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Alergia a los glucocorticoides:
¿una paradoja?
Iván Ferraz Amaro, Federico Díaz González y Tomás González
Servicio de Reumatología. Hospital Universitario de Canarias.
La Laguna. Santa Cruz de Tenerife. España.
Desde los primeros estudios de Hench y Kendall1 en la Clí-
nica Mayo a finales de la década de 1940 en que se de-
mostraba el beneficio de los glucocorticoides en la artritis
reumatoide, son numerosas las aplicaciones médicas que
se les han atribuido, diferentes sus formulaciones químicas
y variadas las vías de administración utilizadas. Del mismo
modo, desde el inicio su uso se ha limitado sobre la base de
la documentación de efectos adversos diversos y en ocasio-
nes graves, por lo cual sus beneficios se han contrapesado
con sus potenciales efectos secundarios.
Por todos es conocida la importancia que tienen estos fár-
macos en la práctica clínica debido a su efecto inmunode-
presor y antiinflamatorio. Aun así, no se conoce de forma
completa el modo de acción de los glucocorticoides, por lo
que muchos de sus efectos en los diferentes sistemas y ór-
ganos todavía nos son desconocidos.
¿Pueden fármacos usados generalmente con fines inmuno-
depresores provocar reacciones inmunológicas? Esta posibili-
dad, aunque remota y paradójica, se ha descrito en la biblio-
grafía médica en forma de reacciones sistémicas y locales.
Las respuestas anafilácticas son aquellas que se producen
por un estímulo exógeno, mediante una reacción de hiper-
sensibilidad inmediata que lleva a una liberación masiva de
agentes inflamatorios por medio de basófilos y mastocitos2.
Se diferencian en reacciones anafilácticas propiamente di-
chas (mediadas por IgE) o anafilactoides (no mediadas por
IgE), teniendo lugar estas últimas por mecanismos en los
que no participa la interacción antígeno-anticuerpo. Sus
consecuencias pueden ser diversas, desde urticaria, angio-
edema, calambres abdominales o flushing, hasta shock
anafiláctico, distrés respiratorio, edema laríngeo y muerte.
Las reacciones cutáneas, por el contrario, tienen lugar me-
diante reacciones tipo IV de hipersensibilidad retardada, la
cual se determina por tests cutáneos que se leen como mí-
nimo 96 h o incluso 7 días más tarde.
Ya Kendall, tras el inicio generalizado del uso de los gluco-
corticoides notificó varias reacciones alérgicas a los mismos
y algunas de ellas las achacó a la sustancia en la que el fár-
maco había sido vehiculizado, pero en otras no pudo deter-
minar su origen3. Así pues, en un principio, dadas las ca-
racterísticas antialérgicas de estos fármacos, se creyó poco
probable que fueran los causantes de dichas reacciones y
se atribuyó este posible efecto alergénico a los distintos ve-
hículos utilizados. Por este motivo, sólo una vez que estos
vehículos concomitantemente administrados fueron descar-
tados, se pensó en los glucocorticoides como potencialmen-
te capaces de producir per se reacciones alérgicas. Con el
fin de dilucidar este hecho incluso se han examinado me-
Correspondencia: Dr. I. Ferraz Amaro.
Servicio de Reumatología. Hospital Universitario de Canarias.
La Laguna. Santa Cruz de Tenerife. España.
Recibido el 16-5-2002; aceptado para su publicación el 2-10-2002.
48.384
diante tests cutáneos los restos de látex que pudieran haber
quedado en la punta de la jeringa después de que ésta atra-
vesara la capucha de látex que poseen diferentes prepara-
ciones. Solamente cuando se ha descartado la reacción a
los distintos vehículos podremos atribuir a los glucocorticoi-
des el papel de causantes de la reacción.
Vamos a comentar la evidencia existente en la actualidad a
favor de los glucocorticoides como fármacos capaces de pro-
ducir reacciones alérgicas. A tal efecto hemos realizado una
búsqueda en la base de datos MedLine desde 1968 hasta la
actualidad de todas las reacciones alérgicas atribuidas a glu-
cocorticoides centrándonos en su forma de presentación, vías
de administración y preparado glucocorticoide empleado.
Alergia a los glucocorticoides por vía tópica
Las reacciones alérgicas tras la administración tópica de
glucocorticoides son muy numerosas en la bibliografía, y las
menos frecuentes son las que se producen tras administra-
ción enteral o parenteral. Los glucocorticoides se comenza-
ron a utilizar por vía cutánea a partir de 1952, desde los tra-
bajos de Sulzberger y Witten4, que demostraron su utilidad
en diferentes enfermedades cutáneas. Desde entonces son
múltiples las comunicaciones de alergias a glucocorticoides
administrados de forma tópica5-7, vía que constitute la forma
más frecuente de notificación de reacciones alérgicas a es-
tos fármacos. El amplio uso y disponibilidad de estos agentes
han contribuido, probablemente, al desarrollo de hipersensi-
bilidad, que es cada vez más frecuente en la bibliografía mé-
dica. Los cuadros cutáneos que pueden producir los gluco-
corticoides aplicados tópicamente son múltiples; los más
frecuentes son las lesiones eccematosas, pero también otras
más graves como dermatitis tipo eritema multiforme o angio-
edema.
La primera comunicación8 se hizo en 1962 y se refería a un
compuesto de hidrocortisona altamente purificado sin aditi-
vos. Church9, en las mismas fechas, atribuyó la mayoría de
estas alergias tópicas a la presencia en los diferentes pro-
ductos de un precursor de la hidrocortisona, el hidrato alde-
hído de hidrocortisona. Demostró además que los pacientes
con dicha alergia presentaban mayor reacción en los tests
cutáneos con este precursor que con el fármaco en sí.
Actualmente la mayoría de las notificaciones de alergia tó-
pica a glucocorticoides se refiere a la hidrocortisona, y con-
cretamente a su agente para el test de cribado cutáneo, el
pivalato de tixocortol (también conocido como pivalona),
aceptado hoy día como el mejor marcador para la alergia tó-
pica a glucocorticoides. En nuestros días se estima que en-
tre el 0,2 y el 4,9% de la población, según las series, es
alérgica a esta sustancia10-14. Aunque el pivalato de tixocor-
tol es un agente útil para determinar la alergia a la hidrocor-
tisona, no lo es tanto para otros glucocorticoides y, por tan-
to, no se utiliza para determinar todas las alergias de
contacto a los mismos. En estas circunstancias se emplea la
Med Clin (Barc) 2003;120(4):141-5 141
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FERRAZ AMARO I, ET AL. ALERGIA A LOS CORTICOIDES: ¿UNA PARADOJA?
TABLA 1
Clasificación de Coopman17 de los glucocorticoides de acuerdo con la reactividad cruzada
Grupo A (tipo hidrocortisona) Grupo B (acetónidos)
Acetato de cortisona Amcinonida
Hidrocortisona Budesonida
Acetato de hidrocortisona Desonida
Acetato de metilprednisolona Flunisolide
Prednisolona Acetónido de fluocinolona
Acetato de prednisolona Fluocinonida
Pivalato de tixocortol Halcinonida
Triamcinolona
Acetónido de triamcinolona
budesonida, que es capaz de determinar otras alergias que
no puede identi-ficar el pivalato de tixocortol15. Del mismo
modo, hay estudios16 que señalan que la pivolona es mejor
marcador para la alergia a la hidrocortisona porque ésta tie-
ne una difícil penetración a través de la piel sana.
En 1989 se elaboró una clasificación17 que se revisó en
1995 (tabla 1) en la que se dividían diferentes glucocorticoi-
des en grupos según su capacidad de producir reactividad
cruzada en los tests cutáneos. Esta clasificación, aunque no
se acepta de forma universal,18, dividió los glucocorticoides
en 4 grupos con diferente «comportamiento alérgico». El
grupo A engloba a los glucocorticoides tipo hidrocortisona,
sin sustituciones en el anillo D excepto un éster o un tioés-
ter en C21; el grupo B lo formarían aquellos compuestos tipo
acetónidos, C16 o C17-cis-ketal o -diol; el grupo C estaría re-
presentado por glucocorticoides tipo betametasona no este-
rificada con sustituciones C16-metil, y el grupo D estaría
compuesto por ésteres, clasificables a su vez como D1 o
halogenados y con sustitución en C16, y D2 o profármacos
«lábiles». De este modo, los glucocorticoides de un mismo
grupo parece que tienen reacciones cruzadas entre sí,
mientras que los de grupos diferentes no las tienen. Es más,
el pivalato de toxicortol parece ser un buen agente de criba-
do para los fármacos del grupo A, mientras que la budeso-
nida lo es tanto para el grupo B, al que teóricamente perte-
nece, como para el D. Esta clasificación fue posteriormente
confirmada tanto en lo que se refiere a observaciones clíni-
cas como en términos de homología de la estructura mole-
cular y análisis conformacionales de cada preparado. De
esta clasificación, los glucocorticoides que más frecuente-
mente causan reacciones alérgicas cutáneas parecen ser
los no halogenados (hidrocortisona y budesonida).
Los tests cutáneos que se utilizan más frecuentemente hoy
día son los que contienen pivalato de tixocortol y budesoni-
da. Una prueba cutánea positiva para pivalona suele signifi-
car que el paciente es alérgico a la hidrocortisona y menos
probablemente a 17-butirato de hidrocortisona. Un test po-
sitivo para budesonida, como ya hemos comentado, es más
difícil de interpretar, pues con frecuencia este test presenta
una reacción cruzada con 17-butirato de hidrocortisona y,
probablemente, con triamcinolona19.
No obstante, la verdadera utilidad de estos tests cutáneos
está sometida a debate ya que cabría preguntarse si los glu-
cocorticoides usados en las pruebas pueden provocar falsos
negativos en la medida en que quizá conserven cierto efec-
to inmunodepresor. Esta cuestión no ha tenido respuesta de
momento, y todavía queda por determinar la concentración
necesaria para evitar el efecto inmunodepresor. Un debate
semejante existe con el vehículo en el que estos agentes de-
ben ser usados, siendo probablemente los más adecuados,
si bien no existe unanimidad, el pretrolatum y el etanol20
142 Med Clin (Barc) 2003;120(4):141-5
Grupo C (tipo betametasona no esterificado) Grupo D (ésteres)
Betametasona Dipropionato de alclometasona
Desoximetasona Dipropionato de beclometasona
Dexametasona Benzoato de betametasona
Valerato de dexametasona Dipropionato de betametasona
Diacetato de diflorasona 17-valerato de betametasona
Fluocortolona Butirato de clobetasona
Propionato de clobetasol
Valerato de diflucortolona
Propionato de fluticasona
17-butirato de hidrocortisona
Aceponato de metilprednisolona
Furoato de mometasona
Prednicarbato
(este último requiere de su propio test cutáneo, ya que pue-
de ser alergénico per se), aunque también pueden usarse
cloruro sódico o dimetilsulfóxido. En un estudio21 que pre-
tendía discernir el uso de uno u otro vehículo no se encon-
tró diferencia estadística entre el petrolatum y eta-
nol en los resultados de los tests cutáneos para hidrocor-
tisona; en cambio, en lo que se refería a la budesonida y
17-butirato de hidrocortisona el etanol dio más resultados
positivos. También existe controversia en lo que se refiere a
los tests intradérmicos, ya que, aunque se sabe que son
más válidos que los cutáneos, éstos no pueden realizarse
de forma sistemática a todos los pacientes.
Los factores de riesgo en la alergia tópica para glucocorticoi-
des no están bien documentados, pero parecen correspon-
der preferentemente a pacientes con dermatitis de estasis,
úlceras en extremidades inferiores, dermatitis perineal y pa-
cientes con dermatitis actínica crónica22-25. Esto se explica
por la posibilidad de que en estas circunstancias se produz-
ca una mayor penetración de alergenos que puedan produ-
cir sensibilización, y que éstos permanezcan más tiempo en
contacto con el sistema inmunitario.
Alergia a los glucocorticoides por vía parenteral y oral
En lo que se refiere a otras vías de administración se han
descrito, aunque de forma menos frecuente, varios casos
graves de reacciones a los glucocorticoides administrados
de forma intravenosa, intramuscular, intraarticular u oral.
Así, por ejemplo, Srinivasan y Lanham26 notificaron una
obstrucción laríngea tras la administración de 100 mg de hi-
drocortisona intravenosa, pero no especificaban qué consti-
tuyentes vehiculizaba el fármaco ni se realizaron tests cutá-
neos para los mismos. McKenna y Murphy27 comunicaron
una reacción sistémica grave tras la toma de 40 mg de
prednisolona por vía oral. En este caso realizaron tests cutá-
neos con positividad para el glucocorticoide administrado y
los autores atribuyeron la reacción al uso previo tópico del
mismo por el paciente. Murata et al28 describieron un caso
de reacción cutánea grave y otros síntomas sistémicos tras la
administración intravenosa de metilprednisolona e hidrocorti-
sona. Los autores llevaron a cabo tests cutáneos, e incluso
de provocación, y se constató la alergia a ambos fármacos.
La alergia a la hidrocortisona se atribuyó a sensibilización
previa por vía cutánea, siendo la de la metilprednisolona
una reacción cruzada. Por otro lado, Escribano-Rodríguez et
al29 comunicaron el caso de una mujer de 22 años asmática
que, tras una dosis intramuscular de 40 mg de metilpredni-
solona, presentó un cuadro de anafilaxia grave. En este
caso, también se realizaron tests cutáneos, que fueron ne-
gativos, y tests intradérmicos, que resultaron positivos para
metilprednisolona; otras pruebas para diferentes glucocorti-
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FERRAZ AMARO I, ET AL. ALERGIA A LOS CORTICOIDES: ¿UNA PARADOJA?
coides resultaron negativas, sin evidencia, pues, de reaccio-
nes cruzadas. Mussot-Chia et al30 notificaron el desarrollo
de una pustulosis exantematosa grave tras el uso de metil-
predinosolona y también confirmaron la alergia mediante
tests cutáneos.
Por tanto, parece que los glucocorticoides administrados
por vía oral que con más frecuencia causan reacciones han
sido la prednisona y prednisolona31, en tanto que la betame-
tasona, dexametasona, triamcinolona e hidrocortisona han
sido más raramente implicadas32. Es de resaltar el hecho de
que en algunos casos en los que hubo reacciones alérgicas
a glucocorticoides parenterales, éstas no tuvieron lugar
cuando se administraron los glucocorticoides por vía oral.
Existe una única comunicación33 de shock anafiláctico tras
la administración intraarticular de acetato de metilpredniso-
lona. En este caso también se excluyó la posibilidad de que
los compuestos utilizados concomitantemente fueran los
causantes de la anafilaxis mediante tests cutáneos para
los mismos (látex incluido). Verecken et al34 comunicaron,
por otro lado, una reacción de urticaria generalizada tras la
inyección, para una tendinitis de hombro, de dipropionato
de betametasona en un paciente con historia previa de ec-
cema atópico y rinoconjuntivitis, pero demostraron que la
reacción se debió a alcohol bencílico, un conservante am-
pliamente utilizado en estos preparados, y propusieron a
este producto como causa frecuente de alergias atribuidas
inicialmente a los glucocorticoides. Es de notar que en este
caso el test cutáneo para alcohol bencílico fue negativo,
pero la inyección intradérmica resultó positiva, con lo cual
los autores apuntan que un test cutáneo negativo para un
compuesto no lo excluye como sensibilizante.
Alergia a los glucocorticoides por vía inhalatoria
En lo que se refiere a la vía inhalatoria, la posibilidad de re-
acciones alérgicas no parece clara35,36. La primera comuni-
cación37 al respecto es de 1984, en un paciente con clínica
cutánea tras el inicio de tratamiento con tixocortol en nebu-
lizador nasal. A partir de entonces son varias las comunica-
ciones al respecto, siendo generalmente las reacciones lo-
cales las más frecuentes, tipo congestión nasal, prurito,
ardor nasal, rinitis e incluso un caso de perforación del tabi-
que nasal38. Por lo que respecta a las reacciones sistémi-
cas, las más frecuentes han sido de tipo cutáneo, con apari-
ción de erupciones de diferente índole. En un caso incluso
se ha comunicado la presencia de inmunoglobulina E con-
tra la budesonida en un paciente con alergia a ésta por vía
inhalatoria39.
Por el contrario, en un reciente estudio40 se han administra-
do glucocorticoides inhalados a pacientes con tests cutáne-
os positivos con la intención de conocer si la positividad
previa tópica implica o no susceptibilidad por vía inhalatoria.
De tal forma 15 pacientes sin historia previa de asma ni ato-
pia, pero con tests cutáneos positivos para budesonida, reci-
bieron el fármaco por vía inhalatoria (7 de ellos) o placebo
(n = 8). Cuatro de los 7 que recibieron budesonida presen-
taron reacción cutánea en los puntos en que ésta había sido
testada, además de erupciones de tipo toxicodermia con
exantema maculopapular en otras partes del cuerpo. Los
restantes 11 pacientes no presentaron clínica de ningún
tipo. Se demostró de esta forma una proporción mayor de
reactividad en el grupo que recibió budesonida inhalada
que en el que recibió placebo.
Es llamativo también el hecho recogido en la bibliografía de
que los pacientes asmáticos son menos propensos a pre-
sentar episodios de alergia a los glucocorticoides por vía in-
halatoria, lo cual viene ilustrado porque las reseñas al res-
pecto son menos frecuentes. Esto puede deberse a falta de
comunicación de las mismas, pero también se podría expli-
car por el desarrollo de tolerancia en estos enfermos. En
contra de esto último iría el hecho de que un estudio no
controlado ha demostrado una incidencia similar de alergia
a la budesonida en pacientes asmáticos y en quienes no lo
eran40.
Comentarios
Parece razonable pensar en los glucocorticoides como agen-
tes potencialmente causantes de reacciones alérgicas, si bien
quedan por aclarar diferentes cuestiones acerca de ellos.
La relación de las alergias a los glucocorticoides con la pre-
sencia de asma o atopia es controvertida. De forma general
se acepta que estos pacientes no tienen mayor probabilidad
de presentar alergias medicamentosas, pero cuando lo ha-
cen su gravedad quizá sea mayor. Por ejemplo, en un estu-
dio13 con 45 pacientes con test cutáneo positivo para tixo-
cortol, 30 reconocieron alguna alergia sistémica previa a
algún fármaco, y sólo uno de ellos había tenido una alergia
previa a un corticoide administrado de forma oral. Doce te-
nían historia personal o familiar de atopia, si bien la inciden-
cia de ésta en controles fue similar. Cuarenta de los 45 pa-
cientes tuvieron algún otro test cutáneo positivo simultáneo,
lo cual, para los autores, indica que la alergia cutánea a los
glucocorticoides es más frecuente en los pacientes que pa-
decen alergias a otros compuestos. Cuando a estos pacien-
tes se les realizó un panel de tests cutáneos para otros glu-
cocorticoides, 14 reaccionaron a ellos, siendo los agentes
más frecuentes el acetato de hidrocortisona, el valerato de
hidrocortisona y el 17-butirato de hidrocortisona.
Otro punto relevante es el hecho de que cuando se adminis-
tran glucocorticoides de forma sistémica a pacientes que pre-
sentan alergia tópica a esos mismos fármacos, las lesiones
cutáneas que dichos fármacos han producido tópicamente
empeoran6. Se cree que sucede lo mismo con los glucocorti-
coides inhalados39,41-43. Por tanto, parece existir una relación
entre la sensibilidad retardada de las reacciones cutáneas
con la hipersensibilidad inmediata o de otro tipo que los glu-
cocorticoides sistémicos producen. No obstante, esto no
siempre es así, ya que en otros estudios se ha observado que
enfermos en los que se sospechó que habían tenido reaccio-
nes anafilácticas debidas a glucocorticoides administrados de
forma sistémica no tuvieron positividad para los mismos
agentes cuando se administraron como parche cutáneo44.
Otra posibilidad a tener en cuenta sería que los enfermos
con alergias conocidas a glucocorticoides presenten altera-
ciones del eje corticosuprarrenal. Un autor45 recomienda te-
ner en cuenta el peligro de que se produzcan dermatitis
ante reacciones de estrés en las que aumente la concentra-
ción de esteroides endógenos. No obstante, este hecho pa-
rece improbable y, además, en otros estudios no se ha en-
contrado evidencia de anticuerpos antisuprarrenales ni que
estos enfermos tengan alteraciones de algún tipo en tests
de estimulación de la función del eje corticosuprarrenal41.
En un caso46 se ha realizado con éxito tratamiento de de-
sensibilización para hidrocortisona tras una reacción alérgi-
ca sistémica a la misma.
Existe la posibilidad de identificar IgE contra determinados
alergenos mediante el test de radioalergoabsorbancia (RAST).
Se ha intentado usar este test para identificar IgE específi-
camente dirigida contra glucocorticoides pero problemas
técnicos motivados por la complejidad de la técnica lo han
impedido hasta el momento.
El bajo peso molecular de los glucocorticoides quizá los
haga apropiados para actuar como haptenos en reacciones
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FERRAZ AMARO I, ET AL. ALERGIA A LOS CORTICOIDES: ¿UNA PARADOJA?
CH2OH
21 O Proc Staff Meet Mayo Clin 1949;24:181-97.
18 20
12 OH
OH
17
11 13
19 16
1 14
2 9
15
10 8 contact dermatitis from prednisolone with tolerance of betamethasone.
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O 4 6 1961;1:165.
CH3
Fig. 1. Estructura glucocorticoide básica. En líneas discontinuas se indican
las modificaciones que se pueden realizar para aumentar la actividad gluco-
corticoide o mineralocorticoide, y en círculos, factores que influyen en la re-
actividad cruzada y alergogenicidad de los glucocorticoides: sustitución de
C16/C17 y halogenización en C6/C9.
mediadas por IgE47, y de hecho se ha propuesto que quizá
los ésteres succinato de varios glucocorticoides puedan pro-
ducir complejos antigénicos, lo cual podría justificar la ca-
pacidad inmunitaria de algunos glucocorticoides, pero no
de otros. En contra de esto último está el hecho de que se
han demostrado alergias a la metilprednisolona e hidrocorti-
sona con tests negativos para los ésteres succinato de estos
compuestos. Otros trabajos atribuyen esta posibilidad a de-
terminados radicales aldehídos de los glucocorticoides48.
Del mismo modo, varios autores han señalado que es la
sustitución de radicales en las posiciones C6 y C9, y en me-
nor medida las C17 y C21 (fig. 1), la que determina la capaci-
dad en los patrones de reactividad49 de los diferentes gru-
pos según la clasificación de Coopman.
Como normas generales en las alergias a glucocorticoides,
el European Experimental Contact Dermatitis Research
Group50 recomienda el uso de pivalato de tixocortol (1% pe-
trolatum) y budesonida (0,1% petrolatum) como preferentes
marcadores a utilizar como cribado inicial. En caso de posi-
tividad, en aquellos enfermos que hayan tenido reacciones
alérgicas mayores o graves, deben realizarse series amplias
de tests cutáneos para determinar reacciones cruzadas. Pa-
rece razonable que se evite el uso de otros glucocorticoides
de la misma familia o que estén dentro del mismo grupo de
reactividad cruzada si ha habido una reacción seria. En las
alergias tópicas, si no existe una certeza absoluta en cuanto
al origen de una alergia y se sospecha que pueda estar cau-
sada por un corticoide y éstos deban de ser administrados
necesariamente, algunos autores recomiendan usar fárma-
cos del tipo D1 como más seguros en estos casos. En las
alergias sistémicas, cuando deban usarse glucocorticoides
parenteralmente de forma obligatoria, parecen más seguros
los derivados de la dexametasona o betametasona.
Ante el uso de los glucocorticoides, los clínicos, con indepen-
dencia de la vía de administración, deben valorar la posibili-
dad de que produzcan reacciones alérgicas potencialmente
graves; sería de ayuda la confirmación diagnóstica utilizando
tests cutáneos, y se debe tener precaución a la hora de admi-
nistrar un nuevo corticoide si ello fuera necesario.
144 Med Clin (Barc) 2003;120(4):141-5
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