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Mejor Práctica e Investigación xxx Clinical Rheumatology (2018) 1-14
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ClinicalRheumatology
ELSEVIER revista Página de inicio: www.elsevierhealth.com/berh
Gut inflamación en espondiloartritis

Aroldo Rizzo una, Angelo Ferrante segundo, Giuliana Guggino
segundo, Francesco Ciccia segundo'*
una Unidad de Patología, Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti Villa Sofia Cervello, 90100, Palermo, Italia segundo
Dipartimento Bio-Medico di Medicina Interna e Specialistica, Universidad de Palermo, la Piazza delle Cliniche 2,
90127, Palermo, Italia
R E S U M E N
palabras clave:
Espondiloartropatía Espondiloartritis (SpA) es un grupo de enfermedades relacionadas que
Espondilitis anquilosante comparten mecanismos etiopatogénicos comunes y manifestaciones
psoriásica inflamación de clínicas apoyadas por una predisposición genética compleja. inflamación
la artritis Gut Disbiosis intestinal está presente en pacientes con SpA incluyendo pacientes que
innatas citoquinas
muestran inflamación intestinal clínicamente evidente en la forma de la
inmunidad
enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa y los pacientes que a pesar de
Innatas células linfoides
la ausencia de signos y síntomas de inflamación intestinal mostrar una
macrófagos
inflamación intestinal subclínica. Nuevas evidencias sugieren que la
inflamación intestinal subclínica en pacientes con SpA, al parecer
conducido por disbiosis intestinal, no es la consecuencia del proceso
inflamatorio sistémico, sino más bien un importante evento
fisiopatológico participar activamente en la patogénesis de la
enfermedad. La desregulación de la barrera epitelial intestinal,
posiblemente, modulada por disbiosis intestinal y especialmente en
HLA-B27 + pacientes modula la inflamación local y sistémica
posiblemente representando el mecanismo oculto de la enfermedad. Esta
revisión tiene como objetivo resumir los datos actuales sobre el papel de
la participación gastrointestinal y la microbiota intestinal en la
patogénesis de la enfermedad reumática sistémica.
© 2018 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.
* Autor correspondiente.
Correos electrónicos: aroldorizzo@yahoo.it (A. Rizzo), angelo.ferrante@unipa.it (A. Ferrante), giuliana.guggino@unipa.it (G. Guggino),
francesco.ciccia@unipa.it (F. Ciccia).
https://doi.org/10.1016Zj.berh.2018.08.012 1521-6942
/ © 2018 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.
Por favor citar este artículo en prensa como: Rizzo A, et al, inflamación intestinal en espondiloartritis,
Prácticas y.
Investigación Clinical Rheumatology (2018), https://doi.org/10.1016/j.berh.2018.08.012
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2 A. Rizzo et al. / Mejor Práctica e Investigación xxx Clinical Rheumatology (2018) 1-14
Introducción
La barrera epitelial intestinal, en combinación con el tejido linfoide asociado al intestino y la red
neuroendocrino, juega un papel fundamental en el control del equilibrio entre la tolerancia y la
inmunidad a los no autoantígenos [1]. La desregulación de esta enorme órgano inmune, en individuos
genéticamente susceptibles, puede conducir a trastornos autoinmunes intestinales y extra-intestinales
tales como la diabetes tipo 1, la enfermedad celíaca, la espondilitis anquilosante y artritis reumatoide [1].
El tracto gastrointestinal está colonizado por muchos billones de microorganismos que representan la
microbiota intestinal [2]. El juego metabólica de la microbiota, papeles tróficos y de protección y
contribuir al desarrollo humano normal y la homeostasis [2]. La perturbación de esta homeostasis
resultados en la llamada disbiosis que influye en la susceptibilidad del huésped a diferentes
enfermedades inmunes y trastornos mediados [2]. Espondiloartritis (SpA) es un grupo de afecciones
inflamatorias heterogéneos que comparten mecanismos patogénicos comunes etio- y manifestaciones
clínicas apoyado por predisposiciones genéticas complejas [3]. Fenotípicamente, el término SpA incluye
formas con afectación axial exclusivo, espondiloartritis axial (axSpA), de la que AS es la manifestación
fenotípica extrema y formas caracteriza principalmente por la afectación articular periférica [3].
Curiosamente, SpA durante su curso tiende a asociarse con el desarrollo de algunas manifestaciones
extraarticulares como la uveítis, cutánea y afectación cardíaca y la inflamación intestinal [3]. inflamación
intestinal está presente en pacientes con SpA incluyendo pacientes que muestran inflamación intestinal
clínicamente evidente en la forma de la enfermedad de Crohn (CD) o colitis ulcerativa (UC) y los
pacientes que a pesar de la ausencia de signos y síntomas de inflamación intestinal mostrar una
inflamación intestinal subclínica. Nuevas evidencias sugieren que la inflamación intestinal subclínica en
SpA, al parecer conducido por disbiosis intestinal, no es la consecuencia del proceso inflamatorio
sistémico, sino más bien un importante evento fisiopatológico participar activamente en la patogénesis
de la enfermedad. En esta revisión, se discuten los hallazgos recientes sobre el papel de la inflamación
intestinal en la patogénesis de la SpA.
SpA y la enfermedad inflamatoria del intestino
Aunque la existencia de una relación entre la tripa y la inflamación articular se informó largo de
vuelta, sólo en 1976, Wright y Moll clasifican la ocurrencia de inflamación de las articulaciones asociada
con la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) como una forma clínica independiente incluyendo artritis
enteropática bajo el concepto de SpA [4]. En particular, la artritis enteropática término describe, de
hecho, la aparición de artritis inflamatoria en pacientes con EII y con la artritis reactiva causada por
bacterias (por ejemplo,Shigella, Salmonella, Campylobacter, y Yersinia y especies Clostridium difficile) y
parasitarias (por ejemplo, Strongyloides stercoralis, Giardia lamblia, Ascaris lumbricoides y
Cryptosporidium infecciones de especies) [5].
Sin embargo, la asociación más fuerte entre la inflamación intestinal y las manifestaciones
inflamatorias de las articulaciones se produce en pacientes con EII. La artritis se produce, de hecho,
hasta en el 53% de los pacientes con EII, más probable en pacientes con enfermedad del intestino grueso
y en aquellos pacientes con complicaciones tales como abscesos, poliposis pseudomembranosa,
enfermedad perianal, eritema nodoso, estomatitis, uveítis y pioderma gangrenoso [6]. La afectación de la
articulación observada en los pacientes con EII se suele clasificar en tres tipos principales [7,8]: (I) Tipo I,
una artritis pauci-articular periférica con <5 articulaciones involucradas; artritis tiende a ser aguda, a
menudo está asociada con los brotes de la enfermedad intestinal, es autolimitante y no dar lugar a
deformaciones de la articulación; (Ii) Tipo II, una poliartritis no simétrica periférica> 5 articulaciones
implicadas (problema crónico o con recaídas frecuentes) con articulaciones metacarpofalángicas en
particular que se trate; (Iii) Tipo III, un SpA axial, a veces con participación conjunta periférica. Me
artritis tipo puede preceder al diagnóstico de la EII y, una vez establecida, a menudo es paralela a la
actividad de la inflamación intestinal. Tipo II artritis y la artritis de tipo III están vinculados con HLA
genotipos similares a los encontrados en pacientes con artritis reactiva entérico (HLA-B35 y HLA-B27),
[7]. Desde un punto de vista reumatológico, la incidencia acumulada de SpA después de un diagnóstico
CD se ha demostrado ser dependiente del tiempo, con una incidencia de 6,7% a los 10 años, 13,9% a los
20 años y 18,6% a los 30 años [9]. Curiosamente, la incidencia acumulada 10 años de la espondilitis
anquilosante era 0, mientras que tanto los 20 años y 30 años incidencias acumuladas fueron de 0,5%
[9]. Sin embargo, la afectación axial en pacientes
Prácticas y.
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A. Rizzo et al. / Mejor Práctica e Investigación xxx Clinical Rheumatology (2018) 1-14 3
con EII parece ocurrir con más frecuencia de lo descrito anteriormente. La ocurrencia de sacroileítis
subclínica en pacientes con EII se ha demostrado en diferentes estudios con diferentes técnicas. En un
reciente estudio, se evaluó la prevalencia de sacroileítis en pacientes con IBD usando una herramienta
de detección validado demostrando una prevalencia de tres veces mayor de sacroileítis en pacientes con
EII que en los controles. La tomografía computarizada demostraron la presencia de sacroileítis en el 15%
de los pacientes con CD, 16,9% de los pacientes con CU y 5,6% de los pacientes de control. En ese
estudio, la prevalencia de la sacroileítis fue mayor en los pacientes con EII que en los controles, sin
diferencia significativa entre los pacientes con CD y aquellos con CU [10]. Curiosamente, de los 49
pacientes con EII encontrado que tienen sacroileítis por tomografía computarizada, sólo el 5 habían sido
remitido a un reumatólogo [10]. Bajo el concepto de spa, la presencia de la artritis psoriásica (APs)
parece mostrar la asociación más fuerte con EII. Diversos estudios han puesto de manifiesto en el hecho
del riesgo de EC y CU entre los pacientes con psoriasis y artritis psoriásica [11-13]. Un reciente estudio
que analizó los datos de 174 476 mujeres que participaron en el Estudio de Salud de Enfermeras de
Estados Unidos documentó que el riesgo de CD, pero no de la Universidad de California, fue más
pronunciado en pacientes con artritis psoriásica (RR, 6,43) [14]. Más recientemente, en una basada en la
atención primaria de la incidencia de cohorte de pacientes con artritis psoriásica, Charlton R et al.
confirmado los riesgos sustanciales de CD en desarrollo (RRadj, 2,96), pero no la colitis ulcerosa (RRadj
1.3), en comparación con la población general y los controles de psoriasis [15].
inflamación intestinal subclínica en SpA
Sobre la base de la presencia de sacroileítis subclínica en pacientes con EII, una inflamación
intestinal subclínica se ha descrito hasta en el 60% de los pacientes con SpA [dieciséis]. Curiosamente,
hasta el 10% de los pacientes con SpA que presentan una inflamación intestinal más pronunciada
evolucionado en un CD clínicamente evidente con el tiempo [17], Lo cual incitará a los investigadores a
considerar la inflamación intestinal asociada a SpA como modelo preclínico de CD. Este punto de vista,
sin embargo, ha sido superada por una cantidad creciente de evidencias que demuestran cómo en el
intestino de pacientes con SpA pueden ocurrir la activación y expansión de las células del sistema
inmune innato, que pueden migrar desde el intestino a los sitios de extraintestinal activo inflamación.
Histología
Históricamente, dos tipos principales de la inflamación intestinal se han descrito en pacientes con
SpA: inflamación aguda, se asemeja a una enterocolitis auto-limitante bacteriana, y la inflamación
crónica, se presentan alterada arquitectura intestinal con una fuerte infiltración de células
mononucleares finalmente agregados en los folículos linfoides, parecido a la ileo -colitis visto en
pacientes con EC (Figura 1) [dieciséis]. Esta clasificación morfológica, sin embargo, aunque es muy útil
desde el punto de vista taxonómico no proporciona información adecuada sobre la historia natural de la
inflamación intestinal subclínica en pacientes con SpA. No está claro, de hecho, si estos son diferentes
etapas del mismo proceso patológico en un continuo que ve la posible transición de la ausencia de la
inflamación a la inflamación aguda y la inflamación crónica o finalmente si en vez que son
completamente diferentes e independientes procesos biológicos. Además de las alteraciones morfológicas
descritas en SpA intestino, otros hallazgos histológicos parecen caracterizar de manera diferente el íleon
inflamado de pacientes con AS y PSA. alteraciones epiteliales relevantes son, de hecho, presente en SpA
intestino. [18]. Las células caliciformes son células epiteliales especializadas que secretan mucinas
formadoras de gel. Más recientemente, un tipo novedoso de células conocida como la célula centinela
copa ha sido identificado en la cripta del colon. Estas células ayudan a expulsar las bacterias mediante
la estimulación de una onda de la secreción de moco de células de las criptas vecino, y las propias
células son luego expulsados en el lumen intestinal [19]. hiperplasia de células caliciformes se ha
demostrado que se producen en el intestino inflamado de pacientes con AS y para ser asociado con un
aumento de la producción de mucinas (Figura 2) [20]. La hiperplasia de células caliciformes puede ser
protectora en pacientes con AS y mediada por el aumento de la expresión de IL-22, una citoquina capaz
de inducir la expansión de las células caliciformes, la de varios marcadores de células caliciformes,
incluyendo mucinas (Figura 2). PCs son células epiteliales especializadas situadas en la parte inferior de
las criptas intestinales [21]. PCs están implicados principalmente en la protección de la esterilidad de las
criptas y de este modo la integridad de compartimiento de células madre, mediante la producción de
péptidos antimicrobianos tales como a-defensin 5, la lisozima y la fosfolipasa A2 en
Prácticas y.
Figura 1. imágenes hematoxilina y eosina que muestran alteraciones histológicas en el intestino de los pacientes con spa. A: La ausencia de
alteraciones histológicas en el intestino de los pacientes con SpA. B: lesiones intestinales agudas en pacientes con SpA. C: Las lesiones
intestinales crónicas en pacientes con SpA. D: Edema y el desprendimiento de la membrana basal en pacientes con SpA. E: hiperplasia de
células caliciformes en el intestino de los pacientes con SpA. F: Co-existencia de lesiones agudas y crónicas y la presencia de venulitis con
células rojas de la sangre extravasación. G: inmunotinción D240 que muestra un vaso linfático dilatado con células mononucleares. H:
burbujas enfisematosa con IgA secretora.
respuesta a la estimulación bacteriana. Además de este papel antimicrobiano, PCs también pueden
presentar el antígeno en forma no convencional mediante la expresión del receptor CD1d y producir
citocinas pro-inflamatorias tales como IL-23 [22], TNFa [23], IL-32 [24], IL-9 [25] y IL-17 [26]. La
activación de los PC se ha demostrado en pacientes con EA y APs, con hiperplasia PC presente en este
último, caracterizado por la intensa producción de altos niveles de péptidos antimicrobianos (Figura 2)
[25,27]. Curiosamente, la activación de PC está asociada con la producción de diferentes citoquinas pro-
inflamatorias tales como IL-23 y IL-32 en pacientes con AS [22,24] y la de IL-9 en pacientes con PSA
(Figura 2) [25]. No se han publicado datos con respecto a las alteraciones en la distribución y función de
las células entero-endocrinas, células micropliegues, células de taza y células de mechones en pacientes
con SpA. Otras alteraciones histológicas frecuentes incluyen la presencia de células epiteliales
desprendidas de la membrana basal, la ocurrencia de lesión vasculítica, representada principalmente
por una intensa extravasación hemorrágica en el contexto de la lámina propia, y la presencia de edema y
los vasos linfáticos dilatados (Figura 1) [28]. Aunque no podemos excluir que los factores genéticos
pueden ser responsables de estas alteraciones, daños epiteliales similares han sido descritos como
consecuencia de la respuesta de las células epiteliales a las toxinas bacterianas. El diagnóstico de la
inflamación intestinal en SpA se hace esencialmente mediante endoscopia debido a la ausencia de un
biomarcador fiable. Sin embargo, durante la inflamación intestinal, los niveles fecales y de calprotectina
en suero son elevados debido a la migración de neutrófilos en la mucosa intestinal inflamada [29].
Recientemente, sérica elevada calprotectina
Prácticas y.
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Figura 2. inflamación intestinal subclínica en pacientes con SpA se caracteriza por la presencia de dysbiosis que parece ser responsable de la
alteración de la barrera epitelial intestinal y GVB, lo que conduce a la pérdida de epitelio y la integridad vascular y la translocación sistémica
de productos bacterianos. Circulantes productos bacterianos derivadas del intestino podría influir en la expresión de CD14 en monocitos de
renderizado estas células anérgicas circulante. Las bacterias inducen la liberación de la zonulina, que a su vez modifica las proteínas de unión
estrecha epiteliales y vasculares. hiperplasia de células caliciformes, mediada principalmente por IL-22, y la expansión de Treg se producen en
el intestino de pacientes con EA y pueden representar mecanismos de protección. PCs se activan en el intestino de pacientes con SpA y
producen péptidos anti-microbianos y citoquinas pro-inflamatorias tales como IL-9, IL-23 y IL-32. En pacientes con AS, citoquinas PC
derivados tales como IL-7 e IL-23 inducen la formación de cryptopatches y folículos linfoides ectópicos y la expansión de ILC3 que puede volver
a circular en sitios extra-intestinales. inflamación intestinal subclínica en pacientes con artritis psoriásica se caracteriza inmunológicamente
por IL-9 sobre-expresión y la polarización Th9: células Th9 derivadas del intestino pueden volver a circular desde el intestino a los sitios extra-
intestinales.
nivel se ha demostrado que se asocia independientemente con inflamación intestinal microscópica en

pacientes con AS [30]. En ese estudio, los autores sugirieron un enfoque de detección donde
inicialmente calprotectina en suero, proteína C-reactiva (CRP) y, si es necesario, se evalúan los niveles
de calprotectina fecal. El modelo utilizando este escenario proporcionado un área de 74,4% bajo la curva
de eficacia diagnóstica para la detección de la inflamación intestinal.
disbiosis intestinal en pacientes con SpA
La evidencia creciente sugiere que la microbiota intestinal pueden desempeñar un papel en la

iniciación y mantenimiento de la inflamación intestinal en pacientes con EII. Un número de estudios
han en realidad demostrado la presencia de alteraciones significativas en microbioma intestinal CD
caracteriza principalmente por (i) la aparición de patógenos oportunistas, (ii) la presencia de disbiosis,
(iii) la presencia de alteraciones funcionales en las bacterias comensales y ( iv) la incapacidad de acogida
en que contiene microorganismos comensales probablemente debido a factores genéticos [31]. La
presencia de dysbiosis podría resultar en una estimulación antigénica continua que a su vez podría ser
responsable de la activación de las células efectoras patógenos responsables de la inflamación intestinal
crónica.
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HLA-B27 es un factor de riesgo importante para la espondilitis anquilosante [32], Y su papel en la

formación del microbioma intestinal se ha demostrado en ratas Lewis transgénicos para HLA-B27 y
humano 32-microglobulina (h32m), que muestran diferencias significativas en la microbiota cecal en
comparación con el tipo salvaje ratas Lewis [33]. El papel de la microbiota intestinal en AS patogénesis
también es sugerido por muchos estudios que demuestran un aumento de la permeabilidad intestinal en
los pacientes y los familiares de primer grado [34]. La adquisición de la microbiota intestinal comienza
después del nacimiento cuando, debido a la lactancia materna, las bacterias beneficiosas de la madre
colonizan el intestino del lactante, el entrenamiento de este modo el sistema inmunológico del bebé a
reconocer aliados y enemigos bacterianas [35]. En este sentido, se ha demostrado que los pacientes con
EA había sido amamantados con menor frecuencia que los controles sanos (HC) [36]. En este estudio,
los pacientes con AS eran menos frecuencia amamantados que sus hermanos sanos (57% vs 72%),
dando un OR para AS aparición de 0,53 que indica que la lactancia materna reduce la prevalencia
familiar de AS. Parece concebible que en los pacientes con EA, la interacción entre los agentes
ambientales comunes y el sistema inmune intestinal en individuos genéticamente susceptibles puede
jugar un papel fundamental en la patogénesis de la enfermedad. Costello et al. mediante la realización
independiente del cultivo de perfiles de la comunidad microbiana de muestras de biopsia íleon terminal
de pacientes con AS demostrado que las biopsias tenían comunidades microbianas diferentes de los
obtenidos a partir de los HC. En particular, una mayor abundancia de,Lachnospiraceae, Veillonellaceae,
Prevotellaceae, Porphyromonadaceae y Bacteroidaceae se observó en pacientes con AS [37]. En un
estudio reciente, Tito et al. demostraron que el estado de inflamación intestinal (histológicamente
normales frente a la inflamación aguda o crónica) está fuertemente asociado con el perfil microbiota de
la mucosa de pacientes con SpA[38]. En particular, la composición detectada bacteriana comunidad en
tejido de biopsia inflamado agrupado por separado de que en la biopsia no inflamado, y el tejido
abundancia del géneroDialister se encontró una correlación positiva con la puntuación espondilitis
anquilosante Actividad de la Enfermedad [38]. Breban et al. también se realizó una secuenciación de
genes de ARN 16S ribosomal en el ADN fecal aislado a partir de muestras de heces en dos cohortes
transversales consecutivos, comprendiendo cada uno tres grupos de voluntarios adultos: Los pacientes
con SpA, pacientes con AR y los HC [39]. Los autores demostraron que la disbiosis estaba presente en
pacientes con SpA y RA, pero no en los HC, y fue enfermedad específica. En particular, una de dos veces
a tres veces mayor abundancia deLa cepa de R. gnavusfue encontrado en pacientes con SpA, en
comparación con los de los pacientes con AR y los HC, y se correlacionó positivamente con la actividad
de la enfermedad en pacientes que tienen una historia de la EII. Entre los HC, también se detectaron
diferencias significativas en la composición de la microbiota entre hermanos con HLA-B27-positivas y
HLA-B27-negativas, lo que sugiere que el fondo genético puede influir en la composición de la microbiota
intestinal. Para investigar la relación entre el microbioma intestinal y la espondilitis anquilosante, un
estudio de la metagenómica cuantitativo basado en la secuenciación escopeta de profundidad se ha
realizado recientemente, utilizando ADN microbiano intestinal de 211 individuos chinos [40]. Un total de
23.709 genes y 12 especies metagenomic mostraron ser diferencialmente abundante entre los pacientes
con EA y los HC. Los pacientes con aumentos como se demuestra en la abundancia dePrevotella
melaninogénica, copri Prevotella y Prevotellasp. C561 y una disminución en la abundancia deBacteroides
spp. microbiota alterada, caracterizada por reducidaFaecalibacterium prausnitzii y Lachnospiraceae
familia y un aumento de la Bifidobacterium, Recientemente se ha demostrado en pacientes con artritis
relacionada enthesitis- [41]. Además, los pacientes con artritis psoriásica tenían una abundancia
relativamente baja de múltiples bacterias intestinales que presentan un perfil de microbiota similares a
la descrita previamente en pacientes con IBD y asociados con cambios en las proteínas inflamatorias
específicas [42]. En un estudio reciente de nuestro grupo, hemos confirmado que las bacterias Gram-
negativas, esencialmenteEscherichia coli y Prevotella spp., y Gram-positivas bacterias están presentes en
las muestras AS ileales, mostrando ambos comportamientos adherentes e invasivos [28]. En ese estudio,
la presencia de bacterias invasoras se asoció con alteraciones histológicas específicas caracterizadas por
el desprendimiento de la membrana basal de la lámina propia, lo que conduce a la formación de
vacuolas dentro de las vellosidades y hemorrágica extravasación. Estos hallazgos histológicos parecen
ser directamente atribuibles a la presencia de bacterias debido a alteraciones histológicas similares han
sido reportados previamente en ratones infectados con enteropatógenaE. coli [43]. Las bacterias
entéricas pueden inducir la activación de la vía de la zonulina en el intestino que está implicado en la
regulación de la permeabilidad de uniones estrechas epiteliales [44]. En este sentido, los niveles
tisulares de la zonulina se demostraron ser upregulated significativamente en muestras AS ileales y
Por favor citarpor
acompañado esteuna
artículo en prensa
profunda como: Rizzo
expresión A, et de
reducida al, inflamación intestinal
las proteínas de uniónen espondiloartritis,
estrecha por las células
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epiteliales (Figura 2) [28]. expresión zonulina Curiosamente, las bacterias aisladas de biopsias ileales AS
Investigación Clinical
significativamente Rheumatology
upregulated en (2018), https://doi.org/10.1016/j.berh.2018.08.012
las células epiteliales cultivadas, al parecer que indica un efecto
específico de bacterias AS asociados- [28]. No está claro si estas alteraciones son el
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causa o la consecuencia de disbiosis intestinal. Sin embargo, aquí hemos demostrado que las
alteraciones de las uniones estrechas, también presentes en ratas HLA-B27 TG, se restauran después de
tratamientos con antibióticos y que las bacterias epitelio adherente terapia antibiótica reducidos, lo que
sugiere que disbiosis intestinal podría ser responsable de la alteración de la barrera epitelial [28]. Junto
con la barrera epitelial intestinal, una barrera vascular intestinal (GVB) se ha demostrado recientemente
en ratones y seres humanos [45], Lo que impide la entrada de productos microbiota derivado en el
torrente sanguíneo. La presencia de un 'endotelio con fugas' se observó en pacientes con EA que se
observó tinción para CD31 desorganizado, ocludina y GFAP y fue acompañado por el aumento de los
niveles séricos de la zonulina y productos bacterianos tales como LPS, IFABP y LPS-BP (Figura 2) [28].
La GVB muestra uniones adherentes, y las uniones estrechas también se modula mediante zonulina que
indica una pérdida epitelial y endotelial zonulina dependiente de la función de barrera. La presencia de
aumento de los niveles circulantes de los productos bacterianos en AS está acompañada por la
regulación por disminución de CD14 en la superficie de monocitos, junto con la reducción de la
expresión de HLA-antígeno D relacionadas (DR) [28]. monocitos CD14- hlad-R- se han demostrado para
ser funcionalmente anérgicos [46], Y este fenotipo anérgicos fue rescatado, al menos en parte, por la co-
incubación de estas células con LPS + sCD14, lo que conduce a un aumento de la expresión de IL-23
[23]. A pesar de la evidencia que indica la presencia de disbiosis y la relevancia funcional de dysbiosis en
pacientes con AS, el uso de probióticos se ha demostrado que no modular significativamente la actividad
de la enfermedad en pacientes con SpA, posiblemente indicando que una vez que el proceso inflamatorio
se ha establecido, se procede independientemente del estímulo bacteriano [47]. En total, estos estudios
apoyan la ocurrencia de dysbiosis en pacientes con SpA, destacando así el papel de HLA-B27 en la
conformación de microbioma intestinal. Sin embargo, se necesitan más estudios para abordar
específicamente el efecto de disbiosis intestinal en la modulación de la respuesta inmune innata
intestinales y la inducción de la inflamación del tejido. Además de las bacterias, virome humana que
consiste en virus de células animales que causan infecciones transitorias, bacteriófago (fago)
depredadores de bacterias y arqueas, y retrovirus endógenos y virus que causan infecciones persistentes
y latentes ha sido implicado en diversas enfermedades inflamatorias [48]. Recientemente, Norman JL et
al.[49] demostró que virome entérico es anormal en pacientes con EII. Un análisis en profundidad de las
preparaciones enriquecidas con viriones libres en el intestino reveló que CD y UC se asociaron con una
expansión significativa de bacteriófagos Caudovirales que no eran secundaria a cambios en las
poblaciones bacterianas. Estos datos apoyan el papel de los cambios en el virome en contribuir a la
inflamación intestinal y disbiosis bacteriana. Aunque no se dispone actualmente en pacientes con AS
ningún estudio, este campo específico de investigación será de gran interés en un futuro próximo.
caracterización inmunológica de la inflamación intestinal subclínica en pacientes con EA

Además de las alteraciones histológicas, el intestino de pacientes con SpA se caracteriza por la
activación anormal del sistema inmune innato y adaptativo y firmas inmunológicos específicos. Desde el
punto de vista inmunológico, el intestino de los pacientes con AS ha sido ampliamente estudiado en el
pasado reciente. Se observó un aumento del número de folículos linfoides, tanto en el íleon y el colon de
pacientes con SpA [50]. El íleon de los pacientes con SpA también mostró un aumento en los leucocitos
que expresan CD11c, mientras que CD11 (a +) y VCAM1 (+) se expandieron las células en SpA colon y en
los macrófagos, lo que indica un aumento de la manipulación y presentación de antígenos y la
maduración aumentada de células T ingenuas hacia memoria las células T en el intestino SpA [50].
Laukens et al. [51] demostró que el intestino de pacientes con SpA muestra un perfil de expresión génica
aberrante en comparación con la de los HC. Los autores identificaron un grupo de 95 genes que se
expresan diferencialmente en dos pacientes con EC y los que tienen SpA que están en mayor riesgo de
desarrollar EC. Sobre la base de la expresión de estos genes, los pacientes con SpA tener clúster
inflamación intestinal crónica subclínica con los pacientes con CD, lo que confirma la asociación clínica
entre los dos trastornos inflamatorios [51].
Inmunológicamente, se observó una alteración en el perfil de citocinas Th1 en los linfocitos de la
mucosa intestinal de pacientes con SpA [52]. En los linfocitos de la lámina propia del colon, una
disminución significativa en IFNg-y la producción de células CD3 + se observó en pacientes con SpA con
un aumento significativo en las muestras ileales del porcentaje de IL10 productoras de CD3 + CD8- IL-2-
[52]. Una caracterización inmunológica más completa de muestras de íleon obtenidos de pacientes con
AS se realizó por nuestro grupo que demuestra una regulación fuerte y significativa de IL-23p19
transcripciones en el íleon terminal de los pacientes con AS y los pacientes con CD [22]. En particular,
IL-23 fue producida abundantemente por la infiltración de células y PCs similares a monocitos
Prácticas y.
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en la mucosa inflamada de pacientes con AS y CD (Figura 2). A diferencia de los pacientes con CD, en
pacientes AS, IL-23 no se asoció con la sobre regulación de IL-17 y las citocinas IL-17 inductor de IL-6 y
IL-1 b. Por último, las citocinas mientras relacionadas con Th1 IFN-g, IL-12p35 e IL-27p28 se
sobreexpresa sólo en pacientes con CD, IL-4, IL-5 y STAT-6 también se incrementaron significativamente
en los pacientes con AS [22]. La ausencia de una respuesta completa Th17 en pacientes con AS a pesar
de los altos niveles de IL-23 podría sugerir la presencia de mecanismos de protección en el intestino AS.
En este sentido, una respuesta activa de las células Treg, dominada principalmente por la producción de
IL-10, parece ocurrir en el intestino de los pacientes con AS y es probablemente responsable de la
ausencia de una polarización Th17 clara en el íleon de los pacientes con AS (Figura 2) [53]. En
particular, una significativa regulación de IL-2, TGFb, FoxP3, STAT-5 e IL-10 transcripciones se observó
en el íleon terminal de los pacientes con AS presentan inflamación ileal crónica. Análisis de citometría de
flujo de células Treg mostró expansión periférica significativa en ambos pacientes con EA y la
inflamación crónica y los pacientes con CD con 70-80% de estas células también producen IL-10. Los
estudios in vitro mostraron que el bloqueo de IL-10 era suficiente para inducir la polarización Th17 en
las células mononucleares de la lámina propia aisladas de pacientes con AS [53]. Otro mecanismo de
protección que operan en el intestino de pacientes con AS podría estar representado por la expresión
aumentada de IL-22. En un modelo experimental de inflamación intestinal, IL-22 se ha demostrado para
mejorar la activación de STAT3 en células epiteliales, induciendo así una mayor producción de mucina y
la restitución de células caliciformes productoras de moco [54]. En el intestino de pacientes con EA, las
células CD56 + NKp44 + NKp46- NK eran la principal fuente de IL-22, y su expansión se asoció con un
aumento del porcentaje de células caliciformes y la expresión de mucina [20].
La expresión exceso de de IL-23 plantea la cuestión de qué mecanismos biológicos apuntalan tal
aumento de la expresión. En este sentido, la cadena pesada de HLA-B27 ha demostrado ser propensos a
mal plegamiento, induciendo así la activación de la llamada respuesta de la proteína desplegada (UPR)
[55]. En ratones, la activación UPR en los macrófagos es suficiente para promover IL-23p19 de inducción
en respuesta a lipopoly- sacárido (LPS), proporcionando así una posible explicación de IL-23 sobre-
expresión [55]. Sin embargo, la activación UPR no se ha observado en los macrófagos humanos de
pacientes con AS donde IL-23 de producción es sustancialmente mayor que en los controles [56]. La
autofagia es un mecanismo de la digestión controlada de orgánulos dañados dentro de una célula que
puede diferenciarse en macro-autofagia, en el que toda la región de citosol es secuestrada en
compartimentos vesiculares, y chaperona mediada por la autofagia (CMA), que está dedicado
exclusivamente a la la degradación de las proteínas solubles [57]. Las tripas inflamadas de pacientes con
EA y los pacientes con CD mostraron una regulación diferente de la autofagia y CMA [58]. La expresión
de los genes macro-autofagia era de hecho significativamente hasta reguladas en pacientes con AS y CD
en comparación con la de los sujetos sanos, mientras que la autofagia mediada por chaperones parecía
ser significativamente reducido regulado. La activación macro-autofagia se confirmó por experimentos de
inmunohistoquímica en el que LC3II, un marcador de autofagia global, se demostró que, de hecho, hasta
reguladas en el intestino de pacientes con EA y CD y asociada con la formación autophagosome, como se
sugiere por el fuerte co -Traducción de ATG5. También se encontraron dos marcadores adicionales de la
autofagia, ATG5 y ATG12 ser aumentado a nivel de proteínas en el intestino de pacientes con EA y CD.
Curiosamente, el aumento de la expresión de genes autofagia se correlacionó con niveles de IL-23p19
aumentada, y la modulación de la autofagia podría modular la producción de IL-23 (Figura 2) [58].
La presencia de altos niveles de IL-23 en el intestino de pacientes con AS, liberado de la inducción de
la Th17 polarización, parece sugerir sin embargo una importancia biológica de esta citoquina en la
modulación de las respuestas inmunes intestinales en pacientes con AS. IL-23 se ha demostrado para
promover la inflamación intestinal por sí mismo, independientemente de los efectos sobre las células T.
En un modelo de la colitis murina aguda, RAG - / - ratones administrados con un anti-CD40 anticuerpo
monoclonal inflamación intestinal desarrollado agonística acompañada por una respuesta inflamatoria
sistémica. Análisis del papel funcional de IL-12 usando citocinas de la familia RAG - / - ratones
deficientes en IL-12 o IL-23 reveló papeles diferenciales para estas citoquinas con IL-12 esencialmente
conducción enfermedad sistémica, independientemente de la IL-23, mientras que IL- 23 jugaron un
papel no redundante en la colitis [59]. Otro mecanismo por el cual IL-23 puede mediar la inflamación
intestinal es su capacidad para expandir y activar las células linfoides innatas (ILC) de tipo 3. IL-23R +
ILC tipo 3 han sido de hecho demostrado inducir colitis en IL-22- y IL- 17-dependientes mecanismos [60]
y participar en la patogénesis de la EII [61].
ILC son células inmunes innatas principalmente presentes en la mucosa del intestino y de los
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pulmones, dondeesteson
artículo en prensa
importantes como: Rizzode
reguladores A,barreras
et al, inflamación intestinal
epiteliales enno
[62]. ILC espondiloartritis,
expresan receptores de
Prácticas y.
antígenos reordenados y presentan una diversidad funcional similar a la de las células T. De manera
Investigación
similar ClinicalTRheumatology
a las células (2018), https://doi.org/10.1016/j.berh.2018.08.012
TH1, ILC1s expresan T-bet y
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producir IFN-g. GATA-3 + ILC2s, similares a las células TH2, secretan 1L-5, IL-13 y la de crecimiento
epidérmico molécula factorlike anfirregulina. ILC3s expresar retinoico gt receptor huérfano relacionada
con el ácido (Rorgt) e IL-23R y producir de tipo Th17 citocinas IL-22 e IL-17. En los seres humanos, la
expresión del receptor de activación NKp44 define dos subpoblaciones entre ILC3s (NKp44 + y NKp44-
ILC3s). En ratones adultos, ILC3s se observan principalmente en los agregados junto con las células del
estroma, células dendríticas y células B en los llamados cryptopatches, aislado folículos linfoides o
maduros aislada folículos linfoides [62]. Debido a la expresión aumentada de IL-23, ILC3s, definida por
la expresión del receptor citotóxicos naturales (NCR) NKp44, la ausencia de CD4, CD8, CD56, CD14,
CD19, TCRgB y iNKT (Lyn ~) y la expresión de IL-23R, se ampliaron de manera significativa en el
intestino inflamado de pacientes con AS [63]. ILC3s intestinales en pacientes con AS producido IL-17 e
IL-22, con un pequeño porcentaje de células co-expresan ambas citoquinas. A pesar de que ILC3s se
han descrito para expresar el factor de transcripción RORC en pacientes con AS, estas células eran casi
totalmente Tbet +. Las agrupaciones de CD3 ~ c-kit + Thy1 + células se demostraron en el intestino de
pacientes con EA en las proximidades de las criptas intestinales, lo que indica una alta probabilidad de
la presencia de cryptopatches en pacientes con AS (Figura 2). En este sentido, los autores demostraron
que las PC expresan IL-7, una citoquina clave implicada en la diferenciación de ILC3s, y que el co-cultivo
de LTi con células epiteliales aisladas de pacientes con AS fuertemente induce la diferenciación de ILC3,
también el aumento de la expresión de IL-17 e IL-22. Estos hallazgos sugieren un papel fundamental de
ordenadores en la activación y la amplificación de respuestas inmunes innatas intestinales en el
intestino de pacientes con EA, lo que resulta en la diferenciación ILC3 activo. Curiosamente, también se
encontraron ILC3s que ser ampliado en la sangre periférica, líquido sinovial y la médula ósea de los
pacientes con AS y para expresar el homing de integrina a4 $ 7. Además, MAdCAM1, el ligando a4 $ 7,
se encontró que era en gran parte presente en el intestino y en el BM inflamado de pacientes con AS;-
Figura 2). En conjunto, estos resultados sugieren un papel para sensibilizado-IL-23, la migración ILC3
intestinal residente en el desarrollo de la EA. Sin embargo, los factores que influyen en el mantenimiento
de ILC3 en un estado activado en sitios extra-intestinales no son claras. Recientemente, los fagocitos
mononucleares CX3CR1 + (MNPs) se han demostrado para producir altos niveles de IL-23 y TL1A de
soporte de manera eficiente la producción de IL-22 de ILC3 [64]. Aunque CX3CR1 + NPM han sido
considerados como los macrófagos residentes, la evidencia reciente sugiere que durante la inflamación
intestinal, pueden adquirir potencial migratorio y mover a los órganos linfoides secundarios [sesenta y
cinco]. CX3CR1 Pro-inflamatoria + CD59 + monocitos han sido recientemente demostrado ser ampliado
en el intestino de pacientes con EA en comparación con aquellos en los pacientes con CD y controles
[66]. La mayoría de CX3CR1 inflamatoria + monocitos CD59 + produce tanto TL1A y IL-23 y expresó
CCR9. Curiosamente, la frecuencia de monocitos CX3CR1 + CD59 + fue significativamente
correlacionado con el porcentaje de ILC3 intestinal y con las puntuaciones bacterianas. La distribución
tisular de los monocitos CX3CR1 + CD59 +, estudiado por análisis de microscopía confocal, demostró su
ubicación cerca de la cripta células epiteliales intestinales y al tejido CD3-THY1 + Tbet + ILC3s. Gut
derivados de CD14 ++ CD16 + CX3CR1 + CD59 + CCR9 + IL-23 + TL1A + células también se
expandieron en la sangre periférica, tejidos sinoviales y BM de pacientes con AS. Debido a que estas
células expresan CCR9, un marcador de homing intestinal, que puede ser de origen intestinal.
Curiosamente, las frecuencias circulantes de CD14 ++ CD16 + CX3CR1 + CD59 + CCR9 + IL-23 + TL1A
+ fueron significativamente y directamente correlacionado con las frecuencias de circuating ILC, con la
actividad de la enfermedad según la evaluación de BASDAI y CRP. Es importante destacar que,
intestinal y circulando CX3CR1 + MNPs indujo una activación significativa de Lyn-Tbet + NKp44 + ILC3-
la producción de IL-22, lo que indica un papel directo de estas células en la modulación de ILC3
expansión [66]. La relevancia patogénica de la re-circulación de las células inmunitarias derivadas del
intestino parece estar apoyada por la evidencia de que el bloqueo de la señalización con la baja afinidad
a4b7anti-a4b7 anticuerpo, natalizumab, es eficaz en la mejora de los síntomas y la prevención de la
progresión radiográfica de pacientes con AS [67]. La evidencia reciente, sin embargo, indica que el
tratamiento de pacientes con EII con la más específicaanti-a4b7 Vedolizumab puede dar lugar a la
inducción de la artritis o la llamarada de y / o sacroileítis a pesar de que se necesitan estudios de
cohortes más grandes para proporcionar información sobre la prevalencia, la evolución y el mecanismo
subyacente [68].
distribución tisular alterada de los macrófagos del tejido y la expresión de genes también se han
demostrado en pacientes con AS [69-72]. Los macrófagos son células altamente plástico que diferencian
a partir de monocitos después de su entrada en los tejidos extravasculares donde adquieren fenotipos
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funcionales este artículo en
especializadas. Enprensa como:
cuanto Rizzo A, et
al sistema deal, inflamación
linfocitos, unaintestinal
dicotomíaen espondiloartritis,
se ha propuesto para la
Prácticas y.
activación de macrófagos: clásica y alternativa, también M1 y M2, los macrófagos [73]. Compromiso de
Investigación
los macrófagosClinical
M1 se Rheumatology
determina por(2018), https://doi.org/10.1016/j.berh.2018.08.012
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la inmunidad adaptativa a través de la estimulación de tipo 1 citoquinas inflamatorias (por ejemplo, IFN-
g) y / o por la inmunidad innata con productos microbianos estimulación de los receptores de tipo Toll
[73]. Por el contrario, IL-4, IL-13, IL-21 e IL-33 son potentes inductores de una forma alternativa de
activación de macrófagos M2 que ejercen un papel anti-inflamatoria predominante a través de la
producción de IL-10. M1 y M2 macrófagos también muestran perfiles de quimiocinas distintas, con
macrófagos M1 que expresan Th1 quimiocinas que atraen células, tales como CXCL9 y CXCL10, y
macrófagos M2 que expresan el quimiocinas CCL17, CCL22 y CCL24[73]. Junto con M1 y M2
macrófagos, otro subconjunto, los llamados macrófagos fase de resolución, que expresan marcadores
típicos de los macrófagos M1 (es decir, COX2 y iNOS) y producen altos niveles de citoquinas M2 tales
como IL-10, recientemente se ha descrito, destacando la capacidad de los macrófagos para cambiar su
fenotipo durante el curso de la inflamación [73]. macrófagos M1 clásica se expanden en pacientes con
EC y AS, donde los macrófagos predominan fase de resolución. Un gran aumento de + macrófagos
CD163 (M2) también está presente en AS intestino estrictamente correlacionada con la expresión de IL-
33, una citoquina Th2 participan en M2 polarización [69]. A diferencia de los CD, los macrófagos CD14 +
fueron virtualmente ausente en el intestino de los pacientes con EA y controles. La ausencia de CD14 +
macrófagos junto con la expansión de la fase de resolución y los macrófagos M2 es la firma de la
inflamación inmunológica ileal subclínica en pacientes con AS [69]. Recientemente, el factor inhibidor de
la migración de macrófagos se ha demostrado que induce la inflamación y predecir la progresión de la
columna vertebral en pacientes con EA. En este estudio, los niveles de MIF fueron mayores en el líquido
sinovial de los pacientes con AS, y Fomin macrófagos producen y PC fueron enriquecidos en su
intestino. los niveles de MIF en suero de línea de base fueron significativamente elevados en pacientes
con EA en comparación con aquellos en los HC y se encontró que predecir independientemente como
progresión. MIF indujo la producción de TNF en monocitos, que se activa b-catenina en osteoblastos y
promovido la mineralización de los osteoblastos [74]. Más recientemente, la relación entre la inflamación
intestinal y el sistema mieloide central y periférico en la patogénesis de HLA-B27- espondiloartritis
asociada usando un (B27-Tg) modelo de rata HLA-B27-transgénico se ha estudiado [75]. Ansalone et al.
demostrado que las ratas B27-Tg tenían números sustancialmente mayores de monocitos circulantes
Lin- CD172a + CD43low que los animales control, y esto se correlacionó significativamente con mayores
niveles de CCL2 plasma. El tratamiento antibiótico de ratas B27-Tg reduce notablemente la gravedad de
la ileitis, los niveles plasmáticos de CCL2 y la IL-1 a, y el número de BM y sangre Lin-CD172a +
CD43low monocitos, un subconjunto de células se muestra en el presente estudio para tener la más alta
de vitro potencial osteoclastogénico. El tratamiento con antibióticos también impidió la mejora TNF-
dependiente de la osteoclastogénesis en B27-TG ratas; esto indica que microbiota dependiente de la
inflamación intestinal en ratas B27-Tg acciona directamente el potencial inflamatorio y hueso erosiva
sistémica del compartimento de monocitos [75].
caracterización inmunológica de la inflamación intestinal subclínica en pacientes con artritis psoriásica
inflamación intestinal subclínica en pacientes con artritis psoriásica se caracteriza por un aumento
del número de células inflamatorias infiltrantes CD3, CD19 y CD68, un mayor número de folículos
linfoides y la hiperplasia significativa PC, que se correlaciona con el grado de inflamación intestinal [25].
hiperplasia PC también fue acompañado con el aumento de la expresión del ARN mensajero (ARNm) para
péptidos antimicrobianos PC- derivados, tales como a-defensin 5 y de la SOX9 factor de transcripción,
que está implicado en la diferenciación de PC (Figura 2). En pacientes con artritis psoriásica, los PCs
intestinales expresan un receptor de IL-9 específica, y la estimulación de células epiteliales aisladas con
IL-9 up-regula la expresión del péptido antimicrobiano a-defensin 5 y citoquinas, tales como IL-23 y IL -
9, lo que sugiere la posibilidad de un bucle autocrino funcional que implica IL-9 / IL 9R
inmunológicamente, citoquinas Th17, pero no Th1, no se sobreexpresa significativamente en los
pacientes con artritis psoriásica; sin embargo, una clara sobreexpresión de IL-17 e IL-22 mRNA se
demostró en estos pacientes. Curiosamente, los niveles de IL-9, PU.1, e interferón factor regulador 4
mRNAs fueron significativamente hasta reguladas en el intestino de pacientes con PSA. Se observó IL-9
reactividad inmuno en la infiltración de células mononucleares, vénulas endoteliales altas y las células
epiteliales que demostraron ser PCs. células CD4 + eran la principal fuente de IL-9 en el intestino de
pacientes con PSA. Estas células se demostraron estar presente en gran medida en las células IL-9 +
PU.1 + (Th9). IL-9-producción de células CD4 + también se ampliaron significativamente en la sangre
periférica y líquido sinovial de pacientes con artritis psoriásica y expresaron la intestinal a4b7 receptor
homing sugiere un origen intestino de circulación de IL-9 que expresan células en pacientes con PSA. En
conjunto, estos hallazgos sugieren que las células IL-9 y Th9 puede
Prácticas y.
ARTÍCULO EN PRENSA
desempeñar un papel en el impulso de la inflamación local y sistémica en pacientes con artritis

psoriásica y podría ser considerado como una futura diana terapéutica potencial.
Resumen
Las complejas relaciones entre las bacterias y, posiblemente, los virus que se producen en el
intestino de pacientes con SpA potentemente modulan innata y adaptativa reacciones inmunes. Los
induce la estimulación inmune continuos resultantes, en sujetos predispuestos genéticamente, la
selección de clones aberrantes de células del sistema inmune que desde el intestino volver a circular en
los sitios adicionales-intestinal, induciendo de este modo la inflamación. La modulación de la respuesta
inmune intestinal en SpA podría representar en el futuro una piedra angular en el tratamiento de SpA.
puntos de la práctica
• inflamación intestinal subclínica juega un papel clave en la patogénesis de la SpA mediante la

modulación de la respuesta inmune innata y adaptativa.
• Disbiosis es relevante en la modulación de la inflamación intestinal en pacientes con SpA.
• PC son maestros de la regulación inmune en el intestino de los pacientes con SpA.
• Diferentes vías inmunológicas se activan en el intestino de los pacientes con EA y los pacientes
con artritis psoriásica.
Agenda de investigación
• Se requieren más estudios para aclarar la contribución exacta de la predisposición genética en

la conformación de la microbiota intestinal y para influir en las respuestas inmunes intestinales
en pacientes con SpA.
• El papel exacto de los diferentes tipos de células epiteliales especializadas en la patogénesis de la
inflamación intestinal subclínica en pacientes con SpA Queda por aclarar.
Declaracion de conflicto de interes
No hay conflictos de intereses que declarar.
Fondos
No hay fondos para ser enumeradas.
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Prácticas y.
ARTÍCULO EN PRENSA
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ARTÍCULO EN PRENSA

Mejor Práctica e Investigación xxx Clinical Rheumatology (2018) 1-14

Gut inflamación en espondiloartritis

SpA y la enfermedad inflamatoria del intestino

inflamación intestinal subclínica en SpA

nivel se ha demostrado que se asocia independientemente con inflamación intestinal microscópica en

disbiosis intestinal en pacientes con SpA

La evidencia creciente sugiere que la microbiota intestinal pueden desempeñar un papel en la

HLA-B27 es un factor de riesgo importante para la espondilitis anquilosante [32], Y su papel en la

caracterización inmunológica de la inflamación intestinal subclínica en pacientes con EA

desempeñar un papel en el impulso de la inflamación local y sistémica en pacientes con artritis

• inflamación intestinal subclínica juega un papel clave en la patogénesis de la SpA mediante la

• Se requieren más estudios para aclarar la contribución exacta de la predisposición genética en

Declaracion de conflicto de interes

No hay conflictos de intereses que declarar.

No hay fondos para ser enumeradas.

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