ABE 4:

1. Autosuficiencia en señales de crecimiento: Oncogenes

Los genes que promueven el crecimiento autónomo de la célula en el cáncer son llamados
oncogenes y sus contrapartes no mutadas son llamadas proto-oncogenes.

Los oncogenes son creados por la mutación de los proto-oncogenes y codifican para proteínas
llamadas oncoproteínas que promueven el crecimiento celular en la ausencia de señales de
crecimiento.

PROTO-ONCOGEN ONCOGEN ONCOGEPROTEÍNAS CRECIMIENTO

Mutación Codifica Provoca
CELULAR

Las oncoproteínas se parecen a los productos normales de los proto-oncogenes pero por sus
mutaciones no poseen elementos de regulación interna para su inactivación, entonces su actividad
no depende de señales externas. Las células que expresan los oncogenes estas libres de los
checkpoints del ciclo celular y por lo que crecen sin control.

En una situación normal:

1. Unión del factor de crecimiento con su receptor

2. Activación transitoria y limitada del receptor que activan proteínas transductoras de la
señal
3. Se da la transducción de la señal para llegar al núcleo
4. Inducción y activación de factores nucleares regulatorios para la transcripción del ADN
5. Se expresan factores para entrar en el ciclo celular, resultando en la división celular
6. Se expresan otros genes para la supervivencia celular cambios metabólicos para un
crecimiento óptimo

Aberraciones en las vías de señalización se ha identificado en varios tumores, muchos de los

componentes de estas vías son actúan como oncoproteínas cuando mutan. Los supresores
tumorales actúan uniéndose a uno o más componentes de la vía.

- Vía del receptor tirosin kinasa

- Vía del receptor asociado a proteínas
g.
- JAK/STAT
Principales vías celulares - WNT
- Notch
- Hedgehog
- TGB-b/SMAD
- NF-kB

Anormalidades en estas vías están implicadas en varios canceres.

Específicamente hablaremos del receptor de tirosin kinasa puesto que parece ser la vía oncogénica
mutada más frecuente.

En general:

- Las oncoproteínas—> aceleran la replicación

- Los supresores tumorales --> arrestan la replicación

La proliferación de las células no solo requiere de replicación del ADN, se necesita la biosíntesis de
las demás macromoléculas y organelas para que la célula madre pueda dividirse en 2. Las vías
oncogénicas también inducen señales para la biosíntesis macromoléculas. Esta alteración del
metabolismo que necesitan las células tumorales puede ser un objetivo terapéutico.

Proto- oncogenes, oncogenes y oncoproteínas:

Los proto-oncogenes tienen múltiples roles, pero todos participan en algún nivel de las vías de
señalización para la proliferación celular, es decir, los proto-oncogenes codifican para factores de
crecimiento, transductores de la señal, factores de transcripción y componentes del ciclo celular.
Prácticamente los oncogenes codifican proteínas (oncoproteínas) con la misma función que las
que están codificadas por sus contrapartes proto-oncogénicas, sin embargo, por las mutaciones
están oncoptroteínas se expresan consitutivamente.

La vía del receptor de tirosin kinasa tiene muchos puntos de ramificación y nodos de señalización,
de estos la selección darwiniana escoge los factores que tengan un mayor impacto en el
fenotipo maligno.

¿Qué se puede afectar en la vía de señalización?

a. Factores de crecimiento:
Los que normalmente pasa
Lo que normalmente pasa: Los factores de
crecimiento provienen de células vecinas:
acción paracrina
Lo que pasa en el cáncer: La célula
adquiere la capacidad de sintetizar los
factores de crecimiento: acción autocrina

Un ejemplo de esto son los glioblastomas, que son tumores cerebrales que expresan el factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el receptor de este factor (que es un tirosin kinasa).
Otro ejemplo son los sarcomas que sobreexpresan tanto el factor de crecimiento transformante
alfa (TGF alfa) y el receptor del factor de crecimiento epidermal que es su receptor (que es un
tirosin kinasa). En tumores en los cuales el loop autocrino es un importante elemento
patogénico, el gen del factor de crecimiento no está alterado o mutado, lo que está mal es la
transducción de la señal que tiene oncoproteínas que causan la sobreexpresión e incremento en
la secreción de factores de crecimiento.

b. Receptores de factores de crecimiento: Muchos oncogenes codifican para receptores de

factores de crecimiento, dentro de estos los tirosin kinasa son los más importantes.
Sabemos que los receptores tirosin kinasa tienen dominios extracelulares como
intracelulares. Al unirse sus ligandos a estos, se genera una autofosforilación de los
residuos de tirosina que origina toda una cascada de señales. En la versión oncogénica
estos receptores no necesitan ligandos para su actividad, están activos constitutivamente,
por lo tanto, los receptores mutantes constantemente están enviando señales de mitosis a
la célula en la ausencia de factores de crecimiento.
Los receptores tirosin kinasa pueden estar activados constitutivamente mediante diversos
mecanismos como mutaciones puntuales, rearreglos genéticos y amplificación de genes.
Algunos ejemplos de activación constitutiva del receptor tirosin kinasa importancia clínica:
1. ERBB1: codifica para el receptor del factor de crecimiento epidermal. Se ha visto
mutaciones puntuales en este gen, un ejemplo de esto son los adenocarcinomas de
pulmones.
2. ERBB2: codifica para diferentes miembros de la familia de receptores tirosin kinasa
HER2. En algunos carcinomas de mama el gen ERBB2 esta amplificado por lo que
existe una sobreexpresión de este receptor y una actividad constitutiva del mismo.
3. Rearreglo de genes: Los genes ALK y EML4 puede sufrir deleciones y al unirse sus
partes rotas pueden codificar para una proteína quimérica del tipo tirosin kinasa que
tendrá actividad constitutiva. Esto al que ERBB1 se ve en adenocarcinoma de pulmon.
c. Componentes downstream de la vía del receptor tirosin kinasa: La vía del receptor tirosin
kinasa depues de estimular a RAS tiene 2 brazos importantes, la casacada de MAPK y la vía
de PI3K/AKT, en un cáncer alguno de estas proteínas puede estar involucrada en el
desarrollo de la activación independiente del receptor. Normalmente cuando en un cancer
existen mutaciones en RAS el receptor esta intacto; RAS prácticamente sustituye la
actividad del receptor tirosin kinasa. El adenocarcinoma de pulmón es uno de los
pulmones que se caracteriza por tener mutación que involucran a RAS u otra proteína de
la víade tirosin kinasa

MUTACIONES EN RAS: Las mutaciones puntuales en la familia de los genes RAS constituyen el
tipo más común de anormalidad envuelto en pro-oncogenes en tumores humanos.

Genes RAS: HRAS, KRAS, NRAS/ estos fueron descubiertos gracias a retrovirus transformantes.

Aproximadamente un 15 a 20% de todos los tumores en humanos expresan mutaciones en las

proteínas RAS, en algunos canceres la frecuencia de mutaciones en RAS puede ser mayor. El 90%
de adenocarcinomas pancreáticos y conlagiocarcinomas contienen una mutación puntual en
RAS, 50% en los canceres de colon, endometrio y tiroides, y un 30% en adecocarcinoma de
pulmon y leucemias mieloides.
Recordar que RAS es una pequeña proteína G que activada se une a GTP y cuando no a GDP. La
activación de RAS es transitoria por la presencia de GAPs (GTPasas) que estimulan 1000 su
actividad GTPasa intrínseca. Un ejemplo de esto es una mutación deshabilitadora del GEN NF1,
que está asociado con el desarrollo de neurofibromatosis familiar tipo 1. NF1 es considerado un
gen supresir de tumores porque regula la actividad de RAS.

Mutaciones oncongenicas en BRAF y PI3K:

- Mutaciones BRAF: es un miembro de la familia RAF, se ha detectado en 100% de hairy cell

leukemias, en el 60% de melanomas, en el 80% de bening nevi y un pequeño porcenatje
en distintas neoplasias. BRAF es un serino treonina kinasa que se encuentra en la cima de
la casaca de otras serino treoninas kinasa de la familia de MAPK, las mutaciones en estas
ultimas son poco comunes, normalmente quienes se encuentran involucrados son
proteínas en el tope de la cascada RAS/MAPK.
- Mutaciones en la familia de PI3K: son comunes en ciertos canceres. aL igual que BRAF
activa serino treonina kinasas (AKT) que es un nodo importante en la vía. AKT tiene varios
sustratos uno de los más importantes es mTOR que es un sensor del estatus de nutrición
de la célula, cuando es actividad estimula producción de proteínas y grasas. BAD es un
proteína proapoptótica que es inactivada por AKT promoviendo la supervivencia de la
célula, lo mismo sucede con los factores de transcripción FOXO. AKT es regulado por PTEN.
Normalmente en esta vía lo que esta mutado son las proteínas que inician la vía o las que
la regulan. En carcinomas mamarios el 30% tiene una mutación en la subunidad catalica de
PI3K que le hace ganar funciones. PTEN es un gen supresor de tumores que está afectado
en carcinomas endometriales.
Respecto a los tratamientos: con las proteínas RAS no se ha tenido éxito debido a su
estructura y su modo de señalización. En BRAF si ha existido resultados buenos con los
inhibidores por ejemplo en los melanomas, esto solo funciona en melanomas que tiene
alguna mutación en BRAF, caso contrario a pesar que el melanoma expresa morfología
idéntica, el tx no funcionará: oncogene addiction.

d. Alteraciones en receptores que no son tirosin kinasa: Normalmente estos receptores

alterados se encuentran en el núcleo o citoplasma. Las mutaciones toman forma en
translocaciones o rearreglos cromosomales que crean genes fusionados que cofidifican
para tirosin kinasas constitutivas. Un importante ejemplo de esto son las ABL tirosin
kinasas. En la leucemia mielogénica crónica y algunas leucemias linfoblasticas agudas, el
gen de ABL es translocado del cromosoma 9 al 22 que se fusiona con el gen BCR. Lo
resultante es una tirosin kinasa quimeria ABL-BCR. Gracias al conocimiento de esto s ehan
obtenido terapias que inhiben justamente esta kinasa. Este es un ejemplo de adicción
oncogénica donde la célula tumoral es dependiente de la actividad de un o mas
oncogenes. La leucemia mieloide crónica se define por esta translocación. La presencia de
“stem like cells” es lo que hace que la terapia no sea 100% efectiva en este caso.
e. Factores de transcripción: MYC, MYB, JUN, FOS and REL proto oncogenes.
1. MYC oncogen: son respuesta a la vía RAS/MAPK para dar factores de crecimiento a
células quiescientes. Ciertos poliformismos de sucleotido simple presentes en el
cromosoma 8 donde esta el gen MYC (carcinoma de próstata y ovario) altera las
funciones de los promotores de este gen dando mayores cantidades d eRNA de MYC
dando una mayor expresión de señales de creciemnto.