Role of Long-Acting Injectable Second-Generation Antipsychotics in the Treatment of First-
Episode Schizophrenia: A Clinical Perspective
1. Depot Antipsikotik untuk Pengobatan Skizofrenia
Antipsikotik injeksi generasi pertama yang dapat diinjeksikan (AP1G) muncul dalam praktik klinis pada 1960-an. Untuk pengobatan skizofrenia, penggunaannya menghasilkan penurunan yang signifikan dalam jumlah pasien yang kambuh, termasuk panjang dan frekuensi rawat inap [1]. Namun, ketika antipsikotik generasi kedua oral (AP2G) diperkenalkan tiga puluh tahun kemudian, posisi (dalam klinis praktek) depot AP1G secara dramatis berubah. Meskipun AP1G tetap direseipak psikiater untuk terapi jangka panjang skizofrenia namun lebih jarang digunakan dan dimulai untuk beralih ke AP2G oral karena dianggap lebih efisien dan lebih baik ditoleransi [2]. Tren ini bertahan selama bertahun-tahun, meskipun ada bukti yang menunjukkan dari meta-analisis dan naturalistic mempelajari bahwa depot AP1G lebih efektif dalam mengurangi Relaps skizofrenia dibandingkan AP2G oral [3]. Temuan yang sama kemudian secara logis direplikasi juga untuk injeksi long-acting (LAI) AP2G [4–7]. Meskipun pasien dengan skizofrenia sering bersedia menggunakan depot atau antipsikotik LAI, ini hanya diresepkan untuk kira-kira 20% dari mereka [8-10]. Dalam sebuah survei [11] psikiater menjawab bahwa mereka hanya menawarkan antipsikotik injeksi kerja panjang untuk satu dari setiap tiga pasien dengan skizofrenia.
2. Spesifikasi untuk Terapi Schizophrenia Episode-Pertama
Terapi untuk episode pertama skizofrenia memiliki spesifik fitur tertentu. Pasien yang menggunakan antipsikotik dengan dosis rendah mendapat efek yang relatif baik; namun mereka lebih sensitif terhadap efek sampingnya, terutama yang ekstrapiramidal [12, 13]. Pasien dengan skizofrenia episode pertama, biasanya menunjukkan rendahnya kesediaan untuk menggunakan antipsikotik dalam perawatan jangka panjang, kemungkinan karena ketidaksadaran mereka dari tingginya keparahan penyakit. Durasi pemberian antipsikotik yang direkomendasikan setelah episode pertama skizofrenia biasanya berkisar dari 1 hingga 2 tahun [12–14]. Sebuah studi observasi selama lima tahun dari firstepisode pasien menunjukkan bahwa risiko kambuh adalah lima kali lebih tinggi setelah penghentian terapi dibandingkan dengan terus menerus obat [15]. Meskipun rekomendasi dari psikiater mereka, pasien dengan skizofrenia sering tidak melanjutkan terapi mereka. Hasil dari clinical antipsychotic trials of intervention effectiveness (CATIE) menunjukkan bahwa hingga 74% pasien dengan skizofrenia menghentikan terapi mereka setelah 18 bulan; the European First Episode Schizophrenia Trial (EUFEST) menunjukkan bahwa hingga 42% dari pasien menghentikan pengobatannya dalam satu tahun setelahnya onset penyakit [16, 17]. karena mengingat panjangnya pengobatan profilaksis berikutnya setelah episode pertama skizofrenia; tidak hanya kemanjurannya tetapi juga profilnya atau keparahan dari efek samping dari antipsikotik yang diberikan harus diperhitungkan. Lagipula, itu harus diambil mempertimbangkan bahwa sekitar 20% dari episode pertama pasien tidak akan mengalami eksaserbasi berikutnya skizofrenia, terlepas dari apakah mereka menerima atau jenis terapi yang mereka terima [14, 18].
3. Masalah Terkait Dengan Ketidakpatuhan Minum Obat Pada
Pasienskizofrenia Skizofrenia adalah penyakit mental kronis yang dicirikan antara lain dengan tingkat ketidakpatuhan yang tinggi obat yang diresepkan [19]. Telah dilaporkan bahwa pasien hanya mengambil rata-rata hanya 58% dari obat yang diresepkan, 41,2% pasien tidak menggunakan obat mereka sesuai untuk resep, dan satu hingga dua pertiga pasien minum pil mereka secara tidak teratur [20-22]. Ini adalah hasil survei kuesioner, dan karena itu mereka hanya mencerminkan situasi pasien yang setuju untuk ambil bagian dalam penelitian; dalam kenyataan, oleh karena itu tingkat ketidakpatuhan mungkin jauh lebih tinggi. Secara umum, pedoman saat ini pada pengobatan skizofrenia mempertimbangkan depot atau LAI sebagai obat pilihan untuk jangka panjang terapi pada pasien yang tidak patuh dengan obat antipsikotik[12–14]. Survei sistematis dari studi khusus menunjukkan bahwa pasien yang diobati dengan LAI menunjukkan tingkat non- kepatuhan hanya 24% dari mereka yang menerima 91% dari total waktu terapi [23-25].
4. Long-Acting Injectable Versus Antipsikotik Oral Dalam Perawatan Dari
Skizofrenia Karena studi yang tersedia berbeda dalam metodologi dan primer tujuan observasi [26], sulit untuk menggeneralisasi pada efek pemberian injeksi atau oral antipsikotik pada pasien skizofrenia. Dalam metaanalisis, Adams dkk. [27] tidak membuktikan dominasi depot AP1G lebih dari antipsikotik oral dalam hal pengurangan jumlah kambuh. Namun demikian, perbaikan secara keseluruhan terlihat lebih sering pada pasien yang diobati dengan antipsikotik [27]. Di sisi lain, meta-analisis terbaru [7] ditemukan tingkat kekambuhan yang lebih rendah pada pasien dengan skizofrenia yang diobati dengan depot AP1G atau LAI AP2G, dibandingkan dengan yang dirawat dengan antipsikotik oral. Namun, dua strategi terapeutik tidak berbeda dalam jumlah rehospitalizations, terminasi terapi, atau kasus ketidakpatuhan. Inkonsistensi hasil mungkin dijelaskan oleh sifat double- blind studi acak yang, tentu saja, biasanya tidak terdaftar pasien yang tidak patuh yang cenderung paling diuntungkan depot / LAI formulasi terapi antipsikotik. Kondisi praktek klinis nyata karena itu disimulasikan lebih baik oleh studi observasi di mana depot dan antipsikotik oral sering dibandingkan dengan desain cermin. Studi-studi ini menggambarkan jumlah hari rawat inap hampir selalu lebih rendah selama depot atau terapi antipsikotik LAI, dibandingkan dengan periode obat oral yang sama [1, 28]. Masalah tama metodologis dari studi ini terletak pada fakta bahwa, ketika obat antipsikotik oral awal gagal, pengobatan oral baru diresepkan, sementara injeksi obat tetap sama. Ini dapat secara signifikan mempengaruhi perbandingan efikasi terapi dalam periode waktu yang identik [26].
5. Long-Acting Injectable Antipsychotics pada Episode Pertama Skizofrenia
Depot AP1G, apalagi LAI AP2G, jarang diresepkan untuk pasien dengan skizofrenia episode pertama, meskipun tingkat ketidakpatuhan mereka dan risiko kekambuhan sangat tinggi [29,30]. Yang paling merugikan perjalanan skizofrenia episode awal memiliki pengaruh negatif yang sangat besar pada integrasi psikososial pasien, belum lagi kemampuan pasien untuk tetap dalam pendidikan dan / atau pekerjaan Konsekuensi ekonomi dari skizofrenia mewakili sebuah beban tidak hanya untuk sistem kesehatan tetapi juga untuk sistem sosial asuransi kesehatan masyarakat. Psikiater biasanya menjelaskan LAI antipsikotik di tahap awal / tahap awal pengobatan skizofrenia sebagai keengganan pasien untuk menerima injeksian selama rawat jalan atau umumnya dengan sikap negatif terhadap depot / LAI antipsikotik [31, 32].
6. Long-Acting Injectable Antipsychotics in First-Episode Schizophrenia: Attitudes of
Psychiatrists Heres dkk. [33] menggunakan kuesioner untuk menanyakan hampir 200 Psikiater Jerman di kongres nasional pada tahun 2008 tentang sikap mereka terhadap penggunaan antipsikotik LAI di pasien dengan skizofrenia episode pertama. Mereka menemukan itu terapi injeksi jangka panjang hanya ditawarkan untuk 26,7% dari pasien dengan skizofrenia episode pertama; itu sebenarnya diresepkan untuk 13,3% dari yang ditawarkan (yaitu, satu dari setiap dua). Responden juga melaporkan bahwa hingga 60,4% pasien mengambil antipsikotik secara tidak teratur akan kambuh dalam satu tahun setelah episode pertama [33]. Hasil utama dari kuesioner ini adalah bahwa mengidentifikasi ketiga pokok alasan untuk tidak menggunakan antipsikotik LAI pada pasien dengan episode pertama skizofrenia. Psikiater Jerman menyatakan itu mereka merasa sulit untuk menyajikan manfaat jangka panjang terapi antipsikotik injeksi untuk pasien yang tidak punya pengalaman pribadi dengan kambuhnya skizofrenia, karena mereka masih di awal penyakit mereka. Ketersediaan buruk LAI AP2G diidentifikasi sebagai alasan lain, khususnya ketika AP2G sangat disukai daripada AP1G, terutama di pasien dengan skizofrenia episode pertama. Alasan terakhir adalah terutama pemesanan pribadi dari psikiater terkait terkait dengan kontrol yang sulit terhadap efek merugikan depot antipsikotik, dampak negatif pada hubungan pasien-psikiater, atau jumlah waktu psikiater yang lebih tinggi diperlukan untuk mengelola administrasi obat depot [33]. Survei menunjukkan bahwa satu-satunya penghalang untuk penggunaan LAI lebih sering AP2G pada pasien dengan skizofrenia episode pertama, yaitu tidak dipengaruhi oleh persepsi pasien dan psikiater, adalah masalah dengan ketersediaan, harga, dan metode pasar pengembalian. Saat ini, hanya LAI risperidone, olanzapine pamoat, dan paliperidone palmitat tersedia di sebagian besar negara-negara. Untuk banyak alasan, ketersediaan terbatas ini obat-obatan saat ini dianggap sebagai penghalang utama mereka lebih banyak penggunaan umum dalam terapi skizofrenia [2, 11, 32]. Ini masalah terutama pada pasien episode pertama AP2G sangat disukai sebagai obat pilihan pertama [13, 34, 35]. Semoga, ketersediaan LAI AP2G lebih baik, lebih sederhana aturan resep, dan penggantian yang lebih baik dari public asuransi kesehatan akan menghasilkan penggunaan yang lebih umum dari ini produk dalam praktek klinis. Namun, urutan logis ini pemikiran bertentangan dengan situasi nyata dalam UK dimana ketersediaan riseridone LAI lebih baik tidak meningkatkan penggunaan antipsikotik LAI untuk pengobatan skizofrenia meskipun ada kepercayaan dari psikiater Inggris sebelumnya ketersediaan produk-produk ini sangat diinginkan dan secara signifikan akan mengubah kebiasaan resep mereka antipsikotik LAI [2, 32]. Ingatlah ini, yang terakhir asumsi bahwa ketersediaan LAI AP2G akan lebih baik psikiater meresepkan persiapan LAI lebih sering terdengar ironis [32]. Alasan lain untuk tidak meresepkan LAI mencerminkan sikap subjektif psikiater dan pasien terhadap terapi injeksi secara umum. Kuesioner oleh Heres et al. jelas disorot bahwa hanya satu dari empat pasien dengan skizofrenia episode pertama ditawari kemungkinan pengobatan dengan LAI AP2G dan setengah dari yang disetujui. Itu berarti tiga dari empat pasien tidak ditawari jenis terapi ini dari psikiater mereka. Sebenarnya, itu Fakta bahwa psikiater, didorong oleh negatif pribadi mereka sendiri sikap / persepsinya, menawarkan LAI AP2G lebih jarang adalah benar penghalang untuk menggunakan produk-produk ini lebih umum pada pasien dengan episode pertama skizofrenia. Psikiater sering mengatakan itu pasien episode pertama menolak LAI AP2G karena mereka belumbelum mengalami kekambuhan skizofrenia. Dalam pengertian ini, lebih tinggi khasiat LAI AP2G dalam pencegahan kambuh mungkin tidak argumen yang layak [1, 5, 36]. Sebagai alternatif, resep rendah tarif dapat dijelaskan oleh fakta yang oleh para psikiater kira sebelumnya (tanpa membahas masalah dengan pasien) itu pasien episode pertama tidak akan tertarik dengan LAI AP2G terapi untuk alasan yang disebutkan di atas. Menariknya, tinggi kepercayaan diri dari psikiater untuk mengetahui sikap pasien mereka dianggap sebagai salah satu faktor kunci kurang sering menggunakan LAI AP2G dalam praktek klinis [2, 32].
7.Long-Acting Injectable Antipsychotics in First-Episode Schizophrenia: Current Knowledge
Studi terbaru menunjukkan bahwa terapi AP2G injeksi jangka panjang efektif dan juga dapat diterima untuk pasien episode pertama, yang bertentangan dengan "konservatif" yang disebutkan di atas sikap [30, 37]. Sayangnya, studi membandingkan terapi injeksi atau depot jangka panjang dengan antipsikotik oral pengobatan setelah episode pertama skizofrenia jarang terjadi [38]. Dari perspektif ini, data unik dapat diambil dari a penelitian kohort nasional yang bertujuan untuk mengidentifikasi risiko rehospitalisasi dan penghentian terapi di lebih dari 2.500 pasien dirawat di rumah sakit untuk skizofrenia 2000 dan 2007 di Finlandia [26]. Hasilnya menunjukkan bahwa dalam Finlandia, di mana antipsikotik sepenuhnya diganti sistem asuransi kesehatan umum, hanya 45,7% pasien yang memilih obat yang diresepkan dalam satu bulan dan melanjutkannya terapi. Data sangat representatif, sejak penelitian digunakan registrasi nasional dan dimasukkan setiap pasien di Finlandia yang dirawat di rumah sakit untuk skizofrenia untuk pertama kali. Meskipun informasi tentang obat selama rawat inap tidak tersedia, hampir semua pasien dianjurkan untuk memulai terapi antipsikotik berikutnya. Sebagai dibandingkan dengan studi seperti CATIE [16] atau EUFEST [17], studi Finlandia menunjukkan tingkat terapi yang lebih tinggi penghentian. Ini bisa dijelaskan oleh sifat dari studi yang memungkinkan untuk menangkap setiap hari nyata perilaku pasien, terlepas dari motivasi mereka atau kesediaan untuk bekerja sama. Seperti Finlandia, sama seperti mayoritas negara lain, belum membentuk wajib skrining psikiatri rawat jalan, perbandingan efisiensiantipsikotik individu dapat digeneralisasikan hanya untuk orang-orang yang bersedia mengunjungi psikiater mereka di sebuah dasar rawat jalan. Ternyata administrasi depot AP1G dan LAI risperidone menghasilkan pengurangan risiko rehospitalization sebesar 50% atau 65%, masing-masing, dibandingkan dengan formulasi oral dari antipsikotik yang sama. Depot AP1G atau LAI risperidone adalah obat pilihan pertama di 8% dari pasien, dan, secara total, mereka terdiri dari 10% dari pasien yang dirawat [26]. Ini relatif rendah, terutama jika dibandingkan dengan pasien dengan skizofrenia kronis. Sejauh ini, ini formulasi antipsikotik telah dialokasikan terutama untuk pasien dengan wawasan rendah ke dalam penyakit dan kepatuhan yang buruk untuk terapi. Namun, jika target populasi untuk LAI AP2G akan diperluas untuk mencakup juga pasien dengan wawasan yang lebih baik dan kepatuhan yang jelas, tingkat rawat inap kembali harus menurun. Tentu saja, ini hanya berlaku untuk pasien yang bersedia menggunakan produk ini secara rawat jalan
8. Long-Acting Injectable Second-Generation Antipsychotics in First-Episode Schizophrenia
Sejauh menyangkut produk LAI AP2G, para peneliti memiliki pengalaman klinis dengan LAI risperidone, olanzapine pamoat, dan paliperidone palmitat. Meski banyak penelitian di skizofrenia dengan produk-produk ini telah dilakukan, data yang relatif terbatas pada penggunaannya secara khusus pada pasien episode pertama tersedia. Hanya LAI risperidone telah secara khusus dipelajari untuk digunakan pada tahap awal skizofrenia (lihat Tabel 1) selain posthoc spesifik analisis telah dilakukan pada pasien yang diklasifikasikan memiliki skizofrenia onset baru. Parellada et al. [39] merancang studi label terbuka enam bulan dengan LAI risperidone untuk menganalisis subkelompok dari 382 pasien dengan baru-baru ini skizofrenia atau gangguan skizoafektif (didiagnosis ≤ 3 tahun yang lalu) [40]. Skizofrenia didiagnosis pada 84% dari pasien, dengan median satu tahun setelah diagnosis mapan. Obat-obatan sebelumnya termasuk terutama AP2G (70%) dan depot AP1G (24%). Ketidakpatuhan (42%) dan efikasi yang buruk (31%) dari obat- obatan sebelumnya adalah yang utama alasan untuk mengubah terapi. Studi selesai oleh 73% pasien yang menunjukkan penurunan keparahan yang signifikan simptomatologi skizofrenik, tercermin secara statistic pengurangan signifikan tidak hanya skor total PANSS (positif dan skala sindrome negatif) [41] tetapi juga semua PANSS subskala. Pada 40% pasien, total skor PANSS menurun paling sedikit 20%. Pada saat yang sama, pasien menunjukkan gejala peningkatan fungsi keseluruhan, kualitas hidup, dan kepuasan [39]. Dalam studi lain, Emsley et al. [30] diberikan LAI risperidone monoterapi hingga lima puluh pasien dengan yang pertama episode skizofrenia: studi observasi dua tahun inidiselesaikan oleh 36 pasien (72%), 39 pasien (78%) menunjukkan pengurangan gejala setidaknya 50%; 4 dari mereka kambuh, 32 pasien (64%) mencapai remisi menurut untuk kriteria yang diusulkan untuk remisi di skizofrenia [42], dan 31 pasien (62%) mencapai remisi yang bertahan selama dua tahun penelitian [30]. Setelah dua tahun, 33 pasien memutuskan untuk mengakhiri terapi. Tujuh puluh Sembilan persen (79%) dari mereka yang kemudian kambuh (median kambuh: 163 hari). Berdasarkan hasil ini, Emsley et al. [43] menegaskan bahwa pasien episode pertama yang mencapai remisi rawan kambuh setelah penghentian terus menerus terapi risperidone injeksi long-acting. Antipsikotik perawatan pada pasien seperti itu harus dilakukan terus menerus dan dipertahankan setidaknya selama dua tahun [43]. Malla et al. [44] data yang diterbitkan dari dua tahun multicentric terbuka prospektif mereka studi yang dilakukan dengan pasien muda (usia 18 hingga 30 tahun) menderita gangguan skizofrenia, skizofrenia, atau gangguan skizoafektif (tidak lebih dari 3 tahun). Pasien diacak untuk pengobatan dengan oral AP2G atau LAI risperidone. Meskipun sulit untuk melakukan generalisasi hasil karena rendahnya jumlah subjek yang terdaftar di studi (n = 15), pasien yang diobati dengan LAI risperidone menunjukkan pengurangan lebih signifikan dari total skor PANSS (oleh 16,1), sebagai dibandingkan dengan AP2G oral (oleh 5.0) [44]. Weiden et al. [37] mempublikasikan data awal tentang kepatuhan awal dari mereka studi terkontrol secara acak yang membandingkan LAI risperidone dengan AP2G oral pada pasien episode pertama [37]. Sembilan belas (19, 73%) dari 26 pasien yang diminta untuk berpartisipasi dalam penelitian ini setuju untuk diobati dengan LAI risperidone; itu kelompok lain terdiri dari 11 pasien. Tingkat kepatuhan dalam minggu kedua belas observasi sebanding di kedua kelompok. Namun, kuesioner kepatuhan menunjukkan bahwa pasien enerima terapi risperidone LAI menunjukkan probabilitas yang lebih tinggi kepatuhan, dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan oral antipsikotik [37]. Bartzokis dkk. [45] menguji dampaknya formulasi antipsikotik pada lintasan mielinasi selama percobaan enam bulan secara acak dari LAI risperidone versus risperidone oral pada subjek skizofrenia episode pertama. Dua kelompok (11 pasien yang diobati dengan LAI risperidone dan 13 pasien yang diobati dengan risperidone oral) dicocokkan dalam paparan obat oral prerandomization dan 14 kontrol yang sehat diperiksa secara prospektif. Frontal lobus volume materi putih diperkirakan menggunakan inversi gambar MRI pemulihan (pencitraan resonansi magnetik). Singkat baterai neuropsikologi yang berfokus pada waktu reaksi dilakukan pada akhir penelitian. Volume materi putih tetap stabil pada kelompok risperidon LAI dan menurun secara signifikan dalam kelompok risperidone lisan menghasilkan a efek pengobatan diferensial yang signifikan, sedangkan yang sehat kontrol memiliki perubahan materi putih antara dan tidak berbeda secara signifikan dari dua kelompok skizofrenia. Peningkatan materi putih dikaitkan dengan reaksi yang lebih cepat kali dalam tes yang melibatkan fungsi lobus frontal. Hasil menunjukkan bahwa LAI risperidone dapat meningkatkan lintasan mielinasi pada pasien episode pertama dan memiliki manfaat berdampak pada kinerja kognitif. Kepatuhan yang lebih baik diberikan oleh LAI AP2G dapat mendasari lintasan myelin yang dimodifikasi pembangunan [45].
9. Benefits of Long-Acting Injectable Antipsychotics in First-Episode Patients with
Schizophrenia: Clinical Perspective and Summary LAI AP2G telah digunakan dalam praktik klinis untuk beberapa tahun. Saat ini, LAI AP2G dicadangkan terutama untuk pasien dengan skizofrenia jangka panjang yang menunjukkan kepatuhan rendah terhadap obat-obatan oral. Studi dilakukan terutama dengan LAI risperidone pada pasien dengan episode pertama atau tahap awal skizofrenia jelas menunjukkan hal ini bentuk terapi bisa efektif dan ditoleransi dengan baik juga dalam subkelompok ini pasien dengan skizofrenia. Terima kasih ke molekul induk yang akrab (paliperidone adalah 9-OH risperidone, yang merupakan metabolit aktif risperidone) data tentang kemanjuran dan tolerabilitas dari LAI risperidone di episode pertama skizofrenia, pasien bisa diterapkan untuk paliperidone palmitat juga. Manfaat gabungan dari Karakteristik AP2G dengan rute administrasi yang terjamin mengajukan pertanyaan apakah LAI AP2G harus direkomendasikan juga pada pasien episode pertama [46, 47]. Daripada mencari tahu / menebak apakah pasien akan menerima terapi LAI atau tidak, psikiater harus menawarkan bentuk perawatan ini sebagai pilihan rutin untuk semua pasien yang tepat dengan skizofrenia, termasuk subjek episode pertama. Seleksi antara jangka panjang terapi injeksi dan obat oral harus didasarkan pada dialog pendidikan dan terapeutik psikiater danpasien yang kemudian dapat mendiskusikan manfaat potensial dan kerugian dari strategi terapi yang diusulkan [48, 49]. Sekitar 80% pasien dengan episode pertama skizofrenia mencapai remisi simtomatik setelah antipsikotik terapi. Namun, dalam dua tahun kebanyakan dari mereka kambuh terutama karena wawasan rendah ke dalam penyakit dan tidak patuh terhadap obat-obatan oral. Karena itu, meskipun data resmi yang tersedia terbatas banyak ahli merekomendasikan meresepkan antipsikotik generasi kedua yang bekerja panjang (terutama LAI risperidone atau paliperidone alternative palmitat) pada tahap awal skizofrenia, khususnya pada pasien yang mendapat manfaat dari molekul oral asli di masa lalu dan setuju untuk menerima perawatan injeksi jangka panjang. Aplikasi dini dari injeksi generasi kedua yang dapat diinjeksikan antipsikotik dapat mengurangi risiko relaps secara signifikan di masa depan dan dengan demikian meningkatkan tidak hanya sosial dan bekerja potensi pasien dengan skizofrenia tetapi juga kualitas mereka kehidupan.