Receptor Tirocinasinasa

En biología celular y molecular, un receptor de tirosina quinasa es un receptor celular asociado

a una vía de señalización intracelular caracterizado por pertenecer a la familia de los receptores
con actividad enzimática intrínseca o asociada y por poseer como ligandos a la insulina, al factor
de crecimiento epidérmico, al factor de crecimiento de fibroblastos, neurotrofinas y a otros
factores tróficos. Las características moleculares del receptor de tirosina quinasa comprenden
la posesión de una hélice alfa transmembranal individual, aunque la proteína intrínseca posee
un dominio citosólico con actividad de tirosina quinasa, y su vía de transducción de señal incluye
a la proteína G monomérica Ras asociada a la MAPK, vía IP3-DAG o vía inositol trifosfato (PI3)-
quinasa. De este modo, su activación mediante un estímulo externo provoca una cascada
interna de reacciones enzimáticas que facilita la adaptación de la célula a su entorno, por
mediación de mensajeros secundarios.

Algunos factores de crecimiento como la insulina, el factor de crecimiento epidérmico (EGF, de

su acrónimo en inglés) y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas se unen a proteínas
de gran tamaño (receptores) insertadas en las membranas celulares. Estos receptores
sobresalen de la membrana celular por ambos lados: en la parte del receptor que sobresale
hacia fuera se une el ligando; y en la parte que sobresale hacia el citosol, interacciona con otras
proteínas, iniciándose rutas de señalización celular, fundamentales en el funcionamiento
celular.

Los dominios del receptor orientados hacia el citosol tienen actividad “tirosina-quinasas” que,
como se ha comentado en el párrafo previo, llevan a cabo la transducción de señales en diversos
y trascendentes procesos bioquímicos.

Los genes que codifican los fragmentos proteicos extracelulares y los genes que codifican las
quinasas (tirosina-quinasas) se fusionaron en un único gen, que codifica una única proteína con
sus dominios extracelular e intracelular.

Un primer ejemplo:

El factor de crecimiento epidérmico (EGF de su acrónimo en inglés, Epidermic Growing Factor)

es una proteína de 53 aminoácidos y con un peso molecular de 56 kilodalton.

Como se infiere de su denominación, EGF estimula el crecimiento de las células epidérmicas y

epiteliales.

EGF se forma a partir de una proteína precursora de gran tamaño. La formación de una proteína
con actividad biológica a partir del clivaje de otra proteína de gran tamaño es común a la mayoría
de los factores de crecimiento y a las hormonas. Representa una reminiscencia evolutiva que
también se observa en la activación de los zimógenos (o cimógenos) para formar enzimas con
actividad catalizadora.

La primera etapa en la vía de transducción de señales es la unión del factor de crecimiento

epidérmico (EGF) con su receptor (EFGr). Este receptor (EFGr) es un enorme polipéptido de
1.186 aminoácidos.
EGFr es inactivo en ausencia de EGF. Cuando tiene lugar la unión ligando ↔receptor (esto es,
EGF↔EGFr) en el dominio extracelular, el receptor se activa mediante dos procesos
consecutivos: dimerización seguida de fosforilación en el dominio “tirosina-quinasa” citosólico.

Un segundo ejemplo:

La insulina es un dímero de dos péptidos α y β, unidos por puentes disulfuro (puentes de cistina)
(-S-S-). La unión de una molécula de insulina a su receptor da lugar a un cambio en la
conformación de este último, de tal suerte que los aminoácidos tirosina apropiados de cada uno
de los dos monómeros de la insulina se ubican en el centro activo del otro monómero; situación
que hace posible la fosforilación cruzada.

¿Cómo se transfiere la señal más allá del receptor tirosina-quinasa?

Las tirosina-quinasas fosforiladas sirven de anclaje para los dominios SH2 de otras proteínas.

Una proteína adaptadora (Grb2) convierte la señal inicial [(fosforilación inicial del EGF
(Epidermic Growing Factor)] con el hecho final, cual es la estimulación del crecimiento celular.
Cuando se produce la fosforilación del receptor, el dominio SH2 de la proteína adaptadora
(Grb2) se une a los restos de fosfotirosina del receptor tirosina-quinasa.

Grb2 se asocia a otra proteína denominada Sos (uniéndose con los dominios SH3). Estos
dominios se unen más específicamente a tramos del polipéptido con abundantes restos del
aminoácido prolina.

Los dominios SH3, al igual que los dominios SH2, son abundantes y repetitivos en las proteínas
que los contienen.

La proteína Sos se une a otra proteína (Ras). La proteína Ras activada se une a otros
componentes del circuito molecular ocasionando la activación de proteína-quinasas-serina-
treonina. Estas proteínas fosforilan determinadas dianas que promueven el crecimiento celular.

Estructura

La mayoría de los receptores RTK son subunidades individuales pero algunos existen como
complejos multiméricos, por ejemplo, el receptor de la insulina que forma dímeros unidos por
puentes disulfuro en la ausencia de la hormona y, además, la unión del ligando al dominio
extracelular induce la formación de dímeros de receptor. Cada monómero tiene una sola
hidrofóbica transmembrana dominio que atraviesa compuesta de 25-38 aminoácidos, una
región N-terminal extracelular, y una región C-terminal intracelular. La región N-terminal
extracelular exhibe una variedad de elementos conservados de crecimiento incluyendo
dominios de tipo inmunoglobulina o epidérmicas similares al factor, fibronectina tipo III se
repite, o regiones que son característicos para cada subfamilia de RTK ricos en cisteína; estos
dominios contienen principalmente un ligando- sitio de unión, que se une a ligandos
extracelulares, por ejemplo, un factor de crecimiento particular, o la hormona. La región C-
terminal intracelular muestra el nivel más alto de conservación y comprende dominios
catalíticos responsables de la actividad quinasa de estos receptores, que cataliza la
autofosforilación del receptor y la fosforilación de tirosina de sustratos de RTK.
La actividad quinasa

En bioquímica, una quinasa es un tipo de enzima que transfiere grupos fosfato de las moléculas
donantes de alta energía, tales como ATP para moléculas diana específicas, el proceso se
denomina fosforilación. Lo contrario, una enzima que elimina los grupos fosfato de los objetivos,
se conoce como una fosfatasa. Enzimas quinasas que fosforilan específicamente los aminoácidos
se denominan tirosina quinasas de tirosina.

Fosfato ATP Tirosina

Cuando un factor de crecimiento se une al dominio extracelular de un RTK, su dimerización se

activa con otros RTK adyacentes. La dimerización conduce a una rápida activación de los
dominios de quinasa citoplásmicos de la proteína, el primer sustrato para estos dominios son el
propio receptor. El receptor activado como resultado se convierte entonces en
autophosphorylated en múltiples residuos de tirosina intracelulares específicos.

La transducción de señales

A través de diversos medios, la unión del ligando extracelular se causan o estabilizar la

dimerización del receptor. Esto permite que una tirosina en la porción citoplasmática de cada
monómero receptor para ser trans-fosforilada por su receptor asociado, la propagación de una
señal a través de la membrana plasmática. La fosforilación de residuos de tirosina específicos en
el receptor activado crea sitios de unión para Src homología 2 dominio-y fosfotirosina vinculante
dominio que contienen proteínas. Las proteínas específicas que contienen estos dominios
incluyen Src y fosfolipasa C?. La fosforilación y la activación de estas dos proteínas de unión
sobre el receptor de plomo a la iniciación de las vías de transducción de señales. Otras proteínas
que interactúan con el receptor activado actúan como proteínas adaptadoras y no tienen
actividad enzimática intrínseca de su propia. Estas proteínas de enlace de adaptador de RTK de
activación para aguas abajo vías de transducción de señal, tales como la cascada de señalización
de la MAP quinasa. Un ejemplo de una ruta de transducción de señales vitales implica el receptor
de tirosina quinasa, c-met, que es necesaria para la supervivencia y la proliferación de los
mioblastos migran durante la miogénesis. Una falta de c-met interrumpe la miogénesis
secundaria y-como en LBX1-previene la formación de la musculatura extremidad. Esta acción
local de FGF con sus receptores RTK está clasificada como la señalización paracrina.

Familias

Familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico(ErbB)

La familia de la proteína ErbB o de la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico
es una familia de cuatro receptores tirosina quinasas estructuralmente relacionadas. ErbB
insuficiente de señalización en los seres humanos se asocia con el desarrollo de enfermedades
neurodegenerativas, tales como la esclerosis múltiple y la enfermedad de Alzheimer. En los
ratones, la pérdida de la señalización por cualquier miembro de los resultados de la familia ErbB
en letalidad embrionaria con defectos en los órganos, incluyendo los pulmones, la piel, corazón,
y cerebro. El exceso de señalización de ErbB se asocia con el desarrollo de una amplia variedad
de tipos de tumor sólido. ErbB-1 y ErbB-2 se encuentran en muchos tipos de cáncer humano y
su señalización excesiva pueden ser factores críticos en el desarrollo y la malignidad de estos
tumores.
Familia de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos

Factores de crecimiento de fibroblastos comprenden la mayor familia de ligandos del factor de

crecimiento a 23 miembros. El corte y empalme alternativo natural de cuatro genes del receptor
del factor de crecimiento de fibroblastos resultados en la producción de más de 48 diferentes
isoformas de FGFR. Estas isoformas varían en sus propiedades de unión a ligando y dominios
quinasa, sin embargo, todos comparten una región extracelular común compone de tres
dominios de tipo inmunoglobulina, y por lo tanto pertenecen a la superfamilia de las
inmunoglobulinas. Interacciones con los FGF se producen a través de dominios de FGFR D2 y D3
- Cada receptor puede ser activado por varios FGF. En muchos casos, los FGF a sí mismos también
pueden activar más de un receptor. Este no es el caso de FGF-7, sin embargo, que se puede
activar sólo FGFR2b. Un gen de la quinta proteína FGFR, FGFR5, también se ha identificado. En
contraste con FGFR 1-4, que carece de un dominio de tirosina quinasa citoplasmática, y una
isoforma, FGFR5?, Sólo contiene los dominios extracelulares D1 y D2.

Familia de receptores del factor de crecimiento endotelial vascular

Factor de crecimiento endotelial vascular es uno de los principales inductores de la proliferación

de células endoteliales y la permeabilidad de los vasos sanguíneos. Dos RTK se unen a VEGF en
la superficie celular, VEGFR-1 y VEGFR-2.

Los receptores de VEGF tienen una porción extracelular que consiste de siete dominios similares
a Ig así, como FGFR, pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas. También poseen una
única región que abarca la transmembrana y una porción intracelular que contiene un dominio
de escisión tirosina-quinasa. VEGF-A se une a VEGFR-1 y VEGFR-2. VEGFR-2 parece mediar la casi
totalidad de las respuestas celulares conocidas a VEGF. La función de VEGFR-1 está tan bien
definida, aunque se piensa para modular la señalización de VEGFR-2. Otra función de VEGFR-1
puede ser la de actuar como un receptor de maniquí/señuelo, el VEGF secuestrante de VEGFR-
2 de unión. Un tercer receptor se ha descubierto, sin embargo, el VEGF-A no es un ligando para
este receptor. VEGFR-3 media la linfangiogénesis en respuesta a VEGF-C y VEGF-D.

Familia del receptor RET

El corte y empalme alternativo natural de las RET gen da lugar a la producción de 3 isoformas
diferentes de la proteína RET. RET51, RET43, y RET9 contienen 51, 43, y 9 aminoácidos en su
cola C-terminal, respectivamente. Las funciones biológicas de las isoformas RET51 y RET9 son
los más bien estudiado in vivo, ya que estas son las isoformas más comunes en las que se
produce RET.

RET es el receptor para miembros de la familia del factor de células gliales neurotrófico derivado
de la línea de moléculas o ligandos de señalización extracelulares.

Con el fin de activar RET, primero GFLs deben formar un complejo con un co-receptor de
glicosilfosfatidilinositol anclado. Los co-receptores a sí mismos se clasifican como miembros del
receptor de una familia de proteínas GDNF. Los diferentes miembros de la familia GFRA exhiben
una actividad de unión específica para un GFLs específicos. Tras la formación del complejo GFL-
GFRA, a continuación, el complejo reúne dos moléculas de Ret, trans-activación de la
autofosforilación de residuos de tirosina específicos dentro del dominio de tirosina quinasa de
cada molécula de RET. La fosforilación de tirosinas inicia entonces estos procesos de
transducción de señales intracelulares.

De la familia del receptor Eph

Ephrin y receptores Eph son la mayor subfamilia de RTK.