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Génétique dans la Médecine ou

Génétique médicale
1. Qu’est ce que la génétique médicale?
2. Le spectrum étiologique des maladies humaines.
3. La classification des maladies génétiques.
4. Les indications des maladies génétiques.
5. Les maladies congénitale, familière et génétique.
6. Les branches de la génétique médicale .
7. La médecine génétique.
8. Le projet du génome humain.
9. Une revu des termes génétiques.
Qu’est ce que la génétique médicale?
A partir de la définition usuelle de la génétique comme
une science de la variation biologique, on peut dire que
la génétique humaine est la science de la variation
biologique chez l’homme et que la génétique médicale
est la science de la variation biologique humaine en
association avec la santé et les maladies. La génétique
clinique est une partie de la génétique médicale
concernant la santé des individus humains et leurs
familles.
Mukusick VA: Foreword. Principles of Medical
Genetics (Gelehter TD, Collins FS), Williams and
Wilkins, 1990.
Il y a des arguments pour dire que la génétique
médicale est une discipline plus large que la génétique
humaine puisqu’il est impossible de penser à aucun
aspet de la génétique humaine qui n’est pas relevant à la
génétique médicale, mais le contraire n’est pas vrai.
Donc, la génétique médicale pourait être définie comme
“toute la médecine qui est génétique et toute la
génétique qui est médicale.”
Mukusick VA: Foreword. Principles of
Medical Genetics (Gelehter TD, Collins FS),
Williams and Wilkins, 1990.
Evènements importants dans l’histoire
de la génétique humaine
1839 La théorie de cellule Schleiden, Schwann
1859 La théorie de l’évolution Darwin
1865 Le particule de l’hérédité Mendel
1877 Les chromosomes observés Flemming
1900 Les groupes sanguins ABO découverts Landsteiner
1902 La variation biochimique Garrod
1903 Les gènes sont portés par les chromosomes Sutton, Boveri
1908 L’hérédité des groupes sanguins ABO Ottenbury, Epstein
1910 Le premier clinique de génétique aux Etats Unis Davenport
1911 Le liaison chez la drosophilie Morgan
1911 Le premier assignement d’un gène humain Wilson
1927 La mutagénicité du rayon X Muller
1928 La transfection Griffith
1940 Le concept du polymorphisme Ford
1944 Le rôle d’AND Avery
1946 Le premier clinique de génétique en Angléterre Roberts
1947 L’éléments transposables MaClintock
1949 La chromatine du sexe Barr
1953 La structure d’AND Watson, Crick
Evènements importants dans l’histoire
de la génétique humain
1956 Les 46 chromosomes chez l’homme Jjio, Levan
1959 La première anormalie chromosomique de Lejeune
chez l’homme
1960 La détermination prénatale du sexe Riis, Fuchs
1960 L’analyse chromosomique du sang Moorhead
1961 Le criblage biochimique Guthrie
1961 L’inactivation du chromosome X Lyon
1961 La code génétique Nirenberg
1964 L’ultrasonique anténatale Donald
1966 La première analyse chromosomique prénatale Breg, Steel
1967 Le premier assignement autosomique Weiss, Green
1970 La prévention de l’isoimmunization Rh Clarke
1970 Les bandes chromosomiques Caspersson
1970 La découverte de la séquence spécifique de Nathan, Smith
l’enzyme de restriction
1970 Le premier gène synthétisé in vitro Khorana
1972 Le criblage de la protéine α foetale (AFP) Brock
1973 L’association entre l’HLA et les maladies Terasaki
1977 Le premier gène humain cloné Shine
1977 La production de la somatostatine par génie génétique Itakura
Evènements importants dans l’histoire
de la génétique humain

1978 Le premier polymorphisme de la longueur Kan


du fragment de restriction (RFLP)
1978 Le premier diagnostique d’AND Kan
1979 La fertilisation in vitro(fércondation) Edwards, Steptoe
1979 L’insuline produite par génie génétique Goeddel
1982 La commercialization du premier produit de la
génie génétique
1985 L “empreinte” des doigts d’AND Jeffreys
1985 La réaction en chaine de la polymérase(PCR) Miller
1987 La cartographie génétique des chromosomes humains
1989 Le gène responsible de CF clonné Tsui
1990 L’initiation du projet du génome humain
Le spectrum étiologique des maladies humaines
La génétique L’environnement
La dystrophie La sténose L’ulcère
musculaire L’hémophilie pylorique peptique La tuberculose

La galactosémie La bifidité Le scorbut


phénylkétonurie Spinale

Rare Commune
unifactorielle multifactorielle
à haut risque de recurrence à risque bas de recurrence
Les maladies causées par
défaut génétique

héréditaires
Maladies héritées
génétiques
La classification des maladies génétiques

1. Les maladies chromosomiques


2. Les maladies monogéniques
3. Les maladies multifactorielles
4. Les maladies génétiques de la cellule somatique
5. Les maladies génétiques de la mitochondrie
Les maladies chromosomiques
1. Les maladies chromosomiques résultent d’un excès ou
d’un déficit des chromosomes entièrs ou des segments
chromosomiques, qui bouleverse la balance normale
du génome et le developpement du corps humain.
2. Les maladies chromosomiques sont en général
sporadiques, c-à-d, elles ne se transmettent pas dans
les familles, bien qu’il existe des exceptions.
3. En tout, ces maladies sont assez communes, affectant
environ 7 individues parmi 1,000 naissances et
occupant environ la moitié de tous les avortements
dans le premier trimestre.
Les maladies monogéniques
1. Les maladies monogéniques sont causées par les gènes
mutés. Le mutant du gène peut être seulement présent sur
un des deux chromosomes de pair et donc il existe encore
un gène normal sur le chromosome de partenaire
(hétérozygotes). Mais le mutant peut être aussi présent sur
tous les deux chromosomes de pair (homozygotes). Dans
les deux cas, la cause du défaux est une seule erreur
majeure dans l’information génétique .
2. Les maladies monogéniques sont en général transmicibles
dans les familles et donc portent des caractéristiques
généologiques.
3. La plupart des maladies monogéniques sont rares, le taux
le plus haut étant environ 1 sur 2000 individus.
Les maladies multifactorielles
1. Les maladies multifactorielles ou polygéniques
résultent d’une combinaison de facteurs génétiques
et environnementaux.
2. Les maladies multifactorielles ont une tendence de se
concentrer dans certaines familles mais ne montrent
pas de profiles tranchés de maladies monogéniques.
3. L’hérédité multifactorielle est observée dans un nombre
de maladies communes, essentiellement des maladies
du développement donnant des malformations
congénitales.
Les maladies génétiques de la cellule somatique

1. Les maladies génétiques sont causées par mutations ayant


lieu dans les molécules d’ADN des cellules somatiques.
2. Tous les cancers sont les examples des maladies génétiques
des cellules somatiques. Il en est de même pour certaines
malformations congénitales.
3. Le cancer soi-même n’est pas transmissible. Cependent,
il existe une susceptibilité génétique au cancer qui est
transmissible.
Les maladie génétiques de la mitochondrie

1. Les maladies génétiques de la mitochondrie resultent des


mutations d’ADN mitochondrique.
2. Parce que la mitochondrie se situe dans le cytoplasme
cellulaire, les maladies génétiques mitochondriques sont
héritées de façon cytoplasmique, donc maternelle. Les
hommes et les femmes peuvent être atteints mais la
transmission est toujours à travers les femmes affectées.
3. Les maladies génétiques mitochondriques souvent
impliquent les lesions des muscles skélétique et cardiaque.
Examples des maladies héritées
1. Les maladies chromosomiques
Le syndrome de Down (la trisomie 21, 47, XX/XY, +21)
Le syndrome de Turner (45, X0)
Le syndrome de Klinefelter (47, XXY)
2. Les maladies monogénique
Le syndrome de Marfan(les doigts de l’arachnodactylie)
La dysplasie cleido-cranielle
L’hydrops fetalis(α thalassémie)
Le syndrome de Lesch-Nyhan(le syndrome de la
mutilation en soi)
Examples des maladies héritées
3. Les maladies multifactorielles
La méningo-myélocélie(une forme du défaux du tube neural)
4. Les maladies génétiques de la mitochondrie
La neuropathie optique héréditaire de Leber
Le syndrome de Kearne-Sayre(l’ophthalmoplégie, la
dégénération pigmentaire de la rétine et la cardiomyopathie).
La faiblesse musculaire neurogénique, l’ataxie et la rétinite
pigmentosa
5. La maladies des cellules somatiques
Le rétinoblastome
Le cancer du sein
Les leucémies
Les indications des maladies génétiques
1. L’apparition des maladies dans une proportion définie des
personnes reliées par descendants quand les causes
environnementales peuvent être éliminées.
2. L’absence de maladies dans les lignées nonreliées, par
exemple, parmi les époux, les beaux-parents ou les
beaux-enfants.
3. Il existe un âge d’apparition et un processus caractéristique,
en absence de facteurs connus d’accélération.
4. Une concordance plus glande chez les jumeaux de monozygotes
que chez ceux de dizygotes.
5. La présence chez le probant d’un phénotype caractéristique
(en général incluant le retardement mental) et une anomalie
chromosomique bien démontrée, avec ou sans histoire familiale
des mêmes maladies ou des maladies pareilles.
Les maladies congénitales, familiales et héritées

1. Les maladies congénitales apparaissent dès la naissance,


qu’elles soient génétiques ou non.
2. Les maladies familiales ont lieu chez plus d’un membre
de la famille, sans référence à leur étiologie.
3. Les maladies héritées peuvent être présentes à la
naissance ou se manifester tard dans la vie. Elles sont
généralement familiales mais peuvent être sporadiques.
Branches de la génétique médicale
1. La cytogénétique
2. La génétique biochimique
3. La génétique moléculaire
4. La pharmacogénétique
5. L’immunogénétique
6. La génétique de comportement
7. L’écogénétique
8. La génétique de radiation
9. La génétique des cellules somatiques.
10. La génétique du cancer
11. La génétique de population
12. L’épidémiologie génétique
13. La génétique clinique
La médecine génétique

La médecine génétique fournit des services médicaux aux


patients atteints des maladies héréditaires.
(1) Le diagnostique et le traîtement des maladies héréditaires.
(2) Le conseil génétique et l’examen de la santé avant marriage.
(3) Le diagnostique prénatal et le criblage de nouveau-né.
(4) Le criblage d’hétérozygotes.
(5) L’enregistrement génétique et l’observation.
Une revue de termes génétiques
la méiose le génotype
le gamète(ovum, spermatozoïde) le phénotype
le zygote(oeuf fécondé) Dominant
le diploïde Récessif
l’haploïde l’homozygote
l’hétérozygote
l’autosome la ségrégation
le chromosome de sexe l’assortiment indépendent
le chromosome homologue la liaison
l’allèle le “cross-over”
La génétique moléculaire est le
futur de la médecine

1. La recherche sur le genome


2. Le développement du diagnostique génétique
3. Le développement de la génothérapie
Recherche sur le genome humain
Chez les eucaryotes, y compris l’homme, le genome d’un
organisme est un ensemble de chromosomes haploides et donc
la totalité de ses gènes. Il est composé de l’ADN nucléaire
haploide et de l’ADN mitochondrique. La cellule somatique
diploïde des eucaryotes est caractérisée par la présence des
deux genomes tandis que le gamète mature haploide par la
présence d’un seul genome. Les deux genomes sont considérés
comme exactement homologues, si les deux contiennent les
même loci génétiques, avec la séquence identique dans leures
structures de liaison. Ils sont appelés homologues, quand
seulement une partie des segments est identique en localization
à cause du réarrangement structurel.
Un genome humain contient 25 groupes de liaison, incluant
22 autosomes, les chromosomes X et Y, et le chromosome
mitochondrique. La mitochondrie ou le chromosome M
humain contient 16, 569 bp (pair de base) don’t la séquence
est connue. Le genome nucléaire humain est estimé de
contenir 3×109 bp, dont la grande partie va être séquencée
dans les deux ans qui viennent. L’étude sur le genome
humain est le frontier des sciences biomédicales
contemporaines et va exercer une influence importante sur
le developpement de la médecine dans le siècle prochain.
1. Initiation du projet de genome humain.
2. La stratégie des 3 étapes du projet de genome humain.
3. L’impact du projet de genome humain sur le
développement des sciences biomédicales.
Les tailles relatives des génomes, des chromosomes,
et des segments d’ADN clonnés

La taille
le genome humain entière

3 000 000 000 bp


le chromosome humain
(en moyenne) 130 000 000 bp

le genome de la mouche
160 000 000 bp
le genome du nématode
100 000 000 bp

le genome de la levure
15000 000 bp
le genome de E coli
5000 000 bp
Les tailles relatives des génomes, des chromosomes,
et des segments d’ADN clonnés

La capacité du clonnage

le YAC
1000 000 bp

le cosmide
45000 bp

le bactériophage
25000 bp
Organisation du genome humain
Le genome humain

le genome nucléaire le genome mitochondrique


=3000Mb =16.6 kb
~20%

les gènes et les séquences l’AND 2 gènes 22 gènes 13 gènes codant


reliées, les séquences uniques extragénique ARNr ARNt pour les polypeptides
ou modérément répétées
~ 70-80% ~20-30%
<10% >90%
unique ou le nombre Séquences
de copie bas modéremment et
ADN codant ADN non codant hautement répétées
~60% ~4%
les fragments les introns, Séquences Séquences
les pseudogènes
des gènes les séquences répétées répétées
nontraduites regroupées entremelées
en tandem
Contenu d’ADN des chromosomes humains
Pourcentage somme Pourcentage somme
de la longueur d’ADN de la longueur d’ADN
chromosomes totale (Mb) chromosome totale (Mb)
1 8.3 250 13 3.6 110
2 7.9 240 14 3.5 105
3 6.4 190 15 3.3 100
4 6.1 180 16 2.8 85
5 5.8 175 17 2.7 80
6 5.5 165 18 2.5 75
7 5.1 155 19 2.3 70
8 4.5 135 20 2.1 65
9 4.4 130 21 1.8 55
10 4.4 130 22 1.9 60
11 4.4 130 X 4.7 140
12 4.1 120 Y 2.0 60
* Le contenu d’ADN est donné pour les chromosomes avant d’entrer dans
la phase S de la division cellulaire
Initiation du Projet du Genome Humain
1. “Si nous voulons apprendre plus sur le cancer, nous
devons désormais nous concentrer sur le genome
cellulaires. …Je crois qu’il va être extrèmement utile de
débuter le séquençage du genome cellulaire. …Chez quelle
espèce doit cet effort être fait? Si nous voulons comprendre
le cancer humain, il doit être fait chez l’homme puisque le
contrôle génétique du cancer semble d’être different chez les
différentes espèces. La recherche sur le cancer humain
devrait recevoir de la réclame des connaissances détaillées
d’ADN.
Renato Dulbecco: A turning point in
cancer research: sequencing the human genome,
Science 231: 1055-1056, 1986.
2. Le projet du genome est une initiation internationale, avec
le but final de séquencer les 3 milliards de nucléotides qui
constituent le genome nucléaire humain. La possibilité
d’établir ce grand projet a été discutée dans la communauté
scientifique depuis 1985. Avec ces discussions, des idées
et les stratégies se maturaient et sont devenus plus pratiques.
3. Comme le résultat des discussions pendant plusieures
années, la stratégie actuelle de 3 étapes était acceptée. En
bref, cette approche est de commencer par la cartographie
génétique et puis la cartographie physique, et de procéder le
séquençage d’ADN quand les méthodes améliorées et plus
économiques sont devenues disponibles. La phase du temps
estimée au départ a été 15 ans et le coût a été estimé d’être 3
milliards US$ en totalité. Recemment, avec l’avancement
très rapide des systèmes technologiques et la participation
non seulement du secteur publique mais aussi de l’industrie,
ce but peut être réalisé en 2003, 2 ans avant le plan (2005)
initial. Un bouillon de travail de la séquence du genome
humain peut être obtenu même avant la fin de 2000.
Nouveau Plan du Projet du Genome Humain aux
Etats Unis: 1998-2003
Collins Fs et al Science 282: 682-698 1998
Approche d’ADNc
1. Les étiquettes des séquences exprimées
[Expressed sequence Tags(EST)].
2. La cartographie des EST sur les chromosomes-un
grand pas en avant pour la cartographie des STSs.
3. L’ établissement d’une carte transcriptionelle.
4. L’établissement de la fondation pour obtenir les
ADNc de longueur entière.
Comparaison des aspets quantitatifs du nouveau plan et ceux du plan developpé en
1993, ainsi que les progrès obtenu jusqu’en Oct 1998 à l’echellon international

Domain de Plan Etat actuel Plan


recherche 1993-1998 en Oct 1998 1998-2003
Cartographie Résolution Carte à résolution 1cM Complété
génétique en moyenne 2-5cM publiée en Sept, 1994
Cartographie Cartographie des 52000 STS cartographiés Complété
physique 30000 STSs
Sequançage Compléter 80 Mb 180Mb de séquence humain Finir 1/3 de sequence humain
d’ADN pour tous les plus 111Mb non humaine à la fin de 2001
organisms à la fin Bouillon de travail pour le
de 1998 reste de séquence à la fin de 2001
Technologie du l’Amélioration capacité 90 Mb/an sur un coût Intégrer et automatiser les
Séquençage evolutionaire et les de $0.5 par bp differentes technologies pour
technologies Electrophorèse par capillarité aboutir à 500Mb/an sur $0.25
innovatives en “array” par bp
Microfabrication faisable Soutenir l’innovation
Comparaison des aspets quantitatifs du nouveau plan et ceux du plan developpé en
1993, ainsi que les progrès obtenu jusqu’en Oct 1998 à l’echellon international

Domain de Plan Etat actuel Plan


recherche 1993-1993 en Oct 1998 1998-2003
Variation de N’est pas un but - 100000 SNPs cartographiés
séquence humaine Développement des technologies
Identification des génes N’est pas un but 30000 ESTs cartographiés ADNc de longueur entière
Analyse fonctionelle N’est pas un but - Developper les technologie à l’echelon
génomique
Organismes E.coli: Séquence complète publiè en Sept. 1997 -
modèles Levure: Séquence complète publié en Apr. 1996 -
C.elegans: séquence complète complétée 80% Complétée Déc. 1998
Drosophile: commence à 9% séquencée Complétée à la fin 2002
séquencer
Souris: 10000 ESTs 12000 STSs Developper des resources génomiques
cartographiés cartographiés Etablir la fondation pour finir la
séquence en 2005
Avoir un bouillon de travail avant 2005
Genome Hamain (millions de $)
Le budget annuel du Projet de

L’année fiscale
Le budget annuel pour le Projet du Genome Humain aux
Etats Unis pour NIH et DOE. En année fiscale 1998, NIH a
donné 1.25% de son budget total de $ 13.6 milliard au
Projet de Genome Humain.
La séquence finie dans le GenBank(Mb)

Le progrès du séquençage du genome humain à l’echellon


international est démontré (mesuré comme les pairs de base
des séquences finies déposées dans le GenBank)
Le premier but présenté au sommet du pyramide, s’adresse à deux aspets concernant
la complétion de la première sequence humaine et l’étude sur la variation génétique
humaine, ce qui montre que l’avancement de la science genomique est un facteur
important contribuant à la recherche de l’implication de l‘ELS.
Le deuxième et le troisième buts sont concentrés sur l’intégration des informations
générées par ces découvertes aux applications clinique et nonclinique. Le quatrième
but est d’examiner l’intéraction entre cette information et les aspets philosophique,
théologique et ethique. Finalement, fournissant une fondation pour toutes ces
explorations est le cinqnième but, examinant comment la compréhension et
l’utilisation de l’information génétique sont affectées par les facteurs socio-
économique et les concepts de race et d’ethnicité.
Developpement du diagnostique génétique
1. Le diagnostique génétique est faisable pour de plus en plus de
maladies héréditaires.
2. Les techniques utilisées dans le diagnostique génétique sont
devenues plus pratiques pour le but clinique.
1) L’amélioration de la prise d’echantillons.
(1) La prise post-natale: la sédimentation des cellules de la
salive, du crachat, de l’urine pour l’extraction d’ADN.
(2) La prise prénatale: la biopsie de l’embryon pré-implantation
et la séparation des globules blancs du sang périphérique
maternel.
2) L’amélioration des techniques expérimentales:
(1) le marquage non-isotopique pour avoir une sensibilité
comparable à la méthode du marquage à l’isotope.
(2) L’hybridation en fluorescence in situ(FISH)
(3) L’analyse de la séquence d’ADN et de l’expression génique
sur le “chips”.
Developppement de la génothérapie
1. Les maladies comme cibles
1) Les maladies monogéniques récessives, telles que
l’immunodéficience sévère combinée à cause de la
déficience en adénosine déaminase.
2) L’application de la génothérapie au traîtement de cancer
et des maladies infectieuses. Dans le traîtement du cancer,
il s’agit souvent d’une immunothérapie acquise avec
l’introduction des gènes immuno-stimulants dans les
vaccins. Récemment, les gènes répresseurs de la tumeur
ont été aussi utilisés pour corriger l’anomalie secondaire
à la perte de fonction de ces gènes.
2. La recherche fondamentale de la génothérapie
1) Bien que la voie ex vivo soit couramment utilisée, elle
a besoin de haute technologie et haute expense. Il faut
donc developper les méthodes plus efficaces du transfert
génique, y compris celles d’in situ et le transfert génique
dans les cellules non-divisées.
2) Il faut mieux comprendre les facteurs qui contrôlent
l’expression des gènes introduits dans les cellules
somatiques.
3) Il faut comprendre la conséquence de l’introduction du
gène ainsi que la protéine non-soi dans l’hôte et developper
les méthodes pour contrôler la réponse immune.
3. Quelle influence la genothérapie aura-il sur le futur de la
médecine génétique?
1) La réponse est pas de grande chose si la technique reste
à l’état actuel.
2) La génothérapie ne peut avoir une position forte dans la
médecine génétique que lorsque les vecteurs sont
developpés qui peuvent être injectés directement chez les
patients comme les médicaments tel que l’insuline. Les
vecteurs doivent être spécifiques pour les types cellulaires
et capable d’intégrer dans les sites de sécurité pour le
genome et d’être régulés par les signaux physiologiques.
Cartographie génétique
Identification des gènes

Cartographie physique Sequençage d’ADN