465e-1

SECCIÓN 5 TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS Y ADICCIONES

CAPÍTULO 465e
titivos y restringidos. Los ASD son fuertemente hereditarios; las tasas de

465e Biología de los trastornos

psiquiátricos
Robert O. Messing, Eric J. Nestler
concordancia en mellizos monocigotos (cercanas a 60 a 90%) son casi 10
veces más altas que en mellizos dicigotos y hermanos, en tanto que los fa-
miliares de primer grado muestran un incremento de 50 veces en compa-
ración con la población general. Los ASD también son heterogéneos en
términos genéticos. Más de 100 mutaciones conocidas constituyen hasta
20% de los casos, aunque ninguno de manera individual compone >1%

Biología de los trastornos psiquiátricos

Los trastornos psiquiátricos son enfermedades del sistema nervioso central (cuadro 465e-1). Parece que la mayor parte de los casos son consecuencia
que se caracterizan por alteraciones en la emoción, cognición, motivación y de mecanismos genéticos complejos, lo que incluye la herencia de múlti-
socialización. Son fuertemente hereditarios, con factores de riesgo genético ples variantes de riesgo genético y de modificaciones epigenéticas. Por
que comprenden 20 a 90% de vulnerabilidad a la enfermedad. Como conse- ejemplo, hasta 10% de los pacientes con autismo tiene grandes variaciones
cuencia de su prevalencia, inicio temprano y persistencia, contribuyen de en el número de copias de novo dispersas en todo el genoma, lo que sugie-
manera sustancial a la carga de enfermedad en todo el mundo. Todos los re que cientos de diferentes genes pueden influir en el riesgo de autismo.
trastornos psiquiátricos son síndromes amplios y heterogéneos que a la fe- Sin embargo, entre esta heterogeneidad genética, han surgido algunos
cha carecen de una neuropatología bien definida y de marcadores biológicos temas comunes que brindan información sobre la patogenia de los ASD.
auténticos. Por tanto, los diagnósticos continúan estableciéndose sólo por Por ejemplo, muchas mutaciones identificadas se encuentran en genes que
las observaciones clínicas y con la aplicación de los criterios del Diagnostic codifican proteínas que participan en la función sináptica y en la regulación
and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) de la American Psychiatric transcripcional temprana (cuadro 465e-1) y guardan una relación clara con
Association, que se encuentra en su quinta edición, publicada en el año 2013. respuestas neurales dependientes de la actividad que pueden afectar el de-
Cada vez se acepta más que la clasificación de enfermedades psiquiátri- sarrollo de los sistemas neurales subyacentes a la cognición y las conductas
cas del DSM no refleja con exactitud la biología subyacente de estos tras- sociales. Las mutaciones en estos genes pueden ser nocivas porque alteran
tornos. La falta de certeza en el diagnóstico hace en extremo difícil el el equilibrio de la señalización sináptica excitadora o inhibidora en circui-
estudio de las bases neurobiológicas y genéticas de las enfermedades men- tos locales y extendidos y alteran mecanismos que controlan el crecimiento
tales. Esto ha llevado a la elaboración de otro esquema diagnóstico, deno- encefálico. Algunas mutaciones afectan genes (p. ej., PTEN, TSC1 y TSC2)
minado, Research Domain Criteria (RDoCs), que clasifica las enfermedades que regulan de manera negativa la señalización de diversos tipos de estímu-
mentales con base en las anomalías principales, por ejemplo psicosis (pér- los extracelulares, lo que incluye aquellos transducidos por tirosina cinasas
dida de la realidad) o anhedonia (disminución de la capacidad de experi- de receptor. Los trastornos de la regulación pueden alterar el crecimiento
mentar placer), que son síntomas comunes de varias enfermedades, con la neuronal, así como el desarrollo y función sinápticas.
idea de que tal clasificación ayude a definir las bases biológicas de al menos Con la mejor comprensión de la patogenia y la definición de los subti-
los síntomas fundamentales. Otros factores que han impedido avanzar en pos específicos de ASD, hay razones para creer que podrían identificarse
la comprensión de las enfermedades mentales son la falta de acceso a teji- tratamientos eficaces. Los trabajos de investigación en modelos en ratones
do encefálico para estudio histopatológico, con excepción de aquel que se han demostrado que algunas conductas similares al autismo pueden co-
obtiene después de la defunción, y las limitaciones inherentes de los mo- rregirse, incluso en animales adultos completamente desarrollados, si se
delos animales para trastornos definidos en gran medida por anomalías modifican los factores patológicos subyacentes; estos resultados alimentan
conductuales (p. ej., alucinaciones, ideas delirantes, culpa, tendencias sui- la esperanza para muchos individuos afectados. Los tratamientos que se
cidas) que no pueden valorarse en animales. dirigen al desequilibrio entre la excitación y la inhibición o a la alteración
Pese estas limitaciones, en la década pasada se observaron adelantos en la traducción de mRNA parecen promisorios. Por ejemplo, los genes
muy importantes. Los métodos de neuroimagen empezaron a ofrecer da- TSC1, TSC2 y PTEN son reguladores negativos de la señalización a través
tos de patología encefálica, los estudios de relación con el genoma comple- del complejo 1 de rapamicina (TORC1), que regula la síntesis de proteínas.
to y la secuenciación de alto rendimiento por fin están revelando los genes La rapamicina, un inhibidor selectivo de TORC1, puede revertir varios
que confieren riesgo de padecer formas graves de enfermedades mentales, defectos conductuales y sinápticos en ratones que portan mutaciones nu-
y las investigaciones en las que se utilizan modelos animales mejor valida- las en estos genes. Otro ejemplo es el síndrome de cromosoma X frágil,
dos ofrecen nueva información sobre mecanismos moleculares, celulares que es la principal causa de autismo hereditario e incapacidad mental y se
y de circuitos de la patogenia de la enfermedad. También hay mucho entu- debe a mutaciones en FMR1 que ocasionan la pérdida de la proteína del
siasmo por la utilidad potencial de células similares a neuronas inducidas retraso mental del cromosoma X frágil (FMRP, fragile X mental retarda-
in vitro obtenidas de tejidos periféricos del paciente (p. ej., fibroblastos), lo tion protein) codificada. La FMRP es una proteína unida a mRNA relacio-
que ofrece formas novedosas de estudiar la fisiopatología de la enferme- nado con el polirribosoma que reprime la traducción de un subgrupo
dad y buscar nuevos tratamientos. Como consecuencia, hay un optimismo (cerca de 5%) de todos los mRNA, varios de los cuales codifican proteínas
justificado en que el campo de la psiquiatría transitará de los síndromes que comprenden la densidad posináptica, incluido el receptor 5 de gluta-
definidos con base en la conducta a verdaderas entidades patológicas bio- mato metabotrópico (mGluR5). El tratamiento de ratones con bloqueo
lógicas, y que tales avances impulsarán la creación de mejores tratamien- génico de Fmr1 con antagonistas de mGluR5 reduce varias anomalías con-
tos y, a la larga, curas y medidas preventivas. Este capítulo describe varios ductuales y morfológicas en estos ratones; estos resultados preclínicos pro-
ejemplos de descubrimientos recientes en neurociencia básica que han misorios han conducido a estudios continuos de antagonistas de mGluR5
aportado información para la comprensión actual de los mecanismos pa- en seres humanos con síndrome de cromosoma X frágil.
tológicos de las enfermedades psiquiátricas. La capacidad de catalogar variantes genéticas comunes y analizarlas en
plataformas de micromatrices génicas y, en fecha reciente, de realizar se-
cuenciación del genoma completo ha permitido que los investigadores
NEUROGENÉTICA obtengan muestras de tamaño suficiente para detectar locus de riesgo ge-
Como el encéfalo del ser humano sólo puede examinarse de manera indi- nético para esquizofrenia con significación en el genoma completo. Varios
recta durante la vida, los análisis genómicos se han vuelto en extremo im- genes identificados son partes de complejos moleculares como conductos
portantes para obtener indicios moleculares sobre la patogenia de los del calcio controlados por voltaje (en particular CACNA1C y CACNB2) y
trastornos psiquiátricos. Hay abundante información nueva que se ha ob- la densidad posnáptica de sinapsis excitadoras. Al igual que en los ASD, las
tenido gracias a los adelantos tecnológicos recientes y que ha permitido variantes en el número de copias, los polimorfismos de un solo nucleótido
llevar a cabo estudios poco costosos de relación del genoma completo a y las inserciones y deleciones pequeñas son comunes en la esquizofrenia.
gran escala y secuenciación a pequeña escala. Por ejemplo, se han realiza- Los genes que favorecen el riesgo de farmacodependencia también han
do progresos significativos en la genética de los trastornos del espectro del empezado a surgir de estudios grandes en familias y poblacionales. Los
autismo (ASD), que son un grupo heterogéneo de enfermedades del neu- loci de susceptibilidad mejor establecidos son regiones en los cromosomas
rodesarrollo que comparten las manifestaciones clínicas de deterioro de la 4 y 5 que contienen grupos de genes de receptores de GABAA, relaciona-
comunicación e interacción social recíprocas y patrones de conducta repe- dos con alcoholismo y grupos génicos de receptores nicotínicos de acetil-
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 465e-2 CUADRO 465e1 Ejemplos de genes implicados en el autismo colina CHRNA5-A3-B4 en el cromosoma 15 asociados a la adicción a la
nicotina y al alcohol.
Símbolo del gen Nombre del gen Función Un tema recurrente que ha surgido de los estudios genéticos de trastor-
PTEN Homólogo de fosfatasa y Transducción de señales nos psiquiátricos es la pleiotropía, es decir, que muchos genes se relacio-
tensina nan con múltiples síndromes psiquiátricos. Por ejemplo, las mutaciones en
PARTE 17

Función sináptica
TSC1 Esclerosis tuberosa 1 Transducción de señales MECP2, FMR1, TSC1 y TSC2 (véanse abreviaturas en el cuadro 465e-1)
pueden causar retraso mental sin ASD, otros en MECP2 pueden causar
Traducción y estabilidad de las
proteínas trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno de hiperactividad con déficit
de atención; algunos alelos de NRXN1 se relacionan con síntomas de ASD
Función sináptica
y esquizofrenia y los polimorfismos comunes en CACNA1C tienen una
TSC2 Esclerosis tuberosa 2 Transducción de señales
fuerte asociación con esquizofrenia y trastorno bipolar. De la misma for-
Traducción y estabilidad de las ma, la duplicación del cromosoma 16p se asocia a esquizofrenia y autismo,
proteínas
Trastornos neurológicos

en tanto que las deleciones regionales del síndrome de di George (síndro-

Función sináptica me velocardiofacial) y el locus DISC1 (alterado en esquizofrenia 1) en el
DYRK1A Cinasa de especificidad Transducción de señales cromosoma 22 se relacionan con esquizofrenia, autismo y trastorno bipo-
dual regulada por la lar. La asociación de genes con síndromes múltiples confirma la compleji-
fosforilación de tiro- dad de los trastornos psiquiátricos y la influencia de otros factores que se
sina cinasa (Y)
combinan para especificar el fenotipo final, lo que incluye variantes regu-
FMR1 Retraso mental 1 por Traducción y estabilidad de las ladoras que determinan la especificidad del tipo celular y el momento de
cromosoma X frágil proteínas
la expresión génica, las variantes protectoras y los efectos epigenéticos.
Función sináptica
UBE3A Ubiquitina proteína Traducción y estabilidad de las
ligasa E3A proteínas TRANSDUCCIÓN DE LAS SEÑALES
Los estudios de transducción de señales han revelado numerosas vías de
Función sináptica
señalización intracelular que se ven afectadas en trastornos psiquiátricos y
CNTN3 Contactina 3 Función sináptica
dichas investigaciones han proporcionado información para la creación de
CNTN4 Contactina 4 Función sináptica
nuevos tratamientos. Por ejemplo, el litio es muy eficaz para trastorno bipo-
CNTNAP2 Proteína similar a la rela- Función sináptica
cionada con contac-
lar y compite con el magnesio para inhibir numerosas enzimas dependien-
tina 2 tes de magnesio, incluida la enzima GSK3β y varias enzimas que participan
NLGN3 Neuroligina 3 Función sináptica en la señalización de fosfoinosítida y que ocasionan la activación de la pro-
NLGN4 Neuroligina 4 Función sináptica teína cinasa C. Estos hallazgos condujeron a la creación de programas diri-
NRXN1 Neurexina 1 Función sináptica
gidos al desarrollo de inhibidores de GSK3β o de proteína cinasa como
PCDH10 Protocaderina 10 Función sináptica
tratamientos novedosos potenciales para los trastornos del estado de ánimo.
SHANK3 Shank 3 Función sináptica
Las observaciones de que los antidepresivos tricíclicos (p. ej., imiprami-
na) inhiben la recaptación de serotonina o de norepinefrina y que los inhi-
SLC6A4 Transportador de seroto- Señalización por neurotransmisor
nina bidores de la monoaminooxidasa (p. ej., tranilcipromina) son antidepresivos
AVPR1 Receptor 1 de arginina Señalización por neurotransmisor eficaces al inicio llevó a la percepción de que la depresión era causada por
vasopresina una deficiencia de estas monoaminas. Sin embargo, estas hipótesis ya no
OXTR Receptor de oxitocina Señalización por neurotransmisor pueden sustentarse. Una característica fundamental de estos fármacos es
CACNA1C Subunidad alfa 1C de Conducto iónico que se necesita la administración a largo plazo para lograr sus efectos anti-
conductos del calcio depresivos. Esto significa que sus acciones a corto plazo, como favorecer la
controlados por vol- función de la serotonina o la norepinefrina, no son antidepresivas por sí
taje mismas, sino que inducen una cascada de adaptaciones en el encéfalo que
CACNA1H Subunidad alfa 1H de Conducto iónico subyace a sus efectos clínicos. La naturaleza de estas adaptaciones terapéu-
conductos del calcio ticas inducidas por fármacos no se ha identificado con certeza. Una teoría
controlados por vol- sostiene que, en un subgrupo de pacientes que muestran regulación ascen-
taje dente del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA) caracterizada por
SCN1A Subunidad alfa tipo I de Conducto iónico incremento de la secreción del factor liberador de corticotropina (CRF) y
conductos del sodio glucocorticoides, el exceso de glucocorticoides causa atrofia de las neuronas
controlados por vol-
del hipocampo, lo que se asocia a la reducción del volumen del hipocampo
taje
que se observa en la clínica. La administración crónica de antidepresivos
SCN2A Subunidad alfa tipo II de Conducto iónico
conductos del sodio podría corregir esta atrofia al incrementar el factor neurotrófico derivado
controlados por vol- del encéfalo (BDNF) en el hipocampo. También se ha sugerido la importan-
taje cia de la menor generación de nuevas células granulosas en el hipocampo
SLC9A9 Intercambiador de Transportador inducida por el estrés y su corrección con antidepresivos a través de la fun-
sodio/hidrógeno ción del BDNF y de otros factores de crecimiento.
GRIN2B Receptor de glutamato, Señalización por neurotransmisor Un adelanto importante en años recientes ha sido la identificación de
inotrópico, N-metil-D- varios antidepresivos de acción rápida cuyo mecanismo de acción no de-
aspartato 2B pende de monoaminas. El mejor establecido es la ketamina, un antagonis-
DHCR7 7-Dehidrocolesterol Metabolismo ta no competitivo de los receptores de N-metil-d-aspartato (NMDA) de
reductasa glutamato, que ejerce efectos antidepresivos rápidos (en término de horas)
PAH Fenilalanina hidroxilasa Metabolismo e intensos en varios pacientes con depresión que no responden a otros
ARX Factor de transcripción Expresión génica tratamientos. La ketamina, que en dosis altas es psicomimético y anestési-
Arx co, en dosis bajas ejerce un efecto antidepresivo con mínimos efectos
EN2 Factor de transcripción Expresión génica secundarios. Sin embargo, la respuesta a la ketamina es transitoria, lo que
Engrailed 2 ha conducido a varias estrategias para conservar la respuesta al tratamien-
MECP2 Proteína 2 transporta- Expresión génica to, como el suministro repetitivo de ketamina. No se conoce el mecanismo
dora de metil CpG antidepresivo de la ketamina, pero su sorprendente eficacia clínica ha mo-
(síndrome de Rett)
tivado la investigación en animales sobre la función de la neurotransmi-
RNF8 Proteína 8 de dedo anu- Expresión génica
lar
sión de glutamato y la plasticidad sináptica en regiones límbicas esenciales.
Hay datos recientes que sustentan la participación de la activación de
CHD8 Proteína transportadora Expresión génica
de cromodominio de TORC1 porque la administración de rapamicina antagoniza los efectos
helicasa de DNA antidepresivos de la ketamina en modelos animales. En la actualidad se
encuentran en investigación activa los mecanismos por los cuales la keta-
TBR1 Caja T, encéfalo 1 Expresión génica
mina activa TORC1.
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 Un objetivo importante en el campo de la drogadicción ha consistido
en identificar los mecanismos neuroadaptativos que conducen del uso re-
creativo a la adicción. Dichas investigaciones han determinado que el con-
sumo reiterado de drogas induce cambios específicos en la transducción
de señales celulares, lo que ocasiona cambios en la fuerza sináptica (poten-
ciación o depresión a largo plazo) y en la estructura neuronal (alteración
de las ramificaciones dendríticas o del tamaño del cuerpo celular) en el
interior del circuito de recompensa del encéfalo. Estas modificaciones son
mediadas en parte por cambios en la expresión génica, logradas por regu-
lación farmacológica de factores de transcripción (p. ej., CREB [proteína
transportadora de elementos de respuesta a cAMP] y ΔFosB [una proteína
de la familia Fos]) y los genes en que ejercen sus efectos. Tales alteraciones
en la expresión génica se relacionan con alteraciones duraderas en las mo-
dificaciones epigenéticas, lo que incluye la acetilación y metilación de his-
tonas y la metilación de DNA. Estas adaptaciones ofrecen oportunidades
para desarrollar tratamientos dirigidos a individuos que padecen droga-
dicción. El hecho de que el espectro de estas adaptaciones difiera en parte
con la sustancia adictiva particular ha creado oportunidades para trata-
mientos que son específicos para las diferentes clases de drogas y que, por
tanto, podrían tener menos probabilidad de alterar mecanismos básicos
que controlan la motivación y la recompensa normales.
Cada vez más se establece la relación causal entre las adaptaciones mo-
leculares y celulares individuales y las anomalías conductuales específicas
que caracterizan el estado de adicción. Por ejemplo, la activación aguda de
receptores opioides μ por morfina o por otros opioides activa las proteínas
Gi/o, lo que conduce a la inhibición de la adenililciclasa y ocasiona la re-
ducción de la producción de AMP cíclico (cAMP), activación de proteína
cinasa A (PKA) y activación del factor de transcripción CREB. La admi-
nistración repetida de estos fármacos (fig. 465e-1) evoca una respuesta
homeostática que comprende la regulación ascendente de las adenililcicla-
sas y PKA, y aumenta la activación de CREB. Se ha identificado tal regula-
ción ascendente de la señalización cAMP-CREB en el locus cerúleo,
sustancia gris periacueductal, área del tegmento ventral (VTA), nucleus
accumbes y muchas otras regiones del SNC y contribuye al deseo compul-
sivo de opioides y a los signos de abstinencia de opioides. El hecho de que
los péptidos opioides endógenos no produzcan tolerancia ni dependencia,
en tanto que la morfina y la heroína sí lo hacen, podría relacionarse con la
observación de que, a diferencia de los opioides endógenos, la morfina y la
heroína son inductores débiles de la desensibilización y endocitosis de re-
ceptores de opioides μ. Por tanto, estos fármacos pueden causar activación
prolongada de receptores e inhibición de las adenililciclasas, lo que pro-
porciona un estímulo potente para la regulación ascendente de la señaliza-
ción cAMP-CREB que caracteriza al estado de dependencia de opioides.
NEUROCIENCIA DE SISTEMAS
El estudio de los circuitos encefálicos interconectados que impulsan la con-
ducta ha logrado grandes avances gracias a los nuevos métodos para la ob-
tención de imágenes encefálicas que han documentado anomalías en la
función y conectividad neurales en los trastornos psiquiátricos. En la déca-
da pasada también se presenció el desarrollo de nuevas técnicas revolucio-
narias (optogenética y receptores y ligandos de diseño) que ofrecen un
control temporal y espacial sin precedentes de los circuitos neurales y que
permiten la detección de actividad neural en tiempo real en animales en
estado de alerta y durante su comportamiento.
La tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomo-
graphy), las imágenes con tensor de difusión (DTI, diffusion tensor ima-
ging) y la resonancia magnética funcional (fMRI, functional magnetic
resonance imaging) han identificado los circuitos neurales que contribuyen
a los trastornos psiquiátricos, por ejemplo, han definido los circuitos neu-
rales del estado de ánimo en el interior del sistema límbico del encéfalo
(fig. 465e-2). Parte integral de este sistema son el nucleus accumbens (im-
portante también para la recompensa encefálica; véase más adelante), la
amígdala, el hipocampo y regiones de la corteza prefrontal. Hay investiga-
ciones optogenéticas recientes en animales, donde se puede controlar con
luz la actividad de tipos específicos de neuronas en circuitos definidos, que
han confirmado la importancia de este circuito límbico para controlar las
anomalías conductuales relacionadas con la depresión. Dado que muchos
síntomas de la depresión (también denominados síntomas neurovegetati-
vos) comprenden funciones fisiológicas, también se presume la participa-
ción del hipotálamo. Un subgrupo de individuos con depresión muestra
reducción leve del tamaño del hipocampo, como se mencionó antes. Ade-
más, las investigaciones de imágenes encefálicas han revelado incremento
de la activación de la amígdala por estímulos negativos y disminución de
la activación del nucleus accumbens con los estímulos de recompensa.
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Receptor de 465e-3
opioides μ K+
Ca2+
CAPÍTULO 465e
AC
Gi/o
+
–
–
cAMP Incremento
de la excitabilidad
+
Biología de los trastornos psiquiátricos
R R
Regulación de las
C C C C proteínas por
fosforilación
de PKA
PKA
Núcleo
+
P
CREB
Alteración de la expresión génica
FIGURA 465e1. Acción de los opioides en el locus cerúleo (LC). La unión de
agonistas opioides a receptores opioides μ cataliza el intercambio de nucleótidos
en las proteínas Gi y Go, lo que conduce a inhibición de la adenililciclasa, hiperpo-
larización neuronal a través de la activación de los conductos del K+ e inhibición
de la liberación de neurotransmisores a través de la inhibición de los conductos
del Ca2+. La inhibición de la adenililciclasa (AC) reduce la proteína cinasa A (PKA)
y la fosforilación de varias proteínas sustrato de PKA, con lo que se altera su fun-
ción. Por ejemplo, los opioides reducen la fosforilación de la proteína de unión al
elemento de respuesta del cAMP, lo que parece iniciar cambios a largo plazo en
la función neuronal. La administración crónica de opioides aumenta las concen-
traciones de isoformas de adenililciclasa, PKA catalítica (C) y subunidades regula-
doras (R) y la fosforilación de varias proteínas, lo que incluye CREB (indicado con
flechas rojas). Estos cambios contribuyen a la alteración del fenotipo del estado
de drogadicción. Por ejemplo, la excitabilidad de las neuronas LC se incrementa
con el aumento de la señalización de cAMP, aunque se desconocen las bases ió-
nicas de este efecto. La activación de CREB causa regulación ascendente de las
isoformas AC y de la tirosina hidroxilasa, la enzima que limita la velocidad en la
biosíntesis de catecolaminas.
También hay evidencia de alteración de la actividad en la corteza prefron-
tal, como la hiperactividad del área subgenual 25 en la corteza del cíngulo
anterior. Tales resultados han llevado a estudios de estimulación profunda
del encéfalo (DBS, deep brain stimulation) ya sea del nucleus accumbens o
del área subgenual 25, lo que parece ser terapéutico en algunos casos de
individuos con depresión grave.
En la esquizofrenia, los estudios de imágenes estructurales y funcionales
han identificado una pérdida de 3% del volumen encefálico, la mayor parte
del cual corresponde a la sustancia gris. Esta pérdida es progresiva y la sus-
tancia gris cortical parece afectarse de manera particular con el paso del
tiempo. Los lóbulos temporales, en especial la circunvolución temporal su-
perior izquierda, la circunvolución de Heschl y el plano temporal, a menu-
do presentan afectación grave. La tasa de pérdida en estas regiones y en los
lóbulos frontal y parietal parece ser mayor en etapas tempranas de la evolu-
ción de la enfermedad. Los estudios de imágenes funcionales proporcionan
evidencia de disminución de la actividad metabólica (presumiblemente
neural) en la corteza prefrontal dorsolateral en reposo y cuando se realizan
pruebas de función ejecutiva, lo que incluye la memoria de trabajo. Tam-
bién hay datos de deterioro de la conectividad estructural y funcional rela-
cionada con la tarea, sobre todo en los lóbulos frontal y temporal.
Estos hallazgos de las neuroimágenes en la esquizofrenia se han confir-
mado con estudios histopatológicos que muestran aumento del tamaño
del sistema ventricular y reducción de la sustancia gris subcortical y corti-
cal en los lóbulos frontal y temporal en el sistema límbico. La reducción
del grosor de la corteza guarda relación con incremento de la densidad
celular y disminución de las neuropilosidades (definidas como axones,
 465e-4 transmisores o transportadores de neurotransmi-
sores (cuadro 465e-2). Estudios en modelos
animales han demostrado que aunque difiera el
objetivo inicial, las acciones de estas drogas con-
FC vergen en el circuito de recompensa del encéfalo
PARTE 17

al favorecer la neurotransmisión dopaminérgica

en el nucleus accumbens y en otras regiones límbi-
cas del VTA. Además, algunas drogas favorecen la
activación de los receptores de opioides y de cana-
binoides, los cuales modulan este circuito de re-
compensa. Por estos mecanismos, las drogas de
Hyp abuso producen señales potentes de recompensa,
NAc VTA
Trastornos neurológicos

las cuales, después de la administración repetida

de la droga, corrompen un circuito de recompen-
sa encefálico vulnerable de un modo que favorece
la adicción. Se han descrito tres principales adap-
DR taciones patológicas. En primer lugar, las drogas
HP producen tolerancia y dependencia en los circui-
LC
tos de recompensa, lo que favorece el consumo de
Amy cantidades cada vez mayores de droga y un esta-
do emocional negativo durante la abstinencia de
la droga, que favorece la recaída. En segundo lu-
gar, la sensibilización a los efectos de recompensa
Glutamaérgico de las drogas y los estímulos relacionados se ob-
GABAérgico serva durante periodos prolongados de abstinen-
Dopaminérgico cia y también desencadena la recaída. En tercer
Peptidérgico lugar, se afecta la función ejecutiva en formas ta-
les que aumentan la impulsividad y la actitud
compulsiva, las cuales favorecen la recaída.
FIGURA 465e2. Circuito neuronal de la depresión y adicción. La figura muestra un resumen simplifica- Los estudios de imagen en seres humanos con-
do de una serie de escritos límbicos en el encéfalo que regulan el estado de ánimo y la motivación y que firman que las drogas que causan adicción, así
participan en la depresión y la adicción. En la figura se muestra el hipocampo (HP) y la amígdala (Amy) en como el deseo compulsivo por ellas, activan el
el lóbulo temporal, regiones de la corteza prefrontal, nucleus accumbens (NAc) e hipotálamo (Hyp). Sólo se circuito de recompensa del encéfalo. Además, los
muestra un subgrupo de interconexiones conocidas entre estas regiones del encéfalo. También se mues- pacientes que abusan del alcohol o de psicoesti-
tra la innervación de varias de estas regiones del encéfalo por neuronas monoaminérgicas. El área del mulantes muestran disminución de la sustancia
tegmento ventral (VTA) proporciona el estímulo dopaminérgico a cada una de las estructuras límbicas. La
norepinefrina (proveniente del locus cerúleo [LC]) y serotonina (de los núcleos del rafe dorsal [DR] y otros
gris en la corteza prefrontal y disminución de la
núcleos del rafe) inervan todas las regiones mostradas. Además, hay conexiones fuertes entre el hipotála- actividad en la corteza del cíngulo anterior y de
mo y la vía VTA-NAc. Importantes proyecciones peptidérgicas del hipotálamo incluyen aquellas que pro- la corteza orbitofrontal durante tareas de control
vienen del núcleo arqueado que liberan endorfina β y melanocortina y del hipotálamo lateral donde se de la atención e inhibición. Se cree que el daño a
libera orexina. estas regiones corticales contribuye a la adicción
porque afecta la toma de decisiones y aumenta la
impulsividad.
dendritas y células gliales) sin un cambio evidente del número de neuro-
nas. Las clases específicas de interneuronas en la corteza prefrontal mues-
tran de manera consistente disminución de la expresión del gen que NEUROINFLAMACIÓN
codifica la enzima descarboxilasa 1 de ácido glutámico (GAD1), que sinte- Cada vez hay más datos de la afectación de los mecanismos inflamatorios
tiza ácido aminobutírico-γ (GABA), el principal neurotransmisor inhibi- en un subgrupo de pacientes con depresión. Estos individuos muestran
dor en el encéfalo. La neurregulina 1 (NRG1), integrante de la familia de aumento de las concentraciones sanguíneas de interleucina 6 (IL-6), fac-
factores de crecimiento epidérmico (EGF, epidermal growth factor) y su tor de necrosis tumoral α (TNF-α) y de otras citocinas. Además, los roe-
receptor ERBB4, se han implicado en la esquizofrenia y desempeñan fun- dores expuestos a estrés crónico muestran incrementos similares en las
ciones importantes en la maduración de interneuronas GABAérgicas en la citocinas periféricas; el suministro periférico o central de estas citocinas a
corteza cerebral; la pérdida de NRG1-ERBB4 en ratones ocasiona dismi- roedores normales incrementa su susceptibilidad al estrés crónico. Estos
nución de las neuropilosidades, lo que corresponde a una fenocopia de un hallazgos han llevado a la idea novedosa de utilizar citocinas periféricas
hallazgo histopatológico en casos de esquizofrenia. Estos hallazgos son como biomarcadores de un subtipo de depresión y la utilidad potencial de
compatibles con una hipótesis de trabajo de la esquizofrenia como trastor- elaborar nuevos antidepresivos que antagonicen la acción de la citocina.
no neurodegenerativo del desarrollo debido en parte a la pérdida de las Hay datos recientes que también han vinculado la señalización proin-
interneuronas corticales en los lóbulos frontal y temporal. flamatoria en el encéfalo con la adicción, en particular al alcohol. El alco-
Los trabajos en modelos roedores y primates de adicción han estable- holismo en el ser humano se relaciona con alteración de la inmunidad
cido que las regiones encefálicas de recompensa son sustratos neurales innata, incremento de las citocinas proinflamatorias circulantes y aumen-
fundamentales para las acciones agudas de las drogas y para la adicción to de las concentraciones encefálicas de la citocina proteína quimiotáctica
inducida por la administración repetida de drogas (fig. 465e-2). Las neu- de monocitos 1 (MCP-1, también conocida como CCL2). Muchas de estas
ronas dopaminérgicas mesencefálicas en la VTA funcionan normalmente citocinas son producidas por los astrocitos y la microglía y por neuronas
como reóstatos de la recompensa: se activan por recompensas naturales bajo ciertas condiciones patológicas, donde desempeñan funciones im-
(alimentos, sexo, interacción social) o incluso por la expectativa de tales portantes en la modificación de la función y plasticidad neuronales. Por
recompensas y muchas se suprimen por la ausencia de la recompensa es- ejemplo, MCP-1 modula la liberación de ciertos neurotransmisores y,
perada o por estímulos adversos. Estas neuronas, por tanto, transmiten cuando se administra al VTA, incrementa la excitabilidad neuronal, favo-
señales cruciales de supervivencia hacia el resto del encéfalo límbico para rece la liberación de dopamina e incrementa la actividad locomotora. Es-
favorecer la conducta relacionada con la recompensa, lo que incluye res- tudios recientes de expresión génica de consumo de alcohol en ratones
puestas motoras para buscar y obtener las recompensas (nucleus accum- han identificado una red de citocinas reguladas en el encéfalo, y en fecha
bens), recuerdos de señales relacionadas con la recompensa (amígdala, reciente se validó la participación de varias de ellas en la regulación del
hipocampo) y control ejecutivo de la obtención de recompensas (corteza consumo de alcohol, incluida IL-6. Un tema importante de interés en las
prefrontal). investigaciones actuales es definir el sitio y el mecanismo por el cual las
Las drogas de abuso alteran la neurotransmisión por medio de acciones citocinas proinflamatorias afectan la función encefálica para desencadenar
iniciales en diferentes clases de conductos iónicos, receptores de neuro- un episodio de depresión o favorecer el abuso de drogas.
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CUADRO 465e2 Acciones iniciales de las drogas CONCLUSIONES 465e-5
Esta breve descripción ilustra los progresos importantes que se han reali-
Neurotransmisor Objetivo farmacológico zado en la comprensión de las bases genéticas y neurobiológicas de la

CAPÍTULO 465e
Droga afectado (acción)
enfermedad mental. Se espera que cada vez se usen más las medidas bio-
Opioides Endorfinas, encefalinas Receptores de opioides μ y δ lógicas para establecer el diagnóstico y subtipo de los trastornos psiquiátri-
(agonistas) cos y que se disponga de regímenes terapéuticos específicos para tratarlas.
Psicoestimulantes Dopamina Transportador de dopamina
(cocaína, anfeta- (antagonista-cocaína; trans-
mina, metanfeta- porte inverso-anfetaminas,
mina) metanfetamina)
Nicotina Acetilcolina Receptores colinérgicos nicotí-
nicos (agonistas)

Biología de los trastornos psiquiátricos

Etanol GABA Receptores GABAA (modulador
alostérico positivo)
Glutamato Receptores NMDA de gluta-
mato (antagonista)
Acetilcolina Receptores colinérgicos nicotí-
nicos (modulador alostérico)
Serotonina Receptor de 5HT-3 (modulador
alostérico positivo)
— Conducto del K+ activado por
calcio (activador)
Marihuana Endocanabinoides Receptor CB1 (agonista)
(anandamida, 2- ara-
quidonoil glicerol)
Fenciclidina Glutamato Receptor NMDA de glutamato
(antagonista)

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