
Il y a des interactions non spécifiques (mannitol…)
Et d’autres spécifiques (comme les antibiotiques, neuroleptiques…)
Les médicaments n’agissent pas tous via un récepteur (spécifique ou non).
1- L’eau peut être une cible non spécifique des médicaments.
Exemple : le mannitol (diurétique osmotique) n’est pas réabsorbé par le rein et retient
ainsi dans la lumière du tubule rénal l’eau qui aurait du être réabsorbée. Il produit donc
une diurèse.
2- Les enzymes se comportent comme récepteurs spécifiques des médicaments.
Exemple : la pénicilline agit spécifiquement sur une enzyme membranaire bactérienne.

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5- MECANISME D’ACTION :
Les médicaments peuvent induire un effet biologique soit en :

a- activant un récepteur (spécifique ou non) : neurotransmetteurs endogènes


(Acétylcholine…), hormones (insuline, histamine…).

b- Affectant la libération d’hormone (inhibition ou stimulation) (les antidiabétiques


augmentent la libération d’insuline).

c- Affectant certains systèmes de transport (inhibition) : canaux ioniques (antagonistes


du calcium).
Certains médicaments activent des récepteurs (ce sont des agonistes, comme les
corticostéroïdes) tandis que d’autres les bloquent (ce sont des antagonistes, comme les
antihistaminiques).

6- DESENSIBILISATION DES RECEPTEURS :

Après des stimulations répétées pendant une longue période, il arrive que le tissu ne
répond plus ou répond peu à un médicament (ou à une hormone). Ceci est synonyme de
tolérance, tachiphylaxie ou désensibilisation médicamenteuse. Elle serait due à une perte,
ou une destruction des récepteurs dans la cellule.
Exemple :
Administration prolongée d’antidépresseurs : ils agissent via le blocage de la recapture de
la NA par la terminaison nerveuse, augmentant ainsi sa concentration. La NA bombardent
les récepteurs adrénergiques au niveau du cerveau. Après plusieurs semaines de thérapie
aux antidépresseurs, le nombre de récepteurs β-adrénergiques diminue de 50%.

7- INDEX THERAPEUTIQUE (IT) ET MARGE DE SECURITE :

a) Index thérapeutique :
Permet de comparer les substances entre elles au niveau de leurs effets thérapeutiques et
toxiques.

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Index thérapeutique (IT) : Dose toxique 50/ Dose effective 50.
Cette notion d’IT est importante car plus l’IT est élevé plus le médicament peut être
prescrit avec sécurité.
En revanche, plus l’IT est faible plus le médicament sera difficile à utiliser.
Un médicament destiné à traiter le mal de tête doit avoir un IT très large alors que pour un
médicament utilisé dans le traitement de maladie grave, l’IT est trop étroit (exemple : la
cyclosporine A dans la greffe d’organes).

b) Marge de sécurité :
Est définie comme le ratio de la dose requise pour causer une toxicité sérieuse chez un %
très faible d’individus (DT1) à la dose requise pour améliorer un état (comme par
exemple : le mal de tête) dans une proportion très large de sujets (DE99).
Marge de sécurité : Dose toxique 1% / Dose effective 99%
Plus la valeur est grande, plus la différence entre DT50 et DE50 est grande, et moins
importants sont les risques de toxicité.

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